Риск развития атеросклероза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени при инсулинорезистентности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Платонова, Оксана Евгеньва

• Платонова, Оксана Евгеньва
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Платонова, Оксана Евгеньва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Синдром инсулинорезистентности.

1.2. Компоненты инсулинорезистентности и поражение печени.

1.3. Методы оценки инсулинорезистентности.

1.4. Методы оценки сосудистой стенки.

1.5. Поражение различных сосудистых бассейнов при атеросклерозе.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика изучаемой группы.

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Определение показателей углеводного обмена.

2.2.3. Определение показателей липидного обмена и мочевой кислоты.

2.2.4. Определение ферментативной активности печени.

2.3. Инструментальные методы исследования.

2.3.1. Высокоразрешающая ультрасонография.

2.3.2. Ультразвуковое сканирование паренхимы печени.

2.4.Статистические методы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП и оценка состояния желчевыводящих путей.

3.2. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика пациентов с наличием НАЖБП и контрольной группы.

3.2.1. Клиническая характеристика изучаемых групп.

3.2.2. Показатели углеводного обмена.

3.2.3. Показатели липидного спектра.

3.2.4. Взаимосвязь клинико - лабораторных показателей с размерами КВР у пациентов обеих групп.

3.3. Оценка состояния сосудистой стенки каротидных артерий у пациентов с НАЖБП.

3.4. Прогностическая значимость факторов риска развития НАЖБП для выявления ранних проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Риск развития атеросклероза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени при инсулинорезистентности»

Актуальность проблемы

Синдром инсулинорезистентности (ИР) - одна из наиболее актуальных проблем современной медицины остается предметом исследований и дискуссий в научном мире, вызывая интерес врачей разных специальностей. Синдром ИР представляет собой сочетание абдоминального ожирения, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления, в основе которого лежит снижение чувствительности тканей к инсулину [18, 83]. Научный интерес к этой, теме связан с широкой распространенностью синдрома ИР в общей популяции, которая, по данным различных авторов, составляет 20-25% среди.здорового взрослого населения [3, 10, 13, 70], при сахарном диабете 2 типа — 83,9%, при нарушении толерантности к глюкозе НТГ — 65,9%, при гиперхолестеринемии — 53,5%, при гипертриглицеридемии — 84,2%, при гипертонии — 58% [10, ЗГ, 34, 39, 43, 44].

В последнее время наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменения липидного и углеводного обмена в рамках синдрома ИР рассматриваются заболевания печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей [26, 36]. Весь спектр метаболических поражений печени при ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) [6, 7, 9, 68].

Патогенетические механизмы развития НАЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа (СД), атерогенной дислипидемией. Обсуждаются другие патогенетические факторы, в том числе, генетически, обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям- чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени [21, 23, 41,]. В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина, происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. Таким образом, нарушения обмена веществ в печени, также как и в периферических тканях, обусловлены патологическими изменениями в системах транспорта липидов и углеводов, что можно связать с патогенезом атеросклероза и СД 2 типа [8, 51, 58].

К настоящему времени получены убедительные данные о наличии патогенетической связи между НАЖБП и ожирением [11, 12, 14]. При абдоминальном ожирении одним из путей утилизации свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в большом количестве в печень при липолизе висцерального жира, является их превращение в глюкозу в процессе глюконеогенеза. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую удаление инсулина печенью из кровотока замедляется, что способствует гиперинсулинемии (ГИ) [18, 29, 31, 63]. Другой путь утилизации поступающих в печень свободных жирных кислот — это синтез триглицеридов (ТГ) [33, 43, 68, 70, 83, 103]. В результате избыточного поступления в печень СЖК, снижения скорости бета окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени, функциональной печеночной недостаточности происходят изменения паренхимы печени по типу жировой инфильтрации. Однако остается неизученным вопрос о роли ИР в развитии НАЖБП у лиц с нормальной массой тела.

До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза холестероза желчного пузыря (ХЖП) — пути транспорта и механизма депонирования холестерина в стенке желчного пузыря. Ранее считалось, что ведущая роль в развитии ХЖП принадлежит процессам резорбции. Однако в связи с активным изучением дислипопротеидемических состояний интерес к метаболической теории не ослабевает. В результате обследования больных ХЖП, подвергшихся холецистэктомии, уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) значительно превышал нормальные показатели, при этом отмечалась низкая концентрация антиатерогенных фракций липидов холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [8-11, 43].

Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним ССЗ, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения в индустриально развитых странах [15, 16, 23]. Даже когда единственным проявлением ИР является компенсаторная ГИ, риск атеросклеротических поражений сосудов уже значительно повышен [34, 39, 42, 44].

Помимо исследования основных компонентов синдрома ИР несомненный интерес вызывает исследование других метаболических факторов, ассоциированных с ИР, а также оценка их роли в развитии патологических состояний [70, 72, 107]. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза.

Таким образом, актуальность настоящего исследования заключается в уточнении роли НАЖБП в развитии атеросклероза у пациентов без клинических жалоб с нормальной массой тела.

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между начальными проявлениями атеросклероза, неалкогольной жировой болезнью печени и клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности у лиц средней возрастной группы без ожирения.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НАЖБП и холестероза желчного пузыря при инсулинорезистентности среди пациентов средней возрастной группы без ожирения.

2. Изучить выраженность изменения показателей липидного и углеводного обменов при НАЖБП.

3. Оценить степень изменения сосудистой стенки общих сонных артерий у пациентов с НАЖБП.

4. Оценить взаимосвязь размеров печени с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности.

5. Определить информативность и прогностическую значимость НАЖБП и клинико-лабораторных компонентов синдрома инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявления ранних признаков атеросклероза.

Научная новизна работы

Впервые изучены частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП, произведена оценка состояния стенки желчного пузыря (ЖП) у пациентов без клинических жалоб, без ожирения при синдроме инсулинорезистентности. Установлено, что у пациентов данной группы наиболее часто встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с фиброзными изменениями стенки желчного пузыря.

Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между косым вертикальным размером правой доли печени и лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

Впервые показана взаимосвязь увеличения размеров паренхимы печени со степенью атеросклеротического поражения каротидных артерий у клинически здоровых пациентов в рамках синдрома инсулинорезистентности.

Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния НАЖБП и клинико-лабораторных показателей синдрома ИР позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов. Практическая значимость работы

При наличии факторов риска развития синдрома ИР обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методовдля'оценки углеводного и липидного обменов, функции печени, и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий. Своевременное назначение лечения НАЖБП, как метод профилактики* атеросклероза.

Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости" более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для-оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени; но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов.

Научные положения, выносимые на защиту

1. В группе пациентов без клинических жалоб, без ожирения при наличии синдрома инсулинорезистентности чаще встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом желчного пузыря.

2. Клинически здоровые пациенты с НАЖБП имеют лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

3. Взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

4. Клинически здоровые пациенты с ультразвуковыми и лабораторными признаками НАЖБП имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки каротидных артерий.

5. НАЖБП можно рассматривать как дополнительный независимый фактор риска развития атеросклероза.

Внедрение в практику

Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием ультразвукового исследования печени и каротидных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для ранней диагностики НАЖБП, как дополнительного фактора риска развития ИР и атеросклероза скрининга синдрома инсулинорезистентности. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей общей практики на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедре гатроэнтерологии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ" на базе ГКБ №51.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 29 мая 2008 г. Материалы диссертации доложены на II и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007г., Москва 5-7 ноября 2008 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Личный вклад автора в научное исследование.

Автором непосредственно проведено клиническое обследование пациентов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование каротидных артерий, статистическая обработка и анализ полученного материала.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Платонова, Оксана Евгеньва

ВЫВОДЫ:

1. У пациентов с НАЖБП наиболее распространенным сочетанием ультразвуковых признаков в 41,0% случаев является диффузная форма жировой дистрофии печени, косой вертикальный размер печени и холестероза желчного пузыря.

2. Изменения показателей углеводного обмена встречались достоверно чаще в группе пациентов с НАЖБП, составляя 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010). Средние уровни индекса НОМА-Ш. достигали достоверно более высоких значений в группе лиц с НАЖБП (2,42±0,19 против 1,34±0,10, р<0,001). При НАЖБП достоверно чаще отмечались изменения показателей липидного обмена с преобладанием атерогенной дислипидемии, составляя 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе.

