Клиническое значение использования негликозидного инотропного препарата левосимендана в комплексном лечении больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Рахимов, Акмал Закрияевич

• Рахимов, Акмал Закрияевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рахимов, Акмал Закрияевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология ХСН

1.2. Современные принципы лечения ХСН

1.3. Причины декомпенсации ХСН и возможности использования инотропов

1.4. Механизм действия и фармакокинетика левосимендана

1.5. Клинические исследования левосимендана

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Методика введения левосимендана

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общие сведения

3.2. Сравнительный анализ исходных клинико-функциональных показателей групп левосимендана и добутамина

3.3. Влияние левосимендана на клинико-функциональное состояние больных сердечной недостаточностью

3.4. Влияние добутамина на клинико-функциональное состояние больных сердечной недостаточностью

3.5. Сравнительный анализ клинико-функционального состояния больных ИБС с ХСН групп левосимендана и добутамина

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение использования негликозидного инотропного препарата левосимендана в комплексном лечении больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью»

Одно из грозных осложнений ИБС — сердечная недостаточность является основной причиной роста инвалидизации и смертности больных. Применение агрессивных форм лечения у таких больных зачастую бывает невыполнимым из-за тех или иных причин. Такая большая группа пациентов имеет в своем распоряжении только консервативную медикаментозную терапию, которой надо отдать должное и которая в ряде случаев бывает эффективной и снижает смертность до 20%.

Сердечная недостаточность относится к распространенным заболеваниям и представляет собой огромную медико-социальную проблему [36]. Распространение ХСН связано с постарением населения, увеличением числа больных, переживших ИМ (в связи с улучшением диагностики и лечения), пациентов с другими формами ИБС, АГ и другими факторами [10]. В настоящее время основными причинами возникновения СН являются АГ и ИБС [6]. В последние годы проблеме ХСН уделяется повышенное внимание, что связано с неуклонным ростом числа случаев ХСН [3], сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью (среднегодовая смертность больных с ХСН III-IV ФК по NYHA - 40-50%), несмотря на успехи в лечении [26, 34, 63], катастрофическим снижением качества жизни (КЖ) [8], крайне высокой стоимостью лечения декомпенсированных больных [3].

Эпидемиологические исследования последних лет показали, что в Европе распространенность клинически выраженной ХСН достигает 2%, что при населении Европы в 900 миллионов человек составляет около 18 миллионов таких больных. Приблизительно такая же распространенность ХСН зарегистрирована в США — около 5,5 миллионов больных при 270 миллионов населения. Однако имеются исследования, свидетельствующие о большем числе случаев ХСН в популяции. Так, в Роттердамском исследовании встречаемость декомпенсированной ХСН достигала 4%, а в популяционном исследовании Фомина И. В. и соавт. (2000 г.) — 9,7% [3].

Российское исследование ЭПОХА-О-ХСН [7] показало, что распространенность ХСН среди населения России составляет от 2,3 до 11,7 % (в зависимости от тяжести СН), что в абсолютных цифрах составляет 3-14 миллионов человек [1].

По некоторым расчетам, распространенность ХСН в общей популяции в мире составляет 1,5-2%, однако среди лиц старше 65 лет она может достигать 6-17%. Несмотря на значительные достижения в лечении ССЗ, распространенность ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает. Отчасти это связано с увеличением продолжительности жизни, что ведет к постарению населения развитых стран мира.

Согласно современным представлениям ХСН имеет волнообразное течение со сменой относительно стабильного состояния или медленного прогрессирования симптомов на стремительно нарастающее ухудшение с развитием декомпенсации, когда необходима неотложная госпитализация. К сожалению, данной проблеме уделяется недостаточно внимания, несмотря на чрезвычайную клиническую значимость декомпенсации ХСН, по сути представляющей самостоятельный клинический синдром, требующий выработки соответствующих подходов к лечению таких больных с учётом влияния не только на симптомы заболевания, но и на смертность пациентов.

