Клиническое значение определения функции эндотелия и состояния артериальной стенки у пациентов при метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Артамонова, Елена Александровна

• Артамонова, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Артамонова, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика изучаемой группы

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования

2.2.1. Анкетирование

2.2.2. Измерение антропометрических показателей

2.2.3. Регистрация артериального давления

2.2.4. Определение показателей углеводного обмена

2.2.5. Определение показателей липидного обмена

2.3. Высокоразрешающая ультрасонография

2.3.1. Измерение толщины слоя комплекса интима-медиа 42 общих сонных артерий

2.3.2. Оценка толщины комплекса интима-медиа

2.3.3. Измерение диаметра плечевой артерии

2.3.4. Оценка реактивности плечевой артерии

2.3.5. Цветовое дуплексное сканирование

2.4. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Взаимосвязь сосудодвигательной функции эндотелия с 50 выраженностью проявлений метаболического синдрома

3.1.1. Взаимосвязь сосудодвигательной функции эндотелия 50 с изменениями показателей липидного обмена

3.1.2. Взаимосвязь сосудодвигательной функции эндотелия 52 с изменениями показателей углеводного обмена

3.1.3. Взаимосвязь сосудодвигательной функции эндотелия 54 с выраженностью клинических проявлений метаболического синдрома

3.1.4. Результаты исследования эндотелийнезависимой 57 вазодилатации плечевой артерии при пробе с нитроглицерином

3.2. Оценка характера изменения сосудистой стенки у 60 пациентов с метаболическим синдромом

3.2.1. Состояние сосудодвигательной функции 60 артериальной стенки ПА у пациентов с метаболическим синдромом и без него

3.2.2. Взаимосвязь сосудодвигательной функции эндотелия 63 с атеросклеротическим поражением артериальной стенки ОСА

3.2.3. Исследование взаимосвязи между факторами риска 70 ССЗ при метаболическом синдроме и патологической извитостью сонных артерий

3.3. Прогностическая значимость факторов риска развития 74 МС для оценки степени дисфункции эндотелия и ранних проявлений атеросклеротического поражения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения функции эндотелия и состояния артериальной стенки у пациентов при метаболическом синдроме»

Острые сердечно-сосудистые заболевания и обострения их хронических форм в течение ряда лет занимают одно из ведущих мест в структуре общей заболеваемости России. Все чаще атеротромбоз с последующим острым инфарктом миокарда регистрируется у лиц молодого трудоспособного возраста, что наносит значительный экономический ущерб.

Если за последние 20-30 лет во многих Западноевропейских странах, США, Канаде наблюдалось стабильное снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний (в целом на 25-30%), то в России статистические данные свидетельствуют лишь о некоторой стабилизации в последние годы. В общей структуре смертности сердечно-сосудистые заболевания составляют в нашей стране самый высокий процент среди развитых стран мира и достигли в 2001 г. году 55%. Более 36% приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС). С 2000 г. отмечается и стабильно высокой заболеваемость болезнями системы кровообращения в России. Показатели заболеваемости в расчете на 100 тыс. населения составила в 2000 г - 13900,2, в 2001 г. - 14696,5, в 2002 г. - 15615,0. Экономический ущерб, обусловленный сердечно-сосудистыми заболеваниями, составляет в России, по данным официальной статистики, более 34 миллиардов рублей в год.

В 2000 г. доля показателя смертности от болезни системы кровообращения в общей структуре смертности в г. Москве составила 57,4%, летальность от заболеваний органов кровообращения в целом составила 8,5%. Таким образом, смертность от болезней системы кровообращения составила 892 случая на 100 тыс. населения.

Омоложение» возраста заболеваний, связанных с развитием атеросклеротических поражений сосудов, диктует необходимость дальнейшей разработки мероприятий, направленных на снижение риска их возникновения.

Наибольший интерес представляют факторы, причинно связанные с развитием заболеваний, так как именно их коррекция приводит к снижению риска.

К настоящему времени опубликовано большое количество работ, в которых атеросклероз, сахарный диабет (СД) 2 типа, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия и дислипидемии рассматриваются как клинические проявления метаболического синдрома, индуцированные инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией [Алмазов В.А., 1999; Bailie G.M., 1998; Karan J.H., 1992; Reaven J.M., 1988]. Наиболее часто концепцию метаболического синдрома связывают с нарушением метаболизма инсулина и регуляции уровня глюкозы в крови. Хотя фундаментальные исследования пока еще не раскрыли патогенетические механизмы метаболического синдрома, внешние факторы, такие как избыточное питание и низкая физическая активность, в совокупности с наследственной предрасположенностью определяют условия для развития ожирения и тканевой инсулинорезистентности и, как следствие этого, возникновения гиперинсулинемии [4, 5]. Чаще инсулинорезистентность рассматривается как фактор, лежащий в основе всех других нарушений, составляющих понятие "метаболический синдром" [6-8].

