Клиническая эффективность технологии быстрой коррекции ЧСС и повышения инотропной функции миокарда в период декомпенсации ХСН. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Арутюнов, Александр Григорьевич

• Арутюнов, Александр Григорьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Арутюнов, Александр Григорьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА L Обзор литературы

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности.

1.1 История лечения и эпидемиология декомпенсации > ) > > хронической сердечной недостаточности

1.2 Патофизиология развития декомпенсации хронической сердечной недостаточности

1. 3 Классификация ДСН 1. 4 Факторы риска ДСН

ГЛАВА II Современные методы лечения декомпенсации кровообращения.

ГЛАВА III - Ретроспективный анализ историй болезней пациентов госпитализировавшихся в стационар ГКБ №4 Первый этап исследования

ГЛАВА IV. Оценка клинической эффективности различных методов контроля ЧСС у пациентов в период декомпенсации ХСН. Второй этап исследования

4.1 Цели исследования

4.2 Популяция исследования

4.3 Критерии включения-невключения

4.4 Дизайн исследования

4.5 Методики исследования

4.6 Клиническая характеристика

4.7 Результаты

4.8 Обсуждения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность технологии быстрой коррекции ЧСС и повышения инотропной функции миокарда в период декомпенсации ХСН.»

Хроническая сердечная недостаточность, в настоящее время является одним из наиболее неблагоприятных, прогрессирующих, сердечно сосудистых заболеваний. Так, в Европе, сердечная недостаточность является причиной 4,7% всех госпитализаций у женщин и 5,1% у мужчин.

Исследованиями ЭПОХА и ЭПОХА-О-ХСН установлено, что в Российской Федерации 11 миллионов пациентов имеют признаки Хронической сердечной недостаточности (ХСН) из них у 3,4 миллиона имеется клиническая картина соответствующая III-IV функциональному классу (ФК) по Нью-Йоркской классификации.

9, 11, 12]

Для популяции РФ помимо высокой распространенности ХСН среди сердечно-сосудистой патологии (49%) характерна высокая частота госпитализаций таких пациентов, преимущественно вызванная проявлениями декомпенсации ХСН.

Уровень госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН в нашей стране превосходит аналогичный показатель в странах Европы и США, где число госпитализаций составляет 2,5 - 3,7 на 1000 населения в год. Ориентировочно, число госпитализируемых в Российской федерации составляет 6 на 1000 населения в год [22].

В число особенностей данной популяции пациентов, также входит длительное пребывание в стационаре (до 30 суток по медико -экономическим стандартам (МЭС) для НК26), а также развитие характерных для часто госпитализируемых и длительно иммобилизированных пациентов осложнений: тромбозов глубоких вен ног (ТГВН), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), нозокомиальных пневмоний.

Разработанные схемы лечения и профилактики осложнений у таких пациентов постоянно совершенствуются, тем не менее, эта популяция больных сохраняет статус наиболее тяжелых, с плохим краткосрочным и отдаленным прогнозом относительно смерти [3, 62].

Уровень смертности в этой популяции варьируют в зависимости от возраста, этиологии ХСН, сопутствующих заболеваний и может достигать 50% в течение одного года [2,22].

Оптимизация схем лечения в период декомпенсации кровообращения является одним из перспективных направлений развития современной кардиологии, так как позволит повлиять не только, на уровень смертности в популяции, но и на развитие жизнеугрожающих осложнений связанных с частотой госпитализации и иммобилизацией пациента.

В последние годы акцент в лечении пациентов в период декомпенсации ХСН делается на максимально быструю стабилизацию пациента в условиях блока интенсивной терапии и/или терапевтического отделения, с последующим долечиванием в терапевтическом стационаре и, соответственно, максимально скорой выписке.

Основными препаратами использующимися в лечении острого периода декомпенсации кровообращения уже длительное время, являются диуретики (как петлевые, так и тиазидные), сердечные гликозиды, препараты с положительным инотропным действием, и препараты, позволяющие снизить давление в малом круге кровообращения. [71, 73]

Сложно переоценить значение назначаемых с момента относительной стабилизации пациента групп препаратов как иАПФ, АРА, бета-блокаторы и дополнительной терапии подразумевающей антиагрегантный и гиполипидемический эффекты. Обязательной остается профилактика развития тромбозов глубоких вен. [8, 39]

Однако назначение некоторых групп препаратов долгое время оставалось не рекомендованным в крайне тяжелый период декомпенсации кровообращения длящийся как правило первые двое суток от поступления. В частности, в отношении бета-блокаторов, это было связано с их отрицательным инотропным эффектом в первые 3 недели от начала* применения. [17, 69, 77]

Впервые, это экспертное мнение, было, поставлено под сомнение опубликованными в 2007 году данными ретроспективного анализа исследования COMET, где было продемонстрировано, что у пациентов с ХСН, постоянно принимающих подобранную дозу бета-блокаторов, и сохранивших ее в период декомпенсации отмечалось не только более низкое- число сердечных сокращений, но и достоверно снижалась краткосрочная летальность по сравнению с пациентами-у которых прием БАБ был отменен или доза препарата снижена. [64]

Анализ данных клинического* исследования OPTIMIZE-HF (2008 г.) продемонстрировал снижение риска смерти в период после выписки из стационара и более значимый клинический ответ на проводимое лечение у пациентов заключающийся в более •выраженном ответе на терапию, более высокой скорости' стабилизации пациентов, у которых прием БАБ не прерывался в период декомпенсации.

У пациентов с отменой БАБ при госпитализации по поводу ДСН, отмечена достоверно более высокая летальность, как в период госпитализации, так и после выписки из стационара.

