КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ АПОПЛЕКСИИ ЯИЧНИКА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Пирогова Мария Николаевна

• Пирогова Мария Николаевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Пирогова Мария Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ АПОПЛЕКСИИ ЯИЧНИКА (обзор литературы)

1.1 Терминология и классификация апоплексии яичника (АЯ)

1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе

АЯ

1.3. Роль сосудисто - эндотелиального фактора роста и его рецепторов в овариальном ангиогенезе

1.4 Роль СЭФР в фолликулогенезе, формировании и функции желтого тела

1.5 Современные подходы к профилактике и лечению АЯ с позиций снижения

риска рецидива и нарушений репродуктивной функции

Глава II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика больных с анемической формой апоплексии яичника

3.1.1. Клиническая характеристика больных с анемической формой апоплексии яичника

3.1.2. Клинические аспекты эндохирургического лечения больных с анемической формой АЯ

3.1.3. Клиническая характеристика и результаты ультразвукового исследования у больных с анемической формой АЯ в раннем послеоперационном периоде и через месяц после операции

3.1.4. Результаты гормонального обследования больных проспективной группы в остром периоде заболевания и через месяц после операции

3.2. Результаты иммуногистохимического исследования резецированной ткани яичников

3.3. Результаты иммуноферментного исследования сыворотки крови (ЕLISA) с определением концентрации СЭФР у больных проспективной группы

3.4. Результаты лечения и динамического наблюдения за больными после эндохирургического лечения анемической формы АЯ

3.4.1. Выбор вида гормональной терапии после эндохирургического лечения анемической формы АЯ

3.4.2. Клиническая характеристика и результаты динамического ультразвукового наблюдения за больными проспективной группы через 3 месяца после операции

3.4.3. Результаты ультразвукового исследования через 6 и 12 месяцев после эндохирургического лечения АЯ

3.4.4. Результаты гормонального обследования больных проспективной и ретроспективной групп через 6 и 12 месяцев после эндохирургического лечения АЯ

3.4.5. Результаты комплексного лечения больных проспективной группы, включающего раннюю профилактику спаечного процесса

3.5. Отдаленные результаты эндохирургического лечения АЯ

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ АПОПЛЕКСИИ ЯИЧНИКА»

Актуальность проблемы.

Согласно результатам многоцентрового исследования, проведенного специалистами ВОЗ и охватившего период с 1990 по 2010 гг., распространенность вторичного бесплодия у женщин 20-44 лет в России составляет 3,2%, а первичного 1,9%. При этом частота вторичного бесплодия выше практически в 3 раза, чем в «социально благополучных» странах Западной Европы (Mascarenhas M. et а1., 2012). По данным отечественных авторов, доля бесплодных супружеских пар в нашей стране составляет от 8 до 20% (Корнеева Е.И. и Лопатина Т.В., 2005; Кулаков В.И. и соавт., 2009; Назаренко Т.А., 2009; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012). С 2005 по 2010 гг. частота женского бесплодия возросла на 26,9% (Сухих Т.Г. и Адамян Л.В., 2010).

В связи с этим, приобретают большое значение гинекологические заболевания, которые могут нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста (Кулаков В.И. и соавт., 2009). К таким заболеваниям относится апоплексия яичника (АЯ), из-за высокой распространенности среди больных раннего репродуктивного возраста, склонности к рецидивирующему течению, а также высокой вероятности развития бесплодия (41,9-59%) (Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Серов В.Н., 2011; Элибекова О.С. и соавт., 2005). При этом мероприятия, направленные на профилактику рецидива заболевания, зачастую себя не оправдывают (Тер - Овакимян А.Э., 2009; Элибекова О.С. и соавт., 2005).

