Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и его растворимой формы рецептора второго типа при раке почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Глыбин, Павел Вадимович

• Глыбин, Павел Вадимович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Глыбин, Павел Вадимович

Список условных сокращений.

Введение.

Глава 1. Рак почки и ангиогенез (литературный обзор).

1.1 Статистические данные о раке почки.

1.2 Факторы риска.

1.3 Генетические аспекты.

1.4 Клинико-патологические прогностические факторы.

1.5 Прогностические факторы, характеризующие опухоль.

1.6 Гистологическая классификация опухолей почки.

1.7 Клиническое проявление рака почки.

1.8 Диагностика рака почки.

1.9 Молекулярные механизмы развития почечно-клеточного рака.

1.10 Физиологический и опухолевый ангиогенез. «Ангиогенное переключение».

1.11 Ангиогенез при раке почки.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Клиническое обследование пациентов.

2.2 Определение стадии рака почки.

2.3 Особенности забора клинического материала для изучения концентраций УЕОР и УЕОРЯ-2.

2.4 Статистический анализ полученных результатов.

2.5 Характеристика материала.

Глава 3. Биохимические показатели в сыворотке крови, в опухоли и паренхиме почки больных раком почки. Результаты собственных исследований.

3.1. Исследование концентраций рецептора УЕОРЯ-2.

3.1.1. УЕОРК-2 в сыворотке крови больных раком почки и в группе контроля.

3.1.2. Содержание VEGFR-2 в сыворотке крови больных раком почки с учетом клинических признаков.

3.1.3. Содержание VEGFR-2 в непораженной паренхиме и опухолевой ткани почки больных раком почки.

3.1.4. Связь между содержанием VEGFR-2 в сыворотке крови и в непораженной и опухолевой ткани больных раком почки.

3.2. Исследование концентраций VEGF.

3.2.1 Содержание VEGF в сыворотке крови больных раком почки и в контроле.

3.2.2. Содержание VEGF в сыворотке крови больных раком почки с учетом клинических признаков.

3.2.3. Содержание VEGF в непораженной и опухолевой ткани больных раком почки.

3.2.4. Связь содержания VEGF в непораженной и опухолевой ткани больных раком почки с клиническими признаками.

3.2.5. Связь содержания VEGF в опухолевой и непораженной ткани с содержанием VEGF в сыворотке крови больных раком почки до лечения.

3.3. Содержание VEGF и VEGFR-2 в опухолевой, в непораженной ткани и в сыворотке крови.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и его растворимой формы рецептора второго типа при раке почки»

Рак почки в структуре онкологических заболеваний составляет 2-3% [М.Ф.Трапезникова, 1978] и 85% среди всех первичных злокачественных опухолей почки [Jacobsen J. et al., 2006].

Прирост абсолютного числа заболевших раком почки в России за период с 1993 по 2003г. составил 55%. Средний возраст заболевших - 62 года, умерших - 66 лет. В России по данным за 2003г. смертность от рака почки составила 7,9 тысяч человек. В структуре умерших от злокачественных новообразований на его долю приходится 2,7% [Е.М.Аксель, 2005].

Общая выживаемость при раке почки зависит от многих причин (стадия заболевания, степень дифференцировки (Fuhrman grade), выбранная оперативная тактика и др.) и составляет в среднем 77%- пятилетняя и 69%-десятилетняя. В случае обращения пациента на поздних стадиях заболевания, эти показатели резко снижаются (28 и 16,3% при 4 стадии) [Ficarra V. et al., 2006].

Многие ученые полагают, что рак почки является самым неблагоприятным в прогностическом плане злокачественным урологическим заболеванием [Patel N.S. et al., 2009].

По данным некоторых авторов, лишь 50-60% выявляемых опухолей паренхимы почки операбельны [Tsui К.Н. et al., 2000].

При первичном обращении у 25-30% больных имеются отдаленные метастазы, а после хирургического лечения больных с локализованной и местнораспространенной стадиями заболевания вероятность возникновения рецидива и метастазов составляет 20-30% [Keane Т. et al., 2007].

Положительные клинические результаты, получаемые при использовании в процессе лечения распространённых форм рака почки таких веществ, как интерлейкин 2 (IL2), альфа интерферон (IFN-a) и др. как в монорежимах, так и в комбинациях неубедительны - частота объективных эффектов - всего 18-20% [Д.А.Носов, С.А.Тюляндин, 2005].

Рак почки резистентен к гормональной и химиотерапии. Лучевая терапия при лечении распространенных форм рака почки практически неэффективна и применяется для снижения болевого симптома при наличии костных метастазов [О.Б.Лоран и соавт., 2008].

Последнее время ученые все большее внимание уделяют процессам неоангиогенеза, происходящим в развивающейся опухолевой ткани. Доказано, что опухолевая ткань, равно как и любая другая ткань, с определенного момента не может дальше расти без адекватного снабжения кислородом, которое, в свою очередь, достигается путем развития сосудистой сети в подверженных гипоксии участках [Folkman J., 1972].

Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза в течение последних 5-10 лет привело к обнаружению целого ряда регуляторных ангиогенных и антиангиогенных факторов, динамический баланс которых обеспечивает формирование и распространение новых сосудов внутри опухоли. Бесспорно, важнейшим положительным регулятором ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [Н.Е.Кушлинский, Е.С.Герштейн, 2008].

VEGF является наиболее изученным ангиогенным фактором. Это мультифункциональный цитокин, вызывающий пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. Уникальность этого фактора заключается в том, что, в отличие от всех других факторов роста, он митогенен только по отношению к эндотелиальным клеткам. Кроме того, он активирует урокиназу и коллагеназу, в результате чего происходит лизис эндотелиального матрикса, что повышает способность эндотелиальных клеток к миграции, а опухолевых к инвазии и метастазированию [Ferrara N., 1997].

Развитие кровеносных и лимфатических сосудов зависит от воздействия членов семейства VEGF и их рецепторов [Dvorak H.F., 2002; Ferrara N. et al., 2003].

Фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF А) имеет множество эффектов, направленных на развитие и сохранность сосудистой сети в ткани. К ним относятся: индукция пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, защита от апоптоза и старения клеток. Он является основным фактором в отношении осуществления опухолевого ангиогенеза при раке почки.

На поверхности эндотелиальных клеток имеется три рецептора VEGF, являющихся типичными рецепторными тирозинкиназами: рецептор VEGFR-1 (flt-1), рецептор VEGFR-2 (KDR/Flk-1) и рецептор 3 типа - продукт гена flt-4, в отличие от VEGFR-1 и 2 взаимодействующий не с классическим VEGF (VEGF А), а с его гомологом — VEGF С, обладающим лимфоангиогенной активностью. VEGF А (далее в тексте употребляется, как VEGF) проявляет свой биологический эффект посредством взаимодействия с рецептором (VEGFR). После прикрепления VEGF к экстрацеллюлярной области рецептора, димеризации и аутофосфорилирования последнего, внутриклеточный участок рецептора способствует запуску каскадной активации протеинов, которые в свою очередь воздействуют на различные составляющие ангиогенеза [Rini B.I., Small E.J., 2005].

