Клиническое значение маркеров эндотелиальной дисфункции в прогрессировании интерстициальных болезней легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Попова, Ирина Александровна

• Попова, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попова, Ирина Александровна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Роль дисфункции эндотелия в прогрессировании ИБЛ.

1.2. Роль коагуляционных нарушений при дисфункции эндотелия в прогрессировании ИБЛ.

1.3. Роль ангиогенных медиаторов эндотелиального происхождения в прогрессировании ИБЛ.

Глава И. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Специальные методы исследования.

2.3.1 Исследование маркёров дисфункции эндотелия и неоангиогенеза в крови.

2.3.1.1. Определение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови.

2.3.1.2. Определение уровня эндотелина-1 (ЕТ-1) в плазме крови.

2.3.1.3. Определение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) в плазме крови.

2.3.2. Морфологическое исследование ткани лёгкого.

2.4. Методы статистической обработки.

Глава III. Результаты исследования.

3.1. Клиническая характеристика больных ИБЛ.

3.2. Оценка функции внешнего дыхания у больных ИБЛ.

3.3. Эхокардиографическая оценка лёгочной гипертензии у больных ИБЛ.

3.4. Оценка толерантности к физическим нагрузкам у больных ИБЛ с помощью теста с 6-минутной ходьбой.

3.5. Результаты изучения уровня маркёров дисфункции эндотелия —

VEGF, ЕТ-1 и PAI-1 в крови больных ИБЛ.

3.5.1. Изучение уровня ЕТ-1 и УЕОБ в крови больных ИБЛ.

3.5.2 УЕвР в сыворотке крови больных саркоидозом.

3.5.3 Изучение уровня РА1-1 в плазме крови больных ИБЛ.

3.6. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование ткани лёгкого больных ИБЛ.

Глава VI. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение маркеров эндотелиальной дисфункции в прогрессировании интерстициальных болезней легких»

Актуальность проблемы

Среди различных проблем клинической пульмонологии интерстициальные болезни лёгких (ИБЛ) продолжают привлекать к себе пристальное внимание исследователей из-за неуклонного роста числа заболевших, трудностей диагностики и недостаточной разработанности схем лечения [14, 79]. Особенно неблагоприятными с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз являются осложнения ИБЛ, обусловленные прогрессирующим фиброзом лёгких, — дыхательная недостаточность и лёгочная гипертензия с формированием хронического лёгочного сердца [27, 30, 39, 70].

В экспериментальных и отдельных клинических исследованиях продемонстрировано, что одним из ключевых звеньев патогенеза пневмофиброза, общим для разных форм ИБЛ (идиопатический фиброзирующий альвеолит — ИФА, ФА при диффузных заболеваниях соединительной ткани, саркоидоз лёгких), является дисфункция эндотелия, возникающая в ответ на действие повреждающих факторов: гипоксии, свободных радикалов кислорода, провоспалительных цитокинов, факторов роста и др. [43, 84, 16 2, 188, 203]. Нарушение функции эндотелия, в свою очередь, сопровождается локальным высвобождением широкого спектра медиаторов, влияющих на тонус и проницаемость сосудов, процессы гемостаза, миграцию клеток воспаления и клеточную пролиферацию [91, 195]. В целом, индуцируемые дисфункцией эндотелия воспалительно-склеротические процессы в интерстиции лёгких приводят к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения, неоангиогенезу, и как следствие, к прогрессированию ИБЛ с развитием лёгочной гипертензии [86, 157, 286, 365].

Данные об участии медиаторов эндотелиального происхождения в патогенезе ИБЛ недостаточно систематизированы. По-прежнему открыт вопрос о роли факторов, контролирующих неоангиогенез, в развитии фиброза и лёгочной гипертензии при ИБЛ. Остаётся до конца не ясной взаимосвязь дисфункции эндотелия с особенностями клинических и морфологических проявлений ИБЛ на разных стадиях их течения. Уточнение этой взаимосвязи представляется особенно актуальным, так как позволяет раскрыть некоторые общие закономерности прогрессирования ИБЛ, определить новые подходы к диагностике обострений (активности), оценке прогноза и методам терапии.

Цель исследования:

Оценить клиническое значение маркёров дисфункции эндотелия и неоангиогенеза при интерстициальных болезнях лёгких.

Задачи исследования:

У больных с различными клиническими формами ИБЛ (ИФА, ФА при диффузных заболеваниях соединительной ткани — ДЗСТ, саркоидоз) на разных стадиях течения:

1. Изучить содержание в крови маркёров дисфункции эндотелия и неоангиогенеза — эндотелина-1 (ЕТ-1), фактора роста эндотелия сосудов (УЕОБ) и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1);

2. Сопоставить уровень изучаемых биомаркёров в крови с клиническими, эхокардиографическими данными и компьютерно-томографическими изменениями в лёгких;

3. Оценить при морфологическом изучении ткани лёгкого выраженность фиброзных изменений, степень ремоделирования сосудов малого круга кровообращения, экспрессию УБвР и его локализацию в ткани лёгкого.

4. Установить с помощью корреляционного анализа значение маркёров дисфункции эндотелия и неоангиогенеза для определения активности (обострения) и оценки прогноза ИБЛ — выраженности фиброза лёгких, прогрессирования дыхательной недостаточности, степени риска развития лёгочной гипертензии (ЛГ).

Научная новизна

Впервые у больных с разными стадиями течения ИБЛ изучено содержание в крови маркёров дисфункции эндотелия и неоангиогенеза — ЕТ-1, УБвР, РА1-1, проведено сопоставление выявленных изменений с клинико-морфологическими проявлениями болезни.

Показано, что независимо от клинической формы ИБЛ (ИФА, ФА при ДЗСТ, саркоидоз) имеется корреляция между выраженностью дисфункции эндотелия и распространённостью фиброза интерстиция лёгких, степенью ремоделирования сосудов малого круга кровообращения и тяжестью ЛГ. Выявлена связь уровня маркёров дисфункции эндотелия УЕОБ, ЕТ-1 в крови с интенсивностью неоангиогенеза в лёгких и экспрессией УЕОБ эндотелием новообразованных сосудов.

Установлено, что по характеру изменений уровня изученных биомаркёров можно судить об активности и прогрессировании (прогнозе) ИБЛ. У больных с распространённым фиброзом лёгких (более 50% площади лёгкого по данным мультиспиральной компьютерной томографии — МСКТ) показателем неблагоприятного прогноза — риска развития тяжёлой ЛГ с формированием хронического лёгочного сердца, может служить снижение уровня УБОР в сыворотке крови и его экспрессии в ткани лёгкого при одновременном повышении плазменного уровня РА1-1 и ЕТ-1.

У больных саркоидозом лёгких хронического течения уровень УЕОР в сыворотке крови прямо коррелирует с распространённостью гранулематозного воспаления в лёгких и указывает на высокую вероятность присоединения внелёгочных проявлений.

Определена целесообразность использования для терапии больных ИБЛ лекарственных средств, воздействующих на медиаторы дисфункции эндотелия.

Практическая значимость

Показано, что характер изменений уровня маркёров дисфункции эндотелия и неоангиогенеза (ЕТ-1, УЕОБ, РА1-1) в крови больных ИБЛ (ИФА, ФА при ДЗСТ, саркоидоз) отражает выраженность фиброза лёгких и тяжесть лёгочной гипертензии. Исследование этих маркёров может быть использовано для уточнения активности, прогноза ИБЛ и риска присоединения внелёгочных проявлений саркоидоза.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ИБЛ независимо от нозологической формы (ИФА, ФА при ДЗСТ, саркоидоз лёгких) выявляется дисфункция эндотелия, о чём свидетельствует увеличение уровня ЕТ-1, УЕвР и РА1-1 в крови. Степень повышения маркёров дисфункции эндотелия зависит от распространённости фиброза лёгких, оцененной по данным МСКТ, степени ремоделирования сосудов малого круга кровообращения и интенсивности неоангиогенеза, изученных с помощью морфологического исследования ткани лёгкого.

2. При развитии ЛГ у больных ИБЛ уровень маркёров дисфункции эндотелия в крови прямо коррелирует с величиной систолического давления в лёгочной артерии (СДЛА), определяемой при Эхо-КГ. В генезе ЛГ на ранней стадии ИБЛ имеет значение преимущественно вазоспастический (обратимый) компонент с более высоким, чем при отсутствии ЛГ, уровнем в крови ЕТ-1; на поздней стадии — усиление ремоделирования сосудов малого круга кровообращения, на что указывает большая, чем у больных без ЛГ, степень увеличения уровня в крови УБОР и РА1-1.

3. Имеется взаимосвязь уровня маркёров дисфункции эндотелия ЕТ-1, УЕвР в крови больных ИБЛ, экспрессии УЕвР в ткани лёгкого с активностью ИБЛ, оцененной при компьютерно-томографическом и морфологическом исследовании. У больных с выраженным фиброзом (более 50% площади лёгкого по данным МСКТ) снижение уровня УЕОБ в сыворотке крови и его экспрессии эндотелием новообразованных сосудов лёгких с одновременным повышением уровня РА1-1 и ЕТ-1 в плазме крови указывает на истощение компенсаторных возможностей неоангиогенеза в лёгких и высокую вероятность развития тяжёлой ЛГ с формированием хронического лёгочного сердца.

Объём и структура работы:

Диссертация изложена на 132 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов,

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Попова, Ирина Александровна

выводы

1. У больных с морфологически подтверждённым диагнозом ИБЛ независимо от нозологической формы (ИФА, ФА при ДЗСТ, саркоидоз) отмечается нарушение функциональной активности эндотелия сосудов, проявляющееся достоверным по сравнению с контролем увеличением уровня в крови УЕОР, ЕТ-1 и РА1-1 (р<0,001 для всех трёх показателей). Дисфункция эндотелия нарастает параллельно усилению дыхательной недостаточности, прямо коррелируя с распространённостью фиброза лёгких, оцененной при МСКТ (для УЕОР г=0,31, р=0,004; для ЕТ-1 г=0,37 р=0,003, для РА1-1 г=0,38, р-0,006).

2. Уровень УЕОР в крови больных ИБЛ коррелирует со степенью сужения просвета ремоделированных сосудов малого круга кровообращения (г=-0,33, р=0,021) и интенсивностью неоангиогенеза (г=0,37, р=0,001), выявляемых при морфологическом изучении ткани лёгкого. У больных с поздней стадией ИБЛ по сравнению с ранней стадией высокий уровень УЕОР в крови сочетается с более высокой степенью экспрессии УЕОР эндотелием новообразованных сосудов лёгких, определяемой иммуногистохимически.