Неслучайно среди больных, госпитализированных по поводу декомпенсированной ХСН, наблюдается очень высокий уровень заболеваемости и смертности. Так, риск умереть или быть повторно госпитализированным в течение 60 дней после выписки из стационара у таких пациентов очень высок и может составлять от 30 до 60% [66, 75]. В исследовании OPTIM CHF [35] смертность среди декомпенсированных больных за 60 дней составила 9,6%, а комбинация смертность плюс повторная госпитализация за тот же период времени — 35,2%. В течение трёх лет после первой декомпенсации погибает практически половина пациентов с ХСН [32, 56].

Современная стратегия лечения больных с декомпенсацией ХСН должна заключаться в достижении стабилизации их состояния, в улучшении прогноза, а также в улучшении КЖ за счет уменьшения симптоматики и необходимости в госпитализации; в увеличении срока выживаемости больных [9].

Целесообразность использования лекарственных средств, повышающих сократимость миокарда, обычно обсуждается при недостаточной эффективности мочегонных и вазодилататоров, артериальной гипотонии, а также тяжелых проявлениях заболевания у больных с низким СВ. Вместе с тем, наряду с улучшением параметров гемодинамики применение широко распространенных положительных инотропных агентов (ингибиторов фосфодиэстеразы (ИФДЭ), Р-адреностимуляторов) сопровождается частым возникновением побочных эффектов и может способствовать увеличению смертности даже при недлительном внутривенном введении [35, 40, 90, 104]. Это связано с тем, что милринон и добутамин повышают потребность миокарда в кислороде (за счет повышения внутриклеточной концентрации кальция) и, тем самым, способны провоцировать ишемию и повреждать гибернированный миокард у больных с ИБС. Кроме того, эти средства способны повышать активность нейрогормональных систем, провоцируя развитие тахиаритмий, гипотензию, нарушение функции почек и электролитные расстройства. Эти, казалось бы, непродолжительные по времени нежелательные эффекты (продолжительность инфузии подобных препаратов, как правило, редко превышает 24 часа) в конечном итоге оказывают свое негативное влияние на дальнейшее течение заболевания и отдалённый прогноз больных ХСН [40]. Поэтому такие негликозидные инотропные средства, как катехоламины и ИФДЭ, традиционно применяемые в кардиологической практике и интенсивной терапии, сегодня не могут быть рекомендованы к широкому применению, в первую очередь из-за негативного влияния на выживаемость больных с декомпенсированной ХСН [40, 104].

Поэтому повышенный интерес у врачей вызвало появление нового негликозидного инотропного препарата — кальциевого сенситизатора левосимендана.

Действие левосимендана проявляется при имеющихся концентрациях кальция в клетке и принципиально отличается от широко использующихся в настоящее время положительных инотропных агентов, приводящих к увеличению содержания кальция внутри клетки за счет стимуляции бета-адренорецепторов (добутамин) или угнетения фосфодиэстеразы (милринон) [45, 58, 102]. Поскольку введение левосимендана не приводит к увеличению содержания цАМФ и поступления кальция в клетку, потребность кардиомиоцита (и миокарда) в кислороде практически не увеличивается [84, 86]. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудистой стенки [28], в результате чего происходит расширение вен и артерий, включая коронарные, что является основой снижения пред- и постнагрузки, уменьшения давления в малом круге кровообращения, а также антиишемического действия [50, 59, 85, 86].

В1 результате усиления, сократительной способности миокарда и вазодилатации происходит снижение пред- и постнагрузки, увеличивается СВ, улучшается доставка кислорода к миокарду и повышается почечный кровоток [28, 71], что является чрезвычайно важным у декомпенсированных больных с тяжёлой ХСН.

Однако, клинические исследования, посвященные изучению левосимендана, не выявили однозначного мнения в вопросах эффективности и безопасности этого инотропного препарата. Поэтому исследования, направленные на изучение особенностей действия левосимендана, в настоящее время остаются актуальными.

