Влияние острой никотиновой нагрузки на показатели углеводного обмена и реактивность плечевой артерии у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Ангелина, Мирослава Александровна

• Ангелина, Мирослава Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ангелина, Мирослава Александровна

Список сокращений стр.

ВВЕДЕНИЕ стр.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ стр.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ стр.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболический синдром и инсулинорезистентность стр.

1.2. Методы оценки инсулинорезистентности стр.

1.3. Эндотелиальная дисфункция и метаболический синдром стр.

1.4. Методы оценки эндотелиальной дисфункции стр.

1.5. Влияние курения на чувствительность к инсулину и эндотелий-зависимую вазодилатацию стр.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика изучаемых групп стр.

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования стр.

2.3. Клинико-инструментальные методы исследования стр.

2.4. Статистические методы стр.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика групп пациентов с метаболическим синдромом и без него стр.

3.2. Оценка средних показателей углеводного обмена в группе пациентов с МС и без него после периода абстиненции и на фоне острого никотинового теста стр.

3.3. Оценка динамики показателей углеводного обмена в изучаемых группах в зависимости от концентрации никотина стр.

3.4. Оценка средних показателей дуплексного сканирования плечевых артерий в изучаемых группах на трех этапах стр.

3.5. Оценка динамики показателей дуплексного сканирования плечевых артерий в изучаемых группах после периода абстиненции и на фоне острого никотинового теста стр.

3.6. Оценка показателей дуплексного сканирования общих сонных артерий стр.

3.7. Оценка 10-летнего коронарного риска стр.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ стр.

ВЫВОДЫ стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние острой никотиновой нагрузки на показатели углеводного обмена и реактивность плечевой артерии у пациентов с метаболическим синдромом»

Актуальность проблемы

В эпидемиологических исследованиях обнаружено более 200 факторов - средовых, наследственных и патофизиологических, в той или иной степени способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом [1].

Суммарный, или общий, риск развития самого распространенного из этих заболеваний, ишемической болезни сердца (ИБС), а также сахарного диабета (СД) 2 типа - прежде всего определяются наличием и уровнем модифицируемых факторов риска (ФР) - курения, артериальной гипертензии (АГ) и гиперхолестеринемии [3, 13, 29], а также другими метаболическими факторами, такими как снижение чувствительности тканей к инсулину/гиперинсулинемия (ГИ), гипертриглицеридемия, сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), избыточная масса тела/ожирение, повышенное тромбообразование [2, 6]. Существуют также немодифицируемые ФР - возраст, пол, расовая принадлежность и наследственная предрасположенность, на которые у врача нет возможности воздействовать [4].

Рядом авторов было отмечено, что такие факторы, как нарушенная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность/гиперинсулинемия, АГ, повышенная концентрация в крови триглицеридов (ТГ), сопряженная со сниженным уровнем ХС ЛПВП [11, 66, 93], избыточная масса тела (ожирение), часто сцеплены в синдром, названный синдромом инсулинорезистентности, или метаболическим синдромом (МС) [4, 5]. Особенности клинических проявлений компонентов метаболического синдрома зависят как от генетических, так и от средовых факторов (диета, потребление алкоголя, образ жизни) [8, 10, 58].

У пациентов с различными ФР сердечно-сосудистых заболеваний такими, как наличие в анамнезе родственников ССЗ, пожилой возраст, дислипидемия, гипертензия, сахарный диабет и курение, отмечено повреждение сосудодвигательной функции эндотелия [7, 27, 37, 41]. В большинстве работ показано, что никотин является основным агентом, вызывающим прогрессирование эндотелиальной дисфункции [49, 55, 83]. Повреждение эндотелиальных клеток возникает в результате воздействия образующихся при курении реактивных свободных радикалов [40]. Изменения в.артериях приводят к уменьшению способности эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы. В то же время образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается. Формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия (ДЭ) [21]. Было установлено, что острые эффекты курения вызывают вазоконстрикцию эпикардиальных артерий и повышают тонус коронарных сосудов [89].