Несмотря на возросший в последнее время интерес к данной проблеме, многие аспекты этиологии и патогенеза АЯ остаются до сих пор недостаточно изученными. К числу основных этиологических факторов относят воспалительные заболевания органов малого таза и эндокринные нарушения (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Панкова О.Ю., 1999; Панькова М.В., 2007; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Серов В.Н., 2011; Сирота О.М., 2008; Содномова Н.В., 2008; Чертовских М.М., 2012). В исследованиях последних лет

показана роль генетических факторов и изменений системы гемостаза в развитии АЯ (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Сирота О.М., 2008).

Хотя убедительно показано, что при всех морфологических вариантах АЯ выявляется кровоизлияние в овариальную ткань, нам не встретились работы, посвященные изучению роли овариального ангиогенеза в патогенезе данного заболевания.

Согласно результатам современных исследований, в яичниковой ткани происходит крайне интенсивный процесс циклического ангиогенеза, обусловливающий рост и созревание доминантного фолликула, а также развитие и гормон - синтетическую функцию желтого тела. Несмотря на высокую интенсивность, данный процесс является физиологическим и находится под контролем половых гормонов (Бурлев В.А. и Павлович С.В., 1999; Douglas N.C. et al., 2005; Fraser H.M. et Duncan W.C., 2009; Reynolds L.P. et al., 1992; Robinson R.S. et al, 2009; Trau H.A. et al., 2015).

Основным фактором, определяющим формирование сосудистой сети фолликула и желтого тела, является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), также называемый «фактором сосудистой проницаемости» (Тепляшина Е.А. и соавт., 2011; Bruegmann E. et al., 2009; van den Driesche S. et al., 2008; Fraser H.M. et al., 2012; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Sugino N. et al., 2000; Stouffer R.L. et al., 2013; Taylor P.D. et al., 2007; Zimmermann R.C. et al., 2003). Второе наименование данный фактор получил за свою способность значительно повышать сосудистую проницаемость, которая возможно играет роль в патогенезе АЯ.

СЭФР осуществляет свои основные эффекты в овариальной ткани через первый (СЭФРР1) и второй (СЭФРР2) рецепторы (Abir R. et al., 2010; Douglas N.C. et al., 2005; Ferrara N., 2004; Fraser H.M., 2006; Otani N. et al., 1999; Sugino N. et al., 2000; Zimmermann R.C. et al., 2003).

Экспрессия СЭФР в яичнике находится под контролем половых гормонов. Кроме того, данный фактор роста благодаря паракринному эффекту стимулирует

синтез прогестерона (Dickson S.E. et al., 2001; Douglas N.C., 2005; van den Driesche S. et al., 2008; Fraser H.M. et al., 2000; Fraser H.M., 2006).

Согласно последним данным, при физиологически протекающем ангиогенезе СЭФР и его рецепторы начинают экспрессироваться в примордиальных фолликулах, далее их содержание нарастает в процессе фолликулогенеза и развития желтого тела (Abir R. et al., 2010). Максимальный уровень СЭФР в овариальной ткани определяется в средней лютеиновой фазе (Kaczmarek M.M. et al., 2005; Otani N. et al., 1999; Sugino N. et al. 2000). Следует отметить, что АЯ чаще всего развивается в фазу развития или расцвета желтого тела. Исходя из этого, можно предположить, что изменение содержания СЭФР и его рецепторов в овариальной ткани может привести к нарушению процесса формирования сосудистой сети, развитию отека и, как следствие, кровоизлиянию.

Учитывая отсутствие полной ясности в отношении механизмов возникновения кровоизлияния в овариальную ткань и ее деструкции при АЯ, представляет интерес изучение изменений овариального ангиогенеза и их роли в патогенезе данного заболевания, а также значения СЭФР и его рецепторов в развитии этих нарушений.