В настоящей работе рассмотрены возможности использования нового негликозидного инотропного препарата левосимендана (СИМДАКС фирмы ОРИОН Корпорейшн, Финляндия) в комплексном лечении больных ИБС с прогрессированием ХСН. Проанализировано влияние препарата на размеры, объемные показатели и систолическую функцию ЛЖ, показатели гемодинамики, уровень биохимического маркера ХСН, клиническое состояние и качество жизни больных ХСН.

Цель исследования

Изучить значение негликозидного инотропного препарата левосимендана в комплексном лечении больных ИБС с прогрессированием хронической сердечной недостаточности, определить особенности воздействия этого препарата по сравнению с традиционным инотропным препаратом — добутамином.

Задачи исследования

1. Оценить влияние левосимендана на показатели систолической функции левого желудочка и основные гемодинамические показатели больных ИБС с ХСН.

2. Изучить влияние левосимендана на клинико-функциональное состояние и качество жизни больных ИБС с ХСН.

3". Оценить > влияние левосимендана на тяжесть ХСН (по уровню биохимического маркера тяжести ХСН). 4. Определить различия эффектов левосимендана и добутамина при лечении больных ИБС с ХСН.

Научная новизна исследования

Данная работа посвящена изучению воздействия левосимендана на больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью. В исследовании проводится оценка эффективности и безопасности применения этого негликозидного инотропного препарата со свойствами вазодилататора в комплексном лечении больных ИБС с прогрессированием ХСН преимущественно III ФК по NYHA. Дана оценка влияния левосимендана на объемные показатели и систолическую функцию ЛЖ, основные гемодинамические показатели, клинико-функциональное состояние и качество жизни больных ИБС с ХСН, а также уровень МНП, выявлены непосредственные (с момента начала введения препарата до 3-х суток) и отдаленные эффекты препарата (после 3-х суток до 6 месяцев). Определены отличия эффектов левосимендана от другого негликозидного инотропного препарата добутамина, выявлены особенности и продолжительность воздействия каждого из препаратов на симптомы заболевания, тяжесть ХСН, качество жизни.

Практическая значимость работы

Представлен опыт применения кальциевого сенситизатора левосимендана в комплексном лечении больных ИБС с ХСН. Дан подробный анализ эффективности препарата с учетом' эхокардиографических, гемодинамических, клинических и функциональных показателей, а также биохимического маркера тяжести ХСН. Применение левосимендана является эффективным в комплексном лечении больных ИБС с ХСН III-IV ФК по NYHA. Улучшение систолической функции ЛЖ, показателей гемодинамики, уменьшение клинических проявлений сердечной недостаточности у больных ИБС, повышение их качества жизни, снижение уровня МНП и сохранение эффектов определенный период времени (по сравнению с добутамином) позволяют рекомендовать этот инотропный препарат для лечения больных ИБС с низкой фракцией выброса (ХСН III-IV ФК по NYHA). В работе определены критерии, которыми следует руководствоваться при определении показаний к использованию левосимендана у больных ИБС с ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

• Применение левосимендана в комплексном лечении больных ИБС с ХСН улучшает систолическую функцию ЛЖ, гемодинамические показатели, клиническое состояние, переносимость физических нагрузок, качество жизни больных, снижает уровень биохимического маркера тяжести ХСН (МНП).

По сравнению с добутамином эффекты левосимендана сохраняются более продолжительный период времени. Если действие добутамина после окончания инфузии быстро нивелируется (при исследовании через 3 суток эффекты сведены к нулю), то действие левосимендана сохраняется еще не менее 3-х суток, а отдельные эффекты могут сохраняться до 1 месяца и более.