Сосудодвигательную функцию периферических сосудов ассоциируют с реакцией коронарных артерий, что было подтверждено некоторыми авторами [22, 39, 77, 103, 104]. Поток-(или эндотелий)зависимая дилатация (ЭЗВД) системных, так же как и коронарных артерий, обусловлена высвобождением сосудорасширяющих субстанций эндотелия, влияющих на гладкие мышцы сосудов. К настоященму моменту имеется значительный перечень заболеваний, в развитии которых роль дисфункции эндотелия является доказанной [7, 75]. Наиболее значимые из них - атеросклеротические поражения сосудов и состояния, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР) [6, 17, 25, 35, 93]. Нарушение действия инсулина на пострецепторном уровне в тканях-мишенях - печени, скелетных мышцах и жировой ткани, вызывает целый ряд патофизиологических изменений, которые способствуют развитию МС [12, 32].

В ряде работ показано, что применение острого теста с курением изменение концентрации ИРИ наблюдалось как у здоровых лиц, так и у пациентов с СД 2 типа [34, 36, 48]. У хронических курильщиков без СД 2 типа в большем проценте случаев выявлена ИР и компенсаторная ГИ по сравнению с некурящими лицами [23, 50]. В. Eliasson показал, что у большинства курильщиков определялись клинические и лабораторные составляющие метаболического синдрома [47].

В связи с этим представляется актуальной разработка тестов ранней диагностики и подходов комплексной коррекции компонентов метаболического синдрома в клинической практике.

К настоящему времени накоплен большой материал по изучению влияния длительного курения эндотелиальной дисфункции и эффектов хронического курения на развитие СД 2 типа. Однако отсутствуют работы, позволяющие дать комплексную оценку острых эффектов никотина на чувствительность тканей к инсулину у практически здоровых молодых мужчин без СД 2 типа. В дополнение, недавно было показано, что увеличение интимы и медии общих сонных артерий еще до образования атеросклеротической бляшки отражает начальные стадии развития атеросклероза [31, 33, 46] и наблюдается при курении [87, 92].

Таким образом, учитывая огромную социально-медицинскую значимость курения и его последствий, уточнение острых эффектов никотина на реактивность артерий, а также на развитие инсулинорезистентности в группе молодых курящих практически здоровых мужчин является актуальной научной проблемой.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния острой никотиновой нагрузки на показатели углеводного обмена и реактивность плечевой артерии у молодых курящих мужчин с метаболическим синдромом. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить частоту встречаемости метаболического синдрома и его компонентов у молодых курящих мужчин

2. Оценить влияние острой никотиновой нагрузки на показатели углеводного обмена, проведенной после 12-часовой никотиновой абстиненции, у курящих мужчин с метаболическим синдромом

3. Изучить воздействие острой никотинной нагрузки на степень вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, полученной после 12-часовой никотиновой абстиненции у курящих мужчин с метаболическим синдромом

4. Оценить взаимосвязь компонентов метаболического синдрома с функциональными и структурными атеросклеротическими изменениями артерий в изучаемых группах

5. Оценить взаимосвязь компонентов метаболического синдрома и уровня коронарного риска в группе молодых курящих мужчин.

Научная новизна

Впервые определена частота встречаемости метаболического синдрома в группе молодых курящих не менее 3 лет мужчин в возрасте 25-35 лет. Впервые получены новые данные об усилении гиперинсулинемии и инсулинорезистентности на фоне острой никотиновой нагрузки в исследуемой группе. Установлено, что в группе с метаболическим синдромом реактивность плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией уменьшается после острой никотиновой нагрузки. Впервые отмечено, что снижение чувствительности тканей к инсулину сопровождается более выраженными структурными атеросклеротическими изменениями артерий в группе молодых курящих мужчин с метаболическим синдромом. Отмечено, что с увеличением числа компонентов и выраженности метаболического синдрома, наблюдается уменьшение реактивности плечевой артерии после острой никотиновой нагрузки, а также нарастание коронарного риска.