3. При формировании лёгочной гипертензии у больных ИБЛ величина систолического давления в лёгочной артерии (СДЛА), оцененная при Эхо-КГ, прямо коррелирует с уровнем в крови ЕТ-1 и РА1-1 (соответственно г=0,34, р=0,005 и г=0,37, р=0,002). На ранней стадии ИБЛ у больных с ЛГ по сравнению с больными без ЛГ отмечается более высокий уровень в крови ЕТ-1 (р=0,01), на поздней стадии - РАМ (р=0,005), а также УЕОР (р=0,008), что свидетельствует о патогенетической роли в развитии ЛГ на ранней стадии ИБЛ преимущественно вазоспастического компонента, на поздней стадии — усиления ремоделирования сосудов малого круга кровообращения по мере прогрессирования фиброза лёгких. Выявлена положительная связь степени фиброза лёгких с СДЛА (г=0,45, р=0,001) и интенсивностью неоангиогенеза (г=0,32, р=0,004), отрицательная связь — с ФЖЕЛ (г=-0,62, р=0,001).

4. Сочетание нарастающего уровня УЕОР, ЕТ-1 в крови больных ИБЛ и повышенной экспрессии УЕОР эндотелием сосудов лёгких и альвеолярными макрофагами с компьютерно-томографическими (симптом «матового стекла») и морфологическими признаками интенсивности воспаления в интерстиции лёгких обосновывает применение этих маркёров в качестве дополнительных критериев активности (обострения) ИБЛ (фиброзирующего альвеолита и саркоидоза); у больных саркоидозом лёгких хронического течения без выраженных фиброзных изменений и «сотового лёгкого» увеличение сывороточного уровня УЕОР указывает на высокую вероятность присоединения внелёгочных проявлений.

5. На поздней стадии ИБЛ у больных с резко выраженными фиброзными изменениями, занимающими по данным МСКТ более 50% площади лёгкого, в отличие от остальных больных этой группы с менее выраженным фиброзом наблюдается снижение уровня УЕОР в сыворотке крови (р=0,012) и его экспрессии эндотелием новообразованных сосудов лёгких (р=0,01) с одновременным повышением уровня РА1-1 (р=0,004) и ЕТ-1 (р=0,014) в плазме крови, что указывает на неполноценность неоангиогенеза в лёгких, высокий риск развития тяжёлой ЛГ с формированием хронического лёгочного сердца и позволяет рассматривать эти изменения как критерии неблагоприятного прогноза ИБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение с помощью иммуноферментного анализа уровня маркёров дисфункции эндотелия УЕОБ и ЕТ-1 в крови больных ИБЛ может быть использовано для мониторирования активности ИБЛ (выраженности воспалительной реакции в интерстиции лёгкого) в дополнение к результатам МСКТ органов грудной клетки (симптом «матового стекла»).

2. Выявление у больных ИБЛ при МСКТ органов грудной клетки кистозно-буллёзной трансформации ткани лёгкого (симптом «сотового лёгкого») в сочетании с повышением уровня УЕОБ и РА1-1 в крови свидетельствует о высоком риске развития ЛГ. Именно этих больных необходимо обследовать с помощью Эхо-КГ для подтверждения наличия ЛГ и оценки её динамики.

3. У больных саркоидозом лёгких хронического течения, у которых по данным МСКТ органов грудной клетки и морфологического исследования отсутствуют структуры «сотового лёгкого», повышенный уровень УЕОБ в сыворотке крови может дополнительно указывать на высокую вероятность внелёгочных (системных) проявлений заболевания — поражения кожи, почек, печени и др.

4. У больных ИБЛ с резко выраженными фиброзными изменениями, занимающими по данным МСКТ более 50% площади лёгкого, снижение уровня УЕОБ в сыворотке крови и его экспрессии эндотелием новообразованных сосудов лёгких при сохраняющемся повышенном уровне РА1-1 и ЕТ-1 в плазме крови является признаком неблагоприятного прогноза, указывающим на истощение процессов неоангиогенеза и прогрессирование ЛГ с формированием хронического лёгочного сердца.

5. С целью предотвращения прогрессирования фиброза лёгких и ЛГ уже на ранней стадии ИБЛ оправдано применение лекарственных средств, модулирующих функциональную активность эндотелия (например, антагонисты рецепторов ЕТ-1, аналоги простациклина).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попова, Ирина Александровна, 2010 год

1. Авдеев С.Н. Лёгочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях / Респираторная медицина. Т 2. Под ред. А.Г.Чучалина// М-ГЭОТАР-Медиа- 2007.- с.177-197

2. Архипова Д.В., Корнев Б.М., Попова E.H. и др. Лёгочная гипертензия при интерстициальных болезнях лёгких. // Клин, мед.- 2002.-№6.- с.28-33.

3. Архипова Д.В., Корнев Б.М., Попова E.H. и др. Роль некоторых нейрогуморальных факторов в развитии лёгочной гипертонии у больных интерстициальными болезнями лёгких. // Тер. архив 2003.- №3.-с. 44-49.

4. Банин В.В., Алимов Г.А. Эндотелий как метаболически активная ткань: синтетические и регуляторные функции // Морфология- 1992-Т.102.- вып. 2,-с. 10-35.

5. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная лёгочная гипертензия // М-НОЛИДЖ.- 1999.- 144с.

6. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Моткина Е.В. Дисфункция эндотелия и болезни органов дыхания. // Тер.архив 2007-№3- с. 76-84.

7. Введение в молекулярную медицину / под ред. Пальцева М.А. // М.- Медицина.- 2004, 496с.

8. Войнов В.А. Атлас по патофизиологии // М ООО «Медицинское информационное агенство».— 2007.- с.162.

9. Гансбургский А.Н., Павлов A.B. Ангиодермальный эпителий/ Руководство по гистологии / под ред. Данилова Р.К., Быкова В.Л. Т.1 // СПб.- СпецЛит-2001.- с .180-195

10. Гельцер Б.И., Бродская Т.А. Состояние сосудистого эндотелия у больных внебольничной пневмонией // Клин, мед.— 2005 — №7 — с. 17-23.

11. Гомазгов О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий // Вопр. мед. химии. 1999. - №4. - с. 290303

12. Долгов В.В., Северин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза // М ООО «Издательство «Триада».- 2005 - 227с

13. Илькович М.М. Идиопатический фиброзирующий альвеолит/ Болезни органов дыхания / под ред. Палеева Н.Р.// М.- Медицина 2000.-с.574-603

14. Илькович М.М., Новикова Л.Н., Сперанская А.А. Идиопатический фиброзирующий альвеолит: современные представления // Consilium medicum 2009. - № 11. - с 24 - 29

15. Интерстициальные болезни лёгких: Практическое руководство. Под ред. Н.А. Мухина // М.: Литера, 2007, 432с.

16. Каминская Г.О. Нереспираторные функции лёгких / Клеточная биология лёгких в норме и при патологии / под ред. Ерохина В.В., Романовой Л.К.// М.- Медицина 2000.- с.57-70

17. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые механизмы развития лёгочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких. // Тер. архив.- 2005.- №3- с.87-93

18. Кауфман О .Я., Орехов О.О., Гусев С. А. Патология микроциркуляторного русла лёгких. / Клеточная биология лёгких в норме и при патологии / под ред. Ерохина В.В., Романовой Л.К.// М Медицина-2000.- с.298-318

19. Коган Е.А. Болезни органов дыхания / Патология. Т.1. / под ред. Пальцева М.А., Паукова B.C. // М.- ГЭОТАР-Медиа.- 2008.- с.381-428

20. Коган Е.А., Корнев Б.М., Салов Ю.А., и др. Варианты и стадии течения идиопатического фиброзирующего альвеолита. // Тер. архив.— 1995.-№5,- с.71-75.

21. Краева В.В. Особенности прогноза при различных клинико-морфологических вариантах идиопатического фиброзирующегоальвеолита: автореф. дис. .к.м.н. / ММА им. И.М.Сеченова.- М 2002 — 22с.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Под ред. А.Д.Макацария // М «РУССО».- 2000— 344с.

23. Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е., и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с лёгочной гипертензией // Кардиология.- 1997-№10 — с.25-29

24. Мухарлямов Н.М. Лёгочная гипертония. Лёгочное сердце / Болезни сердца и сосудов / под ред. Е.И. Чазова Т 3. // М — Медицина- 1992.- с. 230-279

25. Мухин H.A., Попова E.H., Коган Е.А. и др. Клиническое значение ремоделирования легочного сосудистого русла при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. // Журнал Сердечная недостаточность — 2007.-№8(4).-с. 178-181

26. Мухин H.A., Серов В.В., Коган Е.А., и др. Клинико-морфологическая характеристика интерстициальных болезней лёгких. // Клин, мед.- 1995.-№3- с.77-80.

27. Мухин H.A., Серов В.В., Корнев Б.М., Коган Е.А. и др. Интерстициальные болезни лёгких клинические аспекты проблемы // Тер. архив.- 1995. - №5.- с.68-71.

28. Наконечников С.Н., Чазова И.Е., Панченко Е.П. и др. Состояние системы гемостаза и фибринолиза у больных с различными формами лёгочной гипертонии. //Кардиология 1995.-№12-с.37-41

29. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия // М. Медицина. - 2003. - 288с.

30. Попова E.H. Идиопатический фиброзирующий альвеолит и интерстициальные пневмонии // Клин, мед.— 2005 — №6 — с.21-27

31. Попова E.H. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (клинико-морфологическая характеристика, механизмы прогрессирования, прогноз):автореф. дис. . .д.м.н. / ММА им.И.М.Сеченова- М 2005 - 45с.

32. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы. Под ред. JI. Лилли // М БИНОМ.- Лаборатория знаний - 2003.- с. 150-153

33. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография / под ред. М.К.Рыбаковой, М.Н.Алёхина, В.В.Митькова // Видар-М,- 2008.- 458с.

34. Сироткин С.А., Прибылов С.А. Системная дисфункция эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких // Биомедицинский журнал,- 2007.- №8.- с.41-48

35. Функциональная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний // под ред. Беленкова Ю.Н., Тернового С.К. // М. ГЭОТАР-Медиа. - 2007. -976с.

36. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Миронова H.A., Самко А.Н. Роль лёгких в метаболизме некоторых маркёров повреждения эндотелия в норме и при первичной лёгочной гипертензии // Кардиология-2000.-№8.- с. 13-15

37. Черняев А.Л., Неклюдова Г.В., Михалёва Л.М. Авдеев С.Н., Царёва H.A., Быканова A.B. Идиопатическая и вторичная артериальная лёгочная гипертензия // Архив патологии 2008 - №6- с. 16-19

38. Чучалин А.Г. Идиопатический лёгочный фиброз // Тер. архив-2000 №3 - с.5-12

39. Шаталов H.H., Гусейнов С.Н. Лёгочная гипертензия при диффузном фиброзирующем альвеолите // Проблемы туберкулёза- 1984.-№12.- с.29-33

40. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови // М СПб. - БИНОМ.-«Невский диалект».— 2000 - 448с.

41. Abraham D., Ponticos М., Nagase Н. Connective tissue remodelling: cross-talk between endothelins and matrix metalloproteinases // Curr Vase Pharmacol.- 2005.- Vol.3.- p.369-379

42. Abraham D. Role of endothelin in lung fibrosis // Eur Respir Rev.-2008.- 17. Issue.109 - p.145-150

43. Aguirre J.T., Morrell N.W., Long L. et al. Vascular remodeling and ET-1 expression in rat strains with different responses to chronic hypoxia // Am J Physiol.- 2000.- Vol.278.- p.981-987

44. Ahlborg G., Weitzberg E., Lundberg J. Metabolic and vascular effects of circulating endothelin-1 during moderately heavy prolonged exercise // J Appl Physiol.- 1995,- Vol.78.- p.2294-2300

45. Aird W.C. Phenotypic Heterogeneity of the Endothelium. I. Structure, Function, and Mechanisms // Circ Res 2007 - Vol.100.- p.158-173

46. Al-Fakhri N., Chavakis Т., Schmidt-Woll T. et al. Induction of apoptosis in vascular cells by PAI-1 and high molecular weight kininogen correlates with their anti-adhesive properties // Biol. Chem.- 2003 Vol.384.- p.423-435

47. Altman R., Scazziota A., Rouvier J. et al. Coagulation and fibrinolytic parameters in patients with pulmonary hypertension // Clin Cardiol- 1996.-Vol.19.- №7.- p.549-554

48. Anand W.S., Shapiro S., Saggar R. et al. Vasoreactivity with inhaled nitric oxide and 100% oxygen in patient's with idiopathic pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension // Chest Meeting Abstracts.- 2007.- Vol.132-583a

49. Arnout J., Hoylaerts M.F., Lijnen H.R. Haemostasis/ The Vascular Endothelium II /eds: Moncada S., Higgs A. // Berlin Springer-Verlag - 2006-p.\-43

50. Ashcroft T., Simpson J.M., Timbrell V. Simple method of estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical scale // J. Clin. Pathol.- 1988.-Vol.41.- p.467-470

51. Badesch D.B., Tapson V.F., McGoon M.D. et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med.- 2000.- Vol. 132.-p.425^434

52. Bagri A., Tessier-Lavigne M. Neuropilins as Semaphorin receptors: in vivo functions in neuronal cell migration and axon guidance // Adv Exp Med Biol.- 2002,- Vol.515.- p.13-31

53. Bajou, K., Noel A., Gerard R.D. et al. Absence of host plasminogen activator inhibitor 1 prevents cancer invasion and vascularization // Nat. Med-1998.-Vol.4.-p.923-928

54. Barberä J.A., Peinado V.l., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J.- 2003.- Vol.21.- p.892-905

55. Barst R.J., Langleben D., Badesch D. et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan // J Am Coll Cardiol 2006.- Vol.47.- p.2049-2056

56. Barst R.J., Langleben D., Frost A. et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension // Am. J. Respir.Crit. Care Med.- 2004.-Vol.169.- p.441-447

57. Bates D.O., Hillman N.J., Williams B. et al. Regulation of microvascular permeability by vascular endothelial growth factors // J Anat.- 2002.- Vol.200-p.581-597

58. Bauer M., Wilkens H., Langer F. et al. Selective upregulation of endothelin B receptor gene expression in severe pulmonary hypertension // Circulation.- 2002.- Vol.105.- p. 1034-1036

59. Baughman R.P., Engel P.J., Meyer C.A. et al. Pulmonary hypertension in sarcoidosis // Sarcoidosis Vase Diffuse Lung Dis.- 2006.- Vol.23.- №2.-p.108-116

60. Benedict C.R. Endothelial-dependent procoagulant and anticoagulant mechanisms. Recent advances in understanding // Tex Heart Inst J.~ 1994.-Vol.21.- p. 86-90

61. Berger M., Haimovitz A., Van Tosh A. et al. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave Doppler ultrasound // J Am Coll Cardiol 1985 - Vol.6.- p.359-365

62. Bergeron A., Soler P., Kambouchner M. et al. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-ß and IL-10 // Eur. Respir. J.- 2003.- Vol.22.- p.69-76

63. Bikfalvi A. Angiogenesis: molecular mechanisms of activation, promotion and maintenance // J BUON.- 2007.- Vol. 12.- Suppl 1.- p.59-66

64. Binder B.R., Mihaly J., Prager G.W. uPAR-uPA-PAI-1 interactions and signaling: a vascular biologist's view. // Thromb Haemost.- 2007.- Vol.97.-№3.- p.336-342

65. Bombeli T., Mueller M., Haeberli A. Anticoagulant properties of the vascular endothelium. // Thromb Haemost. 1997 - Vol.77. - p.408-423

66. Booth N.A., Bachmann F. Plasminogen-Plasmin System. /Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / eds: Colman R.W., Clowes A.W., Goldhaber S.Z., et al. // London.- Lippincott-Williams & Wilkins.- 2006.- p.335-365

67. Borg G.A. Psycho-physical bases of perceived exertion // Med Sei Sports Exerc.- 1982 Vol.14.- p.377-381

68. Bourke S.J. Interstitial lung disease: progress and problems // Postgrad. Med. J.- 2006 Vol.82.- p.494-499

69. Brown A.P., Citrin D.E., Camphausen K.A. Clinical biomarkers of angiogenesis inhibition // Cancer Metastasis Rev.- 2008.- Vol.27.- №3.-p.415-434

70. Brown N.J., Kim K.S., Chen Y.Q. et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production // J Clin Endocrinol Metab.- 2000,- Vol.85.- p.336-344

71. Brown N.J., Kumar S., Painter C.A., Vaughan D.E. ACE Inhibition Versus Angiotensin Type 1 Receptor Antagonism: Differential Effects on PAI-1 Over Time // Hypertension 2002- Vol.40.- p.859-865

72. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension // Circulation.- 2004 Vol.109.- p.159-165.

73. Burdick M.D., Murray L.A., Keane M.P. et al. CXCL11 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via inhibition of vascular remodeling // Am J Respir Crit Care Med.- 2005.- Vol.171.-№3.-p.261-268.

74. Cacoub P, Dorent R, Nataf P. et al. Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension // Cardiovasc Res.- 1997 Vol.33.- p. 196-200.

75. Campbell A.I., Zhao Y., Sandhu R., Stewart DJ. Cell-based gene transfer of vascular endothelial growth factor attenuates monocrotaline-induced pulmonary hypertension // Circulation 2001.- Vol. 104 - №18 - p.2242-2248

76. Carbone R.G., Montanaro F., Bottino G. Interstitial Lung Disease: Introduction / Pulmonary Arterial Hypertension and Interstitial Lung Diseases/ eds: Baughman R.P., Carbone R.G., Bottino G. // New York Humana Press-2009.-p.3-13

77. Carmeliet P., Moons L., Lijnen R. et al. Inhibitory role of PAI-1 in arterial wound healing and neointima formation: A gene targeting and gene transfer study in mice // Circulation 1997.-Vol.96.- p.3180-3191

78. Cella G., Bellotto F., Tona F. et al. Plasma Markers of Endothelial Dysfunction in Pulmonary Hypertension // Chest.- 2001.- Vol.120.— p. 1226-1230

79. Cella G., Saetta M., Baraldo S. et al. Endothelial Cell Activity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Without Severe Pulmonary Hypertension // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis- 2005 Vol.11.- p.43 5-440

80. Chambers R.C. Abnormal wound healing responses in pulmonary fibrosis: focus on coagulation signaling // Eur Respir Rev- 2008 Vol.17.- 109 — p.130-137

81. Chambers R.C. Procoagulant signalling mechanisms in lung inflammation and fibrosis: novel opportunities for pharmacological intervention? // British Journal of Pharmacology 2008.- Vol.153.- p.367-378

82. Chambers R.C. Role of coagulation cascade proteases in lung repair and fibrosis. //Eur Respir J 2003.- Vol.22.- Suppl.44.-p.33-35

83. Chan S.Y., Loscalzo J. Pathogenic Mechanisms of Pulmonary Arterial Hypertension // J Mol Cell Cardiol.- 2008.- Vol.44.- №1- p.14-30

84. Channick R., Badesch D.B., Tapson V.F. et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a placebo controlled study // J. Heart Lung. Transplant 2001 — Vol.20.- p.262-263

85. Chapman H.A. Plasminogen activators, integrins, and the coordinated regulation of cell adhesion and migration //C urr. Opin. Cell Biol 1 997-Vol.9.- p.714-724

86. Chaudhary N.I., Roth G.J., Hilberg F. et al. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis // Eur Respir J 2007 - Vol.29.- p.976-985

87. Chen S., Henry D.O., Reczek P.R., Wong M.K.K. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibits prostate tumor growth through endothelial apoptosis // Mol Cancer Ther.- 2008.- Vol.7.- №5.- p. 1227-1236

88. Chen Y.F., Oparil S. Endothelial dysfunction in the pulmonary vascular bed // Am J Med Sci 2000.- Vol.320.- №4.- p.223-232

89. Christ G., Graf, S., Huber-Beckmann R. et al. Impairment of the plasmin activation system in primary pulmonary hypertension: evidence for gender differences // Thromb. Haemost.- 2001.- Vol.86.- p.557-562

90. Christman B.W., McPherson C.D., Newman J.H. et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension // N Engl J Med.- 1992- Vol.327.- p.70-75

91. Clozel M., Salloukh H. Role of endothelin in fibrosis and anti-fibrotic potential of bosentan // Ann Med 2005.- Vol.37.- №1,- p.2-12

92. Coggins M.P., Bloch K.D. Nitric Oxide in the Pulmonary //Vasculature Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2007.- Vol.27.- p. 1877-1885