Полученные в ретроспективном анализе исследований COMET и OPTIMIZE-HF результаты, объясняются двумя, наиболее вероятными механизмами - контролем ЧСС в острый период декомпенсации кровообращения и коррекцией ассоциированного с ЧСС нейрогормонального дисбаланса, то есть нормализацией уровня гормонов стресса, таких как кортизол, норадреналин, дофамин. [35, 646 88]

Эти данные позволяют высказать предположение, о клинической значимости и непосредственном влиянии контроля ЧСС и уровня гормонов стресса, в первую очередь норадреналина на динамику стабилизации пациента с ДСН и его прогноз. Таким образом, коррекция ЧСС в острый период ДСН оказывает положительное влияние на прогноз пациента и позволяет сократить сроки его госпитализации. Однако это предположение справедливо лишь для пациентов уже получающих подобранную дозу бета-блокаторов на момент госпитализации. Методика такой коррекции ЧСС у пациентов, не получающих бета-блокаторов, имеющих противопоказания к их назначению или же получающих не адекватную дозу не разработана, ведь назначение или начало титрации БАБ в остром периоде с точки зрения современной кардиологии будет ассоциировано с неблагоприятным прогнозом для пациента.[13, 14, 18, 88]

Проблема удержания ЧСС в пределах нормокардии, зависит от применения еще одной группы препаратов — препаратов с положительным инотропным действием. Впервые примененные более 20 лет назад, препараты, обладающие положительным инотропным эффектом на сегодняшний день входят в список рекомендованных для лечения пациентов в остром периоде ДСН. В их число входят добутамин и левосимендан [98]. Их положительное влияние на динамику состояния пациента в остром периоде доказано рядом крупных международных исследований. Тем не менее, хорошо известно что применение этих препаратов вызывает стойкую тахикардию (побочный эффект), ухудшающую сократительную способность миокарда. Складывается ситуация, в которой у пациента не удается достичь равновесия между побочным и положительным эффектом препаратом с положительным инотропным эффектом, что во многом нивелирует выгоду от назначения этой группы. [57,68]

Можно заключить, что применяемые на сегодняшний день схемы лечения не являются оптимальными и требуют модернизации, для повышения эффективности лечебных мероприятий. [67]

Учитывая эти данные, для клинической апробации нами была предложена новая схема лечения ДСН основанная на сочетанном применении препарата снижающего ЧСС - и препарата обладающего положительным инотропным эффектом, позволяющая влиять сразу на несколько звеньев патогенеза ДСН.

В качестве препарата позволяющего контролировать ЧСС был выбран ивабрадин, как препарат, не обладающий отрицательным инотропным эффектом в период титрации, и позволяющим осуществлять быструю подборку дозы препарата. [23]

Среди препаратов с положительным инотропным эффектом был выбран левосимендан. (На основании данных международных рандомизированных исследований SURVIVAL и PORTLAN продемонстрировавших превосходство терапии левосименданом над добутамином, по влиянию на уровни BNP, скорости стабилизации пациентов, краткосрочный прогноз.) [21]

Цели исследования:

- Оценить роль числа сердечных сокращений в прогнозе и патогенезе развития декомпенсации ХСН

- Апробация и оценка клинической эффективности технологии быстрого контроля ЧСС у пациентов с декомпенсацией кровообращения в стационаре.

Задачи исследования

1. Определить встречаемость различных уровней тахикардии у пациентов в период ДСН

2. Выделить факторы риска развития стойкой тахикардии и оценить значение каждого фактора

3. Изучить особенности контроля ЧСС различными группами препаратов

4. Провести рандомизированное исследование, позволяющее в клинической практике оценить вклад различных схем контроля ЧСС в скорость выздоровления пациентов

Научная новизна

На основе ретроспективного анализа историй болезни госпитализируемых пациентов, выявлена встречаемость различных уровней тахикардии при сохраненном синусовом ритме среди пациентов, госпитализируемых с декомпенсацией ХСН

Впервые изучена роль ЧСС как одного из ведущих факторов г риска в " патогенезе развития декомпенсации ХСН. Изучены изменения нейрогормонального фона и изменения NTpro-BNP [70] в зависимости от ЧСС и темпов его снижения.

Выявлена прямая корреляционная зависимость снижения продолжительности госпитализации и скорости стабилизации состояния пациентов в период ДХСН от уровня и скорости медикаментозной коррекции ЧСС.

Отмечено достоверно более быстрая динамика нормализация показателей центральной гемодинамики на фоне медикаментозной коррекции ЧСС и инотропной поддержки.

Определена роль блокаторов Fn каналов в снижении ЧСС при декомпенсации ХСН изолированно, или в сочетании с бета-блокаторами.

При проведении исследования была клинически апробирована и доказала свою эффективность схема терапии пациентов госпитализируемых по поводу декомпенсации сердечной недостаточности с синусовым ритмом и необходимостью инотропной стимуляции с использованием комбинации блокатора Fn каналов и Са-сенситизатора.

Доказана безопасность совместного использования этих групп препаратов.

Практическая значимость

Разработана новая медицинская технология, позволяющая корректировать состояние пациентов в период декомпенсации ХСН. В основе технологии лежит совместное применение ивабрадин и левосимендана, начиная с первых часов госпитализации пациентов. Эта технология применяемая у пациентов с декомпенсацией позволит сократить сроки стабилизации пациентов и сократит койко-дни в стационаре, нивелировать отрицательный эффект развития тахикардии, как побочного эффекта применения положительных инотропных препаратов [72], снизить количество осложнений.

Положения выносимые на защиту

1. Высокое ЧСС является одним из ведущих факторов риска определяющих прогноз пациента при декомпенсации кровообращения.

2. Медикаментозный контроль ЧСС положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику, нейрогормональный профиль пациента.

3. Быстрый медикаментозный контроль ЧСС в период первых 23 суток ДХСН позволяет повлиять на прогноз пациента, снизить сроки его пребывания в стационаре.

4. Новая медицинская технология, основанная на совместном применении ивабрадин и левосимендана клинически эффективна и безопасна.

Внедрение результатов работы.