Практическая значимость

Установлены острые эффекты никотина на показатели углеводного обмена и степень реактивности плечевой артерии у интенсивно курящих молодых мужчин с метаболическим синдромом. Применение комплексного клинико-лабораторного и ультразвукового исследования, включающего изучение поток-зависимой вазодилятации плечевой артерии, толщины комплекса интима-медиа, позволяет с высокой точностью, неинвазивно и безопасно для пациента выявить нарушения на ранних этапах развития атеросклеротического поражения сосудов у молодых курящих мужчин с метаболическим синдромом.

Результаты проведенного исследования могут служить критериями ранней диагностики и прогнозирования тяжести течения метаболического синдрома, что позволит дифференцировано подходить к выбору профилактических мероприятий и терапевтических методов в практической работе кардиолога, терапевта и врача общей практики.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ангелина, Мирослава Александровна

Выводы:

1. Распространенность метаболического синдрома по критериям Национальной образовательной программы по холестерину у взрослых (2001) в исследуемой группе составила 23%. В группе пациентов с метаболическим синдромом частота встречаемости факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы. Частота гиперинсулинемии натощак и/или после нагрузки глюкозой 2 раза выше при метаболическом синдроме, чем в контрольной группе.

2. В зависимости от динамики никотина на разных этапах исследования (никотиновой абстиненции и остром никотиновом тесте) в группах - с метаболическим синдромом и в контрольной - отмечалась различная динамика показателей иммунореактивного инсулина и HOMAIR при отсутствии изменений уровней глюкозы. У пациентов с метаболическим синдромом было выявлено достоверное снижение уровня иммунореактивного инсулина после 12-часовой абстиненции и тенденция к его повышению на фоне острого никотинового теста. У пациентов с метаболическим синдромом отмечалось достоверное снижение чувствительности тканей к инсулину, определенной по индексу HOMAir, после никотиновой абстиненции и некоторое повышение на фоне острого никотинового теста.

3. В группе пациентов с метаболическим синдромом в условиях никотиновой абстиненции отмечен достоверный прирост реактивности плечевой артерии в 6 раз, а на фоне острого никотинового теста отмечалась тенденция к ее уменьшению, в отличие от контрольной группы, где не отмечено изменений эндотелий-зависимой вазодилатации. Степень вазодилатации плечевой артерии на фоне острого никотинового теста обратно коррелировала с количеством компонентов метаболического синдрома во всей исследуемой группе (г=-0,259, Р=0,046).

4. В исследуемой группе наблюдалась прямая корреляция между толщиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий и показателем инсулинорезистентности по соотношению триглицеридов к холестерину липопротеидов высокой плотности (г=0,287, Р=0,026). При нормальной чувствительности тканей к инсулину по этому соотношению отмечена обратная взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий и степенью реактивности плечевой артерии (г=-0,504, Р=0,024). У пациентов с метаболическим синдромом средняя толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий была достоверно больше (0,73±0,04 против 0,66±0,01 мм, Р=0,017) таковой в контрольной группе и ассоциирована с наличием инсулинорезистентности.

5. В группе интенсивно курящих мужчин коронарный риск развития инфаркта миокарда или смерти от ишемической болезни сердца в ближайшие 10 лет был в 2 раза выше при наличии метаболического синдрома по сравнению с контрольной группой и положительно коррелировал с числом компонентов метаболического синдрома (г=0,477, Р<0,001).

Практические рекомендации

Курящим мужчинам с метаболическим синдромом инсулинорезистентностью в сочетании с эндотелиальной дисфункцией, показано определение коронарного риска с целью прогнозирования возникновения и тяжести течения осложнений метаболического синдрома, а также для разработки индивидуальной программы по отказу от курения в работе семейного врача и врача-кардиолога. В этой группе пациентов отказ от курения наиболее перспективен вследствие более раннего и тяжелого атеросклеротического поражения артерий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ангелина, Мирослава Александровна, 2006 год

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Я.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: Изд-во СПб. ГМУ. 1999.

