Клиническое значение HLA-фенотипа и иммунных нарушений у больных хроническим лимфолейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Максимов, Олег Дмитриевич

• Максимов, Олег Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Максимов, Олег Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ПЕРВАЯ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ

ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ИММУННЫХ НАРУШЕНИЯХ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМ-ФОЛЕЙКОЗЕ (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология, факторы риска и механизмы развития хронического лимфолейкоза

1.2. Особенности иммунитета у больных хроническим лимфолейкозом

1.3. Возможные механизмы и степень участия НЬА-комплекса в развитии онкогематологи-ческих заболеваний

1.4. Ассоциации НЬА-маркеров с онкогематоло-гическими заболеваниями

ГЛАВА ВТОРАЯ. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА ТРЕТЬЯ. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА У

БОЛЬНЫХ

ГЛАВА ЧЕТВЕРТАЯ. ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ

ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

4.1. Распределение НЬА-маркеров I класса

4.2. Распределение НЬА-маркеров II класса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение HLA-фенотипа и иммунных нарушений у больных хроническим лимфолейкозом»

Актуальность проблемы.

Известно, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является неоднородным по своей структуре заболеванием. Существуют разные варианты его течения. В одних случаях процесс может годами оставаться в начальной стадии, не проявляя при этом признаков прогрессирования. Продолжительность жизни у данной категории больных не отличается от общепопуляционной. В других случаях болезнь имеет достаточно агрессивное течение и, несмотря на проводимую терапию, за несколько месяцев приводит к летальному исходу. Кроме крайних вариантов, существуют и промежуточные формы течения хронического лимфолейкоза [26].

Установлено множество проспективных и ретроспективных факторов, влияющих на продолжительность жизни больных хроническим лимфолейкозом. К ним относятся стадия заболевания на момент постановки диагноза, характер поражения костного мозга, время удвоения лимфоцитоза, признаки прогрессии или стабильности процесса, наличие различных хромосомных аномалий, уровень (32-микроглобулина и др. [70]. Тем не менее, индивидуальное прогнозирование выживаемости больных хроническим лимфолейкозом до настоящего времени остается нерешенной проблемой. Определение темпов прогрессии заболевания является одним из ключевых моментов в выработке терапевтической тактики у,этой категории пациентов.

Известно, что скорость опухолевого роста зависит от взаимодействия опухолевых клеток с клетками иммунной системы, направленными на элиминацию данной опухоли. В результате этого происходит ряд иммунных реакций клеточного и гуморального типа, выраженность которых в конечном итоге зависит от сочетания тех или иных генов главного комплекса гистосовместимости [17]. Кроме того, расшифровка механизмов участия молекул ЫЬА в процессинге и презентации Т-клеткам различных видов антигенов (бактериальных, вирусных, опухолевых) с целью их активации делает доказанным влияние генов гистосовместимости как на развитие конкретного заболевания, так и характер его течения.

Действительно, в литературе имеется немало сведений об ассоциативной связи антигенов системы НЬА с онкогематологическими заболеваниями, например, с множественной миеломой [19], острыми миелобластными и лимфобластными лейкозами, хроническим миелолейкозом, болезнью Ходжкина [5,22,23] и неходжкинскими лимфомами [42]. При этом в ряде исследований были выявлены НЬА-фенотнпы, не только влияющие на предрасположенность к возникновению патологического процесса, но и обусловливающие характер течения болезни и ее прогноз. Так, агрессивное течение множественной миеломы ассоциируется с наличием в тканях индивида антигена НЬА-В13.

Данные, характеризующие распределение антигенов НЬА-комплекса у больных ХЛЛ, немногочисленны, противоречивы и ограничиваются, в основном, исследованием антигенов гистосовместимости I класса. Между тем, крайне низкая встречаемость В-хронического лимфолейкоза в ряде регионов, семейная предрасположенность и структурная неоднородность позволяют предполагать участие генетических факторов в развитии болезни.

В связи с этим представляется актуальным изучить взаимосвязь НЬА-генотипа с особенностями течения хронического лимфолейкоза, а также характером и глубиной иммунных нарушений у больных.

Цель исследования.

Разработать иммуногенетические критерии прогнозирования развития и характера течения ХЛЛ на основании выявления особенностей распределения НЬА-специфичностей I и II классов у больных.

Задачи исследования.

1. Дать оценку иммунного статуса больных с различными клиническими вариантами течения заболевания.

2. Изучить характер распределения НЬА-специфичностей I и II классов, их гаплотипов и фенотипов у больных ХЛЛ.

3. Определить наличие ассоциативной связи НЬА-фенотипа с особенностями течения хронического лимфолейкоза и иммунным статусом больных.

4. Уточнить значение иммуногематологических показателей как критериев прогноза при ХЛЛ.

Научная новизна.

