Клиническое значение метилирования CDH1, MLH1 и экспрессии гена MMP7 для лечения диффузного рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Киселева Алевтина Эдуардовна

• Киселева Алевтина Эдуардовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Киселева Алевтина Эдуардовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология

1.2. Этиология и патогенез рака желудка

1.2.1. Значение Helicobacter pylori в развитии рака желудка

1.2.2. Значение вируса Эпштейна-Барра в развитии рака желудка

1.2.3. Генетические факторы

1.3. Классификация рака желудка

1.3.1. Международная классификация по ТКМ и стадиям (8 редакция, 2017 г.)

1.3.2. Молекулярная классификация рака желудка

1.3.3. Международная гистологическая классификация эпителиальных опухолей (ВОЗ, 2019)

1.3.4. Гистологическая классификация рака желудка по Lauren

1.4. Молекулярно-генетические характеристики рака желудка

1.4.1. Генные мутации

1.4.2. CNV и другие хромосомные изменения

1.4.3. Метилирование ДНК и модификация гистонов

1.4.4. Экспрессия гена MMP7

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.1.1. Дизайн исследования

2.2. Критерии отбора пациентов в исследование

2.3. Характеристика групп клинического исследования

2.4. Классификации и шкалы, используемые в научной работе

2.5. Характеристика методов обследования

2.6. Характеристика методов лечения больных

2.6.1. Предоперационная подготовка пациентов

2.6.2. Оперативное лечение

2.7. Характеристика исследуемых образцов

2.8. Характеристика молекулярных методов исследования

2.8.1. Анализ метилирования генов СВИ1, ЫЬИ1

2.8.1.1. Выделение геномной ДНК из опухолевого материала

2.8.1.2. Рестрикционный анализ

2.8.1.3. Определение аномального метилирования промоторных областей генов-супрессоров опухолевого роста ЫЬИ1, СВИ1

2.8.2. Анализ экспрессии гена ММР7

2.8.2.1. Выделение РНК

2.8.2.2. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

2.8.3. Приборы, реактивы и компьютерные программы

2.8.3.1. Реактивы для исследований

2.8.3.2. Компьютерные программы

2.9. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Аномальное метилирование гена СВИ1 у больных раком желудка

3.1.1. Аномальное метилирование гена СВИ1 и половая принадлежность

3.1.2. Аномальное метилирование гена СВИ1 и возраст

3.1.3. Аномальное метилирование гена СВИ1 и глубина инвазии опухоли

3.1.4. Аномальное метилирование гена СВИ1 и вовлечённость в опухолевый

процесс региональных лимфоузлов

3.1.4.1. Аномальное метилирование гена СВИ1 и объем опухоли желудка

3.1.5. Хирургия

3.1.5.1. Аномальное метилирование гена СВИ1 и общая продолжительность жизни после операции

3.1.5.2. Аномальное метилирование гена СВИ1 и стадия онкологического заболевания

3.1.5.3. Объем операции и общая выживаемость пациентов в зависимости от метилирования гена СВИ1

3.2. Аномальное метилирование гена ЫЬИ1 у больных раком желудка

3.2.1. Аномальное метилирование гена МЬИ1 и половая принадлежность

3.2.2. Аномальное метилирование гена МЬИ1 и возраст пациентов

3.2.3. Аномальное метилирование гена МЬИ1 и глубина инвазии опухоли

3.2.4. Аномальное метилирование гена МЬИ1 и вовлечённость региональных лимфоузлов желудка в опухолевый процесс. Опухолевая ткань

3.2.5. Аномальное метилирование гена МЬИ1 и объем опухоли желудка

3.2.6. Аномальное метилирование гена МЬИ1 и общая продолжительность жизни после операции

3.2.7. Аномальное метилирование гена МЬИ1 и стадия онкологического заболевания

3.2.8. Объем операции и общая выживаемость в зависимости от метилирования гена ЫЬИ1

3.3. Экспрессия генаММР7 у больных раком желудка

3.3.1. Экспрессия генаММР7 и половая принадлежность

3.3.2. Экспрессия генаММР7 и возраст

3.3.3. Экспрессия генаММР7 и глубина инвазии опухоли желудка

3.3.4. Экспрессия генаММР7 и объем опухоли желудка

3.3.5. Экспрессия генаММР7 и вовлечённость в опухолевый процесс региональных лимфоузлов

3.3.6. Экспрессия генаММР7 и стадия онкологического заболевания

3.3.7. Объем операции и общая выживаемость в зависимости от экспрессии гена ММР7

3.3.8. Экспрессия генаММР7 и общая продолжительность жизни после операции

3.4. Сопоставление аномального метилирования генов СВИ1„ МЬИ1 с клиническими данными

3.4.1. Глубина инвазии опухоли желудка и метилирование генов МЬИ1 и

СВИ1

3.4.2. Объем опухоли желудка и метилирование генов МЬИ1 и СВИ1

3.4.3. Вовлечённость в опухолевый процесс региональных лимфоузлов и метилирование генов МЬИ1 и СВИ1

3.4.4. Стадия онкологического заболевания и метилирование генов МЬИ1 и СВИ1

3.4.5. Объем операции и общая выживаемость в зависимости от метилирования генов МЬИ1 и СБИ1

3.4.6. Общая выживаемость пациентов и метилированиегенов МЬИ1 и СВИ1

3.5. Сопоставление аномального метилирования гена СВИ1 и экспрессии

гена ММР7 с клиническими данными

3.5.1. Глубина инвазии опухоли и метилирование гена СВИ1 и экспрессии

гена ММР7

3.5.2. Объём опухоли и метилирование гена СВИ1 и экспрессии генаММР7

3.5.3. Вовлечённость в опухолевый процесс региональных лимфоузлов и метилирование гена СВИ1 и экспрессии гена ММР7

3.5.4. Стадия онкологического заболевания и метилирование гена СВИ1 и экспрессии гена ММР7

3.5.5. Объем операции и общая выживаемость в зависимости от метилирования генов СВИ1 и экспрессия ММР7

3.6. Сопоставление аномального метилирования гена МЬИ1 и экспрессии

гена ММР7 с клиническими данными

3.6.1. Глубина инвазии опухоли и метилирование гена МЬИ1 и экспрессии

гена ММР7

3.6.2. Объём опухоли желудка и метилирование гена МЬИ1 и экспрессии

гена ММР7

3.6.3. Вовлечённость в опухолевый процесс региональных лимфоузлов и метилирование гена МЬИ1 и экспрессии гена ММР7

3.6.4. Стадия онкологического заболевания и метилирование гена МЬИ1 и экспрессии гена ММР7

3.6.5. Объем операции и общая выживаемость в зависимости от метилирования генов МЬИ1 и экспрессия ММР7

3.7. Сопоставление аномального метилирования генов СЭИ1, МЬИ1 и экспрессии гена ММР7 с клиническими данными

3.7.1. Глубина инвазии опухоли желудка и метилирование генов МЬИ1,

СВИ1 и экспрессии гена ММР7

3.7.2. Объём опухоли желудка и метилирование генов МЬИ1, СВИ1 и экспрессии гена ММР7

3.7.3. Вовлечённость в опухолевый процесс региональных лимфоузлов и метилирование генов МЬИ1, СВИ1 и экспрессии гена ММР7

3.7.4. Стадия онкологического заболевания и метилирование генов МЬИ1, СВИ1 и экспрессии гена ММР7

3.7.5. Объем операции и общая выживаемость в зависимости от метилирования генов СБИ1, МЬИ1 и экспрессия ММР7

3.8. Чувствительность и специфичность

3.9. Кривые выживаемости Каплана-Майера

3.10. Прогнозирование выживаемости пациентов в послеоперационный период

с помощью искусственного интеллекта

3.11. ЯОС-анализ

3.11.1. Сопоставление результатов основной группы и группы сравнения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Клинический пример

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение метилирования CDH1, MLH1 и экспрессии гена MMP7 для лечения диффузного рака желудка»

Актуальность темы исследования

Опухоли желудочно-кишечного тракта занимают одно из ведущих мест в структуре общей заболеваемости и смертности населения РФ от злокачественных новообразований [39]. Среди заболевших раком желудка (РЖ) в 2021 году с впервые в жизни установленным диагнозом на IV стадию пришлось 40,1% случаев рака желудка, 21,8% - на III стадию, 36,7% - на 1-11 стадии [39].

Таким образом, более половины пациентов с диагнозом рак желудка в России поступают на лечение с третьей и четвертой стадиями заболевания, когда только хирургическое лечение будет недостаточным. Эффективность лечения больных раком желудка во многом зависит от своевременной диагностики предраковых состояний и самого онкологического процесса на ранних стадиях [163]. Отдаленные результаты хирургического лечения больных раком желудка зависят от стадии заболевания, гистологической структуры опухоли, своевременности начатого лечения и радикальности первично выполненного оперативного вмешательства. Несмотря на значительные достижения в хирургическом лечении рака желудка [7], из-за выявления заболевания на поздних стадиях, часто после операций отмечается прогрессирование заболевания [157].