93. Colman R.W., Clowes A.W., George J.N. et al. Overview of Hemostasis./Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / eds: Colman RW., Clowes AW., Goldhaber SZ., et al. // New York.-Lippincott Williams & Wilkins- 2006 p.54-67

94. Compernolle V., Brusselmans K., Acker T. et al. Loss of HIF-2alpha and inhibition of VEGF impair fetal lung maturation, whereas treatment with VEGF prevents fatal respiratory distress in premature mice // Nat Med- 2002-Vol.38 №7 — p.702-710

95. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease // Resp. Crit. Care Med-1994.- Vol. 15.- №4.- p.61-76

96. Cosgrove G.P, Brown K.K., Schiemann W.P. et al. Pigment epitheliumderived factor in idiopathic pulmonary fibrosis: a role in aberrant angiogenesis // Am J Respir Crit Care Med.- 2004,- Vol.170.- p.242-251

97. Czekay R.P., Aertgeerts K., Curriden S.A., Loskutoff D. Plasminogen activator inhibitor-1 detaches cells from extracellular matrices by inactivating integrins // J Cell Biol.- 2003.-Vol. 160.-p.781-791

98. De Meyer S.F., Deckmyn H., Vanhoorelbeke K. von Willebrand factor to the rescue // Blood.- 2009.- Vol. 113,-p.5049-5057

99. Deng G., Curriden S.A., Hu G. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 regulates cell adhesion by binding to the somatomedin B domain of vitronectin // J Cell Physiol.- 2001.- Vol. 189,- p.23-33

100. Devy L., Blacher S., Grignet-Debrus C. et al. The pro- or antiangiogenic effect of plasminogen activator inhibitor 1 is dose dependent // FASEB J-2002.-Vol.16.-p.147-154

101. Dimmeier S., Zeiher A.M. Nitric oxide—an endothelial cell survival factor // Cell Death Differ.- 1999.- Vol.6.- p.964-968

102. Dull R.O., Jaffe H.A., Ge M. et al. Pulmonary vascular endothelium and coagulation / The lung: scientific foundations / eds: Crystal R.G., West J.B. et al. // Philadelphia Lippincott-Raven Publishers - 1997 - p.653-662

103. Dupuis J. Endothelin-receptor antagonists in pulmonary hypertension // Lancet.- 2001.- Vol.358.- Issue 9288.- p. 1113-1114

104. Ebina M., Shimizukawa M., Shibata N. et al. Heterogeneous increase in CD34-positive alveolar capillaries in idiopathic pulmonary fibrosis // Am J Respir Crit Care Med.- 2004,- Vol.169.- p.1203-1208

105. Eitzman D.T., McCoy R.D., Zheng X. et al. Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in transgenic mice that either lack or overexpress the murine plasminogen activator inhibitor-1 gene // J. Clin.Invest- 1996— Vol.97.— p.232-237

106. Esmon C.T. Protein C., Protein S. and Thrombomodulin./Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / eds: Colman R.W., Clowes A.W., Goldhaber S.Z. et al. // New York- Lippincott Williams & Wilkins.- 2006.- p.245-255

107. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovasc Diabetol — 2006 — 5: 4. Published online 2006. doi: 10.1186/1475-2840-5-4

108. Fagan K.A., McMurtry I.F., Rodman D.M. Role of endothelin-1 in lung disease // Respir Res.- 2001- Vol.2 2.- №2 p.90-101

109. Farber H.W., Loscalzo J. Prothrombotic mechanisms in primary pulmonaiy hypertension // J Lab Clin Med 1999 - Vol. 134 - p.561-566

110. Farber H.W., Loscalzo J. Pulmonary Arterial Hypertension //N. Engl. J. Med.-2004.-Vol.351.-p.1655-1665

111. Farkas L., Farkas D., Ask K. et al. VEGF ameliorates pulmonary hypertension through inhibition of endothelial apoptosis in experimental lung fibrosis in rats. // J Clin Invest.- 2009.- Vol.119.- №5.- p. 1298-1311

112. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: Basic science and clinical progress. // Endocrine Reviews 2004 - Vol.25 - №4 - p.581-611

113. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. // Nat Med.- 2003.- Vol.9.- №6.- p.669-676

114. Ferrari G., Pintucci G., Seghezzi G. et al. VEGF, a prosurvival factor, acts in concert with TGF-ßl to induce endothelial cell apoptosis. // Proc Natl Acad Sei US A.- 2006.-Vol.103.-№46.-p.17260-17265

115. Fike C.D., Zhang Y., Kaplowitz M.R. Thromboxane inhibition reduces an early stage of chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in piglets. // J Appl Physiol.- 2005.- Vol.99.- p.670-676

116. Fireman E., Gilburd D., Marmor S. Angiogenic cytokines in induced sputum of patients with sarcoidosis. // Respirology-20 09- Vol.14.- №1-p. 117-123

117. Fisher K.A., Serlin D.M., Wilson K.C. et al. Sarcoidosis-Associated Pulmonary Hypertension. Outcome With Long-term Epoprostenol Treatment // Chest.- 2006.- Vol. 130.-p. 1481-1488

118. Folkman J. Angiogenesis // Annu Rev Med.- 2006.- Vol.57.- p. 1-18

119. Fukumura D., Gohongi T., Kadambi A. et al. Predominant role of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis and vascular permeability // PNAS 2001 - Vol.98.- p.2604-2609

120. Fujita M., Mason R.J., Cool C. et al. Pulmonary hypertension in TNF-alpha-overexpressing mice is associated with decreased VEGF gene expression // J Appl Physiol. 2002. - Vol.93- №6. - p.2162-2170.

121. Gabrielli A., Avvedimento E.V., Krieg T. Scleroderma // N. Engl. J. Med.- 2009.- Vol.360.- p. 1989-2003

122. Galie N., Badesch D., Oudiz R. et al. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension // J Am Coll Cardiol 2005 - Vol.46.- p.529-535

123. Galie N., Manes A., Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial hypertension. // Am. J. Respir. Med.- 2003 Vol.2.- p. 123-137

124. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension // Cardiovascular Research 2004.- Vol.61-p.227-237

125. Gerber H.P., Dixit V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor ' induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Al in vascularendothelial cells // J Biol Chem.-1998.- Vol.273.- p. 13313- 13316

126. Giaid A., Michel R.P., Stewart D.J. et al. Expression of endothelin-1 in lungs of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis // Lancet- 1993-Vol.341.-p. 1550-1554

127. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension // N Engl J Med 1995-Vol.333 - p.214-221

128. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D. et al. Expression of Endothelin-1 in the Lungs of Patients with Pulmonary Hypertension // N Engl J Med 1993-Vol.328.-p.1732-1739

129. Giaid A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension // Chest—1998.— Vol.114-p.208S-212S

130. Girgis R.E., Mathai S.C. Pulmonary hypertension associated with chronic respiratory disease // Clin Chest Med 2007.- Vol.28.- №1,- p.219-232

131. Goligorslcy M.S. Endothelial cell dysfunction: can't live with it, how to live without it // Am J Physiol Renal Physiol.- 2005.- Vol.288.- p.871-880

132. Grant K., Loizidou M., Taylor I. Endothelin-1: a multifunctional molecule in cancer // Br J Cancer.- 2003.- Vol.88.- №2.- p. 163-166

133. Griffiths M.J.D., Evans T.W. Inhaled Nitric Oxide Therapy in Adults // N. Engl. J. Med.- 2005.- Vol.353.- №25.- p.2683-2695

134. Gruber B.L., Márchese M.J., Kew R. Angiogenic factors stimulate mast-cell migration // Blood.- 1995.- Vol.86.- p.2488-2493

135. Gunther A., Lubke N., Ermert M. et al. Prevention of bleomycin-induced lung fibrosis by aerosolization of heparin or urokinase in rabbits // Am J Respir Crit Care Med.- 2003.- Vol. 168.- p. 135 8-1365

136. Gunther A., Mosavi P., Ruppert C. et al. Enhanced tissue factor pathway activity and fibrin turnover in the alveolar compartment of patients with interstitial lung disease // Thromb Haemost 2000 - Vol.83.- p.853-860

137. Hadi H.A.R., Carr C.S., Suwaidi J.A. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome // Vascular Health and Risk Management.- 2005Vol. 1.- №3.- p. 183-198

138. Hamada N., Kuwano K., Yamada M. et al. Anti-vascular endothelial growth factor gene therapy attenuates lung injury and fibrosis in mice // J Immunol.-2005.- Vol. 175.- p. 1224-1231

139. Hampl V., Herget J. Role of Nitric Oxide in the Pathogenesis of Chronic Pulmonary Hypertension // Physiol Rev. 2000.- Vol.80.- p. 1337-1372

140. Handa T., Nagai S., Miki S. et al. Incidence of pulmonary hypertension and its clinical relevance in patients with sarcoidosis // Chest -2006 Vol. 129-p. 1246-1252

141. Hart C.M. Nitric Oxide in Adult Lung Disease // Chest.- 1999-Vol.ll5.-p.l407-1417

142. Hashimoto N., Jin H., Liu T. et al. Bone marrowderived progenitor cells in pulmonary fibrosis // J Clin Invest.- 2004,- Vol.113 p.243-252

143. He H., Venema V.J., Gu X. et al. Vascular endothelial growth factor signals endothelial cell production of nitric oxide and prostacyclin through flk-1/KDR activation of c-Src // J Biol Chem.- 1999.- Vol.274.- p.25130-25135

144. Heil M., Clauss M., Suzuki K. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates monocyte migration through endothelial monolayers via increased integrin expression // Eur J Cell Biol. — 2000. — Vol.79 — №11 p.850-857

145. Hickey M.J., Kubes P. Role of nitric oxide in regulation of leukocyte-endothelial cell interactions // Exp Physiol. 1997. - Vol.82. - p.339-348

146. Higenbottam T.W., Laude E.A. Endothelial dysfunction providing the basis for the treatment of pulmonary hypertension // Chest. 1998. - Vol.114. -p.72S-79S

147. Hiramoto Y., Shioyama W., Higuchi K. et al. Clinical significance of plasma endothelin-1 level after bosentan administration in pulmonary arterial hypertension // J Cardiol. 2009. - Vol.53- №3. - p.374-380

148. Hocher B., Schwarz A., Fagan K. et al. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice // Am J Respir Cell Mol Biol. -2000.-Vol.23.-p.19-26