Получены новые фактические материалы, свидетельствующие о генетической детерминированности течения ХЛЛ. Выявлен ряд НЬА-специфичностей, ответственных за возникновение заболевания, а также определяющих темпы его развития. Показана роль антигенов НЬА в формировании иммунных нарушений у больных ХЛЛ. Выявлены НЬА-специфичности, с которыми ассоциируется устойчивость к данному заболеванию, то есть обладающие протективными свойствами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Характер распределения НЬА-специфичностей при ХЛЛ имеет существенные отличия от их распределения среди здоровых жителей той же популяции. Эти отличия в большей степени касаются генов НЬА II класса. Провоцирующими маркерами в отношении развития ХЛЛ являются НЬА-В7, В16, Б11В1*08, Б11В1*12, Б(2В1*0401-2, превентивным - ген ВС>В1*03 03.

2. Существует ряд НЬА-специфичностей, обусловливающих характер течения ХЛЛ. Неблагоприятное развитие заболевания ассоциируется с наличием в генотипе НЬА-В7, В16, ОЫВ1*08, БдВ1*0401-2.

3. Присутствие в генотипе человека определенных внутрилокусных и межлокусных сочетаний генов может спровоцировать или, наоборот, предупредить развитие ХЛЛ. Межлокусному сочетанию ВКВ1*07/ БС)В 1*0303 свойственно наибольшее превентивное значение в отношении развития заболевания.

Теоретическое и практическое значение работы.

Показано существование ассоциативной связи хронического лимфолейкоза с конкретными НЬА-маркерами. На современном молекулярном уровне с использованием ДНК типирования генов локуса Б11В1 (низкое разрешение) и локуса БРВ1 (среднее и высокое разрешение) получены данные о наиболее значимом участии генов класса II в развитии заболевания и особенностях его течения.

Определение НЬА-фенотипа у больных хроническим лимфолейкозом может дать полезную информацию при прогнозировании темпов развития заболевания и, следовательно, способствует выработке рациональной терапевтической тактики.

Апробация диссертационного материала.

Результаты исследований и основные положения работы доложены на 6-ой конференции молодых ученых (Киров, 1999), на конференции «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Киров, 2002), на областном обществе гематологов и трансфузиологов (Киров, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе в центральной печати.

Реализация работы (внедрение в практику).

Результаты работы могут использоваться в гематологической клинике при определении прогноза заболевания и выборе программы терапии у больных ХЛЛ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, включает следующие разделы и главы: введение, обзор литературы, описание клинической характеристики больных и методов исследования, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, состоящий из 165 названий работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 20 таблиц и 18 рисунков, клинические примеры собственных наблюдений.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Максимов, Олег Дмитриевич

ВЫВОДЫ

1. Наиболее глубокие отклонения в системе иммунитета у больных ХЛЛ отмечаются в показателях Т-клеточного звена и фагоцитарной функции нейтрофилов. Степень дефицита Т-лимфоцитов и СВ4-клеток ассоциируется с темпом прогрессирования заболевания. Цитостатическая терапия ие оказывает существенного влияния на уже измененные показатели фагоцитоза и клеточного звена иммунитета, но приводит к снижению уровней сывороточных иммуноглобулинов классов Айв у больных.

2. К развитию ХЛЛ причастны НЬА-спецпфичности I и, в большей степени, II классов. НЬА-маркерами генетической предрасположенности к ХЛЛ являются антигены В7 и В16, гены ВЫВ1*08, БЯВ 1*12, В<ЗВ1*0401-2. Превентивное значение в отношении развития данного заболевания имеет аллель ЭС^В 1*0303. л 3. С клинической точки зрения наиболее важным является установление НЬА-специфичностей, ответственных за быстрое прогрессирование болезни. У пациентов с наличием НЬА-В7, В16, БКВ1*08, БС)В1*0401-2 выше риск неблагоприятного развития заболевания. У больных с медленнопрогрессирующим течением болезни характер распределения НЬА-антигенов не отличается от общей группы пациентов.

4. Характер распределения антигенов и генов системы НЬА среди различных категорий пациентов имеет отличия от их распределения в общей группе больных. Дополнительным провоцирующим маркером у пациентов женщин оказался антиген АЗ, у лиц, заболевших в возрасте до 60 лет - А2. Антиген В5 показал превентивное значение для мужчин и заболевших в возрасте старше 60 лет. У женщин превентивное значение имели НЬА-А1 и 1*0302. В группе больных с наиболее низким содержанием СВ4-лимфоцитов в крови чаще выявлялся антиген А10.

5. Существуют внутри- и межлокусные ассоциации с провоцирующими и превентивными функциями, из них, по нашим данным, самым значимым является межлокусное сочетание ОБ{.В1*07/ ЭС)В1*0303, имеющее наибольшую превентивную функцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. НЬА-типирование больных ХЛЛ несет полезную информацию при прогнозировании темпов развития заболевания, а также степени недостаточности Т-звена иммунитета и, следовательно, должно использоваться при выработке рациональной терапевтической тактики у этих пациентов.