Результат внедрен в практическую работу кардиологического и терапевтических отделений ГКБ № 4

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры терапии Московского факультет, кафедры пропедевтики внутренних болезней п\ф и сотрудниками ГКБ№4. Собрание состоялось 26.12.2008

Обзор Литературных данных

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Арутюнов, Александр Григорьевич

Результаты исследования

В результате исследования получены следующие данные. Клиническая картина:

За период наблюдения на госпитальном этапе умерли 3 пациентов, 2 в I группе и 1 во II группе. Причиной смерти 1 больного первой группы, стал острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. У двух пациентов в первой и второй группе соответственно, причиной смерти стал отек легких на фоне нарастающих явлений декомпенсации сердечной деятельности.

Оценку клинического состояния проводили по шкале оценки клинического состояния (ШОКС). Достоверные различия между I и II группами отмечались на 72-ом часу - 12±2 против 10±1 балла(р=0,017). На 7 сутки наблюдения в первой группе средние значения баллов по ШОКС составили: 10±1 против 7±2 балла(р=0,003) и к 30-му дню различия между группами приобрели недостоверный характер - 7±2 против 6±2 балла (р=0,116). Такая динамика различий была обусловлена- более быстрым регрессом клинических признаков ХСН (в первую очередь одышки, выраженности застоя по малому кругу с уменьшением плеврального выпота и количества влажных хрипов, уменьшением выраженности ощущения перебоев в работе сердца) в группе больных, получавших ивабрадин и бета-блокатор.

Достоверные различия между группами были получены и в темпах снижения ЧСС, так, к 24-му часу наблюдения ЧСС в II й группе снизилось с 105±8 мин"1 до 88±7 в минуту (А 17 уд/мин ), в I группе различие составило 2 уд/мин. К 72-му часу ЧСС в II группе соответствовало 75±5 мин"1 и 89±8 мин"1 в первой группе (р=0,001). К 30-му дню различия ЧСС между группами сохраняли достоверный уровень (68±9 и 88±7 мин"1). В группе больных, получавших ивабрадин и бета-блокатор, наблюдалась более быстрая и более выраженная динамика снижения ЧСС.

Уровни ДЗЛА в I и II группах на 24 часу наблюдения составили соответственно 21±3 и 22±4 мм рт.ст. (р=0,37), на 48-м часу 19±2 и 19±4 мм рт.ст. (р=0,5), и к 72-му часу 19±2 и 17±1 мм рт.ст. соответственно (р=0,02). Т.о, начиная с 3-х суток, уровень ДЗЛА был достоверно ниже в группе II.

Давление перфузии коронарных артерий на момент рандомизации составляло 43±2 и 42±2 мм рт.ст. в I и И группах (р=0,21) на 24-м часу оно соответствовало уровню 46±2 и 49±1 мм рт.ст. (р=0,01) на 48-м часу 48±3 и 51±2 мм.рт.ст (р=0,01), на 72 часу 50±5 и 54±1 мм рт.ст. соответственно (р=0,01).

Обсуэюдение

В первой трети XX века, когда кровопускание и быстрая дигитализация являлись основной и зачастую единственной методикой лечения декомпенсации ХСН, летальность в этой популяции превышала 50 %.

В 60е-70е годы XX века, когда в клиническую практику были внедрены петлевые диуретики, иАПФ, госпитальная летальность в период лечения декомпенсации снизилась до 35-40%, а в последнее десятилетие XX века, после появления в практике препаратов с положительным инотропным эффектом и модуляторов РААС, госпитальная летальность составляет около 30% (для пациентов с высоким риском) по данным ADHERE, то есть по-прежнему остается крайне высокой[73].

Период декомпенсации при ХСН всегда характеризовался продолжительной госпитализацией (в настоящий момент в РФ она составляет в соответствии с МЭС - 30 дней (для НК26)) Важной является связь декомпенсации кровообращения с ухудшением общего прогноза. Еще 30 лет назад в монографии «Недостаточность кровообращения» отмечалось, что годичная смертность у пациентов имевших больше и меньше трех эпизодов декомпенсации разнилась в 2,1 раза. Эта же закономерность отмечается и в современных исследованиях. Комбинированный риск смертности + регоспитализации в 60- дневный период наблюдения колеблется от 30 до 60% по данным разных исследований. Таким образом, и сегодня снижение смертности и сроков госпитализации в период декомпенсации при ХСН является актуальной проблемой, достижимой вероятно, только с помощью новых подходов к ведению этих пациентов.

Клинический портрет пациента в период декомпенсации ХСН описан в работах ведущих отечественных кардиологов XX века и характеризовался в первую очередь положением ортопное, асцитом, выраженной одышкой, снижением объема выделяемой мочи. В конце XX начале XXI века клинический «портрет» пациента в период декомпенсации наиболее подробно описан в регистре ADHERE. Для абсолютного большинства пациентов характерна одышка 91%, периферические отеки 67%, влажные хрипы в легких выше угла лопатки 69%. САД более 140 - 30%, менее 100 - 31%. Количество пациентов с ЧСС более 100 в минуту равно 57%. Положение ортопное - 63%. Таким образом клинический портрет пациента в период декомпенсации свидетельствует о его крайней тяжести. Данные нашего исследования подтверждают эту закономерность и для российской популяции. Интегральный показатель тяжести клинического состояния пациента ШОКС в исследовании составил 12±2.

Стандарт оказания помощи пациенту в период декомпенсации ХСН в настоящее время основан на Европейских рекомендациях по диагностике и лечению острой сердечной недостаточности 2008 года и Американской коллегии врачей по неотложной терапии 2007 года. В них рекомендуется комплексный подход к лечению пациентов, который включает препараты с положительным инотропным действием, дигоксин, петлевые диуретики, препараты, снижающие давление в малом круге кровообращения, иАПФ. С осторожностью и на усмотрение врача упоминается назначение бета-блокаторов. Учитывая, что у ДСН нет ведущего патологического механизма, принципы ее лечения носят симптоматический характер. Дальнейшее развитие науки в области влияния на прогноз пациента с ДСН в остром периоде, требует воздействия на звенья патологических механизмов декомпенсации ХСН.