Сегодня перспективным подходом по улучшению результатов хирургического и комбинированного лечения больных раком желудка может стать поиск [6] новых прогностических критериев, позволяющих персонализировать ведение пациентов. К таким критериям можно отнести молекулярно-генетические особенности опухолевого процесса у отдельно взятого индивида. Оценка молекулярно-генетических изменений в опухоли [6] станет одним из факторов, который необходимо учитывать для лечения больных раком желудка [31, 37]. С развитием генетических технологий появилась возможность изучать молекулярные [45] маркеры, определять структурные и функциональные повреждения, выявляемые в геноме опухолевой клетки. Такие повреждения в

геноме приводят к изменению функций генов-регуляторов клеточного цикла, увеличению метастатической активности, аномальному метилированию регуляторных областей генов-супрессоров, изменению активности и экспрессии генов в клетках опухолей и т. д [6, 42]. Терминальные мутации являются причинами наследственного рака желудка. Соматические мутации СВИ1 наиболее часто встречаются при диффузном раке желудка, почти в 50% случаях [70]. Мутации в гене СВИ1 приводят к потере функции Е-кадгерина. Этот белок является важным трансмембранным гликопротеином, участвующим в поддержании нормальной тканевой архитектуры [18]. Изменения гена Е-кадгерина (мутации, делеции, метилирование) вызывают потерю экспрессии белка или изменение его локализации в клетке, что имеет два важных для онкогенеза последствия. Во-первых, нарушаются межклеточные контакты и морфогенетические реакции клетки, во-вторых, происходит накопление в-катенина в ядре и повышение его транскрипционной активности. В результате активируется пролиферация клеток и увеличивается их способность к инвазии [18]. Утрата нормальной структуры Е-кадгерина приводит к активации онкогенных сигнальных путей: RTK/EGFR/MAPK, P-120/Rho/RAC и Р^сиш/Ш! Эти взаимодействия способствуют неконтролируемому росту опухолевых клеток и эпителиально-мезенхимальному переходу, что приводит к развитию и прогрессированию диффузного РЖ [18].

МЬИ1 — ген, кодирующий одноименный белок. Белок MLH1 играет ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК. Мутации гена МЬИ1 приводят к уменьшению или полному подавлению синтеза белка MLH1. В результате накапливаются ошибки при репликации ДНК, нарушается работа других генов, участвующих в важных клеточных процессах, таких как контроль роста и деление клеток. Последствием таких нарушений может стать развитие различных форм рака. Несколько сотен терминальных мутаций гена МЬИ1 обнаружено у людей с синдромом Линча. При этом заболевании повышен риск развития колоректального рака, рака эндометрия (слизистой оболочки матки),

яичников, тонкой кишки, желчного пузыря, верхних мочевыводящих путей и головного мозга, а также рака желудка [6].

Гиперметилирование CpG-островка гена МЬИ1, приводящая к потере его экспрессии, является основным механизмом микросателлитной нестабильности при спорадическом раке желудка [6, 120]. Матриксная металлопротеиназы-7 (ММР7) представляет собой фермент, который кодируется ММР7 геном. Обнаружено, что ММР7 потенциально участвует в метастазировании опухолей и воспалительных процессах. Высокий уровень экспрессии ММР7 способствует инвазии рака и ангиогенезу за счет разрушения макромолекул внеклеточного матрикса и соединительной ткани. Проведено не так много исследований, касающихся значения ММР7 при развитии рака желудка, но во всех подтверждается тот факт, что ММР7 является предиктором метастазирования в лимфатические узлы [79].

Изучение и определение молекулярно-генетических маркеров в тканях опухоли и плазме крови пациентов, изучение генетических факторов, оказывающих влияние на развитие рака желудка, является важной научной и клинической задачей, решение которой, возможно, позволит выработать индивидуальный подход к тактике ведения пациента [6].

Таким образом, поиск дополнительных индивидуальных прогностических факторов, которыми могут стать молекулярно-генетические особенности организма и опухоли, явился основанием для проведения данного исследования [6].

Степень разработанности темы исследования

Проблемам повышения эффективности лечения рака желудка занимаются ученые во всем мире. Особый интерес вызывает поиск молекулярных характеристик, которые бы позволили персонализировать хирургическое и лекарственное лечение. Это стало возможным благодаря разработке секвенирования следующего поколения, что позволяет осуществить систематический метод идентификации всех генетических изменений. Проводятся

попытки по созданию молекулярной классификации, основанной на данных секвенирования, которая является ценной для будущей противоопухолевой лекарственной терапии. Рассматриваются разные комбинации изменений в генах, которые можно было бы использовать в диагностике и планировании хирургического лечения рака желудка. В данной работе проведен поиск сочетания молекулярных маркеров, которые позволят решить вопрос персонализированного лечения пациентов с раком желудка.

Цели и задачи

Повысить эффективность лечения пациентов с диффузным раком желудка путем разработки персонализированного подхода к определению объема хирургического вмешательства на основе данных метилирования генов СЭИ1, МЬИ1 и экспрессии гена ММР7.

В ходе написания данной работы были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту метилирования генов СВИ1, МЬИ1 в операционных образцах больных диффузным раком желудка и сравнить с показателями в неопухолевой ткани желудка.

2. Изучить экспрессию гена ММР7 в опухолевых образцах пациентов с раком желудка и сравнить с показателями в неопухолевой ткани желудка.

3. Проанализировать связь метилирования генов СЭИ1, МЬИ1 и экспрессии ММР7 в опухоли пациентов с РЖ с основными характеристиками опухолевого процесса и регионарным метастазированием.

4. Выяснить связь между совокупным уровнем маркеров и объемом операций на желудке.

5. Оценить возможность использования молекулярных показателей метилирования генов СВИ1, МЬИ1 и экспрессии ММР7 при выборе тактики хирургического лечения больных диффузным раком желудка.

Научная новизна

Проведен анализ клинических (глубина инвазии опухоли в стенку желудка и выход за ее границы, количество лимфоузлов, пораженных метастазами, стадия онкологического процесса, пол, возраст) и молекулярно-генетических характеристик (метилирование генов CDH1, MLH1, экспрессии гена MMP7) у больных диффузным раком желудка. Научной новизной является то, что данные исследования выполнены на репрезентативной выборке пациентов в Российской Федерации, а также то, что впервые образцы контрольной группы были отобраны из секционных образцов, не имеющих онкологических заболеваний и заболеваний ЖКТ. Определено значение влияния метилирования генов CDH1, MLH1, экспрессии гена MMP7 на отдаленные результаты лечения при выполнении хирургического лечения диффузного рака желудка. Изучена общая безрецидивная выживаемость в зависимости от результатов метилирования и экспрессии. Результаты исследования привели к определению оптимального алгоритма обследования и объема операции и лимфаденэктомии у пациентов с диффузным раком желудка, что представляет практическую значимость для улучшения диагностики и лечения данного заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

По результатам данного исследования проанализированы молекулярно -генетические показатели в образцах из опухолевой ткани желудка пациентов с диффузным раком желудка, что обладает клинической ценностью и может применяться в качестве дополнительного инструмента в диагностике и хирургическом лечении рака желудка. Изучены особенности экспрессии, корреляции с клиническими характеристиками опухоли и влияние молекулярных показателей на прогрессирование заболевания.

В результате исследования удалось получить клинические характеристики, которые сопоставлены с молекулярными факторами рака желудка. Чаще всего они связаны с возможным рецидивом опухоли после оперативных вмешательств. Эти

клинические характеристики и сопоставление их с молекулярными факторами могут быть использованы в качестве детерминантов благоприятного или неблагоприятного прогнозов заболевания у больных раком желудка. Изучена возможность использования генотипирования пациентов для индивидуального прогноза эффективности комбинированного лечения. Образцы тканей опухоли желудка собраны и хранятся в биобанке Сеченовского Университета; они могут быть использованы для последующих исследований. Результаты исследования представлены в рецензированных журналах и на научно-практических конференциях в России и за рубежом.

Методология и методы исследования

Объектом диссертационного исследования послужили данные и материалы 80 пациентов с диагнозом «Рак желудка», проходивших лечение с 2019 по 2023 год, удовлетворяющие критериям отбора. Набор пациентов в исследование реализован проспективно. Группа сравнения состояла из 30 секционных образцов желудка у пациентов без онкологического диагноза с морфологически неизмененной тканью желудка. Результаты исследования обработаны с применением современных методов статистического анализа. Научные положения и выводы строго аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Аномальное метилирование генов-супрессоров СВИ1 и МЬИ1, дифференциальная экспрессия ММР7 являются характерными молекулярными изменениями в опухолевой ткани при диффузном раке желудка.

2. Частота метилирования генов СЭИ1, МЬИ1 в образцах опухолевой ткани больных диффузным раком желудка статистически значимо выше, чем в неопухолевой слизистой желудка (контрольная группа). Высокий уровень метилирования генов СВИ1, МЬИ1 в морфологически нормальной ткани желудка,

пограничной с опухолевой, указывает на предопухолевую трансформацию слизистой оболочки желудка.

3. Частота аномальной экспрессии гена ММР7 в образцах опухолевой ткани больных диффузным раком желудка достоверно выше, чем в неопухолевой слизистой желудка (контрольная группа). Высокий уровень экспрессии гена ММР7 в морфологически нормальной ткани желудка, пограничной с опухолевой, указывает на предопухолевую трансформацию слизистой оболочки желудка.

4. Данные молекулярные факторы можно использовать в качестве прогностических показателей течения рака желудка.

5. Определение молекулярно-генетических факторов в биоптатах слизистой оболочки желудка на дооперационном этапе в совокупности с клиническими, инструментальными, лабораторными данными позволяют уточнить показания и объем операции, а также спрогнозировать сроки контрольных исследований.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Положения диссертации соответствуют паспортам научных специальностей 3.1.6. Онкология, лучевая терапия, 3.1.9. Хирургия, направлению следующих исследований: П.2. «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)»; П.3. «Разработка и совершенствование программ скрининга и ранней диагностики онкологических заболеваний». Также соответствует паспорту специальности 3.1.9. «Хирургия», направлению исследований П.2. «Разработка и усовершенствование методов диагностики и предупреждения хирургических заболеваний».