3. Выявлена достоверная взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов, что позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой, доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

4. Ультразвуковые признаки раннего атеросклероза достоверно чаще выявлялись среди пациентов с НАЖБП, составляя 25% случаев против 1,8% в контрольной группе. Получена прямая корреляционная зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР ( 0,328, р=0,001).

5. По данным многомерного регрессионного анализа наличие неалкогольной жировой болезни печени, объем талии, индекс НОМА-1Я и возраст явились значимыми прогностическими факторами атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий у практически здоровых пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии синдрома инсулинорезистентности необходимо проведение комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий.

2. Необходимо проводить более тщательное обследование пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Для проведения эффективных профилактических мероприятий рекомендуется учитывать оценку индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов на основании полученного ранжированного ряда прогностических факторов - наличия неалкогольной жировой болезни печени, показателя объема талии, индекса НОМА-И*. и возраста.

4. При наличии стетатоза неалкогольного генеза рекомендуется проведение лечебно-профилактических мероприятий для снижения риска развития атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Платонова, Оксана Евгеньва, 2009 год

1. Адашева Т.В. Метаболический синдром — основы патогенетической терапии. Лечащий врач. 2003. № 10. С. 5—7.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром.-СПб.:Изд-во СПбГМУ, 1999.-208с.

3. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Жукова A.B. Синдром инсулинорезистентности. Артериальная гипертензия.-1997.-Т.З ,N 1 .-С.7-17.

4. Андерсон Питер. Алкоголь и первичная медико-санитарная помощь. Копенгаген, Европейское региональное бюро ВОЗ, Европейская серия, №64, 1999, 46 стр.

5. Анцифиров М.Б. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа под ред. акад. РАМН И.И. Дедова.— М., 2000.— С. 53—61.

6. Богомолов П.О., Цодиков Г.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Справочник поли клинического врача №1 2006г

7. Богомолов П.О., Цодиков Г.В. Жирная печень: причины и последствия. Практикующий врач, 2002, №1, с. 36-38.

8. Бутрова С.А. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002;4:21-25

9. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2003. — № 3. — С. 2-7.

10. Ю.Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика,подходы к лечению. Русский медицинский журнал 2001; 2: 56 60. 11.Бутрова С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении. Лечащий врач 1999; 7: 26-9.

11. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. 2002: 39 — 47.

12. З.Гинзбург М.М. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. Самара. Парус. 2000 160 с.

13. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Кардиоваскул. тер. и профилак. Приложение. 2004.

14. Жданов B.C., Стренби Н.Г., Галахов И.Е., Вихерт A.M., Душкова Я. Особенности эволюции атеросклероза за 25-летний период у мужчин с различными темпами развития атеросклероза в пяти европейских городах. Кардиология, 2001, № 7, с.6

15. Затейщиков Д. А., Минушкина JI.O., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2000. №6. С. 14-16.

16. Зимин Ю. В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор). Терапевтический архив 1998; 10: 15-20.

17. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. Кардиология. — 1998. — № 6. — С.71—81.

18. Зубарев А.Р., Григорян P.A. Ультразвуковое ангиосканирование. М.: Медицина, 1991. 176 С.

19. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция -важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы 1). Тер. Арх. 1997;6:75-78.

20. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит. Болезни органов пищеварения. 2002. — Т. 2, № 2. - С. 41-45

21. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика. Томск: STT, 1998, 656 с.

22. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липропротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. Санкт-Петербург: Питер 1999.

23. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии. Под редакцией Г.И. Мн., Кавалер Паблишере, 1999, 256 с

24. Лазебник J1. Б., Звенигородская J1. А., Овсянникова О. Н. и др. Холестероз желчного пузыря и атерогенная дислипидемия: цепь последовательных событий. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2007. —N 1 . — С. 35-40.

25. Лелюк В.Г., Лелюк С. Э. Ультразвуковая ангиология. М.: Реальное время, 1999, 228 с.

26. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Основные принципы гемодинамики и ультразвукового исследования сосудов глава XI в книге: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике под ред. В.В. Митькова. IY том. М.: Видар, 1997. - С. 195-210.

27. М. Карнейро де Мур. Неалкогольный стеатогепатит. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2003. — № 2. — С. 12-15.

28. Мамедов М. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией. Дисс. к. м. н. Москва 1997.

29. Метаболический синдром: актуальные проблемы современности, роль рационального питания в его коррекции. Unicity Eurasia.