В связи с этим полученные в последние годы данные позволили вновь поставить на повестку дня обсуждение такого спорного вопроса, как назначение и роль бета-блокаторов в период декомпенсации ХСН, роль ЧСС в период декомпенсации. Ретроспективный анализ результатов исследования COMET показал, что 60 дневный, комбинированный процент регоспитализация + смертность достоверно выше у лиц прекративших прием бета блокаторов или у тех, у кого доза была снижена в период декомпенсации и ниже у тех пациентов которые принимали бета блокаторы до декомпенсации и доза их была сохранена. Худший прогноз коррелировал не только с более высокими уровнями NT-proBNP [26, 83], но и с более высоким ЧСС этих больных. Вероятно, это можно объяснить ролью продолжительности диастолы в период декомпенсации. Если для пациентов с выраженной тахикардией характерно снижение продолжительности диастолы, то снижение ЧСС приводит к удлинению диастолы и как следствие к увеличению коронарного кровотока и сердечного выброса

Высокая ЧСС всегда связана с высоким уровнем норадреналина, высоким общим периферическим сосудистым сопротивлением, и низким ударным объемом. Тахикардия это крайне затратный и малоэффективный в данном случае компенсаторный механизм, который связан с малой продолжительностью диастолы и который за счет малого сердечного выброса и малой ФВ приводит к снижению системного АД, а соответственно, (учитывая отсутствие резерва коронарного кровотока), и ДПКА, что приводит к еще большей ишемии миокарда, особенно субэндокардиальных зон и еще большему снижению сократительной способности миокарда, то в свою очередь ведет к нарастанию тахикардии по принципу замкнутого круга. Параллельно увеличивается риск фатальных нарушений сердечного ритма и ухудшается прогноз пациентов. Начало лечения больных с ХСН в исследовании OPTIMIZE-HF в стадии компенсации бета-блокаторами, привело к снижению риска внезапной смерти, в первую очередь за счет снижения ЧСС. Однако этот опыт трудно перенести на больных ХСН в стадии декомпенсации, так как низкий ударный объем и низкое САД делают бета-блокаторы практически неприменимыми, а в тех случаях, когда их применение возможно, безопасный период их титрации занимает 4 и более недели [63].

Нами было высказано предположение, что при декомпенсации ХСН подход, к лечению основанный на быстром снижение ЧСС может быть клинически более эффективным, чем существующие традиционные методы лечения. Этот подход был апробирован нами в клинической практике в рамках пилотного проекта по прямому сопоставлению течения заболевания в группе, получавших ивабрадин в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ, бета-блокаторы, диуретики, нитраты) и в группе получавшей стандартную терапию. Клиническое состояние пациентов оценивали по шкале ШОКС, быстрое снижение ЧСС(различие между группами составило 18% уже в первые сутки), для пациентов II группы привело к более выраженной регрессу явлений ХСН, начиная с 72-го часа и достигая максимального эффекта к 7-му дню лечения. Главной целью исследования явилась оценка безопасности применения ивабрадин в группе пациентов с декомпенсацией кровообращения. Ожидаемыми побочными эффектами являлись фотопсии, брадикардия. Однако среди включенных пациентов не было отмечено ни одного случая фотопсии, под контролем дозы ивабрадина ЧСС также не переходило порог в 55 ударов в минуту. Одной из целей исследования была оценка степени взаимосвязи между ЧСС и показателями центральной гемодинамики. Так скорость снижения ДЗЛА была выше в II группе, (получавшей ивабрадин), имевшей меньшую ЧСС. Достоверная разница между группами по снижению ДЗЛА отмечалась на 72-м часу, когда ЧСС в II группе была достоверно ниже, чем в I группе. Темпы снижения ДЗЛА во II группе были более высокими, чем в I группе, что указывает на возможную связь ЧСС и ДЗЛА. Однако общие темпы снижения ДЗЛА в двух группах были невысоки и отличались от данных полученных в некрупных исследованиях у этой популяции больных, что может быть объяснено исходной тяжестью рандомизированных пациентов.

Нами было отмечено достоверное увеличение ДПКА в II группе больных по сравнению с исходным ДПКА и по сравнению с увеличением его во I группе. ДПКА является одним из факторов, ответственных за оксигенацию миокарда и может быть прогностически значимым в определении риска ишемических осложнений, развивающихся на фоне декомпенсации кровообращения. Вероятно, коррекция этого показателя может снижать риск коронарных осложнений. Из-за малого числа больных в нашем исследовании можно только предположить возможную взаимосвязь между отсутствием случаев развития ИМ в II группе больных и показателями ДПКА.

В ходе исследования была обнаружена прямая взаимосвязь между снижением ЧСС и ростом ДПКА в II группе больных. В связи с тем, что ДПКА — это расчетный показатель, определяемый как разность диастолического артериального давления (ДАД) и ДЗЛА, и учитывая медленные темпы снижения ДЗЛА, можно сделать вывод о большей роли нарастания ДАД в увеличении ДПКА у пациентов с ХСН в период декомпенсации. Таким образом, подход, основанный на быстром снижении ЧСС приводит к быстрому росту ДПКА. Вероятно такая схема терапии, примененная у менее тяжелых больных так же приведет, к значительно большему росту ДПКА, в том числе и за счет быстрого снижения ДЗЛА.

Заключение

Применение ивабрадин у пациентов с ХСН ишемического генеза и госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения в дополнение к стандартной терапии, по эффективности превосходит стандартную терапию за счет достоверно более быстрого снижения ЧСС и нормализации ДЗЛА, ДПКА. При этом достигается сокращение сроков пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии и общих сроков госпитализации.