2. Для определения генетической предрасположенности к развитию ХЛЛ у пробандов и других родственников больных целесообразно использовать молекулярное типирование генов НЬАи БС)В1.

3. Для снижения числа инфекционных осложнений у больных ХЛЛ проведение химиотерапии целесообразно сочетать с использованием препаратов иммуноглобулина, так как установлено, что цитостатическая терапия приводит к снижению уровней сывороточных 1§А и 1^0.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Максимов, Олег Дмитриевич, 2004 год

1. Абрамов В.Ю. Система HLA. // Гематол. и трансфузиология.- 1991. № 4. - С. 31-33.

2. Абрамов В.Ю. Система HLA. // Гематол. и трансфузиология.- 1993. № 4. - С. 25-27.

3. Алексеев Л.П., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю. и соавт. Первый отечественный опыт селекции донора аллогенной почки на основе HLA-DRB 1 -генотипирования. // Иммунология. 1997. - № 5.- С. 21-23.

4. Алексеев Л.П., Яздовский В.В., Хаитов P.M. Межэтнические различия в генетическом контроле иммунного статуса человека. // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. - Т. 86, № 3 - С. 280284.

5. Алещенко С.М. Особенности иммуногенетических (HLA) и иммунологических характеристик при лимфогранулематозе и их прогностическая ценность. / Автореф." дис. канд. мед. наук. — М., 2002.

6. Асцатуров И.А. Иммунофенотипирование в диагностике хронических димфопролиферативных заболеваний. / Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1997.

7. Белокриницкий Д.Б. Лабараторные методы исследования в клинике. / Справочник под ред. Меньшикова В.В. М., 1987. - С. 277-310.

8. Волкова М.А. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза. // Гематол. и трансфузиология. 1998. - № 5. - С. 612.

9. Волкова М.А. Основные представления об интерфербнах. // Гематол. и трансфузиология. — 1999. № 4. - С. 32-36.

10. Волкова М.А. Биологические особенности хронического лимфолейкоза и современные подходы к его терапии. // Материалы V Российской онкологической конференции, Москва — 2001. — 240с.

11. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза. // Тер. арх. 1983. - Т.55, № 8. - С. 7-15.

12. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Лорие Ю.Ю. и др. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы. // Тер. арх. -2000. Т.72, № 7. - С. 9-13.

13. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Харазишвили Д.В. Опухоли лимфатической системы. // Гематол. и трансфузиология. — 2000. № 3. - С. 3-14.

14. Гайдукова С.Н. Интегральная тетразолиевая активность нейтрофилов у больных хроническим лимфолейкозом. // Врачебное дело. 1990. -№ 12. - С. 86-88.

15. Глазанова Т.В. Закономерности изменения естественной цитотоксичности мононуклеарных клеток при хроническом лимфолейкозе. // Гематол. и трансфузиология. 1988. - № 9. — С. 20-23.

16. Гусева С.А., Федько A.A. Взаимодействие лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови в стимуляции лимфокинообразования при хронических лейкозах. // Гематол. и трансфузиология. — 1991. — № 6. — С. 6-9.

17. Зайцева Г. А. Иммуногенетические маркеры крови и состояние противоинфекционного иммунитета. / Дис. докт. мед. наук. — Киров, 1989.

18. Зайцева Г.А. Лейкоцитарные антигены и способы их определения. // Руководство по трансфузионной медицине / Под ред. Е.П. Сведенцова. Киров. 1999. - С. 93-114.

19. Зарайский М.И., Подольцева Э.И. Роль HLA-антигенов в прогнозировании активности течения множественной миеломы. // Тер. арх. 1998. - Т.70, № 7. - С. 42-46.

20. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. — М.: Медицина, 1983.- 208с.

21. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека М.: Медицина, 1986. — 176с.

22. Зарецкая Ю.М., Пивник A.B., Клинова Э.Г. и соавт. Факторы наследственной предрасположенности к лимфогрануломатозу. // Тер. арх. 1998. - Т.70, № 7. - С. 53-57.

23. Зарецкая Ю.М., Хамаганова Е.Г., Алещенко С.М. и соавт. Иммуногенетические ■ маркеры гемобластозов. // Тер. арх. -2000. -Т.72,№ 12. С. 54-57.

24. Карагидзе З.Г., Барышников А.Ю., Тупицын H.H. и соавт. Иммунодиагностика гемобластозов человека. // Методические рекомендации. М., 1986. - 9с.

25. Кирзон С.С., Власов A.A., Снисарь H.A. и соавт. Иммунологическая недостаточность при лимфопролиферативных процессах и возможности их коррекции. // Гематол. и трансфузиология. 1987. - № 1 - С. 18-24.

26. Клиническая онкогематология. / Под ред. М.А. Волковой. -М.: Медицина, 2001. С. 376 - 394.