30. Метельская В.А. Синдром инсулинорезистентности: почему его называют метаболическим? Кардиоваск. тер. проф.— 2003.— № 4.— С. 16—19.

31. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. М., Видар, 2007, том 5, 360 стр.

32. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Под редакцией М., Видар, 2007, Т. 4, 388 с.

33. Никитин Ю. П., Казека Г. Р., Симонова Г. И. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование). Кардиология 2001; 9: 3740.

34. Никитина Ю.М., Труханова А.И. Ультразвуковая доплеровская диагностика сосудистых заболеваний. Под редакцией., М., Видар, 1998, 432 с.

35. Перова H.B. Суммарный риск ИБС и показания к лечению гиперхолестеринемии (применение европейских рекомендаций 1994 г. к российским условиям). Кардиология 1996;3: 47-53.

36. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А-. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром. Междунар. Мед. Журнал 1999;2:21-4.

37. Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического ■ синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья 2001; 4(1): 18-31.

38. Перова Н.В., Метельская В.А., Озерова И.Н. Кластеры факторов, определяющих высокий риск метаболического синдрома подходы к его коррекции. Материалы ГВсероссийск. Конф. по проблемам атеросклероза, поев. 100-летию АЛ. Мясникова. 1999;32.

39. Подольский А.Е. Холестероз желчного пузыря. Автореф. дисс. канд. мед. наукМ., 1966. 23 с.

40. Покровский A.B. Болезни аорты и ее ветвей. Медицина., -М.-1979.- С.52.

41. Покровский A.B. Клиническая ангиология.- М.: Медицина, 1979.

42. Розанов Б.С., Пенин В.А. Холестероз желчного пузыря М.Медицина. 1973. с.120.

43. Савельев B.C., Петухов В.А., Карапкин A.B., Фомин Д.К. Внепечёночные билиарные дисфункции при липидном дистресс-синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. Болезни органов пищеварения 2002; 2: 62-69.

44. Северов М. Неалкогольная жировая болезнь печени. Врач.- 2002. — №10.-С.23-26.

45. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояния эндотелия при артериальной гипертонии- и других факторах риска развития атеросклероза (часть 2-я). Тер. Арх. 1997;9:80-83.

46. Старкова Н.Т., Бирюкова Е.В., Дворяшина И.В. и др. Нарушение толерантности к жиру как фактор инсулинорезистентности при ожирении у лиц молодого возраста. Клин. мед.— № 5.— 2004.— С. 42—47.

47. Шерлок III., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (перевод с английского), Москва, 1999, с.486-497.

48. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов» H.A., Яковенко A.B. и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии Фарматека. — 2003. -№ 10.-С. 47-52.

49. Alcohol and Primary Health Care. Clinical guidelines on identification and brief intervention. European Commission Project «PHEPA», 2006.

50. American College of Endocrinology Task Force on the Insulin Resistance Syndrome: American College of Endocrinology Position Statement on the Insulin Resistance Syndrome. Endocr Pract 2003;9:236-52

51. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;4:23-30

52. Arnell O. Cholesterosis vesicae felleae/ Acta Chir.Scand. 1941. Vol.85, N.l/3. p.511539.

53. Assmann G., Schulte H., Funke H., von Eckardstein A. The emergence of triglycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease. European Heart Journal 1998; 19 Suppl M:M8-14.

54. Austin MA., Hokanson JE., Edwards KL. Hypertriglyceridemia' as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81 (4A): 7B-12B.

55. Austin M.A., King M.D., Vranizan K.M., and Krauss R.M. 1990. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation. 82:495-506.

56. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G., Neuschwander-Tetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107:1103-1109.

57. Badimon JJ., Fuster V., Chesebro JH, Badimon L. Coronary atherosclerosis. A multifactorial disease. Review. Circulation 1993;87(suppl II):II-3-II-16.

58. Balkau B., Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease?. Diabetes Obesity & Metab. 1999; 1 (Suppl. 1): S23-S31.

59. Bellentani S., Saccoccio G., Masutti F et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy. Ann Intern Med 2000; 132: 112-117.

60. Bellentani S., Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U., James OFW, Dancygier H (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 3-10.