2. Аметов А.С. Нарушения жизненного цикла и функции (3-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. Учеб. пособие. Москва, 2002.

3. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезависимого сахарного диабета. Кардиология 1996; 5: 45-48.

4. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый сидром. РМЖ.2001; 9(2): 34-38.

5. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 2001; 9 (2): 14-18.

6. Гинзбург М.М., Козунина Г.С. Синдром инсулинорезистентности. Вопросы эндокринологии. 1997; 1: 40-44.

7. Задионченко B.C., Т.В. Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ. 2002; 10(1): 16-19.

8. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома гиперинсулинемии или метаболического синдромаХ. Кардиология. 1998; 6: 71-74.

9. Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В., Бойко Т.А. и др. Инсулинемия и содержание С-пептида натощак и в ответ на нагрузку глюкозой как показатели инсулинорезистентности у больных гипертонической болезнью. Клинический вестник. 1997; 4: 20-23.

10. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома. Кардиология. 2004; 44(9): 4-8.

11. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер. архив. 1998; 12: 19-23.

12. Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001; 4(1): 18.

13. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Межд. мед. журнал. 2001; 7(3): 6-10.

14. Погорелова О.А., Балахонова Т.В. Методы определения диаметра плечевой артерии с помощью ультразвукового сканирования. Визуализация в клинике. 1997; 10: 47-54.

15. Ройтберг Г.Е., Ангелина М.А. Взаимосвязь курения с развитием инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Обзор. 2004; 5: 34-37.

16. Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.И., Дорош Ж.В. Роль инсулинорезистентности в диагностике метаболического синдрома. Кардиология. 2004; 3: 94-101.

17. Стаут Р.У. Гормоны и атеросклероз: Пер. с англ. М.: Медицина. 1985; 240с.

18. Танашян М.М., Ионова В.Г., Карабасова М.А., Лютова Л.В., Демина Е.Г. Гемореология, гемостаз и фактор курения у больных с ишемическими инсультами. Тромбоз, гемостаз и реология. 2002; 3 (11): 42-45.

19. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? РМЖ. - 2001. - Т.9, №2.

20. Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, Meredith IT, Knab S, Delagrange D. et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1235-1241.

21. Attvall S, Fowelin J, Lager I, Von Schenck H, Smith U. Smoking induces insulin resistance: a potential link with the insulin resistance syndrome. J Intern Med. 1993;223:327-332.

22. Baillie G.M., Sherer J.T., Weart C.W. Insulin and coronary artery disease: is syndrome X the unifying hypothesis? Review. Annals of pharmacotherapy. 1998; 32 (2): 233-247.

23. Balkau B, Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease?. Diabetes Obesity & Metab. 1999; 1 (Suppl. 1): S23-S31.

24. Bazzano L.A., He J., Muntner P., Vupputuri S. and Whelton P.K. Relationship between Cigarette Smoking and Novel Risk Factors for Cardiovascular Disease in the United States. Ann Intern Med. 2003; 138: 891897.

25. Biegelsen E.S., Loscalzo J. Endothelial function and atherosclerosis. Coron Artery Dis. 1999; 10 (4): 241-256.

26. Bo Isoma, Almgren P, Tuomi Т., et al. Cardiovascular Morbidity and Mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24(4):683-689.

27. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes. 1998; 47:1643- 1649.

28. Bonora E, Tessari R, Micciolo R, Zenere M, Targher G, Padovani R, Falezza G, Muggeo M: Intimal-medial thickness of the carotid artery in nondiabetic and NIDDM patients: relationship with insulin resistance. Diabetes Care. 1997; 20: 627-631.

29. Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, De Fronzo RA. Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetologia. 1996; 39: 1345-1350.