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности диссертационного исследования основана на полном соответствии с запланированным дизайном, достаточном количестве обследованных пациентов (80 пациентов с диагнозом диффузный рак желудка, 30 пациентов без онкологического заболевания), использовании современных генетических методик.

Работа выполнена в соответствии с принципами научной этики. Полученные в ходе исследования данные были проанализированы с применением современных методов статистического анализа. Интерпретация и обсуждение результатов исследования проведены на основе анализа достаточного объема литературных источников, как отечественных, так и зарубежных.

Выводы и рекомендации, полученные в результате анализа, логичны, подтверждаются фактическими данными, основаны на результатах проведенных исследований и находятся в полном соответствии с поставленными целью и задачами диссертации.

Основные результаты научной работы были доложены, обсуждены и одобрены на следующих научно-практических конференциях: 19-23 сентября 2022 г. V Международный форум онкологии и радиотерапии «РАДИ ЖИЗНИ — FOR LIFE 2022», г. Москва; 8-9 ноября 2022 г. I международная научно-практическая конференция магистров и клинических ординаторов «Актуальные вопросы клинической онкологии и радиологии», Узбекистан; 15-17 ноября 2022 г. XXVI Российский онкологический конгресс-2022, г. Москва; 8-9 декабря 2022 г. I Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция с международным участием «Генетика в системе медицинских наук», г. Москва; 8 декабря 2022 г. Всероссийская научная конференция молодых ученых «Актуальные вопросы опухолей желудочно-кишечного тракта», г. Омск; 21-22 декабря 2022 г. VII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии, г. Москва; 10-11 февраля 2023 г. Semmelweis international conference 2023 г. Будапешт, Венгрия; 20-21 апреля 2023 г. VI Ежегодная международная научно-практическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения

опухолей основных локализаций», посвященная 80-летию онкослужбы Донбасса, г. Донецк; 12 сентября 2023 г. VI Международный форум онкологии и радиотерапии РАДИ ЖИЗНИ — FOR LIFE 2023, г. Москва; 8 февраля 2024 г. Semmelweis international conference 2024, г. Будапешт, Венгрия.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции в Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П. А. Герцена -филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, состоявшейся 19 июля 2023 года.

Внедрение результатов в практику

Основные научные положения, выводы и рекомендации диссертации внедрены в лечебный процесс онкологических отделений Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), г. Москва (АКТ от 20.05.2023). Основные научные положения, выводы и рекомендации диссертации внедрены в учебный процесс кафедры онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии ИКМ имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) при изучении дисциплин: онкология, читаемых студентам/аспирантам по направлениям подготовки 3.1.6. Онкология, лучевая терапия (АКТ от 20.05.2023), также внедрены в педагогический процесс на кафедре онкологии и пластической хирургии Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России (АКТ от 05.06.2023).

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна исследования, лечении пациентов (диагностический поиск заболевания у пациента, предоперационная подготовка, оперативное вмешательство, лечение в

послеоперационном периоде), ведении больных в отделении, контрольном обследовании, сборе и транспортировке материала, анализе клинических, генетических и лабораторных данных, статистической обработке полученных результатов.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 3 печатных работы, в том числе 1 научная статья в журнале, включенном в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета / Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 2 статьи в издании, индексируемом в международной базе Scopus (из них 1 - обзор).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Список литературы включает 202 источника, в том числе 48 отечественных и 1 54 зарубежных. Работа иллюстрирована 95 рисунками и 82 таблицами.

Проведено проспективное исследование на базе института кластерной онкологии имени профессора Л. Л. Лёвшина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Университетской клинической больницы №1, клиники факультетской хирургии им. Н. Н. Бурденко ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и онкологического отделения хирургических методов лечения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского; генетические исследования проводились в лаборатории медицинской генетики центра ранних стадий разработки лекарственных препаратов и диагностических систем Института

трансляционной медицины и биотехнологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), в морге Химкинского судебно-медицинского отделения ГБУЗ МО «Бюро СМЭ».

Благодарности

Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность своим руководителям — академику РАН, заведующему кафедрой онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), профессору, доктору медицинских наук Игорю Владимировичу Решетову, заведующей лабораторией медицинской генетики человека центра ранних стадий разработки лекарственных препаратов и диагностических систем, Института трансляционной медицины и биотехнологии ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), профессору, доктору биологических наук Марине Вячеславовне Немцовой и доктору медицинских наук, профессору кафедры онкологии и пластической хирургии АПО ФГБУ «Федеральный научно -клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России» Игорю Игоревичу Быкову.

Искреннюю благодарность за поддержку и возможность набора материала для научного исследования автор выражает руководителю онкологического отделения хирургических методов лечения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, профессору кафедры онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Алексею Владимировичу Семенкову.

Автор выражает благодарность сотрудникам Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Особая признательность учебному отделу Московского научно-исследовательского онкологического института имени П. А. Герцена, филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России за неоценимую помощь и всестороннюю поддержку при подготовке и выполнении данной работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология

Каждый год во всем мире диагностируется более миллиона случаев злокачественных новообразований желудка. Рак желудка занимает пятое место среди наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний в мире и, согласно данным GLOBOCAN за 2020 год, рак желудка является третьей ведущей причиной смерти от рака во всем мире после рака колоректального и рака легких в общей онкологической смертности [137].

По статистике, рак желудка чаще встречается у мужчин, например, в развитых странах у мужчин он диагностируется в 2,2 раза чаще, чем у женщин. В развивающихся странах этот коэффициент составляет 1,83 [67]. Учеными выявлена географическая гетерогенность заболеваемости. Уровень заболеваемости наиболее высок в Восточной и Центральной Азии и Латинской Америке [99].

В Восточной Азии средняя заболеваемость раком желудка составляет 32,1 диагноза на 100 000 среди мужчин и 13,2 среди женщин. Самый низкий показатель в Северной и Восточной Африке: всего 4,7 диагноза ежегодно на 100 000 мужчин. Республика Корея имеет самый высокий уровень заболеваемости — почти 60 на 100 000 новых случаев ежегодно среди мужчин и 25 на 100 000 среди женщин [77].

Среди заболевших раком желудка (РЖ) в 2021 году с впервые в жизни установленным диагнозом на IV стадию пришлось 40,1% случаев, 21,8% — на III стадию, 36,7% — на I—II стадии [39].

На сегодня от рака желудка ежегодно умирает 783 000 человек, что делает его третьим по смертности раком среди мужчин во всем мире и четвертым среди женщин [77].

Смертность от рака желудка высока в Восточной и Центральной Азии, и Латинской Америке, в тех же странах, где наблюдается высокая заболеваемость.

Можно заметить, что заболеваемость раком желудка и смертность во всем мире требует дальнейшего изучения ранней диагностики данного заболевания с целью определения новых подходов к лечению.

1.2. Этиология и патогенез рака желудка

В поисках причин возникновения и развития рака желудка проводилось много исследований во всем мире, что позволило сделать вывод о полиэтиологичности данного заболевания. Патогенез заболевания сложный и до конца еще не изучен. Но известно, что возникновение рака желудка является результатом сложных взаимодействий разных факторов, таких как факторы окружающей среды и генетической предрасположенности организма человека.

Доказано, что риск развития рака желудка повышается у пациентов с хроническим, в том числе атрофическим гастритом, аденомами и язвами желудка, семейным аденоматозным полипозом, метаплазиями кишечника [144]. Среди факторов окружающей среды, которые повышают риск заболевания, следует выделить воздействия на организм человека, которые могут происходить при работе с резиной и углем [69]. Особенности питания, злоупотребление алкоголем, курение также способствуют повышению риска заболевания. Существуют доказательства того, что в возникновении рака желудка играют роль патогенные микроорганизмы, например, Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барра [151].

1.2.1. Значение Helicobacter pylori в развитии рака желудка

Helicobacter pylori — наиболее распространенная инфекция, роль которой доказана в развитии рака желудка [47] Helicobacter pylori является инициирующим

элементом и запускает процесс развития канцерогенеза. Поскольку бактерия способна длительное время жить в кислой среде желудка, ее воздействие на слизистую оболочку приводит к развитию атрофического гастрита. Атрофический гастрит либо через кишечную метаплазию, дисплазию/аденому, дифференцированную карциному, либо через неметапластическую атрофию слизистой приводит к инвазивному раку желудка. Подсчитано, что у 50% мирового населения определяется Helicobacter pylori, и примерно у 15% инфицированных людей развиваются язвы желудка, которые далее могут развиваться до рака желудка [53].

Большинство вышеперечисленных изменений в слизистой желудка протекают бессимптомно, поэтому и обнаружение болезни желудка происходит тогда, когда процесс уже носит злокачественный характер на поздних стадиях. Эпидемиологические исследования показывают, что у 2-3% людей, инфицированных H. pylori, развивается аденокарцинома желудка, а у 0,1% — лимфома, происходящая из лимфоидных фолликулов слизистой оболочки желудка (MALT) [74]. Бактерии оказывают многофакторное воздействие на слизистую оболочку желудка, используя разные механизмы. Факторы вирулентности H. pylori, которые участвуют в развитии рака желудка, включают цитотоксин-ассоциированный ген патогенности белка CagA (CagA), вакуолизирующий цитотоксин A (VacA), белки внешней мембраны, уреазу. Нужно отметить, что не все штаммы Helicobacter pylori обладают цитотоксическим действием.