Согласно последним данным, СЭФР играет роль в развитии спаечного процесса за счет участия в формировании сосудистой сети спаек, а также стимуляции воспалительной реакции путем активации макрофагов и их предшественников (Гаспаров А.С. и Дубинская Е.Д., 2013; Дубровина С.О., 2012; Luttin A. et al., 2002). Результаты современных исследований, посвященных АЯ, свидетельствуют о высокой частоте формирования спаечного процесса как после консервативного, так и после хирургического лечения данной патологии, что может приводить к возникновению бесплодия (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Косаченко А.Ж., 2005; Серов В.Н., 2011; Чертовских М.М., 2012; Элибекова О.С. и соавт., 2005).

Хирургическая травма яичника, в свою очередь, также может приводить к нарушению фертильности у больных, перенесших АЯ. Исходя из этого, представляет интерес изучение функциональных и структурных изменений

яичника в различные сроки послеоперационного периода с помощью динамического ультразвукового и гормонального исследований.

Таким образом, нарушения репродуктивной функции у женщин после хирургического лечения АЯ, могут быть как следствием воздействия этиологических факторов (воспалительного процесса, гормональных нарушений), так и возникать в результате операции на яичниках и/или развития спаечного процесса. Учитывая высокую социальную значимость данной патологии, представляет интерес изучение как патогенетических механизмов развития кровоизлияния в овариальную ткань, так и отдаленных последствий хирургического лечения АЯ с оценкой эффективности различных видов реабилитационной терапии.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения больных после хирургического лечения АЯ с учетом особенностей овариального ангиогенеза. Учитывая цель настоящего исследования, сформулированы следующие задачи:

1. Изучить характер гормональных изменений в остром периоде АЯ и в отдаленные сроки после хирургического лечения и выделить наиболее значимые прогностические факторы.

2. Оценить особенности ультразвуковой картины органов малого таза в различные сроки после хирургического лечения больных с анемической формой АЯ.

3. Провести анализ результатов иммуногистохимического исследования резецированной ткани яичников с определением экспрессии СЭФР, рецепторов СЭФРР1, СЭФРР2, а также маркера эндотелиальных и периваскулярных клеток СЭ34 с целью проведения морфометрической оценки сосудистой сети кист/желтых тел при АЯ.

4. Определить концентрацию СЭФР в сыворотке крови в остром периоде АЯ и в отдаленные сроки после операции (3 и 6 месяцев), а также установить корреляцию с содержанием СЭФР в овариальной ткани.

5. Выявить потенциально неблагоприятные факторы течения реабилитационного периода и риска рецидива АЯ.

6. Разработать рекомендации по ведению больных после эндохирургического лечения АЯ.

7. Проанализировать отдаленные результаты эндохирургического лечения АЯ и реабилитационной терапии.

Научная новизна.

Впервые проведено изучение овариального ангиогенеза у больных с АЯ и обнаружено достоверное увеличение уровня экспрессии СЭФР, его рецепторов СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии сосудов и гранулезо - лютеиновых клетках желтых тел, а также нарушение соотношения экспрессии СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии желтых тел в сравнении с нормальными желтыми телами.

Впервые при морфометрической оценке васкуляризации желтых тел больных с АЯ выявлено достоверное увеличение размеров сосудов и их площади, а также различная архитектоника сосудов - от нормальной до формирования крупных сосудов синусоидного типа как в теке, так и гранулезе. Размеры сосудов и их площадь не зависели от размера овариального образования. Полученные данные свидетельствуют о роли выявленных нарушений ангиогенеза в овариальной ткани в патогенезе АЯ.

Впервые произведена оценка уровня СЭФР в сыворотке крови больных с АЯ в остром периоде и в отдаленные сроки после операции и установлено, что концентрация его в сыворотке крови в остром периоде АЯ находится в обратной зависимости от содержания данного фактора роста в эндотелии сосудов овариальной ткани.

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволили разработать систему комплексного обследования и диспансерного ведения больных с анемической формой АЯ в зависимости от особенностей клинико-анамнестического обследования с применением трансвагинальной эхографии, гормонального исследования, а также

определения параметров локального ангиогенеза (СЭФР и его рецепторов и оценки васкуляризации кисты/желтого тела).