27. Кременецкая A.M., Воробьев H.A., Сидорова Ю.В. и соавт. Морфология лимфоцитов. // Тер. арх. 1998. - Т.70, № 7. - С. 3739.

28. Лисуков И.А. Межсистемные взаимодействия иммуногенеза, гемопоэза и опухолевого клона при лимфопролиферативных заболеваниях. / Автореф. дис. докт. мед. наук. — Новосибирск, 1997.

29. Медуннцин Н.В. Где находится иммунологическая память?

30. Роль антигена в поддержании иммунологической памяти. // Иммунология. 2001. - № 6. - С. 19-24.

31. Мухадзе М.Г., Соселия Т.С., Гогичадзе Т.К. и соавт. Иммунобиологическая реактивность у больных хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой. // Гематол. и трансфузиология. 1988. - № 3. - С. 7-11.

32. Никитин Е.А., Баранова A.B., Асеева Е.А., Домрачева Е.В. Молекулярно-цитогенетические нарушения при хроническом лимфолейкозе. // Гематол. и трансфузиология. — 2000. № 3. — С. 61 - 63.

33. Никитин Е.А., Пивник A.B., Судариков А.Б. и др. Сравнение форм хронического лимфолейкоза в зависимости от мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов. // Тер. арх. 2000. - Т.72, № 7. - С. 52-56.

34. Никитин Е.А., Ленива Е.А., Судариков А.Б. Роль молекулярных методов в диагностике и мониторинге лимфопролиферативных заболеваний. // Гематол. и трансфузиология. — 2001. № 3 - С. 19-26.

35. Новик A.A. Классификация злокачественных лимфом (рекомендации ВОЗ). СПб.: ЭЛБИ, 2000. - С. 69-72.

36. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями. // Вестник академии медицинских наук СССР. 1988. - № 7. - С. 48-15.

37. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.М. и соавт. Оценка иммунной системы при массовых обследованиях. Методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения. // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51-62.

38. Поиск неродственного донора для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: Пособие для врачей. М., 2002.- 13с.

39. Пономарев В.Б., Румянцев А.Г. Теоретические основы и перспективы генотерапии в гематологии и онкологии. // Гематол. и трансфузиология. 2002. - № 1. - С. 29-39.

40. Потапова С.Г., Хрустиков B.C., Демидова Н.В. и соавт. Изучение поглотительной способности нейтрофилов в крови с использованием инертных частиц латекса. // Проблемы гематологии.- 1977. №9. с. 58-59.

41. Руководство по гематологии. / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985. Т.1. - С. 178.

42. Серебряная Н.Б. Иммуногенетические аспекты патогенеза злокачественных опухолей и гемокомпонентная терапия онкологических больных. / Автореф. дис. докт. мед. наук. — СПб., 1996.

43. Серебряная Н.Б., Новик A.A., Каткова И.В. и соавт. // HLA-фепотип больных неходжкинскими лимфомами и его связь с особенностями цитокинового статуса. // Иммунология. 1998 - № 3.- С. 49-52.

44. Суханов Ю.С., Федоров Ю.Н., Богданова JI.B. HLA-типирование и подбор донора для трансплантации. // Вестник службы крови России. 1999. - № 4. - С. 47-49.

45. Тананов А.Т., Кутьина P.M., Турбина Н.С. HLA-антигены у больных с патологией системы крови. // Проблемы гематологии. -1981. №1. - С. 8-12.

46. Тищенко JI.M., Гусева С.А., Федько A.A. Особенности гуморального взаимодействия лимфоцитов с нейтрофильными гранулоцитами периферической крови у больных хроническим лимфолейкозом под влиянием пропер-мила // Врачебное дело. — 1991. № 10. - С. 57-60.

47. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Молекулярпо-генетические подходы к изучению системы HLA — новые возможности для фундаментальных исследований. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - № 10. - С. 436-439.

48. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа. // Иммунология. 1998. - № 5. - С. 1 1-15.

49. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., И.И.Дедов и соавт. Достижения иммуногенетики медицине. // Иммунология. - 1999. -№ 1. - С. 9-13.

50. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека. // Иммунология. 2001. -№ 3. - С. 4-12.

51. Хаитов P.M., Игнатьева Г. А., Сидорович И.Г. // Иммунология. / М.: Медицина, 2000. С. 108-146.

52. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. - Т. 86, № 3 - С. 252-267.

53. Хамаганова Е.Г., Зарецкая Ю.М. Ассоциации строения антигенсвязываюгцего сайта молекулы HLA-DR с онкогематологическими заболеваниями. // Гематол. и трансфузиология. 2003. - № 1. - С. 10-16.

54. Харченко М.Ф., Моисеева В.П., Ходжакулиева A.M. и соавт. Исследование сывороточных и поверхностных иммуноглобулинов в диагностике лимфопролиферативных заболеваний. // Проблемы гематологии. 1981. - №8. - С. 7-11.