Более 40 генов вирулентности Helicobacter pylori собраны в одном сегменте хромосомы бактерии, данный участок назвали «островок патогенности» (pathogenicity island - PAI), функцией которого является обеспечение проникновения бактерии в клетки макроорганизма. Там находится цитотоксин-ассоциированный ген патогенности CagA, который секретирует одноименный белок, с помощью систем секреции транспортирующийся внутрь клетки слизистой желудка. Его функция — нарушение структуры слизистой оболочки желудка, секреция противовоспалительных цитокинов. С проникновением CagA в эпителиальные клетки происходит реорганизация актина и продукция цитокинов,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киселева Алевтина Эдуардовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки / Т. Кекеева, А. Жевлова, Ю. Подистов [и др.] // Молекулярная биология. - 2006. -Т. 40. - С. 244-230.

2. Ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра солидные злокачественные новообразования / Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина М.П. Солохина [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - № 7(5). - С. 8089. - https://doi.Org/10.17116/опко^2018705180.

3. Бабаян, А. Ю. Подтверждение значений теории полей канцеризации в генезе поверхностного рака мочевого пузыря / А.Ю. Бабаян, Д.В. Залетаев, М.В. Немцова // Молекулярная медицина. - 2013. - № 1. - С. 24-28.

4. Бабаян, А. Ю. Анализ молекулярно-генетических нарушений в генезе рака мочевого пузыря : дис. ... канд. биол. наук : 03.02.07 / Бабаян Анна Юрьевна; Мед.-генет. науч. центр РАМН. - Москва, 2013. - 121 с.

5. Базелюк, М. Ф. Синдром кахексии: современное состояние проблемы и значение в клинической практике / М.Ф. Базелюк, М.В. Машкова // Терапевтический архив. - 2015. - №87(8). - С. 111-118.

6. Быков, И. И. Аспекты персонализации лечения больных раком желудка с учетом молекулярных маркеров: дисс. ... докт. мед. наук : 3.1.6., 1.5.7. / Быков Игорь Игоревич. - Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2022. - 242 с.

7. Быков, И. И. Роль молекулярно-генетических маркеров в определении тактики хирургического лечения больных раком желудка : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.17, 03.02.07 / Быков Игорь Игоревич. - Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2011. - 151 с.

8. Быков, И. И. Роль молекулярно-генетических маркеров в определении тактики хирургического лечения больных раком желудка / И. И. Быков // Сеченовский вестник. - 2012. - № 1(7). - С. 59-66.

9. Ветшев, Ф. П. Оптимизация хирургического лечения больных рефлюкс-эзофагитом и его осложнениями : дис. ... док. мед. наук : 14.01.17 / Ветшев Федор Петрович. - Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2018. - 288 с.

10. Высоцкая, О. В. Диагностическая значимость уровней экспрессии мРНК сурвивина, металлопротеиназы-7 и циклооксигеназы-2 при раке желудка : диссертация ... канд. биол. наук : 03.01.04 / Высоцкая Ольга Владимировна. - Рос. ун-т дружбы народов. - Москва, 2011. - 146 с.

11. Генетический полиморфизм и колоректальный рак / А.И. Судаков, Е.П. Куликов, С.А. Мерцалов [и др.] // Новые технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: материалы Международной конференции КТ + МЕЛ22 (Гурзуф, с 29 мая по 8 июня 2022 г.). 2022. Весенняя сессия. - С. 105-109.

12. Данилова, Н. В. Классификация эпителиальных опухолей желудка ВОЗ 2019 года. / Н. В. Данилова, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2020. - № 82(4). - С. 58-69. - doi.org/10.17116/patol20208204158.

13. Диагностическое и прогностическое значение экспрессии длинной некодирующей РНК PROX1 AS1 и микроРНК miR-647 при раке желудка / Е.А. Ветчинкина, А.И. Калинкин, Е.Б. Кузнецова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2022. - № 9(4). - С. 50-60. - https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-4-50-60.

14. Закирова, А. А. Иннервированные микрохирургические аутотрансплантаты при реконструкции органов и тканей полости рта у онкологических больных: дисс. ... канд. мед. наук : 3.1.6., 3.1.16 / Закирова Альбина Азатовна. - Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2023. - 163 с.

15. Защита нейральных стволовых клеток от генотоксических воздействий с помощью факторов, секретируемых мезенхимальными стволовыми клетками / Г.

А. Посыпанова, М. Г. Ратушняк, О. В. Высоцкая [и др.] // Молекулярная медицина. - 2018. - Т. 16, № 6. - С. 28-34. - doi 10.29296/24999490-2018-06-05.

16. Злокачественные опухоли [спецвыпуск журнала] : Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Лекарственное лечение злокачественных опухолей / под редакцией: В.М. Моисеенко. — М. Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2020. — 656 с. - ISSN 2224-5057 (печатное издание), ISSN 2587-6813 (электронное издание).

17. Клиническое значение метилирования генов CDH1, MLH1 и экспрессии гена MMP7 для диагностики и лечения диффузного рака желудка / С.Е. Кочеткова, А.Э. Киселева, И.И. Быков, И.В. Решетов. // Сборник тезисов VI Ежегодной международной научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения опухолей основных локализаций», посвященной 80-летию онкослужбы Донбасса. 20-21 апреля 2023 года, г. Донецк. - 2023. - № 1. - С. 39. -URL: https://oncology -association.ru/wp -content/uploads/2023/05/tezisy -2023.pdf (дата обращения: 14.08.2023).

18. Клиническое значение мутации гена CDH1 при раке желудка гена CDH1 при раке желудка / А.Э. Киселева, А.Ф. Зезюлина, М.С. Микерова [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2022. - № 11(2). - С. 74-79. -https://doi. org/10.17116/onkolog20221102174.

19. Клиническое значение экспрессии DNMT3A, ДНРНК LINC00847 и микроРНК MIR- 1301 у пациентов с раком желудка / Е.А. Ветчинкина, И.В. Буре, Е.Б. Кузнецова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2022. - Т. 12. - № 3. - С. 1. -URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskoe-znachenie-ekspressii-dnmt3a-dnrnk-linc00847-i-mikrornk-mir1301 -u-patsientov-s-rakom-zheludka/viewer (дата обращения: 14.11.2023).

20. Контроль качества образцов сыворотки и плазмы крови для научных исследований / О.В. Сивакова О.В., Покровская, И.А. Ефимова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2019. - № 22(5). - С. 91-7.

21. Левин, Я. И. Новая классификация оценки физического статуса пациента Американского общества анестезиологов (80 лет эволюции) / Я.И. Левин, В.А. Корячкин. // Анестезиология и реаниматология. - 2021. - № 6. - С. 107-109. -https://doi.org/10.17116/anaesthesiology2021061107.

22. Логинов, В. И. Метилирование генов микроРНК и онкогенез (обзор) / В.И. Логинов // Биохимия. - 2015. - Т. 80. - № 2. - С. 184-203.

23. Марченко, И. А. Исследование диагностической значимости теломеразы и других маркеров злокачественной трансформации при новообразованиях щитовидной железы человека : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.04 / Марченко Ирина Анатольевна. - Рос. ун-т дружбы народов. - Москва, 2009. - 153 с.

24. Материалы XII Российского онкологического конгресса // Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - Москва, 2008. - 220 с.

25. Матриксная металлопротеиназа MMP-7 как новый прогностический маркёр рака желудка / А.Э. Киселева, М.А. Анцупова, А.В. Семенков, И.И. Быков // Российский онкологический журнал. - 2023. - Т. 28. - № 2. - С. 99-107. - doi: https://doi.org/10.17816/onco624049.

26. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) : сайт : URL: https://mkb-10.com/ (дата обращения: 14.04.2023).

27. Механизмы взаимодействия Helicobacter pylori с эпителием слизистой оболочки желудка. Факторы, способствующие успешной колонизации / О. К. Поздеев, А. О. Поздеева, Ю. В. Валеева, П. Е. Гуляев // Инфекция и иммунитет. -2018. - № 3 (8). - С. 273-283.

28. Микросателлитная нестабильность у российских пациентов с раком желудка / А.Д. Молчанов, Е.Б. Кузнецова, А.Э. Киселёва, М.В. Немцова. // New approaches in the field of microbiology, virology, immunology and epidemiology. -2023. - № 1. - С. 34. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=54232652 (дата обращения: 14.11.2023).

29. Осминин, С. В. Хирургическое лечение пищевода Барретта с учетом молекулярно-генетических изменений слизистой пищевода : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.17, 03.02.07 / Осминин Сергей Викторович. - Первый МГМУ имени

И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2017. -171 с.

30. Патент № 2405837 С1 Российская Федерация, МПК С^ 1/68. Способ ранней ДНК-диагностики рака предстательной железы : № 2009125590/14 : заявл. 06.07.2009 : опубл. 10.12.2010 / Т. В. Кекеева, М. В. Немцова, П. В. Шегай, Д. В. Залетаев ; заявитель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава).

31. Патоморфологические и молекулярно-генетические особенности диффузного типа рака желудка / Л.М. Михалева, К.Ю. Мидибер, В.В. Печникова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - № 20(2). - С. 168-175. -https://doi.org/10.20538/1682-0363-2021-2-168-175.

32. Поддубная, И. В. Классификация опухолей ТКМ / И.В. Поддубная, А.Д. Каприн, В.К. Лядов - Москва: Практическая медицина. - 2018. - 424 с.

33. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка. / Н.С. Бесова, Л.В. Болотина, С.В. Гамаюнов [и др.]. // Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2022. - Т. 12. - С. 382-400.