Существуют клинические доказательства тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца у лиц, не имеющих СД 2 типа: исследования Paris Prospective Study [Balkau В., 1999], Busselton Study [Knuiman M.W., 1998] и Helsinki Policemen Study [Lehto S., 2000]. Экспериментальные работы R.Staur [Staur R., 1985] свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая дисфункцию эндотелия и пролиферацию гладкомышечных клеток, синтез липидов в гладкомышечных клетках, пролиферацию и миграцию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза.

Несвоевременная диагностика и неэффективное лечение приводит к развитию тяжелых форм сердечно-сосудистых заболеваний, требующих оказания специализированной кардиологической помощи. Гистологические исследования показали, что развитие атеросклероза опережает появление клинической симптоматики на годы и десятилетия. За этот период времени процесс проходит стадии от жировой полоски до осложненной атеросклеротической бляшки. Динамику этого процесса позволяют оценить визуализирующие методики чаще на стадии выраженных изменений. Дуплексное сканирование с цветовым кодированием потока и определением функции эндотелия считается практически безопасными методом в диагностике поражения артерий 8085% чувствительности и 95% специфичности для различных артериальных бассейнов в диагностике поражения артерий [ДаниленкоМ.В., 1984; Митьков В.В., 1997; Никитин Ю.М., 1998; Barnes R.W., 1991].

А.В.Покровский и соавт., (1997) подчеркивают необходимость совершенствования неинвазивной диагностики с целью отбора больных и определения строго очертанных показаний к тому или иному виду лечения.

Начало нового этапа ультразвукового дуплексного сканирования неинвазивного и безопасного для пациента, высоко информативного, относительно недорогого метода исследования, позволят выявить начальные, малые изменения артериальной стенки. Множественными эпидемиологическими исследованиями (CLSAS, MIDAS,ACAPS,PLAC-2, KIHD и др.) показана прямая связь между атеросклерозом в сонных и коронарных артериях, а также тесная корреляция толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) в сонных артериях с нарушением липидного состояния крови, гиперинсулинемией, курением, повышением систолического артериального давления. Эти факты определяют интерес клиницистов к проблеме ранней диагностики качества атеросклеротических изменений сонных артерий с точки зрения первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Известно, что одним из начальных звеньев сердечно-сосудистого континуума является дисфункция эндотелия, проявляющаяся нарушением способности артерий к расслаблению под воздействием продуцируемого эндотелием расслабляющего фактора. Задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и субэндотелиальном слое артерии запускается сложный патологический механизм формирования атеромы все звенья которого до сих пор четко не выяснены. Остановка или замедление атерогенеза на доклинической стадии считается чрезвычайно переспективным в снижении смертности и частоты сердечно-сосудистых заболеваний.

Выявление вазорегулирующей эндотелиальной дисфункции у больных коронарной болезнью сердца, гипертонической болезнью и дислипидемией позволяет предположить важную роль этого фактора в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и развития их осложнений. В настоящее время существуют лишь единичные работы по комплексной оценке артерий у пациентов с метаболическим синдромом. Изучение влияния патогенетической терапии на состояние артериальной стенки многочисленны, но в этих работах рассматривается какой-либо один аспект ТКИМ, передне-задний вертикальный диаметр, и реже - состояние атеросклеротической бляшки [39-51].

Развитие и последние достижения ультразвуковых технологий в изучении артерий позволяет применять метод неинвазивного дуплексного сканирования не только для хорошо воспроизводимой оценки патологии, но и надеяться на использование некоторых ультразвуковых критериев, описывающих структуру атеросклеротической бляшки, параметров функционального состояния неизмененной артерии в качестве маркеров при оценке эффективности медикаментозных воздействий.

Все выше изложенное определяет актуальность исследования диагностической и клинической значимости определения состояния кровотока в брахиоцефальном бассейне и функции эндотелия сосудистой стенки как раннего маркера развития метаболического синдрома и его осложнений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - изучить клиническое значение определения сосудодвигательной функции эндотелия и состояния артериальной стенки общей сонной артерии в группе соматически здоровых мужчин среднего возраста с признаками метаболического синдрома.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить характер изменений сосудодвигательной функции артериальной стенки плечевой артерии у пациентов с метаболическим синдромом и без него.