55. Яздовский В.В. Система HLA. // Гематол. и трансфузиология. 1991. - № 7. - С. 30-35.

56. Яздовский В.В. Система HLA. // Гематол. и трансфузиология. 1993. - № 4. — С. 27-32

57. Яздовский В.В., Алексеев Л.П., Земсков В.М. и соавт. Связь параметров иммунного статуса с HLA-фенотипом у здоровых лиц русской национальности. // Иммунология. 1998. - № 3. - С. 20-24.

58. Яхнина Е.И., Никитин Е.А., Асцатуров И.А. и соавт. Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза. // Тер. арх. -1997. Т.69, № 7. - С. 11-17.

59. Мацнер Я. Дисфункция гранулоцитов при гематологических заболеваниях. // Гематол. и трансфузиология. 1993. - № 5. - С. 4143.

60. Прокоп О., Гелер В. Группы крови человека: Пер. с нем. -М.: Медицина, 1991. С. 242-275.

61. Секреты гематологии и онкологии. / Пер. с англ. — М .: «Издательство Бином», 1997 — С. 175.

62. Apostolopoulos A., et. al. Prognostic significance of immune function parameters in patients with chronic lymphocytic leukemia. // Eur. J. Hematol. 1990. - Vol.44. - P. 39.

63. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., et. al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. // Cancer. 1981. - Vol.48. - P. 198-206.

64. Burghouts J., et. al. Response to therapy as prognostic factor in chronic lymphocytic leukemia. // Acta Haemotol. (Basel). 1980. -Vol.63. - P.217.

65. Campbell R.D., Trowsdale J. Map of the human MHC. // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 349-352.

66. Catovsky D., et al. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia: The importance of age, sex and response to treatment in survival. // Br. J. Hematol. 1989. - Vol. 72, № 2. - P. 141-149.

67. Cell interactions in the immune response // Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. / G. Richard Lee et. al. - Baltimore, 1998. -Vol.1. - P. 544-614.

68. Cheson B.D., Bennett J.M., Grever M., et. al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment. // Blood. — 1996. Vol.87. - P. 4990-4997.

69. Chronic lymphocytic leukemia // Hematology: basic principles and practice. 3th. ed / Ronald Hoffman et. al. - Edinburgh, 2000. — P. 1350-1363.

70. Chronic lymphocytic leukemia // Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. / G. Richard Lee et. al. - Baltimore, 1998. -Vol. 2. - P. 2405 -2427

71. Cordingley IJ.T., Bianchi A., Hoffbrand A.V., et. al. Tumour necrosis factor as an autocrine tumour growth factor for chronic B-cell malignancies. // Lanset. 1988. - Vol.1. - P. 969-971.

72. Cordone I., Masi S., Mauro F.R., et. al. // p53 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia: A marker of disease progression and poor prognosis. // Blood. 1998. - Vol.91. - P. 4342-4349.

73. Cuttner J. Increased incidence of hematologic malignancies in first-degree relatives with chronic lymphocytic leukemia. // Cancer Invest. 1992. - Vol.10. - P. 103-109.

74. Cuttner J., Skerrett D., Rosina O. et. al. Increased incidence of HLA antigen B35 in patients with chronic lymphocytic leukemia. // Leuk. Res. 1994. - Vol. 18. - P. 565-567.

75. Damle R.N., Wasil T., Fais F., et. al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. // Blood. 1999. - Vol.94. - P. 1840-1847.

76. Desablens B., Claisse J.F., Piprot-Choffat C. et. al. Prognostic value of bone marrow biopsy in chronic lymphoid leukemia. A study of 98 initial bone marrow biopsies. // Nouv. Rev. Fr. Hematol. — 1989. -Vol. 31. P. 179-182.

77. Di Giovanni S., Valentini G., Carducci P., Giallonardo P. Beta-2-microlobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. // Acta Haematol. 1989. - Vol.81. - P. 181-185.

78. Dianzani U., Omede P., Marmont F., et. al. Expansion of T cells expressing low CD4 or CD8 levels in B-cell chronic lymphocytic leukemia: Correlation with disease status and neoplastic phenotype. // Blood. 1994. - Vol.83. - P. 2198-2205.

79. Dier P.A., Ridway J.C., Flanagan N.G. HLA-A, B and DR antigens in chronic lymphocytic leukaemia. // Die. Mrkers. — 1986 — Vol. 4 P. 23 1-237.

80. Dierlamm J., Michaux L., Criel A. et. al. // Genetic abnormalities in chronic lymphocytic leukemia and their clinical and prognostic implications. // Cancer Genet. Cytogenet. — 1997. — Vol. 94. P. 27-35.

81. Dighiero G., Travade P., Chevret S., et al., and The French Cooperative Group on CLL. B-cell chronic lymphocytic leukemia: Present status future directions. // Blood. 1991. - Vol. 78. - P. 19011914.