Показано клиническое значение динамического ультразвукового исследования органов малого таза у больных после оперативного лечения АЯ и определены оптимальные сроки для контроля за регрессом последствий хирургической травмы и оценки функционального состояния яичников.

Впервые проведен корреляционный анализ и выделены потенциально неблагоприятные факторы, которые позволяют отнести больных с АЯ к группе риска по недостаточной эффективности реабилитационной терапии и возникновению рецидива заболевания.

Оценена клиническая эффективность индивидуального подхода к выбору реабилитационной терапии, а также мероприятий, направленных на профилактику спаечного процесса после эндохирургического лечения больных с анемической формой АЯ.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Морфологическим субстратом анемической формы апоплексии яичника в подавляющем большинстве наблюдений является киста желтого тела с кровоизлиянием в полость и разрывом (88,15%), реже - кровоизлияние и разрыв желтого тела (8,89%) и кровоизлияние и разрыв фолликулярной кисты (2,96%). Одним из патогенетических механизмов формирования кровоизлияния являются изменения ангиогенеза, в развитии которых важную роль играет увеличение экспрессии СЭФР и его рецепторов СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии сосудов и гранулезо - лютеиновых клетках желтых тел, а также нарушение соотношения экспрессии СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии желтых тел. Сосудистая сеть желтых тел при АЯ характеризуется увеличением размеров сосудов и их площади, а также различной архитектоникой сосудов -от нормальной до формирования крупных сосудов синусоидного типа как в теке, так и гранулезе. Концентрация СЭФР в крови не отражает в полной мере выраженность изменений в желтом теле.

2. Изучение параметров локального (экспрессия СЭФР в овариальной ткани, морфометрическая оценка сосудистой сети желтых тел) и системного (концентрация СЭФР в сыворотке крови) ангиогенеза и гормонального статуса в остром периоде АЯ позволило провести прогнозирование течения восстановительного периода.

3. Больные после хирургического лечения АЯ составляют группу риска по развитию рецидива заболевания (в виде болевой или анемической формы) и нуждаются в комплексном обследовании, определении неблагоприятных прогностических факторов и проведении реабилитационных мероприятий, направленных на регуляцию функции яичников и профилактику спаечного процесса.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования и практические рекомендации используются в практической работе гинекологических отделений ГКБ №7 (с 12.12.2015 - ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина ДЗ г. Москвы) и ГКБ №61 г. Москвы (с 26.10.2015 - ФГБУ «Клиническая больница» Минздрава России). Материалы диссертации используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им И.М. Сеченова (заведующий кафедрой - академик РАН, профессор А.Н. Стрижаков).

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации представлены на XIV и XVI Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2013, 2015); XXVI и XXVII Международных конгрессах с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва 2013, 2014); Юбилейном всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно - поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014); III Ежегодной научно -практической конференции молодых ученых с участием студентов по акушерству, гинекологии и перинатологии на базе кафедры акушерства,

гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Москва 2014).

Апробация диссертации состоялась 27.10.2015 на расширенной конференции кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Личный вклад автора.

Личный вклад автора состоит в организации дизайна исследования в соответствии с его целью и задачами, получении исходных клинических данных, определении индивидуального плана обследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором произведен сбор материалов исследования на базе гинекологического отделения ГКБ №61 (база кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России), комплексное клинико - лабораторное обследование больных, индивидуальный подбор схемы реабилитационной терапии, динамическое наблюдение за больными, обоснование проведения лабораторных исследований, создание базы данных, содержащей информацию о 152 больных, статистическая обработка, интерпретация и изложение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций и подготовка публикаций по выполненной работе.