2. Оценить взаимосвязь сосудодвигательной функции эндотелия с выраженностью проявлений метаболического синдрома.

3. Изучить взаимосвязь сосудодвигательной функции эндотелия с начальными признаками атеросклеротического поражения.

4. Определить прогностическую значимость факторов риска развития метаболического синдрома для оценки изменения эндотелийзависимых вазомоторных реакций и ранних проявлений атеросклеротического поражения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате проведенной работы разработаны критерии ранней неинвазивной диагностики нарушений в сосудистой стенке при метаболическом синдроме и определены лабораторные показатели, позволяющие предположить риск развития атеросклеротического поражения сосудов у пациентов с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе обоснована необходимость применения комплексного клинико-инструментального и ультразвукового исследования пациентов при наличии факторов риска развития метаболического синдрома.

Выявление изменений комплекса интима-медиа сонных артерий, дисфункции эндотелия позволяет объективизировать показания к клинико-инструментальным исследованиям пациентов.

Комплексное ультразвуковое исследование артерий, включающее изучение поток-зависимой вазодилятации плечевой артерии, изучение толщины комплекса интима-медиа, дуплексное сканирование магистральных артерий, позволяет с высокой точностью, неинвазивно и безопасно для пациента выявить функциональные нарушения на ранних этапах развития метаболического синдрома.

Проведенные исследования позволяют выделить группу бессимптомных пациентов с высоким риском развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки до развития метаболического синдрома.

Изменения артерий в виде нарушений эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии и увеличение комплекса интима-медиа общей сонной артерии позволит прогнозировать начало метаболического синдрома и своевременно начать профилактику развития этого заболевания.

Выявленное нарушение эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии у пациентов с нарушенными показателями инсулинового обмена является маркером начала развития метаболического синдрома требующего своевременного лечения.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Артамонова, Елена Александровна

Выводы.

1. Нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и изменение ТКИМ общей сонной артерии были более выражены у пациентов с измененными показателями углеводного обмена. Отмечены достоверно более высокие цифры уровня постнагрузочной глюкозы при патологической дилатации. Доля лиц с наличием инсулинорезистентности при патологической эндотелий-зависимой вазодилатации составила 58,9%, а в группе с нормальной реакцией сосудистой стенки - 30,5%. Средние уровни индекса HOMA-IR достоверно выше в группе лиц с патологической вазодилатацией (3,06±0,24 против 2,39±0,13, р=0,01).

2. В группе пациентов с патологической реакцией артериальной стенки плечевой артерии на пробу с реактивной гиперемией отмечен повышенный уровень триглицеридов в 46,6% случаев против 28,8% в группе с нормальной дилатацией (р=0,05), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности в 48,0% против 30,5% (р=0,04).

3. Патологическая вазодилатация, изменение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий, ассоциированные с ранними признаками атеросклеротического поражения, были более выражены в группе лиц с метаболическим синдромом. В этой группе чаще встречалась уплотненная негомогенная или фрагментированная негомогенная интима (72,9% по сравнению с 54,9% в группе контроля).

4. По данным многомерного регрессионного анализа установлены взаимосвязи между нарушением вазорегулирующей функции эндотелия и выраженностью атеросклеротического поражения, уровнем постнагрузочной глюкозы крови, наличием эпизодов повышения артериального давления. Показатели углеводного обмена, чувствительности тканей к инсулину наличием эпизодов повышения артериального давления явились значимыми прогностическими факторами изменения сосудистой стенки общей сонной артерии у практически здоровых мужчин среднего возраста.

Практические рекомендации

У пациентов с метаболическим синдромом комплексное ультразвуковое исследование артерий, включающее изучение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии, измерение диаметра артерии и толщины ТКИМ ее стенки, дуплексное сканирование магистральных артерий, позволяет с высокой точностью неинвазивно и безопасно для пациента выявить функциональные нарушения и структурные изменения артериальной стенки. Определения состояния стенки артерии от начальных изменений до формирования атеросклеротической бляшки позволяет составить наиболее полное представление о степени выраженности и распространенности изменений артериального периферического русла.

С целью определения факторов риска развития метаболического синдрома у соматически здоровых пациентов необходимо проводить комплексное ультразвуковое исследование артерий, включающее измерение толщины комплекса интима-медиа, выявление атеросклеротических бляшек в сонных артериях с оценкой ТКИМ и оценки гемодинамики.

Комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов, включающее оценку состояния ТКИМ артериальной стенки и гемодинамики брахиоцефальных артерий, позволяет выявить группу лиц, имеющих факторы риска развития метаболического синдрома.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Артамонова, Елена Александровна, 2006 год

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Я.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. // СПб.: Изд-во СПб.ГМУ, 1999., С.347.

2. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г., Соболева Г.Н., Атьков О.А. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью и гиперхолистеринемией. // Терапевтический архив, 1998., N4., стр. 15-19.

3. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезависмого сахарного диабета, профилактика, лечение. // Кардиология. 1996., N5., стр.35-39.

4. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // РМЖ-2001., Том 9-2, стр.56-62.

5. Гундаров И.А., Матвеева С.В. Недостаточная масса тела как фактор риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний // Тер. архив. 2000., N1., стр.72-74.

6. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Генетика сахарного диабета. // Л.: Медицина. 1988., С.276.

7. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Строев Ю.И. и др. Показатели липидного обмена и системы перекисного окисления липидов у мужчин с учетом наследственной предрасположенности к атеросклеротической сосудистой патологии // Кардиология 1991., N8., стр.41-44.

8. Дильман В.М. Четыре модели медицины. // Д.: Медицина. 1987., С.322.

9. П.Затейщикова А.А.,Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса:методы исследования и клиническое значение. // Кардиология.1998., N9., стр.68-80.

10. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. //Кардиология. 1998.; 6:71-81.

11. Коломиец И.И., Пивнев Б.А. Роль дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии в возникновении безболевой ишемии миокарда.// Донецкий мед.универ. Сб. Науч. Трудов. 2000., стр.1215.

12. Либерман И.С. Генетическая и патогенетическая связь сахарного диабета и сосудистой патологии // Российский кардиологический журнал. 1997., N6., стр. 3-10.

13. Либерман И.С., Иванов С.Н., Виноградова Т.В., Авенирова Е.Л. Сравнительное исследование периферического кровообращения, липидного обмена и гемокоагуляции в семьях больныхатеросклерозом и сахарным диабетом // Тер. архив. 1998., N10., стр.10-15.

14. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. СПб.: Наука. 2000., С.274.

15. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни.

16. Парфенова Н.С. Метаболический синдром // Российский кардиол. журнал. 1998., N2., стр.42-48.

17. Перова Н.В., Метельская В.А. , Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001, Т.4(1)., стр. 18-31.

18. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. Кардиология, 1998, N.12., стр.11-48.

19. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии ( ДАТ 1.) // Клиническая фармакология и терапия.2000, Т9., N3., стр.5-30.

20. Соколов Е. //Сахарный диабет и атеросклероз. М 1996., С.327.

21. Стаут Р.У.Гормоны и атеросклероз: //Пер.с англ.М.Медицина .1985., С.240.

22. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. // MSD 1991., С.85.

23. Чазова JI.B., Калинина A.M., Маркова Е.В., Павлова Л.И. Сахарный диабет: распространенность, связь с факторами риска ИБС, прогностическое значение (эпидемиологическое исследование). // Тер архив. 1996., 3:15-18.л

24. Чазова И.Е.,Мычка В.Б.Метаболический синдром.//СопБШит medicum.2002., Т.4., N.11., стр.45-52.

25. Шестакова М.В. Роль постпрандиальной гипергликемии как фактор риска осложнений диабета 2 типа: эффект натеглинида(Старликса). // Клинич.фармакология и терапия. 2001., Т. 10, N.2., стр.85-88.

26. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease ana the development of myocardial infarction. //J. Amer. Coll. Cardiol. 1988., 92: 657-671.

27. Aschner P. Атерогенез при сахарном диабете. // Диабетография 1995., 3:5-18.

28. Assmann G. Schulte H. Funke H. von Eckardstein A. The emergence of triglycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease. // Journal Article. European Heart Journal. 1998 Oct. (Suppl 19): 8-14.

29. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. // Am J Cardiol. 1998; 81 (4A): 7B-12B.

30. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary 'heart disease. //Artcrioscler.Thromb. 1991;11:2-14.

31. Baillie G.M., Sherer J.T., Weart C.W. Insulin and coronare artery disease: is syndrome X the unifying hypothesis? Review // Annals of pharmakotherapy. 1998 Feb. V 32. N2:233-247.