82. Dohner H., Fischer K, Bentz M., et. al. p53 gene deletion predicts for poor survival therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. // Blood. 1995. - Vol.85. - P. 1580-1589.

83. Dohner H., Stilgenbauer S., James M.R., et. al. llq deletionsidentify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. // Blood. 1997. - Vol.89. - P. 2516-2522.

84. Fais F., Ghiotto F., Hashimoto S., et. al. Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted sets of mutated and unmutaled antigen receptors. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - P. 1515-1525.

85. Flinn I.W., Vogelsang G. Bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia. // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. - P. 60-64.

86. Foa R., Massaia M., Cardona S., et. al. Production of tumour necrosis factor alpha (TNF) by B-cell chronic lymphocytic leukemiccells. A possible regulatory role of TNF in the progression of theidisease. // Blood. 1990. - Vol.76. - P. 393-400.

87. Frisch B., Bartl R. Histologic classification and staging of chronic lymphocytic leukemia. // Acta Haematol 1988. - Vol.79. - P. 140.

88. Geisler C.H., Larsen J.K., Hansen N.E., et. al. Prognostic importance of flow cytometric immunophenotyping of 540 consecutive patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. // Blood. 1991. -Vol.78. - P. 1795-1802

89. Germain R.N., Castellino F., Han R. et. al. Processing and presentation of endocytically acquired protein antigens by MHC class IIand class I molecules. // Immunol. Rev. 1996. - Vol. 151. - P. 5-30.

90. Hallek M. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, non-smouldering chronic lymphocytic leukemia. Blood. - 1999. - Vol. 93. - P. 17321737.

91. Hallek M., Wanders L., Ostwald M. et. al. Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and immunocytoma. // Leuk. Lymphoma. 1996. - Vol. 22. - P. 439-447.

92. Hamblin T.J., Davis Z., Gardiner A., et. al. Unmutated IgV(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. // Blood. 1999. - Vol.94. - P. 1848-1854.

93. Hamblin T.J., Orchard J.A., Gardiner A., et. al. Immunoglobulin V genes and CD38 expression in CLL. // Blood. 2000.- Vol.95. P. 2455-2457.

94. Han T., Emrich L.J., Ozer H., et. al. Clinical significance of lactate dehydrogenase in chronic lymphocytic leukemia. // New York State Journal of Medicine. 1985. - Vol.85. - P.685-687.

95. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A Revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Limphoma Study Group. // Blood. 1994. - Vol. 84., № 5.- P. 1365-1367.

96. Heath M.E., Cheson B.D. Defective complement activity in chronic lymphocytic leukemia. // Am. J. Hematol. 1985. - Vol. 19. -P. 63-73.

97. Hernandes J.A., Land K.J., McKenna R.W. Leukemias, myeloma and other lymphoreticular neoplasms. // Cancer. 1995. -Vol.75. - P. 381-394.

98. HLA and neutrophil antigen and antibody system // Hematology: basic principles and practice. 3th. ed / Ronald Hoffman et. al. - Edinburgh, 2000. - P.2220-2241.

99. Ikematsu W., Ikematsu H., Okamura S., et. al. Surface phenotype and Ig heavy-chain gene usage in chronic B-cell leukemias: Expression of myelomonocytic surface markers in CD5- chronic B-cell leukemia. // Blood. 1994. - Vol.83. - P. 2602-2610.

100. International Workshop of chronic lymphocytic leukemia. Chronic lymphocytic leukemia: Recommendations for diagnosis, staging and response criteria. // Ann. Intern. Med. 1989. - Vol.110. - P. 236238.

101. Israels L.G., Israels S.J., Begleiter A., et. al. Role of transforming growth factor-ß in chronic lymphocytic leukemia. // Leuk. Res. 1993. - Vol.17. - P. 83-87.

102. Jaksic B., Vitale B. Total tumour mass score (TTM): A new parameter in chronic lymphocytic leukemia. // Br. J. Haematol. 1981. -Vol.49. - P. 405-413.

103. Jones H.P., Whittaker J.A. Chronic lymphatic leukemia: an investigation of HLA antigen frequencies and white cell differential counts in patients, relatives, and control. // Leuk. Res. 1991. - Vol.15. - P. 543-549.

104. Juliusson G., Gahtron G. Cytogenetics in CLL and related disorders. // Baillieres Clin. Haemotol. 1993. - Vol.6. - P. 821-848.

105. Juliusson G., Oscier DG., Fitchett M., et. al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specificchromosome abnormalities. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol.323. - P. 720-724.

106. Kay N.E. Abnormal T cell subpopulation function in CLL: Excessive suppressor and deficient helper activity with respect to B cell proliferation. // Blood. 1981. - Vol.57. - P. 418-420.

107. Keating M.J., Lerner S., Kantarjian H., et. al. The serum beta2-microglobulin (beta2M) level is more powerful than stage in predicting response and survival in chronic lymphocytic leukemia (CLL). // Blood 1995. - Vol.86. - P. 606a.