ГЛАВА V. Третий этап исследования. Апробация в клинической практике технологии быстрой коррекции ЧСС в сочетании с инотропной поддержкой в период декомпенсации ХСН

Введение

Хроническая сердечная недостаточность, в настоящее время является одним из наиболее неблагоприятных, неуклонно прогрессирующих, сердечно сосудистых заболеваний, требующих частых госпитализаций. Так, в Европе, сердечная недостаточность является причиной всех госпитализаций в 4,7% у женщин и 5,1% случаев у мужчин.

Исследованиями ЭПОХА и ЭПОХА-О-ХСН выполненных в РФ установлено, что у 11 миллионов пациентов имеются признаки Хронической сердечной недостаточности (ХСН) из них у 3,4 миллиона имеется клиническая картина соответствующая 1II-IV функциональному классу (ФК) по Нью-Йоркской классификации.

По данным полученным в ходе анализа госпитализаций среди стран Европейского содружества, декомпенсация ХСН (ДСН) является причиной 5% всех госпитализаций по причине неотложных состояний, и встречается у 10% всех пациентов находящихся в стационаре.

Схемы лечения и профилактики пациентов с ДСН постоянно совершенствуются, однако риск развития летального исхода остается крайне высоким в период госпитализации и достигает 50% в течение одного года.

Дальнейший поиск новых схем лечения в период декомпенсации кровообращения является одним из перспективных направлений развития современной кардиологии позволяющий повлиять не только на уровень смертности, но и на частоту развития жизнеугрожающих осложнений связанных.

В последние годы акцент в схемах лечения пациентов в период декомпенсации ХСН сместился на максимально быструю стабилизацию пациента в условиях блока интенсивной терапии и/или терапевтического отделения, с последующим долечиванием в терапевтическом стационаре и, соответственно, максимально скорой выписке, то есть на оправданное и обоснованное сокращение продолжительности госпитализации.

Основными препаратами использующимися в лечении острого периода декомпенсации кровообращения уже длительное время, являются диуретики, как петлевые, так и тиазидные группы, препараты с положительным инотропным действием, вазодилататоры и препараты снижающие давление в малом круге кровообращения. Помимо этого, стандартные схемы лечения требуют назначения антиагрегантов, антикоагулянтов, в некоторых случаях сердечных гликозидов и иАПФ с момента относительной' стабилизации пациента.

Дискутабельным остается вопрос о назначении бета-адрено-блокаторов. С одной стороны, их отрицательный инотропный эффект является противопоказанием к назначению, однако данные ретроспективного анализа исследования COMET, демонстрируют, что у пациентов с ХСН, постоянно принимающих подобранную дозу бета-блокаторов, у которых в период ДСН доза, была сохранена, отмечалось более низкое число сердечных сокращений, а также снижалась 30 дневная летальность по сравнению с пациентами у которых прием БАБ был отменен или доза их снижена.

Схожие данные были получены в ретроспективном анализе

OPTIMIZE-HF.

Полученные в ретроспективном анализе исследований COMET и OPTIMIZE-HF результаты, объясняются двумя, наиболее вероятными причинами - контролем ЧСС в остром периоде декомпенсации кровообращения и коррекцией ассоцированого с ЧСС нейрогормонального дисбаланса, то есть нормализацией уровня гормонов стресса, таких как кортизол, норадреналин, дофамин.

Эти данные позволяют высказать предположение, о непосредственном влиянии контроля ЧСС и нейрогормонального профиля на прогноз пациента с декомпенсацией ХСН. Таким образом, можно предполагать, что быстрая коррекция ЧСС в острый период ДСН окажет положительное влияние на прогноз пациента и позволит сократить сроки его госпитализации. Однако это утверждение справедливо лишь для пациентов уже получающих подобранную дозу бета-блокаторов на момент госпитализации. Методика такой коррекции ЧСС у пациента не получающего бета-блокаторов, имеющего противопоказания к их назначению или же получающих не адекватную дозу не разработана, ведь назначение или начало титрации БАБ в остром периоде будет ассоциировано- с неблагоприятным прогнозом для пациента.

Проблема контроля ЧСС, затрагивает еще одну группу -препаратов. Положительные инотропные препараты на сегодняшний день входят в список рекомендованных для лечения острого периода ДСН. Их положительное влияние на динамику состояния пациента в остром периоде доказано рядом крупных международных-исследований (справедливо для Добутамина и Левосимендана). Тем не менее, побочным эффектом является тахикардия. Складывается ситуация, в которой не удается достичь равновесия между побочным и положительным эффектом, во многом нивелируя выгоду от назначения группы положительных инотропных препаратов [7].

Учитывая эти данные, нами была предложена и изучена новая схема лечения ДСН основанная на сочетанном применении препарата эффективно снижающего ЧСС, но не обладающего отрицательным инотропным эффектом - и препарата обладающего положительным инотропным эффектом, позволяющая влиять сразу на несколько звеньев патогенеза ДСН.

В качестве препарата позволяющего контролировать ЧСС был выбран ивабрадин, как препарат, не влияющий на уровень АД, и позволяющий осуществлять быструю титрацию дозы. Среди препаратов с положительным инотропным эффектом был выбран левосимендан. Продемонстрировавший в исследованиях SURVIVAL и PORTLAN превосходство над добутамином, по влиянию на уровни NT-proBNP, скорости стабилизации пациентов, краткосрочный прогноз[50, 51, 52, 54].

Цель

Изучение эффективности применения комбинации ивабрадин и левосимендана в дополнение к стандартной терапии против изолированного применения левосимендана в дополнение к стандартной терапии у пациентов в остром периоде декомпенсации кровообращения.

Материалы и методы:

Дизайн исследования:

Одноцентровое, открытое, пилотное, сравнительное рандомизированное и проспективное.

Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное согласие. Этическая экспертиза протокола и контроль над ходом исследования осуществлялись этическим комитетом РГМУ.