Действие левосимендана наиболее выражено на ОПСС, т.е. вазодилатирующий эффект преобладает над инотропным. Применение левосимендана оправдано у больных ИБС с ХСН III-IV ФК по NYHA, особенно в случаях декомпенсации ХСН и недостаточной эффективности мочегонных препаратов и вазодилататоров. Левосимендан на сегодняшний день является наиболее безопасным инотропным препаратом с двойным механизмом действия. В случае тяжелой клинической картины, обусловленной низкой ФВ, из всех широко используемых негликозидных инотропных препаратов левосимендан уместно рассматривать как препарат выбора.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Рахимов, Акмал Закрияевич

выводы

Применение левосимендана является эффективным в комплексном лечении больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью. Применение левосимендана улучшает систолическую функцию левого желудочка.

Положительное влияние левосимендана проявляется на клиническом состоянии пациентов (улучшение по ШОКС), физической толерантности (увеличение проходимой дистанции по ТШХ), качестве жизни (улучшение по MLHFQ), уровне маркера тяжести ХСН (снижение BNP).

Левосимендан по сравнению с добутамином оказывает менее мощное, но значительно более длительное инотропное действие, и имеет преимущество в вазодилатации и длительности гемодинамических и других эффектов, при этом вазодилатирующий эффект левосимендана более выражен по сравнению с его инотропным действием.

Позитивное влияние левосимендана на нейрогуморальный профиль больных ИБС с ХСН является его несомненным преимуществом перед добутамином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение левосимендана • показано больным с прогрессирующей хронической сердечной недостаточностью, этиологией которой является ИБС, так как этот инотропный препарат не повышает потребность миокарда в кислороде и расширяет сосуды (в том числе коронарные).

2. Предлагаются следующие критерии отбора пациентов для инотропной поддержки левосименданом: низкая ФВ (особенно ниже 30%), нормо-или гиперволемия (особенно), СН III-IV ФК по NYHA, ИБС как этиология ХСН, систолическое АД выше 85 мм рт.ст., а также недостаточная эффективность мочегонных, вазодилататоров, добутамина.

3. Левосимендан на сегодняшний день является наиболее эффективным и безопасным инотропным препаратом с двойным механизмом действия. В случае тяжелой клинической картины, обусловленной низкой ФВ, из всех широко используемых негликозидных инотропных препаратов левосимендан уместно рассматривать как препарат выбора. Исключением являются случаи выраженной гипотонии (систолическое АД ниже 85 мм рт.ст.), когда предпочтение должно быть отдано добутамину.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рахимов, Акмал Закрияевич, 2009 год

1. Агеев Ф. Т., Арбалишвили Г. Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией (теоретические предпосылки и клинические данные). Журнал Сердце. 2003;2(3): 105-109.

2. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Сердечно-сосудистый континуум. Журнал Сердечная Недостаточность. 2002;3(1):7—11.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 432 с.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. Журнал Consilium-Medicum. 2002;4(3): 15-21.

5. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? Журнал Сердечная недостаточность. 2003;4(i):9-i2.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. «Медиа Медика», 2000.

7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. Левосимендан -новое средство для лечения декомпенсированных больных с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная Недостато.чность. 2004;5(з):120-125.

8. Гуревич М.Л. Бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2004;2:5-10.

9. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения). Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва. 2001.

10. Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Агеев Ф.Т., Фомин И.В. и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН (ЭПОХА-ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2003;4(i):i7-i8.

11. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. 2007; 8(2): 1-35.

12. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (Утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г.) Журнал Сердечная Недостаточность. 200з;4(6):276-297.

13. Овчинников А.Г. Новые направления в лечении пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная Недостаточность.2СЮЗ;4(4):213-217.

14. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 200б;7(з):112-И5.

15. Явелов И.С. Клиническая эффективность сенситизатора кальция представителя нового класса препаратов с положительным инотропным действием при сердечной недостаточности иинфаркте миокарда. Журнал Сердечная Недостаточность 2сю5;6(1):з8-51.

16. Явелов И.С. Новые данные об использовании левосимендана в лечении острой сердечной недостаточности. Результаты испытаний REVIVE II и SURVIVE, http://www.atero.ru/ 30.12.2005.