149. Hoeper M.M., Sosada M., Fabel H. Plasma coagulation profiles in patients with severe primary pulmonary hypertension // Eur Respir J. 1998. - Vol.12. -p. 1446-1449

150. Hong H.J., Chan P., Liu J.C. et al. Angiotensin II induces endothelin-1 gene expression via extracellular signal-regulated kinase pathway in rat aortic smooth muscle cells // Cardiovasc Res. 2004. - Vol.61. - p. 159 - 168

151. Hopkins N., McLoughlin P. The structural basis of pulmonary hypertension in chronic lung disease: remodelling, rarefaction or angiogenesis? // J Anat. 2002. - Vol.201. - №4. - p.335-348

152. Horowitz J.C., Thannickal V.J. Idiopathic pulmonary fibrosis: new concepts in pathogenesis and implications for drug therapy //Treat Respir Med. — 2006. Vol.5. - №5. - p.325-342

153. Hoshikawa Y., Voelkel N.F., Gesell T.L. et al. Prostacyclin receptor-dependent modulation of pulmonary vascular remodeling // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - Vol. 164. - p.314-318

154. Houweling B., Merkus D., Dekker M.M.D, Duncker D.J. Nitric oxide blunts the endothelin-mediated pulmonary vasoconstriction in exercising swine // J. Physiol.- 2005.- Vol.568.-№2.- p.629-638

155. Howell D.C., Goldsack N.R., Marshall R.P. et al. Direct thrombin inhibition reduces lung collagen, accumulation, and connective tissue growth factor mRNA levels in bleomycin-induced pulmonary fibrosis // Am J Pathol.-2001.- Vol.159.-p.1383-1395

156. Howell K., Costello C.M., Sands M. et al. L-Arginine promotes angiogenesis in the chronically hypoxic lung: a novel mechanism ameliorating pulmonary hypertension // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol- 2009-Vol.296.-p.1042 1050

157. Hsu Y.C., Wang L.F., Chien Y.W. Nitric oxide in the pathogenesis of diffuse pulmonary fibrosis // Free Radic Biol Med- 2007- Vol.42.- №5-p.599-607

158. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L. at al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension // J Am Coll Cardiol 2004-Vol.43- p. 13-24

159. Hunninghake G.W., Schwarz M.I. Does Current Knowledge Explain the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis?: A Perspective // Proc Am Thorac Soc.- 2007.- Vol.4.- №5.- p.449^152

160. Imokawa S., Sato A., Hayakawa H. et al. Tissue factor expression and fibrin deposition in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and systemic sclerosis // Am J Respir Crit Care Med 1997 - Vol.156.- p.631-636

161. Jain R., Shaul W., Borok Z., Willis B.C. Endothelin-1 induces alveolar epithelial-mesnchymal transition through endothelin type A receptor-mediated production of TGF-pl // Am J Respir Cell Mol Biol.- 2007,- Vol.37.- p.38-47

162. Johnson S.R., Granton JT., Mehta S. Thrombotic Arteriopathy and Anticoagulation in Pulmonary Hypertension // Chest- 2006- Vol. 130-p.545-552

163. Kashimura O., Sakai A., Yanagidaira Y. Effect of exercise-training on hypoxia and angiotensin II-induced pulmonary vasoconstriction // Acta Physiol Scand.- 1995.- Vol.155.-p.291-295

164. Katayama Y., Higenbottam T.W., Diaz de Atauri M.J. et al. Inhaled nitric oxide and arterial oxygen tension in patients with chronic obstructive pulmonary disease and severe pulmonary hypertension // Thorax — 1997 Vol.52.- p. 120124

165. Kawut S.M., Horn E.M., Berekashvili K.K. et al. New predictors of outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension // Am J Cardiol 2005-Vol.95.-p. 199-203

166. Kawut S.M., Horn E.M., Berekashvili K.K. et al. von Willebrand Factor Independently Predicts Long-term Survival in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension // Chest.- 2005.- Vol.128.- p.2355 2362

167. Keane M.P., Arenberg D.A., Lynch J.P. et al. The CXC chemokines, IL-8 and IP-10, regu regulate angiogenic activity in idiopathic pulmonary fibrosis // J Immunol.- 1997.- Vol. 159,- P. 143 7-1443

168. Keane M.P., Belperio J.A., Arenberg D.A. et al. IFN-gamma-inducible protein-10 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via inhibition of angiogenesis // J Immunol.- 1999 Vol.163-p.5686-5692

169. Keane M.P., Belperio J.A., Burdick M.D. et al: ENA-78 is an important angiogenic factor in idiopathic pulmonary fibrosis // Am J Respir Crit Care Med.- 2001,- Vol.164.- p.2239-2242

170. Keane M.P., Belperio J.A., Moore T.A. et al. Neutralization of the CXC chemokine, macrophage inflammatory protein-2, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis // J Immunol.- 1999.- Vol. 162.- p.5511 -5518

171. Keane M.P., Belperio J.A., Strieter R.M. Endothelin, Angiogenesis and pulmonary fibrosis / The Endothelin System in Cardiopulmonary Diseases / eds: Clozel M., Rubin L J. // Basel.- Reinhardt Druck.- 2004.- p.73-79

172. Kerins D.M., Hao Q., Vaughan D.E. Angiotensin induction of PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide angiotensin IV // J Clin Invest.- 1995.-Vol.96.-p.2515-2520

173. Khakoo A.Y., Sidman R.L., Pasqualini R., Arap W. Does the Renin-Angiotensin System Participate in Regulation of Human Vasculogenesis and Angiogenesis? // Cancer Res.- 2008.- Vol.68.- p.9112-9115

174. Kikuchi IC., Kubo M., Kadono T. et al. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor in collagen diseases // Br J Dermatol- 1998-Vol. 139.-p. 1049-1051

175. Kim K.K., Chapman H.A. Endothelin-1 as initiator of epithelialmesenchymal transition. Potential new role for endothelin-1 during pulmonary fibrosis // Am J Respir Cell Mol Biol.- 2007,- Vol.37.- p. 1-2

176. King T.E., Behr J., Brown K.K. et al. BUILD-1: A Randomized Placebo-controlled Trial of Bosentan in Idiopathic Pulmonary Fibrosis //Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2008.- Vol.177.- p.75-81

177. King T.E., Tooze J.A., Schwarz M.I. et al. Predicting survival in idiopatic pulmonary fibrosis scoring system and survival model // Am J Respir Crit Care Med—2001.- Vol. 164.- №7,- p. 1171-1181

178. King T.E. Idiopathic interstitial pneumonias: progress in classification, diagnosis, pathogenesis and management // Trans Am Clin Climatol Assoc-2004.- Vol.ll5.-p.43-78

179. Kitabatake A., Inoue M., Asao M. et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique //Circulation- 1983-Vol.68 №2 — p.302-309

180. Komuro I., Kurihara T., Takaku F., Yazaki Y. Endothelin stimulates c-fos and c-myc expression and proliferation of vascular smooth muscle cells // FEBS Lett.- 1988.-Vol.238.-p.249-252

181. Königshoff M., Wilhelm A., Jahn A. et al. The Angiotensin II Receptor 2 Is Expressed and Mediates Angiotensin II Signaling in Lung Fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 2007.- Vol.37.- p.640-650

182. Kotani I., Sato A., Hayakawa H. et al. Increased procoagulant and antifibrinolytic activities in the lungs with idiopathic pulmonary fibrosis // Thromb Res.- 1995,- Vol.77.- p.493-504

183. Kourembanas S., Marsden P.A., McQuillan L.P., Faller D.V. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium//J Clin Invest.- 1991,-Vol.88.-p. 1054-1057

184. Kouri F.M., Queisser M.A., Konigshoff M. et al. Plasminogen activator inhibitor type 1 inhibits smooth muscle cell proliferation in pulmonary arterial hypertension // Int J Biochem Cell Biol.- 2008.- Vol.40.- №9.- p. 1872-1882

185. Koyama S., Sato E., Haniuda M. et al. Decreased level of vascular endothelial growth factor in bronchoalveolar lavage fluid of normal smokers and patients with pulmonary fibrosis // Am J Respir Crit Care Med- 2002-Vol.166-p.382-385

186. Kranenburg A.R, de Boer W.I., Alagappan V.K.T. et al. Enhanced bronchial expression of vascular endothelial growth factor and receptors (Flk-1and Flt-1) in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax — 2005.- Vol.60.- p. 106-113

187. Kubo H., Nakayama K., Yanai M. et al. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis // Chest. 2005. - Vol.128. - p. 1475-1482

188. Kumar V., Abbas A.K., Fausto N., Mitchell R. Robbins Basic Pathology // New York.- Elsevier Inc.- 2007 960p.

189. Langleben D., Christman B.W., Barst R.J. et al. Effects of the thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist terbogrel in patients with primary pulmonary hypertension // Am. Heart. J.- 2002.- Vol.143.- E4.

190. Lappi-Blanco E., Kaarteenaho-Wiik R., Soini Y. et al. Intraluminal fibromyxoid lesions in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia are highly capillarized // Hum Pathol.- 1999.- Vol.30.- p. 1192-1196

191. Lappi-Blanco E., Soini Y., Kinnula V., Paakko P. VEGF and bFGF are highly expressed in intraluminal fibromyxoid lesions in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia // J Pathol 2002.- Vol.196.- №2 - p.220-227

192. Le Cras T.D., Markham N.E., Tuder R.M. et al. Treatment of newborn rats with a VEGF receptor inhibitor causes pulmonary hypertension and abnormal lung structure // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol- 2002-Vol.283-p.555-562

193. Le Cras T.D., McMurtry I.F. Nitric oxide production in the hypoxic lung // Am J Physiol.- 2001.- Vol.280.- p.575-558

194. Lederer D.J., Arcasoy S.M., Wilt J.S. et al. Six-Minute-Walk Distance Predicts Waiting List Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am J Respir Crit Care Med.- 2006.- Vol.174.- p.659-664

195. Lee C.G., Kang H.R., Homer R.J. et al. Transgenic Modeling of Transforming Growth Factor-(31: Role of Apoptosis in Fibrosis and Alveolar Remodeling // Proceedings of the ATS.- 2006.- Vol.3.- №5.- p.418-^123

196. Lee K.S., Park S.J., Kim S.R. et al. Inhibition of VEGF blocks TGF-pl production through a PI3K/Akt signaling pathway // Eur Respir J.-2008-Vol.31.- p.523-531