32. Baillie G.M., Sherer J.T., Weart C.W. Insulin and coronare artery disease: is syndrome X the unifying hypothesis? Review // • Annals of pharmakotherapy. 1998 Feb. V 32. N2:233-247.

33. Balcau В., Charles MA. Comments on the provisional report from the WHO consultation: European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). //DiabetMed 1999; 16: 442-443.

34. Balkau B, Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? //Diabetes Obesity & Metab 1999; 1 (Suppl. 1): 23-31.

35. Banerji MA. Chaiken RL. Gordon D. et al. Does intra-abdominal adipose tissue in black men determine whether NIDDM is insulin-resistant or insulin-sensitive?//Diabetes 1995; 44(2): 141-146

36. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis.// Circulation, 1994; 89: 1810-1818.

37. Berthezene F. Hypertriglyceridemia: Cause or Consequence of Insulin Resistance? //Hormone Researche 1992; 38:39-40.

38. Biegelsen E.S.,Loscalzo J. Endothelian function and atherosclerosis. // Coron Artery Dis, 1999.V10.N 4: 241-256.

39. Bjomtorp P. Obesity // Med. Prisma. 1972. Bd. 5:1-39.

40. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? // Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.

41. Bo Isoma, Almgren P, Tuomi Т., et al. Cardiovascular Morbidity and Mortality associated with the metabolic syndrome. //Diabetes Care 2001; 24(4):683-689.

42. Bonner G. Hyperinsulinemia, insulin resistence and hypertension. Review //J.Cardiovasc. Pharmacol. 1994. Vol.24. Suppl.2: 839-849.

43. Brands M.W., Hall J.E. Hyperinsulinemia and hypertonia. // NMCD 1993;3: 155-157.

44. Brunelli C., Spallarossa P., Cordera R. Caponnetto S. Hyperinsulinemia and cardiovascular risk. Review // Cardiologia. 1994 dec. Vol. 39. N12. Suppl.l: 163-168.

45. Caro F. Jose. Insulin resistance in Obese and Nonobese Man. // J Clin Endocrinol Metabolism 1991;73: 691-695.

46. Castelli W. Lipid,risk factors and ischemic heart disease. //Atherosclerosis 1996;124:Suppl: 1-S9.

47. Celermajer D.S.,Sorensen K.E.,Gooch V.M.,Spiegelhalter D.J.,Miller O.I.,Sullivan I.D.,Lloyd J.K., Deanfield J.E. Non -invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. //Lancet, 1992,34; 1111-1115.

48. Couet C., Delarue J., Constans T. Age-related Insulin Resistance: A Review. //Hormone Researche 1992; 38:46-50.

49. Clauser E., Leconte I., Auzan C. Molecular Basis of Insulin Resistance.// Hormone Researche 1992; 38:5-12.

50. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque Assuring the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. // Brit. Heart Journ. 1985; 53: 363-373.

51. De Fronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. // Diabetes Care 1991; 14:173194.

52. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications: //Report of WHO Concultation, 1999, Part 1, WHO/NCD/NCS,:32-52.

53. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. // N Engl. J Med. 1996; 334:952-957.

54. Diabetes in America. //NIH Publication N.95-1468; 429-443.

55. Dodson P.M. Hypertension and insulin resistance: mechanisms and implications for treatment. // J Hum Hypertens 1991;5:1-6.

56. Duncan MH, Singh BM, Wise PH, Carter G, Alaghband-Zadeh J: A simple measure of insulin resistance. // Lancet 1995;346 :120 -121.

57. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. //Circulation, 1994;92: 657-671.

58. Felber JP et al. Insulin and blood pressure. Diabetologia 1995; 1220-8.

59. Ferrannini E. De Fronzo R.A., Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. // Diabetes Care 1991; 14: 173194.

60. Ferrannini E., Balkau B. Insulin: in search of a syndrome. // Diabet Med. 2002; 19(9): 724-729.

61. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R., Giorico M.A. Insulin resistance in essential hypertension. // N Engl. J Med 1987; 317: 370377.

62. Ferrannini E., De Fronzo RA. The association of hypertension, diabetes and obesity: A review. //J Nephrol 1989; 1:3-15.

63. Fontbonne A, Charles MA, Thibault N, et a. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population. The Paris Prospective Study, 15-year follow up. // Diabetologia. 1991:34:356361.

64. Fontbonne A., Charli A. The Insulin resistance Syndrome and the Paris Prospective Study. //Cardiovascular Risk Factors 1993; 3:36-43.

65. Ford E., Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the Metabolic Syndrome among US Adults. //JAMA 2002; 287(3):356-359.