По мере изучения процессов ангиогенеза возник вопрос - может ли VEGF служить независимым прогностическим фактором при раке почки?

V.Paradis et al. (2000) исследовали 74 образца опухолевой ткани почки (62 - светлоклеточный, 12 - папиллярный подтипы). Экспрессия VEGF в цитоплазме клеток зафиксирована в 30% (26 из 74 образцов). 18 из 62 (29%) при светлоклеточном раке и 8 из 12 (67%) при папиллярном раке (р=0,02). В группе образцов светлоклеточного рака зафиксирована позитивная корреляция между уровнем экспрессии VEGF и размером опухоли (р=0,05) и степенью дифференцировки (Fuhrman grade) (р=0,05). Наконец, общая выживаемость в группе пациентов с светлоклеточной опухолью, экспрессирующей VEGF, была достоверно ниже (р=0,01). Также авторы полагали, что уровень экспрессии VEGF может выступать независимым прогностическим фактором наряду со стадией и степенью дифференцировки [Paradis V. et al., 2000].

В отличие от V.Paradis et al. (2000) авторы другого исследования полагают, что экспрессия VEGF опухолевой тканью не может служить независимым прогностическим показателем. Авторы также не отмечают достоверную разницу между уровнями экспрессии VEGF различными подтипами почечно-клеточного рака [Jacobsen J. et al., 2004].

D.Minardi et al. (2005) провели иммуногистохимическое исследование опухолей небольшого размера после выполнения резекции почки. Исследовались VEGF, микрососудистая плотность и рецептор фактора роста эндотелия сосудов VEGFR-2 (Flk-1). Предполагалось оценить прогностическую значимость этих параметров в отношении выживаемости пациентов за длительный период наблюдения. Пациенты с уровнем экспрессии VEGF в гистологическом образце выше 25% демонстрировали худшую выживаемость по сравнению с пациентами, у которых экспрессия VEGF была ниже 25%. Различия в экспрессии VEGFR-2 не были статистически достоверными в отношении выживаемости. Исследование подтвердило важность оценки степени дифференцировки в прогностическом плане. Данное исследование продемонстрировало, что рецидив заболевания и смертельный исход вполне возможны у пациентов с небольшими опухолями почек. Микрососудистая плотность (MVD), экспрессия VEGF и VEGFR-2 не зависят от размера опухоли при раке почки рТ1а. Доказано, что раке почки с маленьким размером опухоли только степень дифференцировки является прогностическим фактором в отношении выживаемости. В то время как VEGF как единственный параметр, основанный на проценте его экспрессии (ниже или выше 25%), в данном исследовании не показал своей прогностической роли, он позволяет распределять пациентов на 2 группы, отличающиеся в прогностическом отношении [Minardi D. et al., 2005].

Цель похожего исследования состояла в том, чтобы проанализировать и сопоставить уровень экспрессии VEGF со средней величиной микрососудистой плотности и другими клинико-патологическими параметрами светлоклеточного рака почки для определения его прогностического значения. Хирургические образцы 93 опухолей светлоклеточного рака почки были подвергнуты иммуногистохимическому исследованию на предмет экспрессии VEGF, MVD и пролиферативного индекса KÍ67. Результаты данного исследования показали, что при светлоклеточном раке почки гиперэкспрессия VEGF является очень плохим прогностическим признаком, посредством того, что она ассоциируется с критерием Fuhrman опухоли, размером опухоли, уровнем пролиферативной активности [Djordjevic G. et al., 2007].

В другой научной работе уровни общего VEGF были исследованы в фрагментах ткани хирургических образцов 65 пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу светлоклеточного рака почки. Выяснилось, что уровни VEGF в экстрактах цитозоля опухолевой ткани были больше по сравнению с внеопухолевой тканью почки(р<0,0001). При этом безсобытийная выживаемость зафиксирована достоверно выше у пациентов с уровнем VEGF в цитозоле ниже пограничного значения (р=0,02) [Rivet J. et al., 2008].

Особый интерес представляла вероятная возможность выявления рака почки, а также прогнозирования поведения данного заболевания на дооперационном этапе, путем изучения уровня VEGF в сыворотке крови.

В одном исследовании проводилось изучение сывороточного уровня VEGF у пациентов с раком почки. Сывороточный VEGF в образцах периферической крови был проанализирован у 40 пациентов, страдающих раком почки и у 40 практически здоровых лиц (контроль), с использованием сэндвич - иммуноферментного анализа. Исследователи установили, что при уровне сывороточного VEGF выше отметки 100 пкг/мл его чувствительность при раке почки составляет 80%, а специфичность 72,7%. Они также предположили, что сывороточный VEGF может являться маркером для рака почки [Sato К. et al., 1999].

С целью выяснения, может ли уровень УЕОБ в сыворотке крови являться прогностическим фактором при раке почки .Г.ДасоЬзеп е1 а1. (2000) оценивали уровни УЕОБ в сыворотке крови и сравнивали с клинико-патологическими данными и клиническим исходом у больных раком почки. Образцы сыворотки забирали перед хирургическим вмешательством у 164 пациентов, страдающих раком почки, и измеряли уровень УЕОР165 в сыворотке. В результате уровень УЕОР165 в сыворотке крови был значительно выше (р=0,0001) у больных раком почки (медиана 343,4 пкг/мл) по сравнению с контрольной группой (медиана 103,8 пкг/мл). Уровень УЕвР сыворотки коррелировал со стадией заболевания и степенью дифференцировки. Пациенты с уровнями УЕОР165 ниже срединного значения имели достоверно более длительный период выживаемости, чем пациенты, у которых уровень УЕОР165 был выше срединного уровня (р=0,0001). Значимость УЕОР165 в отношении выживаемости особенно выражена среди пациентов с опухолью, имеющей венную инвазию (рТЗв-сМ)М0) и у пациентов с клиническими стадиями 1-Ш (р=0,024 и р=0,0023 соответственно). Но после использования многовариантного анализа установлено, что только стадия опухоли и критерий РиЬппап являются независимыми прогностическими параметрами. Хотя по данным исследования УЕвР не является независимым прогностическим параметром, исследование уровня УЕОР165 в сыворотке крови может быть полезным для идентификации пациентов с потенциально быстрым прогрессированием заболевания, особенно у пациентов с инвазией нижней полой вены расоЬзеп I. е! а1., 2000].