34. Разработка комплекса диагностических тест-систем для анализа экспрессии генов-онкомаркеров с-тус, МА01, мах, Р53 и E2F1 методом совмещения реакции обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции / И.А. Марченко, А.И. Глухов, О.В. Высоцкая // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - №. . - С. 14.

35. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - Москва: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

36. Синдром Линча, обусловленный мутацией гена МЬИ1: превентивно-персонализированное сопровождение на основе результатов молекулярно-генетических методов / М.М. Литвинова, Т.С. Лисица, Н.А. Бодунова [ и др.] //

Вопросы практической педиатрии. - 2019. - № 14(5). - С. 108-115. - Doi: 10.20953/1817-7646-2019-5-108-115

37. Системы молекулярно-генетических маркеров при раке желудка / М.В. Немцова, И.И. Быков, Н.В. Чекунова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 11. - С. 12-15.

38. Скоропад, В. Ю. Рациональная тактика лечения местно-распространенного рака желудка: место лучевой терапии / В.Ю. Скоропад // Практическая онкология. - 2009 - № 1. - C. 28.

39. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2022. - 239 c. - ISBN 978-5-85502-275-9. - Текст: непосредственный.

40. TNM: Классификация злокачественных опухолей / Под ред. Дж.Д. Брайерли и др.; пер. с англ. и научн. ред. Е.А. Дубовой, К.А. Павлова. 2-е изд. на русском языке. - М.: Логосфера, 2018. - 344 с. - ISBN 978-5-98657-063-1.

41. Урбах, В. Ю. Математическая статистика для биологов и медиков / В.Ю. Урбах. - М.: Изд-во АН СССР, 1963. - 322 с.

42. Характеристика апоптоза, некроза и особенностей клеточного цикла в опухолевой ткани при уротелиальной карциноме / Е.В. Слепов, Э.В. Семенов, А.В. Мазаев [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2016. - № 6 (102). - С. 17— 24.

43. Хирургическое лечение местно-распространенного рака желудка / А.Ф. Черноусов, Т.В. Хоробрых, Д.В. Вычужанин, М.М. Рогаль // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2010. - №1. - С. 4.

44. Цитотоксин - ассоциированный ген А (CAGA) Helicobacter pylori: парадигма онкогенного фактора вирулентности / А.И. Юнусова, И.С. Литвинова, П.А. Карпенок, А. Тохидпур // Journal of Siberian federal university. Biology. - 2018. - №1. - С. 4-15.

45. Чекунова, Н. В. Молекулярно-генетическая диагностика изменений слизистой культи желудка у больных, оперированных по поводу рака: дис. ... канд.

мед. наук: 14.01.17 / Чекунова Наталия Валерьевна. - Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2014.- 139 с.

46. Чориев, Э. Б. Молекулярно-биологические и молекулярно-генетические маркерыв диагностике и лечении рака желудка / Э. Б. Чориев, М. А. Гафур-Ахунов // Клиническая и экспериментальная онкология. - 2020. - № 3. - С. 78-85.

47. Шайхаев, Е. Г. Молекулярно-генетические характеристики рака желудка / Е.Г. Шайхаев, Б.Л. Лыгданова. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2017. - Т.17. - № 3. - С. 3. - URL: https://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v17/docs/shahlyaev.pdf (дата обращения: 10.02.2023).

48. Шушвал, М. С. Морфологическая характеристика фоновых и предопухолевых процессов при карциномах желудка : дис. ... канд. мед. наук : 3.3.2. / Шушвал Михаил Сергеевич. - ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского. - Калининград, 2022. - 154 с.

49. A familial gastrointestinal cancer clinic: organization, aims and activities, 2004-2007 / P. Rozen, Z. Levi, R. Hazazi, [et al.] // Isr Med Assoc J. - 2008. - Vol. 10(10). - P. 695-8. - PMID: 19009948.

50. ASA Physical Status Classification System. Accessed May 25, 2021. - URL: https://www.asahq.org/standards-and-guidelines/asa-physical-status-classification-system (Accessed: 14.11.2023).

51. Bae, J. M. Epstein-Barr virus and gastriccancer risk: a meta-analysis with meta-regression of case-controlstudies / J.M. Bae, E.H. Kim // Journal of Preventive Medicine and Public Health. - 2016. - Vol. 49(2). - P. 97-107. -https://doi.org/10.3961/jpmph.15.068.

52. Becker, P. S. Hematopoietic growth factors. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Version 2 / P.S. Becker - 2020. - P. 98.

53. Benedict, M.A. Gastric Adenocarcinoma of the Fundic Gland Type: Update and Literature Review / M.A. Benedict, G.Y. Lauwers, D. Jain // Am J Clin Pathol. -2018. - Vol. 149(6). - P. 461-473. -https://doi.org/10.1093/ajcp/aqy019.

54. Bertoli, G. MicroRNAs: New Biomarkers for Diagnosis, Prognosis, Therapy Prediction and Therapeutic Tools for Breast Cancer / G. Bertoli // Theranostics. - 2015. - Vol. 5(10). - P. 1122-43.

55. Blow, N. Tissue preparation: tissue issues / N. Blow // Nature. - 2007. - Vol. 448. - P. 959-63.

56. Bosman, F.T. WHO Classification of Tumours of the Digestive System / F.T. Bosman. - Lyon, 2010. - P. 48-58.

57. Boussioutas, A. Distinctive patterns of gene expression in premalignant gastric mucosa and gastric cancer / A., Boussioutas, H. Li, J. Liu J. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 2569-2577.

58. Bray, F. Global cancer statistics. GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 68. - P. 394-424.

59. Bumgarner, R. DNA microarrays: Types, / R. Bumgarner // Curr Protoc Mol Biol. - 2013.

60. Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma // Nature. - 2014. - Vol. 513. - P. 202-209. -https://doi.org/10.103 8/nature13480.

61. Cao, W. Role of miR-647 in human gastric cancer suppression / W. Cao // Oncol. Rep. - 2017. - Vol. 37 (3). - P. 1401-1411.

62. Castro, A. Elevated neoantigen levels in tumors with somatic mutations in the HLA-A, HLA-B, HLA-C and B2M genes / A. Castro, K. Ozturk, R.M. Pyke // BMC Med Genomics. - 2019. - 12(6). - P. 107. - doi: 10.1186/s12920-019-0544-1. PMID: 31345234; PMCID: PMC6657029.

63. CD44v6, MMP-7 and nuclear Cdx2 are significant biomarkers for prediction of lymph node metastasis in primary gastric cancer / H. Okayama, K. Kumamoto, K. Saitou, [et al.] // Oncology Reports. - 2009. - Vol. 22(4). - P. 24-31.

64. CD47 expression in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: coexistence with tumor immunity lowering the ratio of CD8(+)/Foxp3(+) T cells / H. Abe,

R. Saito, T. Ichimura [et al.] // Virchows Arch. - 2018. - Vol. 472(4). - P. 643-651. -https://doi.org/10.1007/s00428-018-2332-2.

65. Changing trends in stomach cancer throughout the world / M. Balakrishnan, R. George, A. Sharma, D.Y. Graham // Curr Gastroenterol Rep. - 2017. - Vol. 19. - P. 36.

66. Cho, J. Y. Gene expression signature-based prognostic risk score in gastric cancer / J.Y. Cho, J.Y. Lim, J.H. Cheong // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17. - P. 18501857.

67. Circulating levels of GDF15, MMP7 and miR-200c as a poor prognostic signature in gastric cancer / M. Blanco-Calvo M, N. Tarrío N, M. Reboredo [et al.] // Future Oncol. - 2014. - Vol. 10(7). - P. 1187-202.

68. Clavien, P. A. Proposed classification of complications of surgery with examples of utility in cholecystectomy / P. A. Clavien, J. R. Sanabria, S. M. Strasberg // Surgery. - 1992. - Vol. 111. - P. 518-526.

69. Clinicopathological Variation of Lauren Classification in Gastric Cancer / Y.C. Chen, W.L. Fang, R.F. Wang [et al.] // Pathol Oncol Res. - 2016. - Vol. 22 (1). - P. 197202.

70. Correlation between GDF15, MMP7 and gastric cancer and its prognosis / Lu L, G.Q. Ma, X.D. Liu, [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2017. - 21 (3). - P. 535541. - PMID: 28239815.

71. Crew, K. D. Epidemiology of gastric cancer / K.D. Crew // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, № 3. - P. 354-362.

72. Cristescu, R. Molecular analysis of gastric cancer identifies discrete subtypes associated with distinct clinical characteristics and survival outcomes: the ACRG (Asian Cancer Research Group) study / R. Cristescu, J. Lee, M. Nebozhyn // Nat Med. - 2015. -Vol. 21. - P. 449-456. - https://doi.org/10.1038/nm.3850.

73. Cui, N. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R.A. Khalil // Progress in Molecular Biology and Translational Science. - 2017. - Vol. 147. - P. 1-73.

74. Cui, P. Current status and progress in the standardized surgical management of specimens after radical gastric cancer surgery / P. Cui // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. - 2022. - Vol. 25. - №. 2. - P. 179-183.

75. De Boer, M. T. Impact of blood loss on outcome after liver resection / M. T. De Boer, I. Q. Molenaar, R. J. Porte // Dig. Surg. - 2007. - Vol. 24, № 4. - P. 259-264.

76. Deng, N. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets / N. Deng, L.K. Goh, H. Wang // Gut. - 2012. - Vol. 61. - P. 673-84.

77. Dindo, D. Classification of surgical complications: A new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey / D. Dindo, N. Demartines, P.A. Clavien // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240, № 2. - P. 205.