66. Foster DW. Insulin resistance a secret killer? // N Engl. J Med 1989; 320: 733-734.

67. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G. et al. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall Study//B.MJ.-1998.-V. 287: 867-870.

68. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. 1980: 288: 373-376.

69. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. //Circulation, 1994: 90: 21262146.

70. Grundy S.V., Benjamin I, J., Burke G.L.etal. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association // Circulation.- 1999.-V. 100:1134-1146.

71. Haffner S. Insulin and Blood Pressure in the San Antonio Heart Study: A Review.//Cardiovascular Risk Factors 1993; 1: 18-27.

72. Haffner SM, Ferrannini E, Hazuda Hpet al. Clustering of cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive individuals. //Hypertension 1992; 20:38-45.

73. Haffner SM, Valdez RA, Haruda HP et al. Prospective analysis of insulin resistance syndrome (syndrome X). Diabetes 1992; 41: 715-722

74. Hafiner SM, Mykkanen L, Stem MP, et al. Relationship of proinsulin and insulin to cardiovascular risk factors in nondiabetic subjects. //Diabetologia. 1990,33:532-537.

75. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelinmRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novelautocrine function. //Cell Regulation. 1990; 1: 649-659.

76. Himsworth HP. Diabetes mellitus: a differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. //Lancet 1936; 1:127-130.

77. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide: potential role in atherogenesis. //FEBSLett, 1993 ;334:170-174.

78. Jager A, Kostense PJ, Nijpels G, et al. Microalbuminuria is strongly associated with NIDDM and hypertension, but not with the insulin resistance syndrome: the Hoorn Study. // Diabetologia 1998; 41:694-700.

79. Joannides R, Haefeli WE, binder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. //Circulation, 1995:91:1314-1319.

80. Jensen M.D. Diet effects on fatty acid metabolism in lean and obese humans. Review // Am. J. of clinical nutrition. 1998 mar. Vol. 67. Suppl.3:531S-534S.

81. Juhan-Vague I. Haemostatic parameters and vasclriar risk. // Atherosclerosis. 124:1996:49-55.

82. Juhan-Vague I.,Thompson S.G. Involvement of the Hemostatic System in the Insulin Resistance Syndrome. A Study of 1500 Patients With Angina Pectoris. // Arteriosclerosis and Thrombosis 1993;13: 1865-1873.

83. Julius S.Gudbrandsson T. Jamerson k. Tariq Shahab S. Andersson O. The hemodynamic line between insulin resistance and hypertension. // Jornal of Hypertension 1991; 9 (11):983-6.

84. Kannel W.B. Meaning of dowered trend in cardiovascular mortality. // JAMA 1982; 247:877-880.

85. Kannel WB, Castelli WP, McNamara MP. The coronary profile: 12-year follow-up in Framingam Study. //J Occup Med, 1987; 9:611-19.

86. Kaplan NM. The deadly quartet. //Arch Intern Med. 1989; 149:15141520.

87. Katz A. Quantitative Insulin Sesitivity Check Index: A Simple, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity In Humans. // J Clin Epidemiology and Metabolism 2000; 85: 2402- 2410.

88. Khoury S., Khaled I., Sowers J. The Patient with Syndrome X. // The ABCs of Antihypertensive Therapy. New York 1994; 213- 220.

89. Knowler W.C., Pettitt D.J., Bennett P.H., Williams R.C. Diabetes meffitus m the Pima Indians: Genetic and evolutionary considerations // Am. J. Phys. Anthropol. 1983. Vol. 62. N1: 107-114.

90. Knowler W.C., Pettitt D.J., Savage P.J., Bennett P.H. Diabetes incidence in Rima indians: contributions of obesity and parental diabetes. // Am J Epidemiol 1981; 113:144-156.

91. Knuiman MW, Vu HT. Bartholomew HC. Multivariate risk estimation for coronary heart disease: the Busselton Health Study. // Australian & New Zealand Journal of Public Health. 22(7):747-53, 1998 Dec.

92. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. //Circul.Res.l995;76: 305-309.

93. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611-H615.

94. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? // Am J Epidemiol. 1993; 137:959-965.

95. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide; An endogenous modulator of leukocyte adhesion.//Natl.Acad.Sci.USA.,1997;88:4651-4655.

96. Laakso M., Ronema Т., Mykkanen L. Insulin resistancesyndrome in Finland. // Cardiovasc Risk Factors 1993;3: 44-54.

97. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease in patients with Type II diabetes. // Diabetologia 2000; 43: 148-55.