Ряд ученых также отвергают прогностическую значимость уровня УЕвР сыворотки крови при раке почки, при этом утверждают, что только стадия и критерий РиИгтап являются независимыми прогностическими факторами в отношении выживаемости [8сЫрБ Ь. е1 а1., 2007].

Для выяснения вероятной значимости ангиогенных факторов при прогнозировании метастатического рака почки выполнено следующее исследование. Образцы сыворотки были взяты у 120 пациентов, страдающих метастатическим раком почки, которым выполнили радикальную нефрэктомию. Различные клиникопатологические параметры, уровни VEGF, VEGFR-1, основного фактора роста фибробластов (BFGF) и уровень эритропоэтина в сыворотке были сопоставлены с клиническим течением. Средний период выживаемости пациентов составил 9 месяцев. 6 пациентов (5%) умерли в послеоперационном периоде, но все они имели Karnofsky performance status (KPS) от 2 до 3. Ни один из ангиогенных факторов (VEGF, VEGFR-1, BFGF, эритропоэтин) не показали никакой прогностической значимости, за исключением того, что VEGF был связан с выживаемостью у пациентов с хорошим PS (р=0,002). После проведения мультивариантного анализа данных стало ясно, что только KPS (р=0,002), количество метастатических участков (р=0,003) и инвазия капсулы (р=0,017) являются независимыми прогностическими факторами в отношении выживаемости [Alamdari F.I. et al., 2007].

Учитывая тот факт, что блокирование процессов ангиогенеза является перспективным направлением в терапии рака почки, а результаты проведенных ранее работ, посвященных процессам неоангиогенеза, порой противоречат друг другу, необходимо дальнейшее изучение данной проблемы, анализ взаимосвязи неоангиогенной активности опухолевой ткани с основными клинико-морфологическими характеристиками данного заболевания, что и является целью нашего исследования.

Таким образом, проведение исследования, направленного на изучение содержания VEGF и VEGFR-2 в сыворотке крови, ткани рака и непораженной опухолью ткани почки является своевременным и актуальным.

Цель настоящего исследования — сравнительное изучение содержания фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и растворимой формы его рецептора второго типа (УЕОБЯ-2) в сыворотке крови, в ткани рака и непораженной опухолью ткани почки с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

Достижение указанной цели требует решения следующих задач:

1. Изучить исходные концентрации фактора роста эндотелия сосудов и растворимой формы его рецептора второго типа в сыворотке крови больных раком почки и сравнить их с таковыми показателями у практически здоровых людей.

2. Провести сравнительное изучение концентрации фактора роста эндотелия сосудов и растворимой формы его рецептора второго типа в сыворотке крови у больных раком почки с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания (топографической локализации в органе и стадии опухолевого процесса, возраста и пола пациентов, выраженности клинических симптомов, гистологического строения и критерия РиЬгшап).

3. Изучить концентрации фактора роста эндотелия сосудов и растворимой формы его рецептора второго типа в цитозоле опухоли и сравнить уровни этих маркеров в ткани почки, непораженной опухолевым процессом с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания.

4. Оценить клиническое значение показателей фактора роста эндотелия сосудов и растворимой формы его рецептора второго типа в сыворотке и цитозоле опухоли у больных раком почки.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике на клиническом материале проведено сравнительное иммупоферментное определение содержания УЕвР и УЕОРИ.-2 в сыворотке крови, опухоли и непораженной паренхиме почки у больных почечно-клеточным раком. Не выявлено достоверных различий в исходных показателях УЕвР и УЕОРЯ-2 в сыворотке крови больных раком почки и контроле у здоровых людей. При этом значения УЕСРЯ-2 в сыворотке крови больных раком почки мужчин были достоверно ниже, чем у женщин выше, чем в контроле, не зависели от стадии заболевания, показателя распространенности первичной опухоли «Т», характера роста опухоли, но достоверно повышались при увеличении степени ядерной дифференцировки (критерия БиЬгтап) новообразования. Кроме этого, с увеличением критерия РиЪгтап рака почки и при наличии инвазии псевдокапсулы опухоли отмечено достоверное повышение уровней УЕОРЯ-2 в сыворотке крови и снижение в ткани опухоли. Показатели УЕОБ в сыворотке здоровых людей и больных раком почки не отличались, не были связаны с полом пациентов, стадией опухоли и ее гистологическим строением, критерием «Т», наличием инвазии нсевдокапсулы опухоли, симптомами боли и гематурии, но достоверно повышались при увеличении критерия РиЬгшап. Таюке были обнаружены достоверно высокие показатели УЕОР в раке почки по сравнению с непораженной тканью. При этом уровни УЕОР в опухоли не были связаны со стадией процесса и гистологическим строением опухоли, но достоверно повышались при увеличении критерия РиИгтап опухоли и увеличении показателя распространенности первичной опухоли «Т». Показатель УЕОР также не был связан с такими клиническими симптомами как боль и гематурия.

Практическая значимость исследования

На основании полученных данных исследования выявлена тесная связь содержания УБвР его растворимой формы его рецептора 2 типа (УЕОРЯ-2) в сыворотке крови, в опухоли и непораженной паренхимы почки с основными клиническими и морфологическими характеристиками почечно-клеточного рака. У больных раком почки с благоприятными клинико-морфологическими характеристиками процесса высоким уровням УЕвР в сыворотке крови соответствовали высокие показатели УЕОРЯ-2, а коэффициент соотношения показателей УЕОРЛ/ЕОРЯ-2 в опухоли достоверно отражал наиболее важные клинические факторы болезни, определяющие отдаленные результаты лечения пациентов.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины (Москва, 7-9 октября 2008г.); на XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 18-20 ноября 2008г.); на Всероссийской конференции с международным участием «Молекулярная онкология» (Новосибирск, 1-3 октября 2008г.); на VI Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2009г.); на XIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 17-19 ноября 2009г.).

Апробация диссертации проведена 10 апреля 2010г.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Достоверных различий в исходных показателях УЕОБ и V БОБ Я-2 в сыворотке крови больных раком почки и у практически здоровых людей не выявлено.

2. Значения УЕОРЯ-2 в сыворотке крови больных раком почки мужчин были достоверно ниже, а у женщин выше, чем в контроле, не зависели от стадии заболевания, показателя Т, характера роста опухоли, но достоверно повышались при увеличении критерия РиЬппап новообразования, а у мужчин обратно коррелировали с возрастом.

3. Показатели УЕОРЯ-2 в опухолях почки достоверно выше у женщин и ниже у мужчин по сравнению с непораженной тканью, не зависели от возраста пациентов, стадии заболевания, критерия Т, гистологического строения опухоли, но достоверно снижались при увеличении критерия РиЬгтап и при наличии инвазии псевдокапсулы опухоли.