30. Burke GL, Evans GW, Riley WA. et al. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Stroke. 1995; 26: 386-391.

31. Calles-Escandon J., Cipolla M. Diabetes and Endothelial Dysfunction: A Clinical Perspective. End. Rev. 2001; 22 (1): 36-52.

32. Caro F. Insulin resistance in obese and non-obese man. J. Clin Endocrinol. MetabA99\; 73: 691-695.

33. Cederholm J, Wibell L. Insulin release and peripheral sensitivity at the oral glucose tolerance test. Diabetes Res Clin Pract. 1990; 10: 167-175.

34. Celennajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endotheliumdependent dilation in healthy young adults. Circulation. 1993: 88: 2149-2155.

35. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; Nov 7 (340): 1111-1115.

36. Church DF, Pryor WA. Free radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications. Environ Health Perspect.1985; 64: 111-126.

37. Clarkson P, Celermajer DS, Powe AJ, Donald AE, Henry RM, Deanfield JE. Endothelium-dependent dilatation is impaired in young healthy subjects with a family history of premature coronary disease. Circulation. 1997 Nov 18; 96(10): 3378-3383.

38. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications: Report of WHO Consultation, 1999; Part 1, WHO/NCD/NCS: 32-52.

39. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic heart disease. Diabetes Care. 1991; 14: 173-194.

40. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979; 237: E214-E223.

41. Eliasson B, Attvall S, Taskinen MR, Smith U. The insulin resistance syndrome in smokers is related to smoking habits. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 1946-1950.

42. Epifanio L, Di Vincenzo A, Fanelli C. et al. Effects of cigarette smoking and of a transdermal nicotine delivery system on glucoregulation in type 2 diabetes mellitus. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43:257-263.

43. Esen AM, Barutcu I, Acar M. et al. Effect of smoking on endothelial function and wall thickness of brachial artery. Circ J. 2004; 68: 1123-1126.

44. Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, Chen Y-DI, Reaven GM. Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet. 1992; 339: 1128-1130.

45. Fagerstrom K.O. Nicotine addition and its assessment. Ear Nose Throat J. 1990; 69: 763-775.

46. Felber JP et al. Insulin and blood pressure in the obesity. Diabetologia. 1995; 1220-1228.

47. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchel BD, Stern MP. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia. 1991; 34: 416-422.

48. Frati AC, Iniestra F, Raul Ariza C. Acute effect of cigarette smoking on glucose tolerance and other cardiovascular risk factors. Diabetes Care. 1996; 19: 112-118.

49. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005; Oct. 18 (112): 1-18.

50. Haffner SM, Ferrannini E, Hazuda H. et al. Clustering of cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive individuals. Hypertension. 1992; 20: 3845.

51. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of diabetes? JAMA. 1990; 263:2893-2898.

52. Haffner SM, Valdez RA, Haruda HP et al. Prospective analysis of insulin resistance syndrome (syndrome X). Diabetes. 1992; 41: 715-722.

53. Himsworth HP. Diabetes mellitus: a differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet. 1936; 1: 127-130.

54. Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin-stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 1987: 64: 1169-1173.

55. Howard G, O'Leary DH, Zaccaro D. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation 1996; 93: 1809-1817.

56. Janzon L, Berntorp K, Hanson M, Lindell SE, Trell E. Glucose tolerance and smoking: a population study of oral and intravenous glucose tolerance tests in middle-aged men. Diabetologia. 1983; 25: 86-88.

57. Jonas MA, Oates JA, Ockene JK, Hennekens CH. Statement on smoking and cardiovascular disease for health care professionals. Circulation 1992; 86: 16641669.

58. Julius S., Gudbrandsson Т., Jamerson K., Tariq Shahab S., Andersson O. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension. Journal of Hypertension. 1991; 9(11): 983-996.