78. Distribution of p53 mutations in esophageal and gastric carcinomas and the relationship with p53expression / K. Hanazono, S. Natsugoe, H.J. Stein, [et al]. // Oncol Rep. - 2006. - Vol. 15. - P. 821-824.

79. Dulak, A.M. Gastrointestinal adenocarcinomas of the esophagus, stomach, and colon exhibit distinct patterns of genome instability and oncogenesis / A.M. Dulak, S.E. Schumacher // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72. - P. 4383-4393.

80. Edwards, P.A. Fusion genes and chromosome translocations in the common epithelial cancers / P.A. Edwards // J Pathol. - 2010. - Vol. 220. - P. 244-254.

81. Endoscopic surveillance with systematic random biopsy for the early diagnosis of hereditary diffuse gastric cancer: a prospective 16-year longitudinal cohort study / C.Y.C. Lee, A. Olivier, J. Honing, A.M. Lydon, S. Richardson, M. O'Donovan, M. Tischkowitz, R.C. Fitzgerald, M. di Pietro // Lancet Oncol. - 2023. - Vol. 24(1). - P. 107-116. - doi: 10.1016/S1470-2045(22)00700-8.

82. Exome sequencing of gastric adenocarcinoma identifies recurrent somatic mutations in cell adhesion and chromatin remodeling genes / Z.J. Zang, I. Cutcutache, S.L. Poon, [et al.] // Nat Genet. - 2012. - Vol. 44. - P. 570-574.

83. Eyvazi, S. CpGIslands Methylation Analysis of CDH11, EphA5, and HS3ST2 Genes in Gastric Adenocarcinoma Patients / S. Eyvazi // J Gastrointest Cancer. - 2020. -Vol. 51(2). - P. 579-583.

84. Frequent microsatellite instability in papillary and solid type, poorly differentiated adenocarcinomas of the stomach / T. Arai, U. Sakurai, M. Sawabe [et al.] // Gastric Cancer. - 2013. - Vol. 16(4). - P. 505-512. -https://doi.org/10.1007/s10120-012-0226-6.

85. Frequent promoter methylation of CDH1 in non-neoplastic mucosa of sporadic diffuse gastric cancer / K.H. Lee, D. Hwang, K.Y. Kang, [et al.] // Anticancer Res. - 2013. - Vol. 33. - P. 3765-3774.

86. Fu, C. K. The Association of MMP7 Promoter Polymorphisms with Gastric Cancer / C.K. Fu // Anticancer Res. - 2020. - Vol. 40(2). - P. 695-702.

87. Fu, D. G. Epigenetic alterations in gastric cancer (Review) / D.G. Fu // Mol Med Rep. - 2015. - Vol. 12. - P. 3223-3230.

88. Gaetano, S. Editor microRNA. Basic Science from Molecular Biology to Clinical Practice / S. Gaetano. - 2015. - 267 p.

89. Ganesan, K. Inhibition of gastric cancer invasion and metastasis by PLA2G2A, a novel beta-catenin/ TCF target gene / K. Ganesan, T. Ivanova, Y. Wu // Cancer Res. -2008. - Vol. 68. - P. 4277-4286.

90. Gao, J. J. Luminal A Breast Cancer and Molecular Assays: A Review / J.J. Gao // Oncologist. - 2018. - Vol. 23(5). - P. 556-565.

91. Gastric parietal cell carcinoma-a newly recognized entity: light microscopic and ultrastructural features / C. Capella, B. Frigerio, M. Cornaggia M. [et al.] // Histopathology. - 1984. - Vol. 8(5). - P. 813-824. -https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.1984.tb02397.x.

92. Giacomini, C. P. Breakpoint analysis of transcriptional and genomic profiles uncovers novel gene fusions spanning multiple human cancer types / C.P. Giacomini, S. Sun, S. Varma // PLoS Genet. - 2013. - Vol. 9. - P. 42-48.

93. Global Cancer Observatory: Can-cer Today / J. Ferlay, M. Ervik, F. Lam // Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. - 2018. - URL: https://gco.iarc.fr/today (Accessed: 14.11.2023).

94. Ha, M., Regulation of microRNA biogenesis / M. Ha, V.N. Kim // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - Vol. 15. - P. 509-524.

95. Haveri, H. Transcription factors GATA-4 and GATA-6 in normal and neoplastic human gastrointestinal mucosa / H. Haveri, M. Westerholm-Ormio, K. Lindfors // BMC Gastroenterol. - 2008. - Vol. 8. - P. 9.

96. Hayashi, I. Mucoepidermoid carcinoma of the stomach / I. Hayashi // J Surg Oncol. - 1987. - Vol. 34(2). - P. 94-99. - URL: https://doi.org/10.1002/jso.2930340206 (Accessed: 14.11.2023).

97. HER2 expression in gastric cancer: Rare, heterogeneous and of no prognostic value - conclusions from 924 cases of two independent series / H. Grabsch, S. Sivakumar, S. Gray [et al.] // Cell Oncol. - 2010. - Vol. 32(1-2). - P. 57-65. - doi.org/10.3233/clo-2009-0497.

98. Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond / S. Hansford, P. Kaurah, H. Li-Chang H., [et al.] // JAMA Oncol. - 2015. - Vol. 1. - P.

23-32.

99. High-throughput protein and mRNA expression-based classification of gastric cancers can identify clinically distinct subtypes, concordant with recent molecular classifications / S. Ahn, S. J. Lee, Y. Kim [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2017. - Vol. 41(1). - P. 106-115. -https://doi.org/10.1097/pas.0000000000000756.

100. Hissong, E. Gastric Carcinomas with Lymphoid Stroma: An Evaluation of the Histopathologic and Molecular Features Am / E. Hissong // J Surg Pathol. - 2018. -Vol. 42(4). - P. 453-462. - URL: https://doi.org/10.1097/pas.0000000000001018 (Accessed: 14.11.2023).

101. Helicobacter pylori in human health and disease: mechanisms for local gastric and systemic effects / D. Bravo, A. Hoare, C. Soto, M.A. Valenzuela // World J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24(28). - P. 3071-3089.

102. Helicobacter pylori and gastric cancer: adaptive cellular mechanisms involved in disease progression / P. Diaz, Valderrama M. Valenzuela, J. Bravo, AFG. Quest // Front Microbiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 5.

103. Huang, T. MicroRNAs serve as a bridge between oxidative stress and gastric cancer (Review) / T. Huang // International Journal of Oncology. - Vol. 49. - P. 17911800. - URL: https://doi.org/10.3892/ijo.2016.3686 (Accessed: 14.11.2023).

104. Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germline E-cadherin mutations / D.G. Huntsman, F. Carneirom F.R. Lewis, [et al.] // NEJM. - 2001. - Vol. 344 (25). - P. 1904-1909. - doi: 10.1056/NEJM200106213442504.

105. Ii, M. Role of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin) in human cancer invasion, apoptosis, growth, and angiogenesis / M. Ii. // Experimental Biology and Medicine. - 2006. - Vol. 231(1). - P. 20-27.

106. Induction of microRNA-155 during Helicobacter pylori infection and its negative regulatory role in the inflammatory response / X. Bin, L. Zhen, L. Bo-Sheng, [et al.] // J. Infect. - 2009. - Vol. 200 (6). - P. 916-925.

107. Integrative network analysis reveals active microRNAs and their functions in gastric cancer / C.W. Tseng, C.C. Lin, C.N. Chen, [et al.] // BMC Syst. Biol. - 2011. -BMC Syst Biol. - Vol. 26. - P. 5-12.

108. Isaacson, K. J. Matrix-metalloproteinases as targets for controlled delivery in cancer: An analysis of upregulation and expression / K. J. Isaacson // Journal of Controlled Release. - 2017. - Vol. 259. - P. 62-75.

109. Japanese Classification of Gastric Carcinoma - 2nd English Edition // Gastric Cancer. - 1998. - Vol. 1(1). - P. 10-24.

110. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 (5th edition). - Gastric Cancer 24. - 1-21 (2021). -https://doi.org/10.1007/s10120-020-01042-y.

111. Kakiuchi, M. Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma / M. Kakiuchi // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46. - P. 583-587.

112. Kawazoe, A. Clinicopathological features of programmed death ligand 1 expression with tumor-infiltrating lymphocyte, mismatch repair, and Epstein-Barr virus status in a large cohort of gastric cancer patients / A. Kawazoe // Gastric Cancer. - 2017. - Vol. 20(3). - P. 407-415. - URL: https://doi.org/10.1007/s10120-016-0631-3 (Accessed: 14.11.2023).

113. Kim, K. C. Suppression of metastasis through inhibition of chitinase 3-like 1 expression by miR-125a-3p-mediated up-regulation of USF1 / K.C. Kim // Theranostics. - 2018. - Vol. 8 (16). - P. 4409-4428.

114. Kitoh, T. Increased expression of matrix metalloproteinase-7 in invasive early gastric cancer / T. Kitoh, H. Yanai, Y. Saitoh // J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39 (5). - P. 434-40. - doi: 10.1007/s00535-003-1316-3.

115. Lack of microRNA-101 causes E-cadherin functional deregulation through EZH2 up-regulation in intestinal gastric cancer / J. Carvalho, N.C. van Grieken, P.M. Pereira [et al.] // J Pathol. - 2012. - Vol. 228. - P. 31-44.

116. Lan, F. Epigenetic regulation: methylation of histone and non-histone proteins / F. Lan, Y. Shi // Sci China C Life Sci. - 2009. - Vol. 52. - P. 311-322.

117. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histoclinical classification / P. Lauren // Acta Pathol Microbiol Scand. - 1965. - Vol. 64. - P. 31-49.