Публикация материалов исследования.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, отражающих содержание диссертации; из них 3 работы в журналах, включенных в перечень ведущих периодических изданий ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения и 4 глав: 1 глава - обзор литературы, 2 глава - клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования, 3 глава -

результаты собственных исследований, 4 глава - обсуждение результатов исследования, выводы и практические рекомендации. Работа также содержит список использованной литературы, включающий 106 источников, из которых 61 - отечественных, 47 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 22 рисунками.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ АПОПЛЕКСИИ

ЯИЧНИКА (обзор литературы)

1.1. Терминология и классификация апоплексии яичника

Апоплексия яичника (АЯ) - одно из наиболее распространенных ургентных гинекологических заболеваний, которое диагностируется у 17% - 31,7% больных, занимая третье место в структуре ургентных заболеваний в гинекологии и второе - среди причин внутрибрюшного кровотечения (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Кох Л.И. и соавт., 2008; Кулаков В.И. и соавт., 2009; Литвинцева Н.Г., 2004; Ордиянц И.М. и соавт., 2002; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Сирота О.М., 2008; Содномова Н.В., 2008; Элибекова О.С. и соавт., 2005). При анемической форме АЯ, которая встречается у 40% больных, наблюдается внутрибрюшное кровотечение различной степени выраженности и проводится экстренное оперативное лечение (Жаркин Н.А. и Кравченко Т.Г, 2011; Кох Л.И. и соавт., 2008; Содномова Н.В., 2008).

Частота рецидивов данной патологии достигает 21,6-70% (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Панкова О.Ю., 1999; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Сирота О.М., 2008; Элибекова О.С. и соавт., 2005).

АЯ чаще всего возникает в раннем репродуктивном возрасте, преимущественно до 30 лет, среди больных, которые в 51,5 - 60% наблюдений не имели беременностей и заинтересованы в реализации репродуктивной функции (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Кох Л.И. и соавт., 2008). После АЯ отмечена высокая частота (41,9% - 59%) развития бесплодия, а также ранних репродуктивных потерь (29%) (Жаркин Н.А. и Кравченко Т.Г, 2011; Косаченко А.Ж. 2005; Элибекова О.С. и соавт., 2005). По-видимому, это может быть связано как с воздействием этиологических факторов, которые привели к АЯ, так и с развитием спаечного процесса вследствие наличия гемоперитонеума, оперативного вмешательства и других причин.

Согласно имеющимся данным, хирургическая травма яичника (будь то цистэктомия, резекция или коагуляция овариальной ткани), особенно с использованием для гемостаза монополярного электрода, приводит к нарушению гормон - синтетической функции яичника, а также к снижению овариального резерва и, как следствие, способности к зачатию. Так, по данным А.О. Духина (2005), изменения гормонального фона наблюдаются у 44,4% женщин, перенесших оперативное вмешательство на яичниках, а по результатам исследования Ю.В. Боклаговой (2012), выполненного через 1 месяц после хирургического лечения - у 85%. При этом у больных, исходно имевших нормальный гормональный статус, после операции отмечено повышение уровня ФСГ в 62% наблюдений и снижение уровня эстрадиола - в 87% (Бокгалова Ю.В., 2012; Торчинов А.М. и соавт, 2012). Вышеописанные изменения гормонального гомеостаза постепенно нивелировались и через 1 год после хирургического вмешательства у 90% больных гормональный фон соответствовал норме (Бокгалова Ю.В., 2012).

При изучении овариального резерва у больных с кистами яичников выявлено, что у женщин, перенесших оперативное вмешательство на яичниках, уровень ингибина В и антимюллерова гормона ниже по сравнению с теми больными, которым проводилась консервативная терапия (Кузнецова Е.П., 2011). По данным Д.А. Сафроновой (2011), как после проведения цистэктомии, так и после резекции яичников доля больных с низким овариальным резервом возрастала с 26% до 33,8 - 40,6%, при этом процент бесплодия достигал 53,8%.