108. Khouri I.F., Keating M.J, Vriesendorp H.M., et. al. Autologous and allogeneic bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia: Preliminary results. // J. Clin. Oncol. — 1994. -Vol.12 P. 748-758.

109. Kobayashi T., Kita K., Ohno T. et. al. Chronic lymphocytic leukemia in Japan. // Rinsho Ketsueki. 1990. - Vol.3 1. - P. 554-563.

110. Krensky A.M. The HLA system, antigen processing and presentation. // Kidney Int. Suppl. 1997. - Vol.58. - S. 2-7.

111. Kuppers R., Klein U., Hansmann M., et. al. Mechanism of diseases: cellular origin of human B-cell lymphomas. // N. Eng. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 1520-1529.

112. Lanier L.L. NK cell receptors. // Annu. Rev. Immunol. -1998. Vol. 16. - P. 359-393.

113. Lauria F., et. al. T cell functional abnormality in B-CLL: Evidence of a defect of the T helper subset. // Br. J. Haematol. — 1983. — Vol.54. P. 277.

114. Lee J.S., Dixon D.O., Kantarjian H.M., et. al. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia. A multivariate regression analysis of 325 untreated patients. // Blood. 1987. - Vol.69. - P. 929-936.

115. Lens D., Dyer M.J., Garcia-Marco J.M. et. al. // p53abnormalities in CLL are associated with excess of prolymphocytes andipoor prognosis. // Br. J. Haemotol. 1997. - Vol. 99. - P. 848-857.

116. Linet M.S., Bias W.B., Dorgan J.F. et. al. HLA antigens in chronic lymphocytic leukemia. // Tissue Antigens. 1988. — Vol. 31. — P. 71-78.

117. Lipshutz M. D., Mir R., Rai K.R., et. al. Bone marrow biopsy and clinical staging in chronic lymphocytic leukemia. // Cancer. 1980.- Vol.46. P. 1422-1427.

118. Ljunggren H.G., Karre K. In search of the 'missing self: MHC molecules and NK cell recognition. // Immunol. Today. 1990. - Vol. 11. - P. 237-244.

119. Lotz M., Ranheim E., Kipps T.J. Transforming growth factor P as endogenous growth inhibitor of ¿chronic lymphocytic leukemia B cells. // J. Exp. Med. 1994. - Vol.179. - P. 999-1004.

120. Machulla H.K., Muller L.P., Schaaf A. et. al. Association of chronic lymphocytic leukemia with specific alleles of the HLA-DR4:DR53:DQ8 haplotype in German patients. // Int. J. Cancer. 2001.- Vol. 92. P. 203-207.

121. Madden D.R. The three-dimensional structure of peptide-MHC complexes. Ann. Rev. Immunol. 1995. - Vol. 13. - P. 587-622.

122. Mancini G., Carbonaria A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial diffusion. // J. Immuno-chem.1965. Vol. 2. - P. 235-254.

123. Mandelli F., DeRossi G., Mancini P., et. al. Prognosis in chronic lymphocytic leukemia: A retrospective multicentric study from the GIMEMA Group. // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol.5. - P. 398-406.

124. Mauro F.R., De Rossi G., Burgio V.L. et. al. Prognostic value of bone marrow histology in chronic lymphocytic leukemia. A study of 335 untreated cases from a single institution. // Haemotologica. 1994. - Vol. 79. - P. 334-341.

125. Michallet M., Archimbaud E., Bandini G., et al. HLA-Identical sibling bone marrow transplantation in younger patients with chronic lymphocytic leukemia. // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol.124. -P. 311-315.

126. Moazzeni S.M., Amizargar-A.A., Shokri F. HLA antigens in Iranian patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. // Pathol. Oncol. Res. 1999. - Vol. 5. - P. 142-145.

127. Molica S. ^Infections in chronic lymphocytic leukemia: Risk factors and impact on survival, and treatment. // Leuk. Lymphoma. — 1994. Vol.13. - P. 203-214.

128. Molica S., Alberti A. Prognostic value of lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. // Cancer. 1987. -Vol.60. - P. 2712-2716.

129. Montserrat E., Sanchez-Bisono J., Vinolas N. et. al. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Analysis of its prognostic significance. // Br. J. Haemotol. — 1986. Vol.62. - P. 567-575.

130. Morrison V.A. The infectious complications of chronic •lymphocytic leukemia. // Semin. Oncol. 1998. - Vol.25. - P. 98-106.

131. Negrin R.S., Ray K.R. Bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. // CD UpToDate, 2000. - Version 8.3.

132. Neilson J.R., Auer R., White D., et. al. Deletion at llq identify a subset of patients with typical CLL who show consistent disease progression and reduced survival. // Leukemia. 1997. - Vol.11.- P. 1929-1932.