197. Letizia C., Danese A., Reale M.G. et al. Plasma levels of endothelin-1 increase in patients with sarcoidosis and fall after disease remission // Panminerva Med.- 2001.- Vol.43.- №4.- p.25 7-261

198. Lettieri Ch.J., Nathan S.D., Barnett S.D. et al. Prevalence and Outcomes of Pulmonary Arterial Hypertension in Advanced Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Chest.- 2006.- Vol.129.- p.746-752

199. Leuchte H.H., Neurohr C., Baumgartner R. et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension / / A m J Respir Crit Care Med.- 2004.- Vol.170.- p.360-365

200. Li X., Rayford H., Uhal B.D. Essential roles for angiotensin receptor ATI a in bleomycin-induced apoptosis and lung fibrosis in mice // Am J Pathol.-2003.- Vol.163.- №6.- p.2523-2530

201. Lopes A.A., Caramurui L.H., Maeda N.Y. Endothelial Dysfunction Associated with Chronic Intravascular Coagulation in Secondary Pulmonary Hypertension // Clin Appl Thrombosis/Hemostasis- 2002- Vol.8.- №4 — p.353-358

202. Lopes A.A., Maeda N.Y., Goncalves R.C. et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension // Am Heart J.- 2000.- Vol.139.- P.618-623

203. Lopes A.A., Maeda N.Y. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of short-term prognosis in pulmonary hypertension // Chest- 1998-Vol. 114.-p. 1276-1282

204. Loskutoff D.J., Quigley J.P. PAI-1, fibrosis, and the elusive provisional fibrin matrix //J Clin Invest.- 2000.- Vol.106.- №12,- p. 1441-1443

205. Maclay J., McAllister D.A., Mills N.L. et al. Vascular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med 2009 — Vol. 180.-p.513-520

206. Maharaj A.S.R., D'Amore P.A. Roles for VEGF in adult. //Microvasc Res.- 2007.- Vol.74.- p. 100-113

207. Markewitz B.A, Farrukh I.S., Chen Y. et al. Regulation of endothelin-1 synthesis in human pulmonary arterial smooth muscle cells: effects of transforming growth factor-(3 and hypoxia // Cardiovasc Res — 2001 — Vol.49— p.200-206

208. Marshall R.P., McAnulty R.J., Laurent G.J. Angiotensin II is mitogenic for human lung fibroblasts via activation of the type 1 receptor // Am J Respir Crit Care Med.- 2000.- Vol.161.-№6.-p.1999-2004

209. Maruyama T., Ohsaki K., Shimoda S. et al. Thromboxane-dependent portopulmonary hypertension // Am J Med 2005 - Vol.118 - p.93-94

210. Matsuura A., Yamochi W., Hirata K. et al. Stimulatory Interaction Between Vascular Endothelial Growth Factor and Endothelin-1 on Each Gene Expression // Hypertension 1998.- Vol.32.- p.89-95

211. McCormack F.X., Shannon J.M. Role of the alveolar epithelium in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. /Interstitial lung disease/ eds: M.I.Schwarz, T.E.King // BC Decker Inc 2003.- p.221-245.

212. Mcllroy M., O'Rourke M., McKeown S.R. et al. Pericytes influence endothelial cell growth characteristics: Role of plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) // Cardiovasc Res.- 2006.- Vol.69.- p.207-217

213. McKeown S., Richter A.G., O'Kane C. et al. MMP expression and abnormal lung permeability are important determinants of outcome in IPF // Eur Respir J.- 2009.- Vol.33.- p.77-84

214. McLaughlin V.V., McGoon M.D. Pulmonary arterial hypertension // Circulation.- 2006.- Vol.114.- p.1417-1431

215. McMahon G.A., Petitclerc E., Stefansson S. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 regulates tumor growth and angiogenesis // J Biol Chem-2001 — Vol.276.-p.33964-33968

216. Meyer K.C., Cardoni A., Xiang Z.Z. Vascular endothelial growth factor in bronchoalveolar lavage from normal subjects and patients with diffuse parenchymal lung disease // J Lab Clin Med 2000.- Vol.135.- p.332-338

217. Miller W.T., Shah R.M. Isolated Diffuse Ground-Glass Opacity in Thoracic CT: Causes and Clinical Presentations // Am. J. Roentgenol 2005-Vol. 184.-№2.-p.613-622

218. Misumi S., Lynch D.A. Idiopathic pulmonary fibrosis/usual interstitial pneumonia: imaging diagnosis, spectrum of abnormalities, and temporal progression // Proceedings of the ATS.- 2006 Vol.3.- №4.- p.307-314

219. Moeller A., Gilpin S.E., Ask K. et al. Circulating Fibrocytes Are an Indicator of Poor Prognosis in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2009.- Vol.179.- p.588-594

220. Molina-Molina M., Serrano-Mollar A., Bulbena O. et al. Losartan attenuates bleomycin induced lung fibrosis by increasing prostaglandin E2 synthesis // Thorax.- 2006.- Vol.61.- №7.- p.604-610

221. Montani D., Souza R., Binkert C. et al. Endothelin-l/Endothelin-3 Ratio. A Potential Prognostic Factor of Pulmonary Arterial Hypertension // Chest— 2007- Vol. 131.-p. 101-108

222. Moore B.B. Fibrocytes as Potential Biomarkers in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2009.- Vol.179.- p.524-525

223. Moreau P., d'Uscio L.V., Shaw S. et al. Angiotensin II increases tissue endothelin and induces vascular hypertrophy: reversal by ET(A)-receptor antagonist// Circulation.- 1997.-Vol.96.-p. 1593-1597

224. Morelli S., Ferri C., Polettini E. et al. Plasma endothelin-1 levels, pulmonary hypertension, and lung fibrosis in patients with systemic sclerosis // Am J Med.- 1995.- Vol.99.- №3.-p.255-260

225. Moro L., Pedone C., Scarlata S. et al. Endothelial Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Angiology- 2008.- Vol.59.- p.357-364

226. Morrell N.W., Atochina E.N., Morris K.G. et al. Angiotensin converting enzyme expression is increased in small pulmonary arteries of rats with hypoxia-induced pulmonary hypertension // J. Clin. Invest- 1995 Vol.96.- p. 18231833

227. Morrell N.W., Higham M.A., Phillips P.G. et al. Pilot study of losartan for pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease // Respir Res.-2005.-6: 88. Published online 2005, doi:10.1186/1465-9921-6-88

228. Morrell N.W., Upton P.D., Kotecha S. et al. Angiotensin II activates MAPK and stimulates growth of human pulmonary artery smooth muscle via ATI receptors // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 19 99.- Vol.277.-p.440-448

229. Morrell N.W. Endothelin as a proliferative agent in vascular cells and interactions with other growth factors/ The Endothelin System in Cardiopulmonary Diseases / eds: Clozel M., Rubin L.J. // Basel Reinhardt Druck.- 2004.- p.45-59

230. Mura M., dos Santos C.C., Stewart D., Liu M. Vascular endothelial growth factor and related molecules in acute lung injury // J Appl Physiol — 2004.- Vol.97.- №5.- p. 1605-1617

231. Mustaers S.E., Foster M.L, Chambers R.C. et al. Increased endothelin-1 and its localization during the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in the rat // Am J Respir Cell Mol Biol 1998.- Vol.18.- p.611-619

232. Myler H.A., West J.L. Heparanase and Platelet Factor-4 Induce Smooth Muscle Cell Proliferation and Migration via bFGF Release from the ECM // J. Biochem.- 2002.- Vol. 131.- p.913-922

233. Nadrous H., Pellikka P., Krowka M. et al. Pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Chest- 2005- Vol.128.-p.2393-2399.

234. Nadrous H.F., Ryu J.H., Douglas W.W. et al. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on survival in idiopathic pulmonary fibrosis // Chest.- 2004.- Vol.126.- №2.- p.438^46.

235. Nakanishi K., Tajima F., Nakata Y. et al. Expression of endothelin-1 in rats developing hypobaric hypoxia-induced pulmonary hypertension // Lab Invest.- 1999.- Vol.79.- №11.- p. 1347-1357

236. Nakayama S., Mukae H., Ishii H. et al. Comparison of BALF concentrations of ENA-78 and IP 10 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia // Respir Med 2005 - Vol.99.— p.1145-1151.

237. Nathan S.D., Noble P.W., Tuder R.M. Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Pulmonary Hypertension. Connecting the Dots // Am J Respir Crit Care Med.-2007.- Vol. 175.- p.875-880

238. Nathan S.D., Shlobin O.A., Ahmad S. et al. Pulmonary hypertension and Function Testing in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Chest 2007 - Vol.131-p.657-663

239. Nead M.A., Morris D.G. Interstitial lung disease: A clinical overview and general approach. / Fishman's pulmonary disease and disorders / ed: A.P.Fishman // New York.- McGraw-Hill.- 2008.- p. 1105-1125

240. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch .S, Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors //Faseb J- 1999.-Vol.l3.-№l.-p.9-12

241. Noel A., Maillard C., Rocks N. et al. Membrane associated proteases and their inhibitors in tumour angiogenesis // J Clin Pathol-2004- Vol.57-p.577-584

242. Nunes H., Humbert M., Capron F. et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis // Thorax.- 2006,- Vol.61.- p.68-74

243. Nyberg P., Xie L., Kalluri R. Endogenous Inhibitors of Angiogenesis // Cancer Res.- 2005.- Vol.65.- №10.- p.3967-3979

244. Odoux C., Crestani B, Lebrun G. et al. Endothelin secretion by alveolar macrophages in systemic sclerosis // Am J Respir Crit Care Med.- 1997-Vol. 156-p. 1429-1435

245. Ogata M., Ohe M., Shirato K., Takishima T. Effects of a combination therapy of anticoagulant and vasodilator on the long-term prognosis of primary pulmonary hypertension // Jpn Circ J 1993.— Vol.57.- p.63-69

246. Okumura Y., Kamikubo Y., Curriden S.A. et al. Kinetic analysis of the interaction between vitronectin and the urokinase receptor // J Biol Chem-2002.- Vol.277.- p.9395-9404

247. Olschewski H., Simonneau G., Galie N. et al. Inhaled Iloprost in severe pulmonary hypertension // N. Eng. J. Med.- 2002 Vol.347.- p.322-329

248. Otrock Z.K., Mahfouz R.A., Makarem J.A., Shamseddine A.I. Understanding the biology of angiogenesis: review of the most important molecular mechanisms // Blood Cells Mol Dis.- 2007- Vol.39.- №2-p.212-220