Согласно результатам, полученным Е.И. Овлашенко (2015), незначительное снижение овариального резерва наблюдается как у больных после хирургического лечения анемической формы АЯ, так и у пациенток с болевой формой заболевания. Однако, при увеличении числа оперативных вмешательств (более 2-х) при рецидивирующем течении АЯ и возрасте больных старше 36 лет автором обнаружено снижение репродуктивного потенциала яичников до критических значений (Овлашенко Е.И., 2015).

В настоящее время под термином АЯ понимают внезапно наступившее кровоизлияние в яичник, сопровождающееся нарушением целостности его ткани и в ряде наблюдений кровотечением в брюшную полость в результате разрыва сосудов граафова пузырька, стромы яичника, желтого тела, кисты желтого тела или фолликулярной кисты (Айламазян Э.К. и Рябцева И.Т., 2003; Бреусенко В.Г. и соавт., 1998; Гаспаров А.С. и соавт, 2009; Кох Л.И. и соавт, 2008; Литвинцева

H.Г., 2004; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Содномова Н.В., 2008). По мнению многих исследователей, термин «овуляторный синдром» не отражает в полной мере сути заболевания, т.к. в большинстве наблюдений АЯ манифестирует во второй фазе менструального цикла (Айламазян Э.К. и Рябцева И.Т., 2003; Кох Л.И. и соавт, 2008; Панкова О.Ю., 1999; Содномова Н.В., 2008).

Следует отметить, что в публикациях иностранных авторов (за исключением стран СНГ) термин «Апоплексия яичника» не упоминается примерно с 80-х гг. двадцатого века.

Однако, среди работ, опубликованных в последнее время, встречаются статьи, посвященные разрыву кист желтых тел яичников, которые, согласно данным отечественных исследователей, в большинстве наблюдений являются морфологическим субстратом АЯ (Кох Л.И. и соавт., 2008; Содномова Н.В., 2008; Чертовских М.М., 2012). Кроме того, данная нозологическая форма отсутствует в Международной классификации болезней X пересмотра.

В отечественной литературе наиболее распространена следующая классификация АЯ, включающая три формы заболевания:

I. болевая форма, характеризующаяся наличием дефекта овариальной ткани при отсутствии внутрибрюшного кровотечения;

2. анемическая (геморрагическая) форма, сопровождающаяся появлением гемоперитонеума;

3. смешанная форма, сочетающая в себе клинико-лабораторные показатели, характерные для двух предыдущих форм (Айламазян Э.К. и Рябцева И.Т., 2003; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012).

По мнению ряда авторов, следует выделять две формы АЯ - болевую, не требующую оперативного вмешательства, и геморрагическую, сопровождающуюся появлением признаков внутрибрюшного кровотечения (Кулаков В.И. и соавт., 2009; Серов В.Н., 2011; Панкова О.Ю., 1999).

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе АЯ

В настоящее время нет окончательной ясности в вопросах этиологии и патогенеза АЯ. По мнению многих авторов, основными этиологическими факторами данной патологии являются воспалительные заболевания органов малого таза и изменения гормонального гомеостаза (Айламазян Э.К. и Рябцева И.Т., 2003; Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Кулаков В.И. и соавт., 2009; Панкова О.Ю., 1999; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Серов В.Н., 2011; Сирота О.М., 2008; Содномова Н.В., 2008; Чертовских М.М., 2012). Не исключается роль генетических факторов и изменений системы гемостаза, а также нарушений функции центральной нервной системы в развитии АЯ (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Панкова О.Ю., 1999; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Сирота О.М., 2008).

Н.Г. Литвинцева (2004), опираясь на результаты диагностической лапароскопии при болевой форме АЯ, полагает, что в основе данного заболевания лежит синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула.