61. Bonora E., Tessari R., Micciolo R., Zenere M., Targher G., Padovani R., Falezza G., Muggeo M. Intimal-medial thickness of the carotid artery in nondiabetic and NIDDM patients: relationship with insulin resistance. Diabetes Care. 1997; 20: 627-631.

62. Brea A., Mosquera D., Martin E., Arizti A., Cordero J.L., Ros E. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Associated With Carotid Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005;25:1045.

63. Bressler P., Bailey SR., Matsuda M., De Fronzo RA. Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetologia. 1996; 39: 1345-1350.

64. Brunt EM., JanneyCG., Di Bisceglie AM et al. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-2477.

65. Burke GL., Evans GW., Riley WA. et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Stroke. 1995; 26: 386-391.

66. Calles-Escandon J., Cipolla M. Diabetes and Endothelial Dysfunction: A Clinical Perspective. End. Rev. 2001; 22 (1): 36-52.

67. Cederholm J., Wibell L. Insulin release and peripheral sensitivity at the oral glucose tolerance test. Diabetes Res Clin Pract. 1990; 10: 167-175.

68. Ceriani R., Brunati S., Morini L et al. Effect of ursodeoxycholic acid plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis (Abstract). Hepatology 1998; 28: 386A (No. 894)

69. Chalasani N., Gorski J., Asghar M., Asghar A., Foresman B., Hall S., Crabb D. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003;37:544-550.

70. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis. Best practice and research. Clin Gastroenterol 2002; 146(3): 103-109.

71. Day CP., Daly A K. The genetic basis for non-alcoholic and alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U, James OFW, Dancygier H (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001,43-52.

72. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications: Report of WHO Consultation, 1999; Part 1, WHO/NCD/NCS: 32-52.

73. DeFronzo RA., Tobin JD., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979; 237: E214-E223

74. Goto T., Onuma T., Takebe K. et al. The influence of fatty liver on insulin clearance and insulin resistance in non-diabetic Japanese subjects. In J Obes Relat Metab Disord 1995;19:841-845.

75. Guma C., Viola L., Thome M et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a prospective clinical controlled trial (Abstract). Hepatology 1997; 26: 387A (No. 1036).

76. Guidelines for the Management of Arterial Hipertensión. Joniar of Hipertensión 2007. 25:1105- 1187.

77. James OFW. Diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U, James OFW, Dancygier H (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 34-39.

78. K. te Sligte., Bourass I., Seis J.P., Driessen A., Stockbrugger R.W., Koek G.H. Non-alcoholic steatohepatitis: review of growing medical problem. Europ J Intern Med 2004; 15:10-21.

79. Kelley D.E., McKolanis T.M., Hegazi R., A.F., Kuller L.H., Kalhan S.C. Fatty liver in type 2 diabetes mellitus: relation to regional adiposity, fatty acids, and insulin resistance Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;285:E906-E916.

80. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S. et al. Association of hemoglobin Ale with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann. Intern. Med.— 2004.— Vol. 141.— P. 413—420.

81. Lee S.P. Increased hepatic fibrogenesis in the cholesterol-fed mouse. Clin Sci 1981;61:253-256.

82. Lee S.P., Ho K.J. Cholesterol fatty liver. Morphological changes in the course of its development in rabbits. Arch Pathol 1975;99:301-306.

83. Lehto S, Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease inpatients with Type II diabetes. Diabetologia. 2000; 43: 148-55

84. Lenachan JM., Williams JK., Fish RD., Ganz P., Selwyn AP. Loss of flow-mediated endothelium-dependent dilation occurs early in the development of atherosclerosis. Circulation. 1991; 84: 1273-1278.

85. Leon A. Adams, Paul A., Keith D. Lindor Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ. 2005. - №29. — C.172— 178.

86. Lombardi B. Considerations on the pathogenesis of fatty liver. Lab Invest 1966; 15(1 Pt l):l-20.

87. Lonardo A. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance. Aliment. Pharmaco.l Ther. 2005. - №22(2). - C.64-70.

88. Ludwig J., et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-8.

89. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-438.

90. Marceau P., et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J ClinEndo Metab 1999;84:1513-7.

91. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G at al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. A Feature of the Metabolic Syndrome Diabetes 2001;50:1844-1850.

92. Marchesini G. et al. Association of nonalcoholic liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999;92:73-9.

93. Matthews DR., Hosker JP., Rudenski AS., Naylor BA., Treacher DF., Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia. 1985; 28: 412-419.