4. Отмечено достоверное повышение уровней УЕОРК-2 в сыворотке крови и снижение в опухоли с увеличением критерия РиЬгтап рака почки и при наличии инвазии псевдокапсулы новообразования.

5. Показатели УЕвР в сыворотке крови практически здоровых людей и больных раком почки не отличались, не были связаны с полом, стадией опухоли и ее гистологическим строением, критерием Т, наличием инвазии псевдокапсулы опухоли, симптомами боли и гематурии, но достоверно повышались при увеличении критерия РиИгтап опухоли.

6. Обнаружены достоверно высокие показатели УЕСР в опухоли почки по сравнению с непораженной тканью. При этом уровни УЕОР в опухоли не были связаны со стадией процесса и гистологическим строением опухоли, но достоверно повышались при увеличении критерия РиЬгтап опухоли и увеличении критерия Т.

7. Показатель УЕОР также не был связан с такими клиническими симптомами как боль и гематурия.

8. У больных раком почки с благоприятными клинико-морфологическими характеристиками процесса высоким уровням УБвР в сыворотке крови соответствовали высокие показатели УЕСРК-2, а коэффициент соотношения показателей УЕСР/УЕОРК-2 в опухоли достоверно отражал наиболее важные клинические факторы болезни, определяющие отдаленные результаты лечения пациентов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Внедрение

Полученные результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику урологической клиники ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 175 листах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, и указателя литературы, включающего в себя 22 отечественных и 151 зарубежных источников. Работа содержит 50 рисунков и 47 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Урология», Глыбин, Павел Вадимович

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено достоверное повышение продукции ключевых активаторов неоангиогенеза (УЕСР и его рецептора УЕОРЯ-2) в цитозоле опухоли по сравнению с непораженной паренхимой почки у больных раком почки, что свидетельствует о высоком ангиогенном потенциале рака почки, подтверждая важную биологическую роль проангиогенных факторов в росте и развитии злокачественных новообразований.

2. Увеличение степени злокачественности почечно-клеточного рака (критерия РиЬгтап) - неблагоприятного фактора прогноза выживаемости данной категории больных сопровождается достоверным повышением уровней УЕСР, УЕСРЫ-2 в сыворотке крови, при этом в цитозоле опухоли обнаружено снижение УЕОРЯ-2 и повышение продукции \nEGF.

3. Низкие показатели УЕСРЫ-2 в цитозоле опухоли больных почечно-клеточным раком характеризуют его инвазивный потенциал и сопровождаются у большинства пациентов инвазией псевдокапсулы опухоли.

4. Уровень экспрессии УЕСР в цитозоле опухоли следует считать перспективным биологическим маркером почечноклеточного рака при оценке распространенности первичной опухоли.

5. Показатели УЕСР и УЕСРЫ-2 в периферической крови больных раком почки не претерпевают значимых изменений по сравнению со здоровыми людьми, поэтому не могут быть использованы в целях первичной диагностики заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение в цитозоле опухоли почки содержания УЕОБ следует считать важным биологическим маркером при оценке распространенности первичной опухоли.

2. Высокие уровни УЕвБ, УЕОРИ-2 в сыворотке крови, низкие значения УЕСРЯ-2 и высокие показатели УЕвБ в опухоли характеризуют высокую степень злокачественности почечноклеточного рака и его инвазивный потенциал.

3. Исходные (до лечения) показатели УЕвР и УЕСРЯ-2 в периферической крови больных раком почки не следует использовать в качестве диагностических маркеров заболевания.

4. Повышенная продукция УЕОБ и УЕСРЯ-2 в цитозоле опухоли почки позволяет рассматривать эти молекулярные маркеры ангиогенеза в качестве мишени таргетной антиангиогенной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Глыбин, Павел Вадимович, 2010 год

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // 0нкоурология.-2005 .-№ 1 .-с.6-9.

2. Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Газимиев М.А. Ультразвуковые методы функциональной диагностики в урологической практике // М.-2001. 192с.

3. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Крапивин A.A., Султанова Е.А. Опухоль почки // М.-Издательский дом «ГЕОТАР-МЕД».-2002.-56с.

4. Аляев Ю.Г., Григорян З.Г., Левко A.A. Опухоль почки в сочетании с поражением противоположной неонкологическим заболеванием // Онкоурология.-2008.-№1.-с.8-15.

5. Аляев Ю.Г., Крапивин A.A. Локализованный и местнораспространенный рак почки: нефрэктомия или резекция? // Онкоурология.-2005.-№ 1 .-с. 10-15.

6. Жуков Н.В., Тюляндин С.А. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит терапии (обзор) // Биохимия.-2007.-том 75, №5.-с.751-768.

7. Имянитов E.H. Эпидемиология и биология опухолей почки // Практическая онкология.-2005.-том 6, №3.-с. 137-140.

8. Капустин В.В., Широкорад В.И., Анахасян М.Б. Количественная оценка васкуляризации различных гистологических типов почечно-клеточного рака при мультиспиральной компьютерной томографии // Онкоурология.-2008.-№ 1 .-с. 15-18.

9. Карякин О.Б., Попов A.M. Эффективность сунитиниба у больных диссеминированным почечно-клеточным раком // Онкоурология.-2008.-№1.-с.25-28.

10. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биологические маркеры опухолей в клинике достижения, проблемы, перспективы // Молекулярная медицина.-2008.-№3.-с.48-55.

11. Лоран О.Б., Франк Г.А., Серегин A.B., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Серегин A.A., Шустицкий H.A. Факторы апоптоза и пролиферации при раке почки // Онкоурология.-2(Ю8.-№2.-сЛ6-21.

12. Матвеев Б.П. (под ред.) Опухоли почечной паренхимы. В кн.: Клиническая онкоурология // М.-Вернада.-2003.-с.5-174.

13. Матвеев Б.П. Рак почки. Руководство по урологии / Под ред. Н.А.Лопаткина // М.-Медицина.-1998.-е. 199-233.

14. Матвеев В.Б. Клиника, диагностика и стадирование рака почки. Клиническая онкоурология / Под ред. Б.П. Матвеева // М.-Вердана.-2003.-с.39-45.

15. Носов А.К. Клинические проявления, диагностика и стадирование рака паренхимы почки // Практическая онкология.-2005.-том 6, №3.-с.148-155.

16. Переверзев A.C. Хирургия опухолей почки и верхних мочевых путей // Харьков.-1997.-392с.

17. Трапезникова М.Ф. Опухоли почек // М.-Медицина.-1978.