17. Antila S, Kivikko M. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a one week continuous infusion of levosimendan to patients with heart failure. Groups 1 and 2. Internal report: Orion Pharma; 2000. Report No.: 3001058.

18. Antila S, Kivikko M., Lehtonen L et al. Pharmacokinetics of levosimendan and its circulating metabolites in patients with heart failure after an extended continuous infusion of levosimendan. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(4):412~415.

19. Antila S, Eha J, Heinpalu M. Haemodynamic interactions of a new calcium sensitizing drug levosimendan and captopril. Eur J Clin Pharmacol i996;49(6):45i~458.

20. Baig K, Mahon N, McKenna W, et al. The pathophysiology of advanced heart failure. Am Heart J i998;i35(Suppl):S2i6-230.

21. Berger R, Huelsmann M, Bojic A, Pacher R. Short-term effects of levosimendan versus prostaglandin El on haemodynamics and BNP plasma levels in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2002;4(Suppl):7l2 (Abstr).

22. Berger R, Huelsmann M, Moertll D, et al. The Ca2+-sensitizer levosimendan versus prostaglandin El as a bridge to increased beta-blockade in patients with refractory decompensated chronic heart failure. Eur Heart J. 2003;24(s);Suppl 2:710.

23. Berry C, McMurray J. A review of quality-of-life evaluations in patients with congestive heart failure. Pharmacoeconomics. 1999;16(3):247-271.

24. Binkley P, Nunziata E, Hatton P, et al. The positive inotropic agent levosimendan mediates increased cardiac output without progression of sympathetic imbalance in patients with heart failure. Circulation 2000;102:11-720 (Abstr).

25. Bowman P, Haikala H, Paul R. Levosimendan, a calcium sensitizer in cardiac muscle, induces relaxation in coronary smooth muscle through calcium desensitization. J Pharmacol Exp Ther i999;288(i):3i6-325.

26. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of -blockade in heart failure: the Cardiac Bisoprolol Insufficiency Study (CIBIS). Circulation 1994;90:1765-1773.

27. Cleland J, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003;24(5):442-463.

28. Cleland J, Daubert J, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539-1549.

29. Cleland J, Gemmell I, Khand A, Boddy A. Is the prognosis of heart failure improving? Eur J Heart Fail I999;i(3):229~24i.

30. Cleland J, McGowan J. Levosimendan: a new era for inodilator therapy for heart failure? Curr Opin Cardiol 2002; 17(3):257-265.

31. Cowie M, Wood D, Coats A, et al. Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart. 2000;83 (16):505-510.

32. Cuffe M, Califf R, Adams K, et al. Effects of short-term, intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287(i2):i54i-i547.

33. Dayer M, Cowie M. Heart failure: diagnosis and healthcare burden. Clin Med 2004;4:13-18.

34. Demeyere R, Herrijgers P, Flameng W. Haemodynamic effects of levosimendan, a novel calcium sensitizer, in patients during weaning from cardiopulmonary bypass. Crit Care. 2002;6 (Suppl. i):S65-S66.

35. Eriksson H, Wilhelmsen L, Caidahl K, et al. Epidemiology and prognosis of heart failure. Z Kardiol. i99l;8o (Suppl 8):i-6.

36. Felker G, O'Conner C. Inotropic therapy for heart failure: an evidence-based approach. Am Heart J. 200i;i42(3):393-40i.

37. Figgitt D, Gillies P, Goa K. Levosimendan. Drugs 200i;6i(5):6i3-627.

38. Follath F, Cleland J. Comparison of the effect of beta-blocade on the haemodynamic responses to levosimendan and dobutamine in patients with severe low-output heart failure. Eur J Heart Fail. 2002(Suppl);i(i):95(Abstr).

39. Follath F, Cleland J, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202.

40. Franz M, Cima R, Wang D, et al. Electrophysiological effects of myocardial stretch and mechanical determinants of stretch-activated arrhythmias. Circulation 1992;86(з):968~978.