249. Otsuka M., Takahashi H., Shiratori M. et al.: Reduction of bleomycin induced lung fibrosis by candesartan cilexetil, an angiotensin II type 1 receptor antagonist // Thorax 2004.- Vol.59.- №1- p.31-38

250. Ou X.M., Li W.C., Liu D.S. et al. VEGFR-2 antagonist SU5416 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice // Int Immunopharmacol 2009.- Vol.9.- №1.- p.70-79

251. Ozaki M., Kawashima S., Yamashita T. et al. Reduced hypoxic pulmonary vascular remodeling by nitric oxide from the endothelium // Hypertension.- 2001.- Vol.37.- p.322-327

252. Patel N.M., Lederer D.J., Borczuk A.C., Kawut S.M. Pulmonary Hypertension in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Chest- 2007- Vol. 132-p.998-1006

253. Page E.L., Robitaille G.A., Pouyssegur J., Richard D.E. Induction of Hypoxia-inducible Factor-1 alpha by Transcriptional and Translational Mechanisms //J Biol Chem. 2002. - Vol.277. - p.48403- 48409

254. Papaioannou A.I., Kosticas K., Kollia P., Gourgoulianis K.I. Clinical Implications for Vascular Endothelial Growth Factor in the Lung: Friend or Foe? // Respir Res.- 2006.- Vol.7(l), 128. Published online 2006, doi:10.1186/1465-9921-7-128

255. Park S.H., Saleh D., Giaid A., Michel R.P. Increased endothelin-1 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the effect of an endothelin receptor antagonist // Am J Respir Crit Care Med 1997.- Vol.156.- p.600-608

256. Partovian C., Adnot S., Raffestin B. et al. Adenovirus-Mediated Lung Vascular Endothelial Growth Factor Overexpression Protects against Hypoxic Pulmonary Hypertension in Rats // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol -20 00-Vol.23- p.762-771

257. Peao M.N., Aguas A.P., de Sa C.M. et al. Neoformation of blood vessels in association with rat lung fibrosis induced by bleomycin // Anat Ree 1994-Vol.238 - p.57-67

258. Peinado V.l., Barberä J.A., Ramirez J. et al. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 1998.- Vol.274.- p.908-913

259. Pepper M.S. Role of the matrix metalloproteinase and plasminogen activator-plasmin systems in angiogenesis // Arterioscler Thromb Vase Biol.— 2001.- Vol.21.- p. 1104-1117

260. Pham I., Uchida T., Planes C. et al. Hypoxia upregulates VEGF expression in alveolar epithelial cells in vitro and in vivo // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.-2002.- Vol.283.- p.l 133

261. Phillips RJ., Burdick M.D., Hong K. et al. Circulating fibrocytes traffic to the lungs in response to CXCL12 and mediate fibrosis // J Clin Invest 2004-Vol.l 14.-p.43 8-446

262. Prager G.W., Breuss J.M., Steurer S. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces rapid prourokinase (pro-uPA) activation on the surface of endothelial cells // Blood.- 2004.- Vol. 103.- p.955-962

263. Presberg K.W., Dincer H.E. Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease // Curr Opin Pulm Med.- 2003- Vol.9.- p. 131-138

264. Pries A.R., Kuebler W.M. Normal Endothelium/ The Vascular Endothelium I /eds: S.Moncada, A.Higgs // Berlin Springer-Verlag- 2006-p.1-41

265. Rakic J.M., Lambert V., Munaut C. et al. Mice without uPA, tPA, or plasminogen genes are resistant to experimental choroidal neovascularization // Invest Ophthalmol Vis Sei.-2003 .-Vol.44.-p. 1732-1739

266. Rakic J.M., Maillard C., Jost M. et al. Role of plasminogen activator-plasmin system in tumor angiogenesis // Cell Mol Life Sei 2003.- Vol.60-p.463-473

267. Reichenberger F., Schauer J., Kellner K. et al. Different expression of endothelin in the bronchoalveolar lavage in patients with pulmonary diseases // Lung.- 2001Vol. 179.- p. 163-174

268. Remy-Jardin M., Giraud F., Remy J. et al. Importance of ground-glass attenuation in chronic diffuse infiltrative lung disease: pathologic-CT correlation // Radiology.- 1993.- Vol. 189.- p.693-698

269. Renzoni E.A. Neovascularization in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Too Much or too Little? // Am J Respir Crit Care Med.- 2004.- Vol. 169.-p.l 179-1180

270. Renzoni E.A., Walsh D.A., Salmon M. et al. Interstitial vascularity in fibrosing alveolitis // Am J Respir Crit Care Med 2003- Vol.167.- p.43 8^143

271. Ribatti D., Conconi M.T., Nussdorfer G.G. Nonclassic Endogenous Novel Regulators of Angiogenesis // Pharmacol Rev.- 2007 Vol.59.- p. 185-205

272. Rich S., Kaufmann E., Levy P.S. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension // N Engl J Med.- 1992.- Vol.327.- p.76-81

273. Riches D.W.H., Worthien G.S., Augustin A. et al. Inflammation in the pathogenesis of interstitial lung diseases / Interstitial lung disease / eds: M.I.Schwarz, T.E.King // BC Decker Inc.- 2003.- p. 187-220

274. Ricciardolo F.L.M., Sterk P.J., Gaston B., Folkerts G. Nitric Oxide in Health and Disease of the Respiratory System // Physiol. Rev.- 2004 Vol.84 — p.731-765

275. Roberts L., Dukes M.P., Fournier L. et al. Agonistic autoantibodies to the angiotensin II type 1 receptor increases Angiotensin II-induced ET-1 production. // FASEB J.- 2008.- 22:969.18

276. Rogliani P., Mura M., Porretta M.A., Saltini C. New perspectives in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis // Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2008.- Vol.2 - p.75-93

277. Roman A., Rodes-Cabau J., Lara B. et al. Clinico-haemodynamic study and treatment of 44 patients with primary pulmonary hypertension // Med Clin (Bare).- 2002.- Vol. 118.- p.761-766

278. Rubens C., Ewert R., Halank M. et al. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension // Chest.- 2001- Vol.120.- p.1562-1569

279. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension //N. Eng. J. Med 2002 - Vol.346.- p.896-903

280. Rubin L.J., Galie N., Badesch B.D. et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension (PAH) //Am J Crit Care Med.- 2004.- Vol.169.- p.A210

281. Ryu J.H., Krowka M.J., Pellikka P.A. et al. Pulmonary Hypertension in Patients With Interstitial Lung Diseases // Mayo Clin Proc 2007.- Vol.82-№3.-p.342-350

282. Said S.I. Mediators and modulators of pulmonary arterial hypertension // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2006.- Vol.291.- p.L547-L558

283. Sakamaki F. Coagulation and fibrinolytic abnormality related to endothelial injury in pulmonary arterial hypertension // Nippon Rinsho-2001-Vol.59-№6.-p.1053-1058

284. Samarakoon R., Higgins S.P., Higgins C.E., Higgins P,J. TGF-pl-induced plasminogen activator inhibitor-1 expression in vascular smooth muscle cells requires pp60c"ir7EGFRY845 and Rho/ROCK signaling // Mol Cell Cardiol.-2008.- Vol.44.- №3.- p.527-538

285. Samarakoon R., Higgins C.E., Higgins S.P. et al. PAI-1 gene expression and induced migration in TGF-pi-stimulated smooth muscle cell in pp60(c-src)/MEK-dependent // J.Cell.Physiol.- 2005.- Vol.204.- p.23 6-246

286. Schuster D.P., Crouch E.C., Parks W.C. et al. Angiotensin converting enzyme expression in primary pulmonary hypertension //Am J Respir Crit Care Med.- 1996.-Vol.154.-p. 1087-1091

287. Schwarz M.I., King T.K., Raghu G. Approach to the evaluation and diagnosis of interstitial lung disease / Interstitial lung disease / eds: M.I.Schwarzb, TE.King // BC Decker Inc.- 2003.- p. 1-31

288. Sekiya M., Ohwada A., Miura K. et al. Serum vascular endothelial growth factor as a possible prognostic indicator in sarcoidosis // Lung- 2003.-Vol. 181- p.259-265

289. Selman M., Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: an epithelial/flbroblastic cross-talk disorder // Respir Res 2002.-3:3

290. Selman M., Pardo A. The pathogenesis of pulmonary fibrosis. / Fishman's pulmonary diseases and disorders / ed: A.P.Fishman // McGraw-Hill 2008-p.371-384

291. Shahar I., Fireman E., Topilsky M. et al. Effect of endothelin-1 on alpha-smooth muscle actin expression and on alveolar fibroblasts proliferation in interstitial lung diseases // Int J Immunopharmacol- 1999 Vol.21.- p.759-775

292. Shen G.X. Vascular cell-derived fibrinolytic regulators and atherothrombotic vascular disorders // Int J Mol Med— 1998— Vol.1.- №2. -p.399-408

293. Shi-Wen X., Denton C.P., Dashwood M.R. et al. Fibroblast matrix gene expression and connective tissue remodeling: role of endothelin-1 // J Invest Dermatol.- 2001.- Vol. 116.- p.417-425

294. Shorr A.F., Davies D.B., Nathan S.D. Predicting mortality in patients with sarcoidosis awaiting lung transplantation // Chest 2003- Vol. 124 - p.922-928

295. Shorr A.F., Wainright J.L., Cors C.S. et al. Pulmonary hypertension in patients with pulmonary fibrosis awaiting lung transplantation // Eur Respir J—2007.- Vol.30.- p.715-721

296. Silver R.M. Endothelin and scleroderma lung disease // Rheumatology —2008.- Vol.47.- p.25-26

297. Silverman E.S., Gerritsen M.E., Collins T. Metabolic Function of the pulmonary endothelium. /The lung: scientific foundations / eds: R.G.Crystal, J.B.West // Philadelphia.- Lippincott-Raven Publishers.- 1997 p. 629-651

298. Simionescu M. Antohe F. Functional Ultrastructure of the Vascular Endothelium: Changes in Various Pathologies / The Vascular Endothelium. I / eds: S.Moncada, A.Higgs // Berlin Springer-Verlag - 2006 - p.41-71

299. Simler N.R., Brenchley P.E., Horrocks A.W. et al. Angiogenic cytokines in patients with idiopathic interstitial pneumonia // Thorax.- 2004 Vol.59-p.581-585.