Данные литературы относительно роли воспалительных заболеваний органов малого таза в патогенезе АЯ достаточно неоднозначны. Исходя из того, что сосудистая сеть фолликула и желтого тела формируется в течение каждого менструального цикла, развитие склеротических изменений в стенках сосудов, приводящих к деструкции овариальной ткани, не представляется возможным. Кроме того, лейкоцитарная инфильтрация вокруг доминантного фолликула и формирующегося желтого тела необходима для развития сосудистой сети последнего (Ро1ес А. е1 а1., 2011). Заслуживает внимания тот факт, что АЯ

встречается у больных, не живущих половой жизнью, у которых инфекционный процесс исключен (Кох Л.И. и соавт., 2008; Литвинцева Н.Г., 2004).

В то же время, согласно имеющимся данным, частота выявления инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) у больных с АЯ, составляет от 14,7% до 38,7%, а воспалительных заболеваний органов малого таза - 40,4% - 43,1% (Панькова М.В., 2007; Сирота О.М., 2008; Чертовских М.М., 2012).

Роль нарушений гормонального фона в развитии АЯ также окончательно не определена. Данные исследований, посвященных изучению изменений гормонального профиля у больных с АЯ, неоднозначны и нередко противоречат друг другу (Бреусенко В.Г. и соавт., 2000; Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Панкова О.Ю., 1999; Содномова Н.В., 2008). Так, Н.В. Содномовой (2008) обнаружено повышение уровня пролактина, ФСГ и эстрадиола в остром периоде АЯ, более выраженное у больных с геморрагической формой заболевания. В то же время, по данным В.Г. Бреусенко и соавт. (2000), у больных с анемической формой АЯ в тот же период выявлено повышение концентрации ЛГ, ФСГ и пролактина на фоне снижения уровня эстрадиола и прогестерона. При этом изменения гормонального статуса коррелировали с объемом кровопотери. Следует отметить, что пролактин является «стрессовым» гормоном, увеличение концентрации которого может быть связано с половым актом, психо - эмоциональным состоянием, физической нагрузкой или болевым синдромом, обусловленным возникновением АЯ, а также с фазой менструального цикла (Панкова О.Ю., 1999; Калиниченко С.Ю., 2010).

Согласно литературным данным, морфологическим субстратом во всех наблюдениях АЯ является кровоизлияние в овариальную ткань. В 50-100% случаев это кровоизлияние в кисту желтого тела, а в остальных - кровоизлияние в фолликулярную кисту, кровоизлияние в желтое тело, паренхиматозное кровоизлияние (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Кох Л.И. и соавт., 2008; Литвинцева Н.Г., 2004; Содномова Н.В., 2008).

Учитывая то, что кровоизлияние в овариальную ткань выявлено при всех клинических и морфологических вариантах АЯ, представляет интерес изучение роли нарушений овариального ангиогенеза в патогенезе данного заболевания.

1.3. Роль сосудисто-эндотелиального фактора роста и его рецепторов в

овариальном ангиогенезе

Ангиогенез - это процесс образования новых капилляров из уже существующих сосудов, включающий три основных этапа: 1. разрушение базальной мембраны существующего сосуда; 2. миграцию эндотелиальных клеток из существующего сосуда под воздействием ангиогенных стимулов; 3. пролиферацию эндотелиальных клеток (Бурлев В.А. и Павлович С.В., 1999; Bruno J.B. et al., 2009; Douglas N.C. et al., 2005; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Polec A. et al., 2011; Reynolds L.P. et al., 1992).

В процессе эмбриогенеза наблюдается крайне интенсивный ангиогенез. В организме взрослого человека данный процесс наблюдается редко - при заживлении ран, а также при некоторых патологических состояниях, в том числе, при опухолевом росте (Бурлев В.А. и Павлович С.В., 1999; Bruegmann E. et al., 2009; Bruno J.B. et al., 2009; Douglas N.C. et al., 2005; Ferrara N., 2004; Fraser H.M. et al., 2012; Reynolds L.P. et al., 1992; Robinson R.S. et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пирогова Мария Николаевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л.В. Минимально инвазивная хирургия в гинекологической практике // Акушерство и гинекология. - 2006. - Приложение. - С. 1117.