118. Lee, J. Identification of ROS1 rearrangement in gastric adenocarcinoma / J. Lee // Cancer. - 2013. - Vol. 119. - P. 1627-1635.

119. Lee, J.W.J. Severity of gastric intestinal metaplasia predicts the risk of gastric cancer: a prospective multicentre cohort study (GCEP) / J.W.J. Lee // Gut. - 2022.

- Vol. 71(5). - P. 854-863.

120. Li, Z. Comparison of CDH1 Gene Hypermethylation Status in Blood and Serum among Gastric Cancer Patients / Z. Li, Z. Guo // Pathol Oncol Res. - 2020. - Vol. 26 (2). - P. 1057-1062. - doi: 10.1007/s12253-019-00658-5.

121. Li, B. S. Plasma microRNAs, miR-223, miR-21 and miR-218, as novel potential biomarkers for gastric cancer detection / B.S. Li // PLoS One. - 2012. - Vol. 7.

- P. 14-21.

122. Li, B. T. MicroRNA-144-3p suppresses gastric cancer progression by inhibiting epithelial-to-mesenchymal transition through targeting PBX3, Biochem. Biophys / B.T. Li // Res. Commun. - 2017. - Vol. 484 (2). - P. 241-247.

123. Li, E. DNA methylation in mammals / E. Li, A. Bird // Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 2007. - V.6(5) - P. 341-356.

124. Li, Y. Predictive value of CHFR and MLH1 methylation in human gastric cancer / Y. Li // Gastric Cancer. - 2015. - V. 18(2) - P. 280-287.

125. Liu X. E-cadherin and gastric cancer: cause, consequence, and Liu, X. E-cadherin and gastric cancer: cause, consequence, and applications / X. Liu, K.M. Chu // Biomed Res Int. - 2014. - V. 8 - P. 21-27.

126. Lu, P. The extracellular matrix: A dynamic niche in cancer progression / P. Lu // Journal of Cell Biology. - 2012. - Vol. 196(4). - P. 395-406.

127. Ludwig, H. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients / H. Ludwig // Wien. Klin. Wochenschr. Springer-Verlag Wien. - 2015. - Vol. 127, № 23-24. - P. 907-919.

128. Machado, J.C. E-cadherin gene mutations provide a genetic basis for the phenotypic divergence of mixed gastric carcinomas / J.C. Machado // Lab Invest. - 1999.

- Vol. 79(4). - P. 459-465.

129. Machin, M. Systematic review on the benefit of graduated compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in low-risk surgical patients / M. Machin // Phlebology. - 2021. - V. - 36(3). - 184-193.

130. Marrelli, D. Multimodal treatment of gastric cancer in the west: Where are we going? / D. Marrelli // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21(26). - P. 7954-7969.

- URL: https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i26.7954 (Accessed: 14.11.2023).

131. Masaaki, N. MicroRNA signatures in Helicobacter pyloriinfected gastric mucosa / N. Masaaki // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 128 (2). - P. 361-370.

132. Matos, J. I. H. pylori CagA and VacA genotypes and gastric phenotype: a meta-analysis / J. I. Matos // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. -2013. - Vol. 25. - № 12. - P. 1431-1441.

133. McAnena, P. Role of micro-RNAs in breast cancer surgery / P. McAnena // Br J Surg. - 2018. - Vol. 105(2). - P. 36-45.

134. Methylation and Polymorphism in CDH1 Gene Promoter Among Patients with Diffuse Gastric Cancer / M.N. Vishteh, M. Zeinalian, M. Kheirollahi, [et al.] // Int J Prev Med. - 2022(13). - P. 44. doi: - 10.4103/ijpvm.IJPVM_288_20.

135. Microsatellite instability in Gastric Cancer: Between lights and shadows / E. Puliga, S. Corso, F. Pietrantonio, S. Giordano // Cancer Treat Rev. - 2021. - Vol. 95. -P. 102-175. - doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102175.

136. Mi, E. Z. Comparative study of endoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer according to CDH1 mutation status / E.Z. Mi, M. di Pietro // Gastrointest. Endosc. - 2018. - Vol. 87 (2). - P. 408-18.

137. Milano, A. F. 20-Year Comparative Survival and Mortality of Cancer of the Stomach by Age, Sex, Race, Stage, Grade, Cohort Entry Time-Period, Disease Duration & Selected ICD-O-3 Oncologic Phenotypes: A Systematic Review of 157,258 Cases for Diagnosis Years 1973-2014: (SEER*Stat 8.3.4) / A.F. Milano // J Insur Med. - 2019. -Vol. 48(1). - P. 5-23.

138. Mitra, R. SFSS Class: an integrated approach for miRNA based tumor classification / R. Mitra // BMC Bioinform. - 2010. - V. 1. - P. 31-38.

139. Miyazawa, M. Gastric adenocarcinoma of fundic gland type: Five cases treated with endoscopic resection / M. Miyazawa // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21(26). - P. 8208-8214. - URL: https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i26.8208 (Accessed: 14.11.2023).

140. MLH1 Promoter Methylation and Prediction/Prognosis of Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta and Bioinformatic Analysis / S. Shen, X. Chen, H. Li H., [et al.] // J Cancer. - 2018. - Vol. 9(11). - P. 1932-1942.

141. Nakamura, J. Methylationmediated gene silencing as biomarkers of gastric cancer: a review / J. Nakamura J. // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - P. 1199112006.

142. New insights into the inflamed tumor immune microenvironment of gastric cancer with lymphoid stroma: from morphology and digital analysis to gene expression / I. Gullo, P. Oliveira, M. Athelogou M., [et al.] // Gastric Cancer. - 2019. - Vol. 22(1). -P. 77-90. - doi.org/10.1007/s10120-018-0836-8.

143. Nishizawa, T. The role of microRNA in gastric malignancy / T. 116 / T. Nishizawa // Int. J. Mol. Sci. -2013. - Vol. 14 (5). - P. 9487-9496.

144. Nurgalieva, A. Whole Exome Sequencing Study Suggests an Impact of FANCA, CDH1 and VEGFA Genes on Diffuse Gastric Cancer Development / A. Nurgalieva // Genes (Basel). - 2023. - Vol. 14(2). - P. 280.

145. OLGA staging for gastritis: a tutorial // Dig Liver Dis. - 2008. - Vol. 40. -№8. - P. 650-658.

146. Oliveira, C. Familial gastric cancer: genetic susceptibility, pathology, and implications for management / C. Oliveira // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16. - P. 6070.

147. Ooi, A. Predominant paneth cell differentiation in an intestinal type gastric cancer / A. Ooi // Pathol Res Pract. - 1991. - Vol. 187(2-3). - P. 220-225. - URL: https://doi.org/10.1016/s0344-0338(11)80775-2 (Accessed: 14.11.2023).

148. Overview on new progress of hereditary diffuse gastric cancer with CDH1 variants / M.N. Hu, S.H. Hu, X.W. Zhang, [et al.] // Tumori. - 2020. - 106(5). - P. 346355. - doi: 10.1177/0300891620949668.

149. Palanisamy, N. Rearrangements of the RAF kinase pathway in prostate cancer, gastric cancer and melanoma / N. Palanisamy // Nat Med. - 2010.- Vol. 16. - P. 793-798.

150. Paoletti, X. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: A meta-analysis / X. Paoletti // JAMA. - 2010. - P. 1729- 1737.

151. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differentiated type / Y. Adachi, K. Yasuda, M. Inomata M. [et al.] // Cancer. - 2000. -Vol. 89(7). - P. 1418-1424.

152. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients / G. Yanus, A. Belyaeva, A. Ivantsov A. [et al.] // Med oncol. - 2013 - Vol. 30 (3). - P. 686.

153. Polakis, P. Wnt signaling in cancer / P. Polakis // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2012. - Vol. 4. - P. 32-42.

154. Preexisting oncogenic events impact trastuzumab sensitivity in ERBB2-amplified gastroesophageal adenocarcinoma / J. Kim, C. Fox, S. Peng, [et al.] // J Clin Invest. - 2014. - Vol. 124. - P. 5145-5158.

155. Promoter Methylation Frequency in Colorectal Cancer Patients and Related Clinicopathological and Molecular Features / X. Li, X. Yao, Y. Wang, [et al.] // PLoS One. - 2013. - V.8. - P. 12-18.

156. Qiao, Y.Q. Risk factors for surgical-site infections after radical gastrectomy for gastric cancer: a study in China / Y.Q. Qiao // Chin Med J (Engl). - 2020. - Vol. 133(13). - P. 1540-1545.

157. Quantitative weighting of postoperative complications based on the accordion severity grading system: Demonstration of potential impact using the American college of surgeons national surgical quality improvement program / M.R. Porembka, B.L. Hall, M. Hirbe, S.M. Strasberg // J. Am. Coll Surg. - 2010. - Vol. 210, № 3. - P. 286-298.

158. Rawla, P. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention / P. Rawla, A. Barsouk // Prz Gastroenterol. - 2019. - Vol. 14(1). - P. 26-38.

159. Regulatory crosstalk between lineage-survival oncogenes KLF5, GATA4 and GATA6 cooperatively promotes gastric cancer development / N.Y. Chia, N. Deng, K. Das [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64. - P. 707-719.

160. Rehm, M. Das Stewart-Modell. «Moderner» Ansatz zur Interpretation des Saure-Basen-Haushalts. The Stewart model. «Modern» approach to the interpretation of the acid-base metabolism / M. Rehm // Anaesthesist. - 2004. - Vol. 53(4). - P. 347-57.