300. Sitbon O., Badesch D.B., Channick R.N. et al. Effects of the dual endothetin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study // Chest 2003 - Vol.124.- p.247-254

301. Smyth E.M., FitzGerald G.A. Human prostacyclin receptor // Vitam Horm.- 2002.-Vol.65.- p. 149-165

302. Sofia M., Mormile M., Faraone S. et al. Increased endothelin-like immunoreactive material on bronchoalveolar lavage fluid from patients with bronchial asthma and patients with interstitial lung disease // Respiration — 1993 .-Vol.60.- p.89-95

303. Soker S., Takashima S., Miao H.Q. et al: Neuropilin-1 is expressed by endothelial and tumor cells as an isoform-specific receptor for vascular endothelial growth factor // Cell.- 1998.- Vol.92.- p.735-745

304. Soyka R., Guth B.D., Weisenberger H.M. et al. Guanidine derivatives as combined thromboxane A2 receptor antagonists and synthase inhibitors // J. Med. Chem.- 1999.-Vol.42.-p. 1235-1249

305. Stefansson S., Petitclerc E., Wong M.K. et al. Inhibition of angiogenesis in vivo by plasminogen activator inhibitor-1 // J Biol Chem- 2001.- Vol.276-p.8135-8141

306. Stenmark K.R. Mecham R.P. Cellular and molecular mechanisms of pulmonary vascular remodeling // Annu. Rev. Phisiol.— 1997 — Vol.59.- p.89-144

307. Stenmark K.R., Fagan K.A, Frid M.G. Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling. Cellular and Molecular Mechanisms // Circ Res — 2006— Vol.99.-p.675-691

308. Stewart D., Levy R., Cernacek P. et al. Increced plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension — marker or mediator of disease // Ann Intern Med-1991Vol. 114.- p.464-469

309. Strange C., Highland K.B. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease //Curr Opin Pulm Med.-2005 Vol.1 l.-p.452-455

310. Strauss W., Edelman J. Prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension // Clin Chest Med.- 2007 Vol.28.- p. 127-142

311. Strieter R.M. What Differentiates Normal Lung Repair and Fibrosis?: Inflammation, Resolution of Repair, and Fibrosis // Proc Am Thorac Soc-2008.- Vol.5.- №3.- p.305-310

312. Sundaram B., Gross B.H., Martinez F.J. et al. Accuracy of HighResolution CT in the Diagnosis of Diffuse Lung Disease: Effect of Predominance and Distribution of Findings // Am. J. Roentgenol- 2008-Vol.191- №4.- p. 1032-1039.

313. Sung C.P., Arleth A.J., Storer B.L., Ohlstein E.H. Angiotensin type 1 receptors mediate smooth muscle proliferation and endothelin biosynthesis in rat vascular smooth muscle // J Pharmacol Exp Ther.- 1994- Vol.271.- p.429-437

314. Tamagawa E., Bai N., Morimoto K. et al. Particulate matter exposure induces persistent lung inflammation and endothelial dysfunction // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2008.- Vol.295.- p.L79-L85

315. Tamarat R., Silvestre J.S., Durie M., Levy B.I. Angiotensin II angiogenic effect in vivo involves vascular endothelial growth factor- and inflammation-related pathways // Lab Invest 2002 - Vol.82.- p.747-756

316. Tammela T., Enholm B., Alitalo K., Paavonen K. The biology of vascular endothelial growth factors // Cardiovasc Res.- 2005 — Vol.65.- p.550-563

317. Teder P., Noble P.W. A Cytokine Reborn? Endothelin-1 in Pulmonary Inflammation and Fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 2000.-Vol.23-p.7-10.

318. Terashita K., Kato S., Sata M. et al. Increased endothelin-1 levels of BAL fluid in patients with pulmonary sarcoidosis // Respirology.- 2006-Vol. 11 .— p.145-151

319. Terman B.I., Dougher-Vermasen M., Carrion M.E. et al. Identification of the KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor // Biochem Biophys Res Commun.- 1992,- Vol.187.- p. 1579-1586

320. Tolnay E., Kuhnen C., Voss B. et al. Expression and localization of vascular endothelial growth factor and its receptor fit in pulmonary sarcoidosis // Virchows Arch.- 1998.- Vol.432.-p.61-65

321. Tuder R.M., Abman S.H., Braun T. et al. Development and Pathology of Pulmonary Hypertension //J Am Coll Cardiol.- 2009.- Vol.54.- p.S3-S9

322. Tuder R.M., Chacon M., Alger L. et al. Expression of angiogenesis-related molecules in plexiform lesions in severe pulmonary hypertension: evidence for a process of disordered angiogenesis // J Pathol 2001 - Vol. 195.-p.367—374

323. Tuder R.M., Cool C.D., Geraci M.W. et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension // Am J Respir Crit Care Med.- 1999.- Vol.159.- p. 1925-1932

324. Tuder R.M., Flook B.E., Voelkel N.F. Increased gene expression for VEGF and the VEGF receptors KDR/Flk and Fit in lungs exposed to acute or to chronic hypoxia. Modulation of gene expression by nitric oxide // J Clin Invest-1995.- Vol.95.- p. 1798-1807

325. Tuder R.M., Marecki J.C., Richter A. et al. Pathology of pulmonary hypertension // Clin Chest Med.- 2007.- Vol.28.- №l.-p.23-42

326. Turner-Warwick M. Precapillary systemic-pulmonary anastomoses // Thorax.- 1963.- Vol.18.- p.225-237

327. Tzouvelekis A., Anevlavis S, Bouros D. Angiogenesis in Interstitial Lung Diseases: a pathogenetic hallmark or a bystander? // Respiratory Research — 2006.- 7:82. Published online 2006, doi:10.1186/1465-9921-7-82

328. Uguccioni M., Pulsatelli L., Grigolo B. et al. Endothelin-1 in idiopathic pulmonary fibrosis // J Clin Pathol.- 1995.- Vol.48.- p.330-334

329. Vassali J.D., Sappino N., Belin D. The plasminogen activator/plasmin system // J Clin Invest. 1991.- Vol.88.- p. 1067-1072

330. Veyradier A., Nishikubo T., Humbert M. et al. Improvement of von Willebrand Factor Proteolysis After Prostacyclin Infusion in Severe Pulmonary Arterial Hypertension // Circulation 2000,- Vol.102.- p.2460-2462

331. Vial D., McKeown-Longo P.J. PAI-1 stimulates fibronectin matrix assembly in osteosarcoma cells through crosstalk between the avJ35 and a5pi integrins. //J Cell Sci.-2008.-Vol.121.-p.1661-1670

332. Voelkel N.F., Douglas I.S., Nicolls M. Angiogenesis in Chronic Lung Disease // Chest.-2007.- Vol. 131.- p.874-879

333. Voelkel N.F., Vandivier R.W., Tuber R.M. Vascular endothelial growth factor in the lung // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2006 Vol.290.-p.L209-L221

334. Was H. Characterization of markers and growth factors for lymphatic endothelium // Postepy Biochem 2005 - Vol.51- №2 - p.209-214

335. Waseda Y., Yasui M., Nishizawa Y. et al. Angiotensin II type 2 receptor antagonist reduces bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice // Respiratory Research.-2008, 9:43.Pu blished online 2008, doi:10.1186/1465-9921-9-43

336. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the Endothelium Diverse Signals and Effects // Hypertension 2005 - Vol.45.- p. 163-169

337. Warwick G., Thomas P.S., Yates D.H. Biomarkers in pulmonary hypertension // Eur Respir J.- 2008 Vol.32.- p.503-512

338. Weigand L., Sylvester J.T, Shimoda L.A. Mechanisms of endothelin-1-induced contraction in pulmonary arteries from chronically hypoxic rats // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006. - Vol.290. -p.284—290

339. Wells U., Hirani N. Interstitial lung disease guideline // Thorax 2008-Vol.63- Suppl.5.-p. 1-58

340. Welsh C.H., Hasseil K.L., Badesch D.B. et al. Coagulation and fibrinolytic profiles in patients with severe pulmonary hypertension // Chest.-1996.- Vol.110-p.710-717

341. Wendel M., Petzold A., Koslowski R. et al. Localization of endothelin receptors in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in the rat // Histochem Cell Biol.-2004.- Vol.l22.-p.507-517

342. Wipff J., Avouac J., Borderie D. et al. Disturbed angiogenesis in systemic sclerosis: high levels of soluble endoglin // Rheumatology 2008.- Vol.47.— p.972-975

343. Wright J.L., Levy R.D, Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment //Thorax 2005 - Vol.60 - p.605-609

344. Wygrecka M., Markart P., Ruppert C. et al. Cellular origin of procoagulant and (anti)-fibrinolytic factors in bleomycin-injured lungs // Eur. Respir. J.-2007.-Vol.29.-p. 1105 1114

345. Wynn T.A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases. IIJ Clin Invest 2007- Vol.117 - № 3 - p.524-529

346. Xu Y.D., Hua J., Mui A. et al. Release of biologically active TGF-pi by alveolar epithelial cells results in pulmonary fibrosis // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2003-Vol.285.-p.527-539

347. Yamakami T., Taguchi O., Gabazza E.C. et al. Arterial endothelin-1 level in pulmonary emphysema and interstitial lung disease. Relation with pulmonary hypertension during exercise // Eur Respir J-1997 Vol.10.- p.2055-2060

348. Yao H.W., Zhu J.P., Zhao M.H., Lu Y. Losartan attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats // Respiration 2006 - Vol.73— №2 —p.236-242

349. Yepes M., Loskutoff D.J., Lawrence D.A. Plasminogen Activator Inhibitor-1. /Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice./ eds: R.W.Colman, A.W.Clowes, S.Z. Goldhaber et al. // Lippincott Williams & Wilkins.- 2006.- p.300-320.

350. Yildiz P., Oflaz H., Cine N. et al. Endothelial dysfunction in patients with asthma: the role of polymorphisms of ACE and endothelial NOS genes // J Asthma.- 2004.- Vol.41.- №2.- p. 159-166

351. Zidovetzki R., Wang J.L., Kim J.A. et al. Endothelin-1 Enhances Plasminogen Activator Inhibitor-1 Production by Human Brain Endothelial Cells via Protein Kinase C-Dependent Pathway // Arterioscler Thromb Vase Biol — 1999.- Vol. 19 p. 1768-1775

352. Zittermann S.I., Issekutz A.C. Endothelial growth factors VEGF and bFGF differentially enhance monocyte and neutrophil recruitment to inflammation // J Leukoc Biol.- 2006.- Vol.80.- p.247-257