Первичная конечная точка: различия в скорости изменения клинического состояния пациентов в двух группах, оцениваемые по ШОКС и продолжительности госпитализации.

Вторичные конечные точки: скорость изменения ЧСС, давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), уровень N-концевого фермента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и уровень креатинина в крови.

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие на момент включения в исследование

• Возраст >18 лет на момент подписания информированного согласия

• . Наличие ХСН ишемического или гипертонического генеза в анамнезе

• Наличие декомпенсации хронической сердечной недостаточности, потребовавшей госпитализации, с клиническими признаками перегрузки объемом подтвержденными по крайней мере тремя из следующих критериев а. Одышка, положение ортопное б. Влажные хрипы в легких застойного характера в. Периферические отеки г. Повышенное венозное давление д. Наличие признаков застоя на рентгене легких е. Уровень BNP > 150 пкг/мл или NT pro-BNP > 450 пкг/мл

• Необходимость назначения в/в диуретиков

• Фракция выброса < 35% по данным ЭхоКГ

• ЧСС в состоянии покоя более 100 в минуту на момент рандомизации

• Давление заклинивания легочной артерии > 20 мм.рт.ст

• Сердечный индекс < 2,6л/мин

• Систолическое артериальное давление <120 мм рт.ст.

• Синусовый ритм

Пациенты невключались в исследование если на момент скрининга они имели следующие критерии исключения:

• Известную аллергическую реакцию на используемые в исследовании препараты

• Гипотензию (САД менее 75мм рт ст)

• Выраженную почечную недостаточность (креатинин более 300 мкмоль/л)

• Скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин по формуле MDRD

• Острый коронарный синдром или эпизод гемодинамически нестабильной аритмии в течение последних двух месяцев.

• Клинически выраженный митральный или аортальный стеноз

• Клинически выраженную аортальную недостаточность более II степени

• Обструктивная, констриктивная или рестриктивная кардиомиопатии

• АВ блокада второй степени Мобитц 2 или АВ блокада третьей степени при отсутствии кардиостимулятора.

• Хирургическое вмешательство в течение последних 30 суток

• Выраженная дыхательная недостаточность, требующая проведения ИВЛ

• Септическое состояние с лихорадкой >38 градусов по Цельсию измеренной аксилярно, наличием лейкоцитоза > 20x109 или <4x109.

• Мерцательная аритмия

• Симптоматическая брадикардия менее 40 в минуту

• Беременность или период кормления

• ОНМК в течение послених 6 месяцев ХОБЛ

• Любое иное состояние препятствующее пациенту участвовать в исследовании или способное принести вред

• Регулярный прием бета-блокаторов

В исследование включен 41 пациент (20 мужчин, 21 женщина в возрасте 61±9 лет), госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН. Исходная характеристика представлена в таблице 5. Большинство пациентов имели клиническую картину ХСН IV функционального класса. Все пациенты находились в состоянии ортопное с выраженными отёками нижних конечностей, наличием свободной жидкости в плевральной полости и наличием асцита. Уровень ФВ составил 21±6 %. Суточный диурез составлял 0.5±0.2 л/сутки. Абсолютное большинство пациентов имело САД < 105 мм рт.ст., в состоянии покоя ЧСС колебалась в интервале 100-115 уд/мин.

На догоспитальном этапе пациенты получали иАПФ (45%), бета-блокаторы нерегулярно (1-2%), петлевые диуретики (47%), тиазидные диуретики (29%), дигоксин (12%) спиронолактон (22%), статины (3%), антиагреганты (67%), мононитраты перорально (34%), антагонисты кальция (14%).

Клиническая характеристика исследования.

Рандомизацию осуществляли по таблице случайных чисел, причем четные числа соответствовали 1-й группе левосимендан+ивабрадин+стандартная терапия), нечетные числа соответствовали 2-й группе (левосимендан+стандартная терапия). В первую группу вошли 20 пациентов, во вторую — 21.

I группа получала стандартную терапию (нитраты внутривенно, ИАПФ, петлевые диуретики, бета-блокаторы, антиагреганты, антикоагулянты), ивабрадин (кораксан) и левосимендан.

II группа получала стандартную терапию (внутривенно нитраты, ИАПФ, петлевые диуретики, бета-блокаторы, антикоагулянты, антиагреганты) и левосимендан.

Левосимендан вводили по стандартной схеме болюсом с последующей инфузией в течение 24 часов.

Ивабрадин назначался в дозе 5мг два раза в сутки с последующей титрацией на вторые сутки до 7,5 мг два раза, при выраженном эффекте снижения ЧСС (оценивался как снижение ЧСС менее 55 ударов в минуту в покое) доза ивабрадин снижалась до 5 мг два раза в сутки.

Методы исследования.

Всем пациентам устанавливался катетер Сван-Ганса (по интродьюсеру через подключичную вену), гемодинамические измерения проводились за 2 часа до нулевой отметки и далее согласно графику временных точек. Катетер устанавливался сроком на 72 часа. Для каждой временной точки проводились следующие измерения: Давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛА), Давление в правом предсердии (ДПП), давление в легочной артерии (ДЛА), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), системное сосудистое сопротивление (ССС), сопротивление сосудов малого круга кровообращения (ССМКК), давление перфузии коронарных артерий (ДПКА), частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), частоту дыхания (ЧД). ЧСС, ЧД оценивались в непрерывном режиме с помощью прикроватного монитора (Phillips). АД измерялось с помощью прикроватного монитора (Phillips) каждые 20 минут.

Помимо измерения гемодинамики, на запланированных временных точках осуществлялись заборы образцов крови из периферической вены через установленный куббитальный катетер: Биохимический анализ крови включавший в себя:

Скорость клубочковой фильтрации определяли по формуле MDRD.