18. Тюляндин С.А., Жуков Н.В. Анти-VEGF терапия. Клиническая эффективность, возможные механизмы противоопухолевого эффекта и резистентности //Вопросы онкологии.-2009.- том 55, №3.-с.375-381.

19. Фильченков A.A. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза// 0нкология.-2007.-том 9, №4.-с.321-328.

20. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. (Под ред.) Клинические рекомендации. Онкология. 2-е издание, исправленное и дополненное // М.-Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа».-2009.-928с.

21. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году // М.- ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий».-2009.-244с.

22. Чубенко В.А. Перспективные методы лечения злокачественных новообразований//Практическая онкология.-2007.-том 8, №4.-с.228-234.

23. Adami J., Gabel H., Lindelof B. et al. Cancer risk followin organ transplantadon: a nationwide cohort study in Sweden // Br. J. Cancer.-2003.-Vol.89.-P. 1221-1227.

24. Alamdari F.I., Rasmuson Т., Grankvist K., Ljungberg B. Angiogenesis and other markers for prediction of survival in metastatic renal cell carcinoma // Scand. J. Urol. Nephrol.-2007.-Vol.41, N.l.-P.5-9.

25. Amling C.L. The associadon between obesity and the progression of prostate and renal cell carcinoma // Urol. Oncol.-2004.-Vol.22.-P.478-484.

26. Arner O., Blanck C., Von Schreeb T. Renal adenocarcinoma: morphology, grading of malignancy, prognosis // Acta Chir. Scand.-1965.-Vol.346 (Suppl.).-P.41-48.

27. Benjamin L.E., Golijanin D., Itin A. et al. Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal // J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 103.-P. 159-165.

28. Benjamin L.E., Hemo I., Keshet E. A plasticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF // Development.-1998.-Vol. 125.-P.1591-1598.

29. Bergers G., Benjamin L.E. Tumorigenesis and the angiogenic switch //Nat. Rev. Cancer.-2003.-Vol.3,N.6.-P.401-410.

30. Bhoj ani N., Jeldres C., Patard J.-J. et al. Побочные эффекты сорафеннба, суннтнниба и темсиролнмуса и их лечение у больныхметастатическим почечно-клеточным раком // С)нкоурология.-2009.-№4.-с.25-36.

31. Bischoff J. Cell adhesion and angiogenesis // J. Clin. Invest.-1995.-Vol.99, N.3.-P.373-376.

32. Black W.C., Welch H.G. Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy // New Engl. J. Med.-1993.-Vol.328.-P. 1237-1243.

33. Bodmer D., Van den Hurk W., Van Groningen J.J., Eleveld M.J., Martens G.J., Weterman M.A., Van Kessel A.G. Understanding familial and non-familial renal cell cancer // Hum. Mol. Genet.-2002.-Vol.l 1.-P.2489-2498.

34. Boeing H., Schlehofer В., Wahrendorf J. Diet, obesity and risk for renal cell carcinoma: results from a case control-study in Germany // Ernahrungswiss.-1997.-Vol.36.-P.3-ll.

35. Boice J.D., Engholm G., Kleinerman R.A. et al. Radiation dose and second-cancer risk in patients treated far cancer of the cervix // Radiat. Res.-1988.-Vol.l 16, N.1.-P.3-55.

36. Bosniak M.A., Birnhaum B.A., Krinsky G.A., Waisman J. Small renal parenchymal neoplasms: Further observations of growth // Radiology.-1995.-Vol. 197.-P.589-597.

37. Bosniak M.A., Megibow A.J., Hulnick D.H. et al. CT diagnosis of renal angiomyolipoma: the importance of detecting small amounts of fat. // Amer. J. Roentgenol.-1998.-Vol. 151 .-P.497-501.

38. Bosniak M.A., Megibow A.J., Hulnick D.H. et al. CT diagnosis of renal angiomyolipoma: The importance of detecting small amounts of fat // Am. J. Roentgenol.-1988.-Vol. 151, N.3.-P.497-501.

39. Bretheau D., Lechevallier E., De Fromont M. et al. Prognostic value of nuclear grade of renal cell carcinoma // Cancer.-1995.-Vol.76.-P.2543-2549.

40. Butler B.P., Novick A.C., Miller D.P. et al. Management of small unilateral renal cell carcinomas: Radical versus nephron sparing surgery // Urology.-1994.-Vol.45 .-P.34-41.

41. Buzio L., Tondel M., De Palma G. et al. Occupational risk factors for renal cell cancer. An Italian case-control study // Med. Lav.-2002.-Vol.93 .-P.303-309.

42. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nature. Med.-2000.-Vol.6.-P.389-395.

43. Catherin R., Xavier B., Sofiane el Ghali. Imaging in renal cell cancer //EUA Update Series.-2003.-Vol.l.-P.209-214.

44. Chow W.H., Devesa S.S., Warren J.L., Fraumeni J.F. Rising incidence of renal cell cancer in the United States // JAMA.-1999.-Vol.281.-P. 1628-1631.

45. Chow W.H., Gridley G., Fraumeni J.F. et al. Obesity, hypertension, and the risk of kidney cancer in men // N. Engl. J. Med.-2000.-Vol.343.-P.1305-1311.

46. Chow W.H., McLaughin J.K., Mandel J.S., Wacholder S., Niwa S., Fraumeni J.F. Risk of renal cell cancer in relation to diuretics, antihypertensive drugs and hypertension // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1995.-Vol.4.-P.327-331.

47. Chow W.H., McLaughlin J.K., Linet M.S., Niwa S., Mandel J.S. Use of analgesics and risk of renal cell cancer // Int. J. Cancer.-1994.-Vol.59.-P.467-470.

48. Choyke P.L. Detection and staging of renal cancer // Magn. Reson. Imaging. Clin. North. Amer.-1997.-Vol.5.-P.29-47.

49. Chung G.G., Yoon H.H., Zerkowski M.P. et al. Vascular endothelial growth factor, FLT-1, and FLK-1. Analysis in a pancreatic cancer tissue microarray // Cancer (Philad.).-2006.-Vol.l06, N.8.-P. 1677-1684.

50. Clayman R.V., Gonzales R., Fraley E.E. Renal cell cancer invading the inferior vena cava: clinical review and anatomical approach // J. Urol.-1980.-Vol. 123 .-P. 157-163.

51. Cohen H.T., McGovern F.J. Renal-Cell Carcinoma // N. Engl. J. Med.-2005.-Vol.353, N.23.-P.2477-2490.

52. Cross M.J., Dixelius J., Matsumoto T., Claesson-Welsh L., VEGF-receptor signal transduction// Trends Biochem. Sci.-2003.-Vol.28.-P.488-494.

53. Delahunt B., Eble J.N. Papillary renal cell carcinoma. A clinicopathologic and immunohistochemical study at 105 tumors // Mod. Pathol.-1997.-Vol. 10.-P.537-544.