41. Givertz M, Andreou С, Conrad С. Direct myocardial effects of levosimendan, a novel calcium sensitizing agent, in humans with left ventricular dysfunction. Circulation. i998;98(Suppl.):i-579.

42. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005) The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology (European Heart Journal d0i:i0.i093/eurheartj/ehi205).

43. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 384-416.

44. Haikala H, Levijoki J, Linden I, et al. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan accelerates the proportional development of isometric tension. J Moll Cell Cardiol 1995;27(ю):2155-21б5.

45. Haikala H, Nissinen E, Etemadzadeh E, et al. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(5):794-8oi.

46. Haikala H, Kaheinen P, Levijoki J, et al. The role of cAMP- and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardiovasc Res i997;34(3):536-546.

47. Haikala H, Linden I. Mechanisms of action of calciumsensitizing drugs. J Cardiovasc Pharmacol. i995;26(Suppl i):io-i9.

48. Hamilton M, Stewenson L, Child J, et al. Sustained reduction in valvular regurgitation and atrial volumes with tailored vasodilator therapy in advanced congestive heart failure secondary to dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1991;67:259-263.

49. Harjola V, Siiril K, Suojaranta-Ylinen R. Levosimendan in cardiac surgery. Critical Care 2004; 8 (Suppl.i): P83-P90, abstract A495.

50. HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure. 2006;i2:ei-ei22.

51. Но К, Anderson К, Kannel W, et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation. 1993 ;88(1): 107—115.

52. Jaa gosild P, Dawson N, Thomas C, et al. Outcomes of acute exacerbation of severe congestive heart failure: quality of life, resource use, and survival. Arch Intern Med 1998;158(io):io8i-io89.

53. Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J et al. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37(4):3б7-374

54. Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J et al. Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolated guinea-pig heart. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;43(4):555~56i.

55. Kaheinen P, Haikala H. Levosimendan and milrinone increase diastolic coronary flow through opening of the ATP-sensitive potassium channels by different mechanism of action. J Am Coll Cardiol. i998;3i(Suppl. C):3iC.

56. Kanel W, Plehn J. Cupples L. Cardiac failure and sudden death in the Framingham Study. Am Heart J. 1988;115(4):869-875.

57. Kelly D. Our future society: a global challenge. 1996 Paul Dudley White International Lecture. Circulation 1997595 (113:2459-2464.

58. Kersten J, Montgomery M, Pagel P, et al. Levosimendan, a new positive inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of KATP channels. Anesth Analg. 2000;90(i):5-n.

59. Khand A, Gemmel I, Clark A, et al. Is the prognosis of heart failure improving? J Am Coll Cardiol. 2000;36 (7):2284-2286.

60. Kivikko M, Antila S, Eha J, et al. Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol 2002542(1) :43~5i.

61. Kivikko М, Lehtonen L, Colucci W. Sustained hemodynamic affects of intravenous levosimendan. Circulation. 2003;i07(i):8i-86.

62. Krumholz H, Parrent E, Tu N, et al. Readmission after hospitalization for congestive heart failure among Medicare beneficiaries. Arch Intern Med 1997; 157(1)199-104.

63. Labriola C, Siro-Brigiani M, Carrata F, et al. Hemodynamic effects of levosimendan in patients with low-output heart failure after cardiac surgery. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42(4):204~2ii.

64. Lasonidou C, Karakasis T, Vasiliadou G, et al. Hemodynamic effects of the new calcium sensitiser levosimendan in cardiosurgical ICU patients. Critical Care 2004;8(Suppl.i):P83-P90, abstract A285.

65. Lehtonen L. Levosimendan: a parenteral calcium-sensitising drug with additional vasodilatory properties. Expert Opin Invest Drugs 200i;i0(5):955-970.