59. Kaplan NM. The deadly quartet. Arch Intern Med. 1989; 149: 1514-1520.

60. Karam J.H. Type 2 diabetes and syndrome X. Pathogenesis and glycemic management. Review. Endocrinology & metabolism clinics of North America. 1992; Vol. 21 (2): 329-350.

61. Katz A. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: A Simple, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity in Humans. J Clin Epidemiology and Metabolism. 2000; 85: 2402- 2410.

62. Kim S.H., Abbasi F., Reaven G.M. Impact of degree of obesity on surrogate estimates of insulin resistance. Diabetes Care. 2004; 27: 1998-2002.

63. Kim S.H., Reaven G.M. The metabolic syndrome: one step forward, two steps back. Diabetes & Vascular Disease Research. 2004: Vol. 1; Issue 2: 6875.

64. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? Am J Epidemiol 1993; 137: 959-965.

65. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease in patients with Type II diabetes. Diabetologia. 2000; 43: 148-55.

66. Leise AD, Mayer-Davis EJ, Tyroler HA et al. Development of the multiple metabolic syndrome in the ARIC cohort: joint contribution of insulin, BMI and WHR. Atherosclerosis risk in communities. Ann Epidemiol 1997; 7 (6): 407416.

67. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinemia. Am. Heart. J. 1993; 125: 1494-1497.

68. Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation. N Engl J Med. 1994; (330) 15: 1081-1083.

69. Mack WJ, LaBree L, Liu C, Selzer RH, Hodis HN. Correlations between measures of atherosclerosis change using carotid ultrasonography and coronary angiography. Atherosclerosis. 2000; 150: 371-379.

70. Masuo K. Mikami H. Ogihara T. Tuck ML. Prevalence of hyperinsulinemia in young, non-obese Japanese men. Journal of Hypertension. 1997; 15(2): 157165.

71. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia. 1985;28:412-419.

72. McLenachan JM, Williams JK, Fish RD, Ganz P, Selwyn AP. Loss of flow-mediated endothelium-dependent dilation occurs early in the development of atherosclerosis. Circulation. 1991; 84: 1273-1278.

73. Meigs JB, D'Agostino RB, Wilson PWF, Cupples LA, Nathan DM, Singer DE. Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome: the Framingham Offspring Study. Diabetes 1997; 46: 1594-1600.

74. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the NCEP. Final report. Circulation. 2002; 106:3143-3421.

75. Piero О. В., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial Dysfunction. A Marker of Atherosclerotic Risk Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23: 168.

76. Pignoli P., Tremoli E., Poli A., Oreste P., Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986; 74: 1399-1406.

77. Pinkney JH, Stehouwer CD, Coppack SW, Yudkin JS. Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome. Diabetes. 1997; 46(2): 913.

78. Plamer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biologic activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987; 327: 524-526.

79. Porades P, Orehek M, Tratnik E. Smoking is associated with dose-related increase of intima-media thickness and endothelial dysfunction. Angiology. 1999; 50: 201-208.

80. Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, Pyorala K. Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Circulation. 1998: 98: 398-404.

81. Quillen JE, Rossen JD, Oskarsson HJ, Minor RL, Lopez AG, Winniford MD. Acute effect of cigarette smoking on the coronary circulation: Constriction of epicardial and resistance vessels. JAmColl Cardiol А99Ъ\ 22: 642-647.

82. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med. 1998; 105(1 A): 32-39.

83. Raitakari O.T. Imaging of subclinical atherosclerosis in children and young adults. Ann Med. 1999; 31 (1): 33-40.

84. Raitakari ОТ, Adams MR, McCredie RJ, Griffiths KA, Celermajer DS Arterial endothelial dysfunction related to passive smoking is potentially reversible in healthy young adults. Ann Intern Med. 1999 Apr 6; 130(7): 578581.

85. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human diseasq. Diabetes. 1988; 37: 1595-1607.