54. Dhote R., Pellicer-Coeuret M., Thiounn N., Debre B., Vidal-Trecan G. Risk factors for adult renal cell carcinoma: a systematic review and implications for prevention // BJU Int.-2000.-Vol.86.-P.20-27.

55. Diaz J.I., Mora L.B., Hakam A. The Mainz Classification of Renal Cell Tumors // Cancer Control.-1999.-Vol.6, N.6.-P.571-579.

56. Dikranian A.H., Petitti D.B., Shapiro C.E. et al. Intravenous urography in evaluation of asymptomatic microscopic hematuria // J. Endourol.-2005.-Vol. 19.-P.595-597.

57. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis // Am. J. Physiol. Cell Physiol.-2001.-Vol.280.-P.1367-1374.

58. Dvorak H.F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing // N. Engl. J. Med.-1986.-Vol.31 S.P.I 650-1659.

59. Dvorak H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy // J. Clin. Oncol.-2002.-Vol.20.-P.4368-4380.

60. Ellis L.M., Hicklin D.J. VEGF-targeted therapy: mechanisms of antitumor activity // Nature Review Cancer.-2008.-Vol.8.-P.579-591.

61. Fan F., Wey J.S., McCarty M.F. et al. Expression and function of vascular endothelial growth factor receptor-1 on human colorectal cancer cells // C)ncogene.-2005.-Vol.24.-P.2647-2653.

62. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin O.M. Globocan 2000 cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No. 5. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.-2001.

63. Ferrara N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis // Breast Cancer Res. Treat.-1995.-Vol.36, N.2.-P.127-137.

64. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors //Nat. Med.-2003.-Vol.9.-P.669-676.

65. Ferrara N., Keyt B. Vascular endothelial growth factor: basic biology and clinical implications // EXS.-1997.-Vol.79.-P.209-332.

66. Ficarra V., Righetti R., Martignoni G., D'Amico A., Pilloni

67. S., Rubilotta E., Malossini G., Mobilio G. Prognostic value of renal cell carcinoma nuclear grading: multivariate analysis of 333 cases // Urol. Int.-2001.-Vol.67, N.2.-P.130-134.

68. Fiori E., De Cesare A., Galati G., Bononi M., D'Andrea

69. N., Barbarosos A., Izzo L., Bolognese A. Prognostic significance of primary-tumor extension, stage and grade of nuclear differentiation in patients with renal cell carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer Res.-2002.-Vol.21, N.2.-P.229-232.

70. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease //Nat. Med.-1995.-Vol. 1,N.1.-P.27-31.

71. Folkman J. Antiangiogenesis: new concept for therapy of solid tumors // Ann. Surg.-1972.-Vol.175, N.3.-P.409-416.

72. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. Science // 1987.-Vol.23 5 .-P.442-447.

73. Fuhrman S.A., Lasky L.C., Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma // Am. J. Surg. Pathol.-1982.-Vol.6.-P.655-663.

74. Furcht L.T. Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors // Lab. Invest.-1986.-Vol.55, N.5.-P.505-509.

75. Godley P.A.,Taylor M. Renal cell carcinoma // Curr. Opin. Oncol.-2001.-Vol. 13.-P. 199-203.

76. Gold P.J., Fefer A., Thompson J.A. Paraneoplastic manifestations of renal cell carcinoma// Semin. Urol. Oncol.-1996.-Vol.l4.-P.216-222.

77. Golshayan A.R., George S., Heng D.Y. et al. Metastatic sarcomatoid renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy // J. Clin. Oncol.-2009.-Vol.27, N.2.-P.235-241.

78. Gross A.J., Wolff M., Fandrey J. et al. Prevalence of paraneoplastic erythropoietin production by renal cell carcinoma // Clin. Invest.-1994.-Vol.72.-P.337-340.

79. Grossman E., Messerli F.H., Boyko V., Goldbourt U. Is there an association between hypertension and cancer mortality? // Am. J. Med.-2002.-Vol.l 12.-P.479-486.

80. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis // Cell.-1996.-Vol.86.-P.353-364.

81. Hattori K., Dias S., Heissig B., Hackett N.R. et al. Vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoiesis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem cells. J. Exp. Med. 2001; 193, 1005-1014.

82. Hattori K., Heissig B., Wu Y. et al. Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by recruiting VEGFR-1(+) stem cells from bone-marrow microenvironment //Nature Med.-2002.-Vol.8.-P.841-849.

83. Hemminki K., Li X. Age-specific familial risks for renal cell carcinoma with evidence on recessive heritable effects // Kidney Int.-2004.-Vol.65.-P.2298-2302.

84. Henderson R.J., Germany R., Peavy P.W. et al. Fat density in renal cell carcinoma: Demonstration with computerizedtomography // J. Urol.-1997.-Vol.157.-P. 1347-1348.

85. Hicklin D.J., Ellis L.M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol.23.-P.1011-1027.

86. Hirschi K.K., D'Amore P.A. Pericytes in the microvasculature // Cardiovasc. Res.-1996.-Vol.32, N.4.-P.687-698.

87. Hlatky L., Hahnfeldt P., Folkman J. Clinical application of antiangiogenic therapy: microvessel density, what it does and doesn't tell us // J. Natl. Cancer Inst.-2002.-Vol.94.-P.883-893.

88. Holash J., Maisonpierre P.C., Compton D. et al. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF // Science.-1999.-Vol.284.-P. 1994-1998.

89. Hu J., Mao Y., White K. Renal cell carcinoma and occupational exposure to chemicals in Canada // Occup. Med. (Lond.).-2002.-Vol.52.-P.157-164.

90. Hu J., Mao Y., White K. Diet and vitamin or mineral supplements and risk of renal cell carcinoma in Canada // Cancer Causes Control.-2003.-Vol.14, N.8.-P.705-714.

91. Igarashi H., Esumi M., Ishida H., Okada K. Vascular endothelial growth factor overexpression is correlated with von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inactivation in patients with sporadic renal cell carcinoma // Cancer.-2002.-Vol.95, N. 1 .-P.47-53.

92. Jacobsen J., Grankvist K., Rasmuson T., Bergh A., Landberg G., Ljungberg B. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma // BJU Int.-2004.-Vol.93.-P.297-302.

93. Jacobsen J., Grankvist K., Rasmuson T., Ljungberg B. Different isoform patterns for vascular endothelial growth factor between clear cell and papillary renal cell carcinoma // BJU Int.-2006.-Vol.97, N.5.-P.1102-1108.

94. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K., Ljungberg B. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma // J. Urol.2000.-Vol.163, N.1.-P.343-347.