98. Leise AD, Mayer-Davis EJ, Tyroler HA et al. Development of the multiple metabolic syndrome in the ARIC cohort: joint contribution ofinsulin, BMI and WHR. Atherosclerosis risk in communities. // Ann Epidemiol 1997; 7 (6): 407-416.

99. Ley C., Swan J., Godsland I. et al. Insulin Resistance, Lipoproteins, Body Fat and Haemostatic in Nonobese Men With Angina and a Normal or Abnormal Coronary Angiogram. //J Am Coll Cardiol 1994;2: 377383.

100. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinemia //Am. Heart. J.- 1993.- V. 125: 1494-1497.

101. Lui J., Trevisan M., Menotti A. Syndrome X: prevalence in large population study. //NMCD 1997; 7:70-76.

102. Masuo K.Mikami H. Ogihara T. Tuck ML.Prevalence of hyperinsulinemia in young, nonobese Japanese men. // Jornal of Hypertension 1997; 15 (2):157-65.

103. Matsuoka Т., Kajimoto Y., Watada H.e.a. Glucatiori-dependent, reactive oxygen species-mediated suppression of the insulin gene promotor activity in HIT cells // J. Clin, investig. 1997 jan. Vol.99. N1: 144-150.

104. Metciskaya V, Serdyuk A, Mamedov M, Perova N, Oganov R. Insulin resistance markers for coronary heart disease risk subjects selection. //Proceeding of the 9th International Dresden Lipid Symposium. 1997: 192-195.

105. Phillippa J. Miranda, MD, Ralf A. De Fronzo,MD,Robert M.Caiff,MD. Metabolic syndrome: Definition, patophysiology and mechanisms. // Am Heart J 2005; 149 : 33-45.

106. Neel J.V. Diabetes Mellitus: A "Thrifty" Genotype Rendered Detrimental by "Progress"? I I Am. J. Hum. Genet.2001; Vol. 14. N4: 353-362.

107. Okumura K., Kukuchi M., Matsui H. e.a. Abnormal arachidonate distribution in low- density lipoprotein and thoraccic aorta in hyperinsulinemia // Metabolism: clinical & experimental. 1995 Jun. Vol.44. N6:806-811.

108. Palatini P,Casiglia E, Pauletto P et al. Relationship of tachycardia with high blood pressure and metabolic abnormalities. A study with mixture analysis in three populations. //Hypertension 1997; 30: 1267-73.

109. Peeifle В., Ditschuneit H. Two separate receptors for insulin and insulinlike growth factors on arterial smooth muscle cells // Exp. Clin. Endocrinol 1983. Vol 8. N3: 280-286.

110. Pyorola K, Savolainen S. Insulin as a coronary heart disease risk factor: relationship to other risk factors and predective value during nine and half years follow up of the Helsinki policemen study population. //Acta Med Scand. 1985; 701: 38-52.

111. Raitakari O., Kimmo V., Porkka et al. Relation of life-style with lipids, blood pressure and insulin in adolescents and young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. // Atherosclerosis 1994; 111:237-246.

112. Rantala AO, Kauma H, Lilja M. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in drug-treated hypertensive patients and control subjects. //J UntMed. 1999; 245: 163-174.

113. Reaven G. A syndrome of resistance to insulin-stimulatedglucose uptake (syndrome X): definition and implications. //Cardiovascular risk factors 1993; 3:2-6.

114. Reaven G., Hollenbeck C., Chen Y. Relationshi between glucose tolerance, insulin secretion, and insulin action in non-obese inviduals with varying degress of glucose tolerance. //Diabetologia 1989; 32:5255.

115. Reaven GM. Syndrome X: 6 years later. //J Int Med. 1994; 236 (Suppl 736): 13-22.

116. Reaven J.M. Banting lecture. Role of insulin resistence in human disease//Diabetes. 1988. Vol. 37: 1595-1607.

117. Richard P. Donahue, Trevor J, Orchard. Hyperinsulinemia and resistance: //Associations with cardiovasculars and disease risk factors 1993; 1: 12-8

118. Richard P. Donahue, Trevor J. Orchard. Hyperinsulinemia and Insulin Resistance: Associations with Cardiovascular Risk Factors and Disease.//Cardiovascular Risk Factors 1993; 1: 12- 18.

119. Ronnemaa T, Laakso M, Pyorala K, et al. High fasting plasma insulin is an indicator of coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetic patients and nondiabetic subjects. //Arteriosclerosis Thromb. 1991; 11:80-90.