Также на временных точках 0, 12, 24, 48, 72 часа, а также на 7,14,28 дни осуществлялась оценка клинического состояния пациента по балльной системе ШОКС, подсчет СКФ, определяли уровень NT-proBNP. Уровень NT-proBNP определяли в венозной крови с помощью тест - полосок на аппарате фирмы Roche.

После 72 часового периода наблюдения, осуществлялся визит на 7, 14, 28 дни, на них пациентам выполнялся биохимический и клинический анализ крови, подсчитывалась скорость клубочковой фильтрации, оценивалась частота повторных госпитализаций и нежелательных явлений, проводился расспрос пациента на наличие побочных эффектов связанных с используемым препаратом. Оценивалась ЧСС, ЧД, АД, осуществлялся физикальный осмотр. На всех визитах и временных точках, осуществлялся контроль суточного диуреза пациента, взвешивание. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистической программы БИОСТАТ. Рассчитывали значение среднего арифметического и стандартного отклонения (М±м) Достоверность различий между группами определяли по критерию Стьюдента при р<0,05. Взаимосвязь параметров оценивали путем расчета коэффициента корреляции г при уровне безошибочного прогноза 95% (р <0,05) Результаты исследования

Исходное состояние групп (табл. 5).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Арутюнов, Александр Григорьевич, 2009 год

1. Атрощенко Е.С.Фармакотерапия нарушений метаболизма миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью с помощью цитопротекторов, Белпринт, Минск, 2005г

2. Беленков Ю.Н., Р.Г. Оганова Национальное руководство по кардиологии, Геотар Медиа, Москва, 2007г,

3. Васюк Ю.А., Депрессия и хроническая сердечная недостаточность при сердечно-сосудистых заболеваниях, Анахарсис, Москва, 2006г

4. Мухарлямов Н.М. Ранние Стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации, Медицина, Москва 1978г

5. Оганов Р.Г., И.Г. Фомина, Болезни сердца, Литтера, Москва 2007г

6. Преображенсий Д.В., Б.А. Сидоренко, Т.А.Батыралиев Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности, Альянс-ПРЕСИД, Москва, 2004г

7. Руксин В.В. Основы неотложной кардиологии, инсайт полиграфикс, Москва, 1996г

8. Сычева И.М., А.В. Виноградов. Хроническая недостаточность кровообращения. Медицина, Москва., 1977

9. О.Терещенко С.Н., Н.А. Джаиани, И.В. Жиров, Т.М. Ускач, Хроническая сердечная недостаточность вопросы диагностики и лечения, Анахарсис, Москва 2006г

10. Фельдмар С.Б. Ранняя диагностика сердечной недостаточности, Медицина, Москва 1976

11. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и другие: Распрстраненность ХСН в европейской части Российской Федерации данные Эпоха ХСН. ЖСН, январь, т. 7 №1 2006 г

12. Andersen GO. Treatment of Acute Decompensated Heart Failure: Harmful Effects of High Doses of Loop Diuretics? Cardiology. 2008 Oct 17;113(1):9-11.

13. Aronson JK. Changing beta-blockers in heart failure: when is a class not a class? Br J Gen Pract. 2008 Jun;58(551):387-9.Click here to read

14. Aygul N, Ozdemir K, Duzenli MA, Aygul MU. The Comparative Effects of Long-Term Carvedilol versus Bisoprolol Therapy on QT Dispersion in Patients with Chronic Heart Failure. Cardiology. 2008 Jul 24;112(3): 168-173.

15. Bristow M. Carvedilol tratment of chronic heart failure: a new era. Heart. 1998 Jun;79(Suppl 2):S31-S34.

16. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;18:208-225

17. Delaney A, Bradford C, McCaffrey J, Bagshaw SM, Lee R.1.vosimendan for the treatment of acute severe heart failure: A meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol. 2008 Sep 23

18. Duygu H, Turk U, Ozdogan O, Akyuz S, Kirilmaz B, Alioglu E, Gunduz R, Bozkaya YT, Turkoglu C, Payzin S. Levosimendan versus dobutamine in heart failure patients treated chronically with carvedilol. Cardiovasc Ther. 2008 Fall;26(3): 182-8.

19. Endoh M, Hori M. Acute heart failure: inotropic agents and their clinical uses. Expert Opin Pharmacother. 2006 Nov;7(16):2179-202.

20. ESC guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008

21. Filippatos G, Parissis JT. Vasopressin antagonists for the treatment of acute decompensated heart failure: when, for whom, for how long, and on what standard therapy? J Card Fail. 2008 0ct;14(8):648-50.

22. Fonarow GC. A review of evidence-based beta-blockers in special populations with heart failure. Rev Cardiovasc Med. 2008 Spring;9(2):84-95.

23. Fragasso G, Salerno A, Margonato A. Heart rate reduction is probably not the main beneficial mechanism by which beta blockade improves outcome in patients with systolic chronic heart failure. Am J Cardiol. 2008 Aug 15;102(4):506-7.

24. Giannakoulas G, Giannoglou G, Vassilikos V, Martiadou K, Kalpidis P, Parharidis G, Louridas G. Clinical significance of acute neurohormonal response after levosimendan treatment.Am J Cardiol. 2006 Oct 15;98(8):1123-4. Epub 2006 Aug 28

25. Goebel JA, Van Bakel AB. Rational use of diuretics in acute decompensated heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2008 Sep;5(3):153-62.

26. Goldberg RJ, Ismailov RM, Patlolla V, Lessard D, Spencer FA. Therapies for acute heart failure in patients with reduced kidney function: a community-based perspective. Am J Kidney Dis. 2008 Apr;51(4):594-602.