86. Reaven GM. Insulin resistance/compensaotory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 2399-2403.

87. Reaven GM. Syndrome X: 6 years later. JInt Med. 1994; 236 (Suppl 736): 13-22.

88. Rewers M, R D'Agostino J, Burke G, Zaccaro D, Selby J, Savage P. Coronary artery disease is associated with low insulin sensitivity independent of insulin levels and cardiovascular risk factors. Diabetes. 1996; 45(Suppl. 2): 5256.

89. Donahue R.P., Orchard TJ. Hyperinsulinemia and resistance: Associations with cardiovascular and disease risk factors. Diabetes Care. 1993; 1: 12-18.

90. Ronnemaa T, Laakso M, Pyorala K, et al. High fasting plasma insulin is an indicator of coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetic patients and nondiabetic subjects. Arteriosclerosis & Thromb. 1991; 11: 80-90.

91. Ronnemaa T, Ronnemaa EM, Puukka P, Pyorala K, Laakso M. Smoking is independently associated with high plasma insulin levels in nondiabetic men. Diabetes Care. 1996; 19: 1229-1232.

92. Rose G.A., Blackburn H., Gillum R.F., Prineas R.J. Cardiovascular Survey Methods. Geneva: WHO. 1982: 242-246.

93. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonud B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation. 1993; 87(Suppl): II-56-II-65.

94. Sluiter WJ, Erkelens DW, Terpstra P, Reitsma WD, Doorenbos H. Glucose tolerance and insulin release, a mathematical approach. (Approximation of the peripheral insulin resistance after oral glucose loading) Diabetes. 1976; 25: 245249.

95. Sorensen KE, Celermajer DS, Spiegelhalter DJ, Georgakopoulos D, Robinson J, Thomas O, Deanfield JE Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproducibility.- Br Heart J. 1995 Sep; 74(3): 247-53.

96. Sorensen KE, Kristensen IB, Celermajer DS. Atherosclerosis in the human brachial artery. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 318-322.

97. Stadler R.W., Ibrahim S.F., Lees R.S. Measurements of the time course of periferal vasoactivity: results of cigarette smokers. Atherosclerosis. 1998; 138 (1): 197-206.

98. Stout RW. Insulin and atheroma: a 20-yr perspective. Diabetes Care. 1990; 13: 631-654.

99. Stuhlinger MC, Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, McLaughlin TL, Cooke JP, Reaven GM, Tsao PS. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA. 2002; 287: 1420-1426.

100. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta- W. et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000;23:295-301.

101. Stumvoll M, Van haeften T, Fitsche A. Oral glucose tolerance test indexes for insulin sensitivity and secretion based on various availabilities of sampling times. Diabetes Care. 2001; 24: 796-797.

102. Targher G., Alberiche M., Zenere M.B., Bonadonna R.C., Muggeo M. and Bonora E. Cigarette Smoking and Insulin Resistance in Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus. J of Clin End & Metab. 1997; 82 (11): 3619-3624.

103. Taskinen MR. Strategies for the diagnosis of metabolic syndrome. Curr OpinLipidol. 1993; 4: 434-443.

104. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med. 1997; 157: 2413-2446.

105. Tietz NW. Saunders WB. Clinical Guide to Laboratory Tests Third Edition. 1995; 176-177.

106. Vaccaro O, Riccardi G. Blood pressure, insulin and associated metabolic abnormalities in nondiabetic individuals. Nutr Metab Cardiovasc Dis .1997; 7: 76-80.

107. Vanhala MJ, Kumpusalo EA, Pitkajarvi TK. Metabolic syndrome in a middle-aged Finnish population. J Cardiovasc Risk 1997; 4: 291-295.

108. Wood D., De Backer G., Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Atherosclerosis. 1998; 140 (2): 199-270.

109. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M, et al. Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med. 1989; 320: 702-706.

110. Zizek B, Poredos P. Insulin resistance adds to endothelial dysfunction in hypertensive patients and in normotensive offspring of subjects with essential hypertension. J Intern Med. 2001; Feb; 249(2): 189-197.