120. Rosengren A., Wilhelmsen L., Ericson E. et al. Lipoprotein (a) and coronary heart disease: a prospective case-control study in general population sample of middle aged men. // Br Med J 1990; 301:12481251.

121. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. // Circ. Res. 1996: 78: 225-230

122. Seidell JC, Oosterlee A, Deurenberg P, et al. Abdominal fat depots measured with computed tomography: effects of degree of obesity, sex and age. //Eur J Clin Nutr. 1998; 42: 805-15.

123. Shinozaki K., Suzuki M., Ikebuchi M. Insulin Resistance Associated With Compensatory Hyperinsulinemia as an Independent Risk Factor for Vasospastic Angina.//Circulation 1995;92: 1749-1757.

124. Solymoss C., Marsil M., Chaur M. et al. Fasting Hyperinsulinism, insulin Resistance Syndrome, and Coronary Artery Disease in Men and Women. //Am J Cardiol 1995;75:1152-1156.

125. Standi E. Hyperinsulinemia and atherosclerosis. Review. Clinical and Investigative Medicine // Medicine clinique et Experimentale. 1995 aug. Vol. 18. N4: 261-266.

126. Stem M.P. Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypotehesis. Review // Diabetes. 1995 apr. Vol. 44. N4: 369-374.

127. Stem M.P. Do non-insulin-dependent diabetes mellitus and cardiovascular disease share common antecedents? Review // Annals of internal medicine, 1996 jan. Vol. 124. N1. Pt. 2:110-116.

128. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. // Diabetes Care 2000; 23:295-301.

129. Stumvoll M, Van haeften T, Fitsche A.Oral glucose tolerance test indexes for insulin sensitivity and secretion based on various availabilities of sampling times. //Diabetes Care 2001; 24:796-797.

130. Targher G., Alberiche M. Cigarette Smoking and Insulin Resistance in Pathient with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus. // J of Clin End &Metab. 1997;Vol.82,N. 11:3619-3624.

131. Taskinen MR. Starategies for the diagnosis of metabolic syndrome. //Curr Opin Lipidol. 1993; 4: 434-443.

132. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure.// Arch Intern Med. 1997;157: 2413-2446.

133. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).// Finil report. 2002; NIH Publication No. 02-5215: 284p.

134. Tietz NW. Clinical Guide to Laboratory Tests Third Edition. WB Saunders. 1995; 176-177.

135. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. // Circulation. 1997; 97: 934940.

136. Vaccaro O, Riccardi G. Blood pressure, insulin and associated metabolic abnormalities in non diabetic individuals.// Nutr Metab Cardiovasc Dis 1997; 7:76-80.

137. Vanhada MJ, Kumpusalo EA, Pitkajarvi TK. Metabolic syndrome in a middle-aged Finnish population.// J Cardiovasc Risk 1997; 4:291295.

138. Walton C., Lees В., Crook D. e.a. Relationships between insulin metabolism, serum lipid profile, body fat distribution and blood pressure in healthy men // Atherosclerosis. 1995. Vol. 118: 35-43.

139. Welborn T.A., Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. //Diabetes Care 1991; 2:154- 160.

140. Widen E., Ekstrand A., Saloranta C.et al. Insulin resistance in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with hy-pertriglyceridemia. //Diabetologia 1992; 35:1140-1145.

141. Wilson PW, Abbott RD, Castelli WP. High density lipoprotein cholesterol and mortality. The Framingham Heart Study.// Arteriosclerosis 1988; 8:737-741.

142. Wood D.et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice recommendations of the second Joint Task Force of European and Societies on Coronary Prevention. // Atherosclerosis, 1998,Vol.140,N 2: 199-270.

143. Woodford F.P., Davignon J., Sniderman A. Atherosclerosis X. //Exc Medica 1995.731р.

144. Yildiz N., Diedrich Т., Knepel W. Nuclear protein binding and functional activity of a variant insulin gene in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Experimental & clinical Endocrinology & Diabetes. 1996. Vol. 104. N3:218-227.

145. Zavaroni I, Bonini L, Gasparini P, et al. Dissociation between urinary albumin excretion and variables associated with insulin resistance in a healthy population. //J Intern Med. 1996;240:151-156.

146. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells. //Circ. Res. 1995; 76: 980-986

147. Zizek B.,Poredos P. Insulin resistance adds to endothelian dysfunction in hypertensive patients and normotensive offspring of subjects with essential hypertension. // J Intern Med 2001 Feb; 249(2): 189-97.