27. Group, and Investigators JAMA. 2005;293:572-580

28. Guidelines of diagnosis and treatment of acute heart failure of European Society of Cardiology (2005)

29. Ian M. Graham, Ralph D'Agostino, Managing Cardiovascular risk,

30. Kalra Р, Pauriah М, Elder D, Lang СС Going for Gold, from Beijing to Munich, Highlights from the ESC 2008 Congress: BEAUTIFUL, GISSI-HF, and Potential New Therapies for Acute Decompensated Heart Failure Cardiovasc Ther. 2008 Winter;26(4):235-7.

31. Karajala V, Mansour W, Kellum JA. Diuretics in acute kidney injury. Minerva Anestesiol. 2008 Jul 18.

32. Kudaiberdieva G, Gnrenek B, Timuralp В Heart rate variability as a predictor of sudden cardiac death Anadolu Kardiyol Derg. 2007 Jul;7 Suppl 1:68-70. Review

33. Lilleberg J, Laine M, Palkama T, Kivikko M, Pohjanjousi P,i

34. Kupari M. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure.Eur J Heart Fail. 2007 Jan;9(l):75-82

35. Lima MV, Ochiai ME, Cardoso JN, Morgado PC, Munhoz RT, Barretto AC. Hyperkalemia during spironolactone use in patients with decompensated heart failure. Arq Bras Cardiol. 20081. Sep;91(3):177-82, 194-9.

36. Liu PP. Cardiorenal syndrome in heart failure: a cardiologist's perspective. Can J Cardiol. 2008 Jul;24 Suppl B:25B-9B.

37. Lucats L, Ghaleh B, Colin P, Monnet X, Bizfi A, Berdeaux A. Free in PMC Heart rate reduction by inhibition of If or by beta-blockade has different effects on postsystolic wall thickening. Br J Pharmacol. 2007 Feb;150(3):335-41

38. MartHnez-SellMs M, Datino T, Alhama M, Barrueco N, Castillo I, Fern6ndez-Avi 1 йs F. Rapid carvedilol up-titration in hospitalized patients with systolic heart failure. J Heart Lung Transplant. 2008 Aug;27(8):914-6. Epub 2008 Jun 25.

39. Mattu A, Lawner B. Prehospital management of congestive heart failure. Heart Fail Clin. 2009 Jan;5(l): 19-24.

40. Mullens W, Abrahams Z, Sokos G, Francis GS, Starling RC, Young JB, Taylor DO, Wilson Tang WH. Gender differences in patients admitted with advanced decompensated heart failure. Am J Cardiol. 2008 Aug 15;102(4):454-8.

41. Munger MA. Management of acute decompensated heart failure: treatment, controversy, and future directions. Pharmacotherapy. 2006 Aug;26(8 Pt 2)

42. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G et al'Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000 Nov 15;36(6): 1903-12

43. Paraskevaidis IA, Bistola V, Ikonomidis I, Parissis JT,

44. Petersen JW, Felker GM. Inotropes in the management of acute heart failure Crit Care Med. 2008 Jan;36(l Suppl):S106-l 1

45. Purcell H, Mach F. Heart rate as a cardiovascular risk factor: potential clinical benefit with ivabradine. Rev Med Suisse. 2007 May 30;3(113): 1375-8, 1381-2

46. Rector TS, Anand IS, Nelson DB, Ensrud KE Carvedilol versus controlled-release metoprolol for elderly veterans with heart failure. J Am Geriatr Soc. 2008 Jun;56(6):1021-7.

47. Ronco C, Haapio M, House AA, AnavekarN, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Nov 4;52(19):1527-39.

48. Rosenberg J, Gustafsson F, Remme WJ, Riegger GA, Hildebrandt PR. Effect of beta-blockade and ACE inhibition on B-type natriuretic peptides in stable patients with systolic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2008 Aug;22(4):305-11.

49. Sakr A, Hahn P, Donohue T, Ghantous A. Nesiritide in the initial management of acute decompensated congestive heart failure. Conn Med. 2008 Oct;72(9):517-23.

50. Schrock JW, Emerman CL. Observation unit management of acute decompensated heart failure. Heart Fail Clin. 2009 Jan;5(l):85- . 100.

51. Seo Y, Ishizu T, Kawano S, Watanabe S, Ishimitsu T, Aonuma K. Combined approach with Doppler echocardiography and B-type natriuretic peptide to stratify prognosis of patients with decompensated systolic heart failure. J Cardiol. 2008 Dec;52(3):224-31.

52. Savelieva I, Camm AJ 1(f) Inhibition with Ivabradine :

53. Electrophysiological Effects and Safety. Drug Saf. 2008;31(2):95-107

54. Spargias KS, Hall AS, Ball SG Safety concerns about digoxin afteracute myocardial infarction Lancet. 1999 Jul 31 ;354(9176):391 -2

55. Stewart S, Maclntyne K, Macleod MM, Bailey AE, Capewell S, MacMurray JJ.Trends in hospitalization for heart failure in Scotland, 1990-1996. An epidemic that has reached its peak? Eur Heart J 2001;22:209-217

56. Sukonthasarn A. J Med Assoc Thai. Prognostic value of heart rate in cardiovascular disease 2007 Nov;90(l l):2538-40. Review

57. Summers RL, Amsterdam E. Pathophysiology of acute decompensated heart failure. Heart Fail Clin. 2009 Jan;5(l):9-17.

58. Thackray et al. The effectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through the adrenergic pathway in patients with heart failure-a meta-regression analysis (2002) Eur.J.Heart Fail. 4:515-29

59. The digitalis investigation group The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure N Engl J Med 1997;335:525-533

60. WenckerD Acute cardio-renal syndrome: progression from congestive heart failure to congestive kidney failure. Curr Heart

61. Fail Rep. 2007 Sep;4(3): 134-8

62. Wertman BM, Gura V, Schwarz ER. Ultrafiltration for the management of acute decompensated heart failure. J Card Fail. 2008 Nov;14(9):754-9.

63. Witte KK, Clark AL. Carvedilol in the treatment of elderly patients with chronic heart failure. Clin Interv Aging. 2008;3(l):55-70.