133. Nepom B.S. HLA: A roadmap. // CD UpToDate. 2000. -Version 8.3.

134. Oscier D.G., Stevens J., Hamblin T.J., et. al. Correlation of chromosome abnormalities with laboratory features and clinical course in B-cell chronic lymphocytic leukemia. // Br. J. Hematol. 1990. — Vol.76. - P. 352-358.

135. O scier D.G., Thompsett A., Zhu D., et. al. // Differential rates of somatic hypermutation in V(H) genes among subsets of chronic lymphocytic leukemia defined by chromosomal abnormalities. // Blood.- 1997. Vol.89. - P. 4153-4160.

136. Pangalis G.A., Boussiotis V.A., Kittas C. B-chronic lymphocytic leukemia. Disease progression in 150 untreated stage A and B patients as predicted by bone marrow pattern. // Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1988. - Vol.30. - P. 373-375.

137. Platsoucas C.D., et. al. Abnormal T lymphocyte subpopulation in patients with B cell CLL. // J. Immunol. 1982. - Vol.129. - P. 23052312.

138. Preston D.L., Kusumi S., Tomonaga M., et. al. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987. // Radiat. Res. 1994. - Vol.137, Suppl.2. - P. 68-97.

139. Rai K.R., Keating M.J. Clinical manifistations and diagnosis of chronic lymphocytic leukemia. // CD UpToDate. 2000. - Version 8.3.

140. Rai K.R., Keating M.J. Pathophysiology and cytogenetics of chronic lymphocytic leukemia. // CD UpToDate. 2000. - Version 8.3.

141. Rai K.R., Keating M.J. Staging and prognosis of chronic lymphocytic leukemia. // CD UpToDate. 2000. - Version 8.3.

142. Rai K.R., Montserrat E. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. // Semin. Hematol. 1987. - Vol.24. - P. 252.

143. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P., et. al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. // Blood. 1975. - Vol.46. - P. 219234.

144. Raulet D.H. Does a low level expression of HLA molecules engender autoimmunity? // N. Eng. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 314315.

145. Rozman C., Montserrat E., Rodriguez-Fernandez J.M., et. al. Bone marrow histologic pattern. The best single prognostic parameter in chronic lymphocytic leukemia. A multivariate analysis of 329 cases. // Blood. 1984. - Vol.64. - P. 642-648.

146. Rozman C., Montserrat E., Vinolas N. Serum immunoglolins in B-chronic lymphocytic leukemia. Natural history and prognostic significance. // Cancer. 1988. - Vol. 61. - P. 279-283.

147. Rundles R.W., Moore J.O. Chronic lymphocytic leukemia. // Cancer. 1978. - Vol.42. - P. 941-945.

148. Salonen J., Nikoskelainen J. Lethal infections in patients with hematological malignancies. // Eur. J. Haemotol. 1993. - Vol.51. - P. 102-108.

149. Sayegh M.H., Vella J.P. MHC' structure and function. // CD UpToDate. 2000. - Version 8.3.

150. Svejgaard A., Ryder L.P. HLA and disease associations: detecting the strongest associations. // Tissue Antigens. 1994. -Vol.43. - P. 18-27.

151. T lymphocytes and NK cells. // Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. / G. Richard Lee et. al. - Baltimore, 1998. -Vol.1. - P. 497-543.

152. Terasaki P.I. Microdroplet lymphocyte cytotoxicity test. //Manual of tissue typing techniques. Belhesda, 1970. P.42-45.

153. Von Boehmer H. The developmental biology of T lymphocytes. // Ann. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 6. - P. 309-326.

154. Waselenco J.K., Flynn J.M., Byrd J.C. Stem-cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the time for designing randomized studies has arrived. // Semin. Oncol. 1999. — Vol. 26. — P. 48-61.

155. Wattel E., Preudhomme C., Hecquet B., et. al. // p53 mutations are associated with resistance to chemotherapy and short survival in hematologic malignancies. // Blood. 1994. - Vol.84. - P. 3148-3 157.

156. Weissman I.L., Shizuru J.A. Immune rcconstitution. // N. Eng. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 1227-1229.

157. Woolf B. On estimating the relation between blood groups and disease. // Ann. Hum. Genet. 1955. - Vol.19. - P. 25 1-253.

158. Yang C., Zhang X. Incidence survey of leukemia in China. // Chin. Med. Sci. J. 1991. - Vol.6. - P. 65-70.

159. Zheng W., Linet M.S., Shu X.O., et. al. Prior medical conditions and the risk of adult leukemia in Shanghai, Republic of China. // Cancer Causes Control. 1993. - Vol.4. - P. 361-368.

160. Ziegler H.F., et. al. Deficiency of natural killer cell activity in patients with CLL. // Int. J. Cancer. 1981. - Vol.27. - P. 321.

161. Zinkernagel R.M., Doherty P.C. The discovery of MHC restriction. // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. - P. 14-17.