94. McFarland R.J., Gazet J.C., Pilkington T.R. A 13-year review of jejunoileal bypass. Br J Surg 1985;72:81-87.

95. McLenachan JM., Williams JK., Fish RD., Ganz P., Selwyn AP. Loss of flow-mediated endothelium-dependent dilation occurs early in the development of atherosclerosis. Circulation. 1991; 84: 1273-1278.

96. Meigs JB., D'Agostino RB., Wilson PWF., Cupples LA., Nathan DM., Singer DE. Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome: the Framingham Offspring Study. Diabetes 1997; 46: 1594-1600.

97. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the NCEP. Final report. Circulation. 2002; 106: 3143-3421.

98. Perez-Aguilar F. Etiopathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - №28(7). - C.396-406.

99. Pessayre D., Mansouri A., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002;282(2):G193-199.

100. Piero O. B., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial Dysfunction. A Marker of Atherosclerotic Risk. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23: 168.

101. Pignoli P., Tremoli E., Poli A., Oreste P., Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986; 74: 1399-1406.

102. Pignoli P., Tremoli E., Poli A., Oreste P., Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986; 74: 1399-1406.

103. Pinkney JH., Stehouwer CD., Coppack SW., Yudkin JS. Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome. Diabetes. 1997; 46(2): 913.

104. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress. Mol Aspects Med 2000;21(3):49-98.

105. Poupon R.E., Schellenberg F., Nalpas B., Weill J. Assessment of the transferrin index in screening heavy drinkers from a general practice. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:549-553.

106. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R., Searle J., Halliday J.W., Powell L.W. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990;11:74-80.

107. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (San Diego, California, June 10—14, 2005) 2005.

108. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med. 1998; 105(1 A): 32-39.

109. Raitakari O.T. Imaging of subclinical atherosclerosis in children and young adults. Ann Med. 1999; 31 (1): 33-40.

110. Rashid M., Roberts EA. Nonalcoholic steatohepatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:48-53.

111. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607.

112. Robertson G., Lecercq I.A., Farrell G. Nonalcoholic steatisis and steatohepatitis cytochrome P450 enzymes and oxidative stress. .Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;281:G1135-G1139.

113. Roden M. Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogenesis and clinical relevance. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. — 2006. №2(6). - C.335-348.

114. Rose G.A., Blackburn H., Gillum R.F., Prineas R.J. Cardiovascular Survey Methods. Geneva: WHO. 1982: 242-246.

115. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonud B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation. 1993; 87(Suppl): II-56-II-65.

116. Sluiter WJ., Erkelens DW., Terpstra P., Reitsma WD., Doorenbos H. Glucose tolerance and insulin release, a mathematical approach. (Approximation of the peripheral insulin resistance after oral glucose loading) Diabetes. 1976; 25: 245-249.

117. Sorensen KE., Celermajer DS., Spiegelhalter DJ., Georgakopoulos D., Robinson J., Thomas O., Deanfield JE. Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproducibility. Br Heart J. 1995 Sep; 74(3): 247-53.

118. Sorensen KE., Kristensen IB., Celermajer DS. Atherosclerosis in the human brachial artery. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 318-322.

119. Stone B.G., Van Thiel D.H. Diabetes mellitus and the liver. Semin Liv Dis. 1985;5:8-28.

120. Stuhlinger MC., Abbasi F., Chu JW., Lamendola C., McLaughlin TL., Cooke JP., Reaven GM., Tsao PS. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA. 2002; 287: 1420-1426.

121. Stumvoll M., Mitrakou A., Pimenta W. et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000; 23: 295-301.

122. Stumvoll M., Van haeften T., Fitsche A. Oral glucose tolerance test indexes for insulin sensitivity and secretion based on various availabilities of sampling times. Diabetes Care. 2001; 24: 796-797.

123. Wanless I.R., Lentz J.S. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990; 12:1106-1110.

124. Wood D., De Backer G., Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Atherosclerosis. 1998; 140 (2): 199-270.

125. Younossi ZM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: An agenda for clinical research.

126. Younossi ZM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease. Curr Gastroenterol Reports 1999;1:57-61.

127. Yu A. S., Keeffe E. B. Nonalcoholic fatty liver disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2002. - №2(1). - C.l 1-19.