95. Jacqmin D., van Poppel H., Kirkali Z. et al. Renal cancer // Eur. Urol.2001.-Vol.39.-P.361-369.

96. Jayson M., Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma // Urology.-1998.-Vol.51 .-P.203-205.

97. Keane T., Gillatt D., Evans C.P., Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer // Eur. Urol.-2007.-Suppl.6.-P.374-384.

98. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nature Rev. Cancer.-2002.-Vol.2.-P.727-739.

99. Kirkali Z., Lekili M. Renal cell carcinoma: new prognostic factors? // Curr. Opin. Urol.-2003.-Vol.l3.-P.433-438.

100. Kirkali Z., Obek C. Clinical aspects of renal cell carcinoma // EAU Update Series.-2003.-Vol. 1 .-P. 189-196.

101. Kovacs G., Akhtar M., Beckwith B.J. et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours // J. Pathol.-1997.-Vol. 183.-P. 131-133.

102. Kreiger N., Marett L.O., Dodds L., Hilditch S., Oarlington G. Risk factors for renal cell carcinoma: results of a population-based // Cancer Causes Control.-1993 .-Vol.4.-P. 101-110.

103. Lam J.S., Leppert J.T., Figlin R.A., Belldegrun A.S. Role of molecular markers in the diagnosis and therapy of renal cell carcinoma // Urology.-2005.-Vol.66, (Suppl.5).-P.l-9.

104. Lang H., Jacqmin D. Prognostic factors in renal cell carcinoma // EAU, Update Series.-2003 -Vol.l, N.4.-P.215-219.

105. Lechevallier E. Le grade de Fuhrman // Progres en Urologie.-1996.-Vol.6.-P.979-980.

106. Lemaitre L., Claudon M., Dubrulle F., Mazeman E. Imaging of angiomyolipoma// Semin. Ultrasound C.T. M.R.-1997.-Vol.l8.-P.100-114.

107. Leppert J.T., Lam J.S., Yu H. et al. Targeting the vascular endothelial growth factor pathway in renal cell carcinoma: a tissue array based analysis // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol 23, N.16 (1 Suppl.).-P.4536.

108. Lerner S.E., Hawkins C.A., Blute M.L. et al. Disease outcome in patients with low stage renal cell carcinoma treated with nephron sparing or radical surgery//J. Urol.-1996.-Vol. 155.-P. 1868-1873.

109. Lightfoot N., Conlon M., Kreiger N. Impact of noninvasive imaging on increased incidental detection of renal cell carcinoma // Europ. UroL-2000.-Vol.37.-P.521-527.

110. Lindblad P., Mellemgaard A., Schlehofer B. et al. International renal-cell cancer study V. Reproductive factors, gynecologic operations and exogenous hormones//Int. J. Cancer.-1995.-Vol.61.-P.192-198.

111. Linehan W.M., Zbar B. Focus on kidney cancer // Cancer Cell.-2004.-Vol.6.-P.223-228.

112. Ljungberg B., Grankvist K., Rasmuson T. Serum acute phase reactants and prognosis in renal cell carcinoma // Cancer.-1995.-Vol.76.-P.1435-1439.

113. Ljungberg B., Landberg G., Alamdari F.I. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy // Scand. J. Urol. Nephrol.-2000.-Vol.34.-P.246-251.

114. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe PJ. Activation of the fflF pathway in cancer// Curr. Opin. Genet. Dev.-2001.-Vol.11.-P.293-299.

115. McCleannan B.L., Deyoe L.A. The imaging evaluation of renal cell carcinoma, diagnosis and staging // Radiol. Clin. North. Amer.-1994.-Vol.32.-P.55-69.

116. McCredie M., Pommer W., McLaughlin J.K. et al. International renal-cell cancer study. II. Analgesics // Int. J. Cancer.-1995.-Vol.60.-P.345-349.

117. McCredie M., Stewart J.H. Risk factors for kidney cancer in New South Wales. I. Cigarette smoking // Eur. J. Cancer.-1992.-Vol.28A, N.12.-P.2050-2054.

118. McCredie M., Stewart J.H., Day N.E. Different roles for phenacetin and paracetamol in cancer of the kidney and renal pelvis // Int. J. Cancer.-1993.-Vol.53, N.2.-P.245-249.

119. McLaughlin J.K., Chow W.H., Mandel J.S. et al. International renal-cell cancer study. VII. Role of diuretics, other antihypertensive medications and hypertension // Int. J. Cancer.-1995.-Vol.63.-P.216-221.

120. McLaughlin J.K., Schuman L.M. Epidemiology of renal cell carcinoma. In: Lilienfeld A.M, editor. Reviews in cancer epidemiology. Vol.2. New York: Elsevier/North Holland.-1983.-P. 170-210.

121. Mejean A., Oudard S., Thiounn N. Prognostic factors of renal cell carcinoma// J. Urol.-2003.-Vol.l69.-P.821-827.

122. Mellemgaard A., Lindblad P., Schlehofer B. et al. International renal-cell cancer study III. Role of weight, height, physical activity and use of amphetamines // Int. J. Cancer.-1995.-Vol.60.-P.350-354.

123. Mellemgaard A., Niwa S., Mehl E.S., Engholm G., McLaughlin J.K., Olsen J.H. Risk factors for renal cell carcinoma in Denmark. II. Role of medication and medical history // Int. J. Epidemiol.-1994.-Vol.23.-P.923-930.

124. Messing E.M., Young T.B., Hunt V.B. et al. The significance of asymptomatic microhematuria in men 50 or more years old: Findings of a home screening study using urinary dipsticks // J. Urol.-1987.-Vol.l37.-P.919-922.

125. Mickisch G., Carballido J., Hellsten S., Schulze H., Mensink H. Guide-lines on renal cell cancer // Eur. Urol.-2001.-Vol.40.-P.252-255.

126. Mihara S., Kuroda K., Yoshioka R., Koyama W. Early detection of renal cell carcinoma by ultrasonographic screening based on the results of 13 years screening in Japan // Ultrasound Med. Biol.-1999.-Vol.25.-P.1033-1039.

127. Morikawa S., Baluk P., Kaidoh T. et al. Abnormalities in pericytes on blood vessels and endothelial sprouts in tumors // Am. J. Pathol.-2002.-Vol. 160.-P.985—1000.

128. Motzer N.J., Bander N.H., Nanus D.M. Renal cell carcinoma // N. Engl. J. Med.-1996.-Vol.335.-P.865-875.

129. Motzer R.J., Matzumdar M., Bacik J. et al. Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced Renal Cell Carcinoma // J. Clin. Oncol. 2000.-Vol.18.-P. 1928-1935.