66. Lenfant C. 1994 Report of the Task Forse on Research in Heart Failure. Circulation. 1994590 (3):iii8-ii23.

67. Lilleberg J, Nieminen M, Akkila J, et al. Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J i998;i9(4):66o-668.

68. Lilleberg J, Ylonen V, Lehtonen L, Toivonen L. The calcium sensitizer levosimendan and cardiac arrhythmias: an analysis of the safety database of heart failure treatment studies. Scand Cardiovasc J 2004;38:1-5.

69. Malliotakis P, Xenikakis T, et al. Haemodynamic effects of levosimendan for low cardiac output after cardiac surgery: a case series. Hellenic J Cardiol. 2007;48(2):80-88.

70. Mavrogeni S, Giamouzis G, et al. A 6-month follow-up of intermittent levosimendan administration effect on systolic function, specificactivity questionnaire, and arrhythmia in advanced heart failure. J Card Fail. 2007;i3(7):556-559.

71. McAlister F, Lawson F, Teo K, et al. A systemic review of randomized trials of disease management programs in heart failure. Am J Med 200i;ii0(5):378-384.

72. McKee P, Castelli W, McNamara P, Kannel W. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med. 1971 Dec 23;285(26): 1441-1446.

73. McMurray J, Pfeffer M. Heart failure. Lancet 2005;365:1877-1889.

74. McMurray J, Hart W, Rhodes G. An evolution of the cost of heart failure to the National Health Service in the UK. Br J Med Econ. 1993;6:99-110.

75. McMurray J, McDonagh T, Morrison C, et al. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland 1980-1990. Eur Heart J. 1993514 (9):ii58-n62.

76. Mebazaa A, Nieminen M, Packer M, et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007;297(i7):i883-i89i.

77. MERIT-HF Study Group. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized International Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353(9169):2001-2007.

78. Michalsen A, Konig G. Preventable causative factors leading to hospital admission with decompensated heart failure. Heart 1998;80:437-41.

79. Nieminen M, Akkila J, Hasenfuss G, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000;36(6):i903-i9i2.

80. Nijhawan N, Nicolosi A, Montgomery M, et al. Levosimendan enhances cardiac performance after cardiopulmonary bypass: a prospective, randomized placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 1999;34(2):219-228.

81. O'Connel J, Bristow M. Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach. J Heart Lung Transplant. I994;i3(4): S107-112.

82. Opasich C, Febo O, Riccardi P, . et al. Concomitant factors of decompensation in chronic heart failure. Am J Cardiol1996;78(3):354-357

83. Packer M, Bristow M, Cohn J, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-1355

84. Packer M, Carver J, Rodeheffer R, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. I992;326(23):i565-1566.

85. Pagel P, Haikala H, Pentilcainen P, et al. Pharmacology of levosimendan: a new myofilament calcium sensitizer. Cardiovasc Drug Rev. 1996;14:286-316.

86. Parameshwar J, Pool Wilson P, Sutton G. Heart failure in a district general hospital. J Roy Coll Phys Lond. 1992;26:139-142.

87. Peck P. Levosimendan shows significant survival benefit in decompensated heart failure, http://www.medscape.com. 11.03.2004.

88. Pentikainen P, Antila S, Hayaha M, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with stable congestive heart failure. Internal report: Orion Pharmaceutica; 1994.

89. Pitt B, Zannad F, Remme W, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-717.

90. Pfeffer M, Braunwald E, Moye L, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;327:669-677.

91. Reitsma J, Mosterd A, Koster R, et al. Increase in number of admissions due to heart failure in Dutch hospitals in the period 19801992. NedTijdschr Geneeskd. 19945138 (173:866-871.

92. REVIVE-2: Levosimendan improves five-day clinical status in acute HF. Сообщение подготовил Stiles S. www.theHeart.org.

93. Sorsa T, Heikkinen S, Abbott M, et al. Binding of levosimendan, a calcium sensitizer, to cardiac troponin C. J Biol Chem 200i;276(i2):9337-9343.