161. Rokutan, H. Comprehensive mutation profiling of mucinous gastric carcinoma / H. Rokutan // J Pathol. - 2016. - Vol. 240(2). - P. 137-148. - URL: https://doi.org/10.1002/path.4761 (Accessed: 14.11.2023).

162. Role of hMLH1 and E-cadherin promoter methylation in gastric cancer progression / M. Moghbeli, O. Moaven B. Memar, [et al.] // Journal of gastrointestinal cancer. - 2014. - Vol. 45. - P. 40-7.

163. Rosenfeld, N. MicroRNAs accurately identify cancer tissue origin / N. Rosenfeld // Nat Biotechnol. - 2008. - Vol. 26 (4). - P. 462-9.

164. Sadeghi, M. Cancer cachexia: Diagnosis, assessment, and treatment / M. Sadeghi // Crit Rev Oncol Hematol. - 2018. - Vol. 127. - P. 91-104.

165. Saito, S. A clinicopathological and immunohistochemical study of gastric cancer with squamous cell carcinoma components: a clinically aggressive tumor / S. Saito // J Dig Dis. - 2012. - Vol. 13(8). - P. 407-413. - URL: https://doi.org/10.1111/j.1751-2980.2012.00610.x (дата обращения: 14.11.2023).

166. Satava, R. M. Identification and reduction of surgical error using simulation / R. M. Satava // Min. Invas. Therapy Allied Technol. - 2005. - Vol. 14, № 4-5. - P. 257-261.

167. Screening for gastric cancer in Asia: current evidence and practice / W.K. Leung, M. Wu, Y. Kakugawa, [et al.] // Lancet. Oncol. - 2008. - Vol. 9. - № 3. - P. 279287.

168. Sekar, D. Significance of microRNA-21 in gastric cancer / Sekar, D. R. Krishnan, K. Thirugnanasambantham // Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2016. -Vol 40.

- №5. - P. 538-545.

169. Shenoy, S. CDH1 (E-Cadherin) Mutation and Gastric Cancer: Genetics, Molecular Mechanisms and Guidelines for Management / S. Shenoy // Cancer Manag Res. - 2019. - Vol. 13(11). - P. 10477-10486. -- doi: 10.2147/CMAR.S208818.

170. Smyth, E.C. Effect of pathologic tumor response and nodal status on survival in the medical research council adjuvant gastric in fusional chemotherapy trial / E.C. Smyth // J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 34(23). - P. 2721-2727. -https://doi.org/10.1200/jco.2015.65.7692.

171. Smyth, E.C. Gastric cancer / E.C. Smyth // Lancet. - 2020. - Vol. 396(10251). - P. 635-648.

172. Stanta, G. Guidelines for Molecular Analysis in Archive tissues / G. Stanta // springer Berlin Heidelberg. - 2011. - P. 323.

173. Strasberg, S. M. The accordion severity grading system of surgical complications / S.M. Strasberg, D.C. Linehan, W.G. Hawkins // Ann. Surg. - 2009. -Vol. 250. - № 2. - P. 177-186.

174. Sulahian, R. An integrative analysis reveals functional targets of GATA6 transcriptional regulation in gastric cancer / R. Sulahian // Oncogene. - 2014. - Vol. 33.

- P. 5637-5648.

175. Sumiyama, K. Past and current trends in endoscopic diagnosis for early-stage gastric cancer in Japan / K. Sumiyama // Gastric Cancer. - 2017. - Vol. 20. - P. 20-27.

176. Sung, H. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung // CA Cancer J Clin. -

2021. - Vol. 71. - P, 209- 249. - URL: https://doi.org/10.3322/caac.21660 (Accessed: 14.11.2023).

177. Takahashi, N. Clinicopathological features and prognostic roles of KRAS, BRAF, PIK3CA and NRAS mutations in advanced gastric cancer / N. Takahashi, Y. Yamada, H. Taniguchi H. // BMC Res Notes. - 2014. - Vol. 7. - P. 271.

178. Tan, I.B. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy / I.B. Tan, T. Ivanova, K.H. Lim // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 14. - P. 476-85.

179. Tao, J. CD44-SLC1A2 gene fusions in gastric cancer / J. Tao, N.T. Deng, K. Ramnarayanan // Sci Transl Med. - 2011. - Vol. 3. - P. 24-29.

180. The clinicopathological significance of CDH1 in gastric cancer: a metaanalysis and systematic review / W. Zeng, J. Zhu, L. Shan, [et al.] // Drug Des Devel Ther. - 2015. - Vol. 9. - P. 2149-57. - doi: 10.2147/DDDT.S75429.

181. The WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive system tumours. WHO classification of tumours vol. 1. 5th ed. - Lyon, France: IARC, 2019. -635 p.

182. Tie, J. MiR-218 inhibits invasion and metastasis of gastric cancer by targeting the Robo1 receptor / J. Tie. - PLoS Genet, 2010. - 428 p.

183. Ushiku, T. SALL4 represents fetal gut differentiation of gastric cancer, and is diagnostically useful in distinguishing hepa-toid gastric carcinoma from hepatocellular carcinoma / T. Ushiku // Am J Surg Pathol. - 2010. - Vol. 34(4). - P. 533-540. - URL: https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181d1dcdd (Accessed: 14.11.2023).

184. Viable Mononuclear Cell Stability Study for Implementation in a Proficiency Testing Program: Impact of Shipment Conditions / O. Kofanova, K. Davis, B. Glazer, [et al.] // Biopreservation and Biobanking. - 2014. - Vol. 12 (3). - P. 206-16.

185. Wang, J. J. Jiang, miR-30 functions as an oncomiR in gastric cancer cells through regulation of P53-mediated mitochondrial apoptotic pathway, Biosci / J.J. Wang, L.M. Y. Jiao, L.L. Cui // Biotechnol. Biochem. - 2017. - Vol. 81 (1). - P. 119-126.

186. Wang, K. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer / K. Wang, S.T. Yuen, J. Xu // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46. - P. 573-582.

187. Wang, K. Exome sequencing identifies frequent mutation of ARID1A in molecular subtypes of gastric cancer / K. Wang, J. Kan, S.T. Yuen // Nat Genet. - 2011.-Vol. 43. - P. 1219-1223.

188. Wang, L. Correlation between the methylation of SULF2 and WRN promoter and the irinotecan chemosensitivity in gastric cancer / K. Wang, S.T. Yuen, J. Xu // BMC Gastroenterol. - 2013. - Vol. 13. - P. 173.

189. Wattanawongdon, W. Expression of Matrix Metalloproteinase-7 Predicts Poor Prognosis in Gastric Cancer / W. Wattanawongdon // Biomed Res Int. - 2022. - P. 25-34.

190. Digestive System Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 1. - WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019.

191. Wu, X. An overview of the multifaceted roles of miRNAs in gastric cancer: Spotlight on novel biomarkers and therapeutic targets / X. Wu // Biochem Pharmacol. -2019. - Vol. 163. - P. 425-439.

192. Xi, Y. Helicobacter pylori regulates stomach diseases by activating cell pathways and DNA methylation of host cells / Y. Hi // Front Cell Dev Biol. - 2023. -Vol. 11.

193. Xie, J. MiR374b-5p suppresses RECK expression and promotes gastric cancer cell invasion and metastasis / J. Xie // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (46). - P. 17439-17447.

194. Yamada, T. The survival difference between gastric cancer patients from the UK and Japan re-mains after weighted propensity score analysis considering all background factors / T.Yamada // Gastric Cancer. - 2016. - Vol. 19(2). - P. 479-489. -https://doi.org/10.1007/s10120-015-0480-5.

195. Yan, C. Drugging the undruggable: transcription therapy for cancer / C. Yan C, P.J. Higgins // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1835. - P. 76-85.

196. Yao, F. Recurrent fusion genes in gastric cancer: CLDN18-ARHGAP26 induces loss of epithelial integrity / F. Yao, J.P. Kausalya, Y.Y. Sia // Cell Rep. - 2015. - Vol. 12. - P. 272-85.

197. Yeh, Y.C. Elevated serum matrix metalloproteinase-3 and -7 in H. Pylori-related gastric cancer can be biomarkers correlating with a poor survival / E.C. Yeh // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - Vol. 55(6). - P. 1649-1657.

198. Yin, Y. Helicobacter pylori potentiates epithelial: mesenchymal transition in gastric cancer: links to soluble HB-EGF, gastrin and matrix metalloproteinase-7 / Y. Yin, A.M. Grabowska, P.A. Clarke // Gut. - 2010. - Vol. 59(8). - P. 32-45.

199. Zhang, L. Genome-wide analysis of histone H3 lysine 27 trimethylation by ChIP-chip in gastric cancerpatients / L. Zhang, K. Zhong, Y. Dai // J Gastroenterol. -2009. - Vol. 44. - P. 305-312.

200. Zhang, Y. Coexpression of Matrix Metalloproteinase-7 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 as a Prognostic Biomarker in Gastric Cancer / Y. Zhang // Dis Markers. - 2020.

201. Zheng, H. C. Mixed-type gastric carcinomas exhibit more aggressive features and indicate the histogenesis of carcinomas / H.C. 176. Zheng // Virchows Arch. -2008. - Vol. 452(5). - P. 525-534. - URL: https://doi.org/10.1007/s00428-007-0572-7 (Accessed: 14.11.2023).

202. Zhou, Z. Expression of Wnt3, P-catenin and MMP-7 in gastric cancer and precancerous lesions and their correlations with Helicobacter pylori infection / Z. Zhou, G. Ye, J. Peng // Yi Xue Ban. - 2021. - Vol. 46(6). - P. 575-582.