130. Motzer R.J., Molina A.M. Таргетная терапия почечноклеточного рака// J. Clin. Oncol.-2009.-Vol.3, N.4.-P.279-281.

131. Munichor M., Lichtig C., Tzin G., Weiss A. Prognostic significance of granular cell content in renal cell carcinoma // Eur. Urol.-1992.-Vol.22.-P.204-208.

132. Muscat J.E., Hoffman D., Wynder E.L. The epidemiology of renal cell carcinoma. A second look// Cancer.-1995.-Vol.75.-P.252-257.

133. Noden D.M. Embryonic origins and assembly of blood vessels // Am. Rev. Respir. Dis.-1989.-Vol. 140, N.4.-P.1097-1103.

134. Novick A.C., Campbell S.C. Renal tumors. Campbell,s Urology / Ed. Walsh P.C., Retik A.B., Vaughan E.D. Philadelphia: Saunders.-2002.-P.2672-2731.

135. Ohm J.E., Gabrilovich D.I., Sempawski G.D. et al. VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immune suppression // Blood.-2003.-Vol.l01.-P.4878-4886.

136. Oy a M. Renal Cell Carcinoma: Biological Features and Rationale for Molecular-targeted Therapy // Keio J Med.-2009.-Vol.58, N1 .-P. 1-11.

137. Pantuck A.J., Zisman A., Rauch M.K., Belldegrun A. Incidental renal tumors // Urology.-2000.-Vol.56.-P190-196.

138. Papetti M., Herman I.M. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis // Am. J. Physiol. Cell Physiol.-2002.-Vol.282, N.5.-P.947-970.

139. Papworth K., Grankvist K., Ljungberg B. et al. Parathyroid Hormone-Related Protein and Serum Calcium in Patients with Renal Cell Carcinoma // Tumour. Biol.-2005.-Vol.26.-P.201 -206.

140. Paradis V., Lagha N.B., Zeimoura L. et al. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinomas // Virchows Arch.-2000.-Vol.436.-P.351-356.

141. Parsons J.K., Jarrett T.J., Chow G.K., Kavoussi L.R. The effect of intra-abdominal adhesions at laparoscopy for urological tumors // J. Urol.-2002.-Vol.168, N.6.-P.2387-2390.

142. Patel N.S., Muneer A., Blick C., Arya M., Harris A.L. Targeting vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma // Tumour Biol.-2009.-Vol.30.-P.292-299.

143. Pettersson A., Nagy J.A. et al. Heterogeneity of the angiogenic response induced in different normal adult tissues by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor // Lab. Invest.-2000.-Vol.80.-P.99-115.

144. Rafii S. Circulating endothelial precursors: mystery, reality, and promise // J. Clin. Invest.-2000.-Vol. 105.-P. 17-19.

145. Rafii S., Heissig B., Hattori K. Efficient mobilization and recruitment of marrow-derived endothelial and hematopoietic stem cells by adenoviral vectors expressing angiogenic factors // Gene Ther.-2002.-Vol.9, №10.-P.631-641.

146. Raica M., Cimpean A.M., Anghel A. Immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) does not correlate with microvessel density in renal cell carcinoma // Neoplasma.-2007.-Vol.54, N.4.-P.278-84.

147. Rankin S.C., Webb J.A., Reznek R.H. Spiral computed tomography in the diagnosis of renal masses // BJU Int.-2000.-Vol.86, Suppl 1.-P.48-57.

148. Rini B.I., Small E.J. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol.-2005 .-Vol.23 .-P. 1028-1043.

149. Ritchie A.W., Chisholm G.D. The natural history of renal carcinoma // Semin. Oncol.-1983 .-Vol. 10.-P.390-400.

150. Rivet J., Mourah S., Murata H. et al. // Cancer.-2008.-Vol.112, N.2.-P.433-442.

151. Rubagotti A., Martorana G., Boccardo F. Epidemiology of kidney cancer // EAU Suppl.5.-2006.-P.558-565.

152. Sato K., Tsuchiya N., Sasaki R., Shimoda N., Satoh S., Ogawa O., Kato T. Increased serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with renal cell carcinoma // Jpn. J. Cancer Res.-1999.-Vol.90, N.8.-P.874-879.

153. Seaman E., Goluboff E.T., Ross S., Sawczuk I.S. Association of radionuclide bone scan and serum alkaline phosphatase in patients with metastatic renal cell carcinoma//Urology.-1996.-Vol.48.-P.692-695.

154. Semenza G.L. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics I I Trends Mol. Med.-2002.-Vol.8.-P.62-67.

155. Sengupta S., Lohse C.M., Leibovich B.C. et al. Histologic coaguladve necrosis as a prognostic indicator of renal cell carcinoma aggressiveness // Cancer.-2005.-Vol.l04.-P.511-520.

156. Seto T., Higashiyama M., Funai H. et al. Prognostic value of expression of vascular endothelial growth factor and its flt-1 and KDR receptors in stage I non-small cell lung cancer // Lung Cancer.-2006.-Vol.53, N.1.-P.91-96.

157. Shalaby F., Rossant J., Yamaguchi T.P. et al. Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-1 deficient mice // Nature.-1995.-Vol.376.-P.62-66.

158. Skinner D.G., Colvin R.B., Vermilion C.D. et al. Diagnosis and management of renal cell carcinoma // Cancer.-1971.-Vol.28.-P. 1165-1177.

159. Socialstyrelsen: Cancer Incidence in Sweden 2003. The National Board of Health and Welfare, Centre for Epidemiology, 2004.

160. Sufrin G., Chason S., Golio A., Murphy G.P. Paraneoplastic and serologic syndromes of renal adenocarcinoma // Semin. Urol.-1989.-Vol.7.-P.158-171.

161. Suzigan S., Lopez-Beltran A., Montironi R., Drut R. et al. Multilocular cystic renal cell carcinoma : a report of 45 cases of a kidney tumor of low malignant potential // Am. J. Clin. Pathol.- 2006.-Vol.125, N.2.-P.217-222.

162. Terman B.I., Stoletov K.V. VEGF and Tumor Angiogenesis // Einstein Quart. J. Biol, and Med.-2001.-Vol.l8.-P.59-66.

163. Tsui K.H., Shvarts O., Smith R.B. et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria // J. Urol.-2000.-Vol. 163, N.4.-P1090-1095.

164. Walther M.M., Patel B., Choyke P. et al. Hypercalcemia in patients with metastatic renal cell carcinoma: Effect of nephrectomy and metabolic evaluation // J. Urol.-1997.-Vol.l58.-P.733-739.

165. Zhang X., Yamashita M., Uetsuki H., Kakehi Y. Angiogenesis in renal cell carcinoma: Evaluation of microvessel density, vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinases // Int. J. Urology.-2002.-Vol.9, N.9.-P.509-514.