2. Адамян Л.В., Кушлинский Д.Н., Ермилова В.Д., Обушева М.Н., Дворова Е.К., Жордания К.И. Экспрессия фактора ростаэндотелия сосудов в сыворотке крови больных опухолями яичников // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №9. - С. 21.

3. Айламазян Э.К., Рябцева И.Т. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии - 2-е издание, дополненное / Э.К. Айламазян, И.Т. Рябцева. - Н.Новгород: НМГА, 2003. - 183 с.

4. Александрова Н.В. и Марченко Л.А. Современные подходы к оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2007. - №2. - С. 22-29.

5. Бокгалова Ю.В. Коррекция репродуктивной функции у женщин после органосохраняющих операций на внутренних половых органах: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Бокгалова Юлия Викторовна. - М., 2012. - 20 с.

6. Боярский К.Ю. Роль показателей овариального резерва при лечении бесплодия методом ЭКО-ПЭ // Лечение женского и мужского бесплодия (вспомогательные репродуктивные технологии) / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмич Ева. - М.: МИА, 2005. - С. 53-60.

7. Бреусенко В.Г., Евсеев А.А., Голова Ю.А., Панкова О.Ю. Гормональный статус у больных с апоплексией яичника // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2000. - №1. - С. 32-38.

8. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин // Проблемы Репродукции. - 1999. - №5. - С. 6-12.

9. Бурлев В.А., Лец Н.И. Роль брюшины в патогенезе наружного генитального эндометриоза (обзор литературы) // Проблемы репродукции.- 2011. - №1. - С. 25-29.

10.Волкова Л.В. Клинико - диагностическое значение генетических маркеров и сосудисто-эндотелиального фактора роста при неудачной имплантации плодного яйца у женщин, включенных в программу ЭКО: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Волкова Людмила Викторовна. - М., 2011. - 25 с.

11.Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д. Тазовые перитонеальные спайки: этиология, патогенез, диагностика, профилактика: монография / А.С. Гаспаров, Е.Д. Дубинская.- М.: МИА, 2013. - 165 с.

12.Гаспаров А.С., Тер - Овакимян А.Э., Хилькевич Е.Г., Косаченко А.С. Апоплексии яичника и разрывы кист яичников: монография / А.С. Гаспаров, А.Э. Тер - Овакимян, Е.Г. Хилькевич, А.С. Косаченко. - М.: МИА, 2009. - 168 с.

13.Гасымова У.Р. Состояние овариального резерва у женщин репродуктивного возраста, перенесших органосохраняющие операции на органах малого таза: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Гасымова Ульвия Рашид Кызы. - М., 2014. - 25 с.

14.Голова Ю.А. Панкова О.Ю., Евсеева A.A. и др. Значение ультразвукового исследования в сочетании с пульсовой допплерометрией у пациенток с апоплексией яичника // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2000. - № 1. - С. 38-43.

15.Дубровина С.О. Патогенез и профилактика перитонеальных спаек в оперативной гинекологии (обзор литературы). [электронный ресурс]//Consilium medicum: гинекология. - 2003. - №3. - Режим доступа: http://con-med.ru/magazines/gynecology/gynecology-03-2012/

patogenez_znacheme_i_profilaktika_peritonealnykh_spaek_v_operativmy_gi nekologii_obzor_literatury_/

16.Духин А.О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Духин Армен Олегович - М., 2005. - 21 с.

17.Ермолова Н.В., Линде В.А., Колесникова Л.В., Ширинг А.В., Слесарева К.В. Патогенетические механизмы формирования наружного генитального эндометриоза и его рецидивов у пациенток репродуктивного возраста // Таврический медико-биологический вестник. - 2012. - Т.15. - №2. - ч.1(58) - С. 110-114.

18.Жаркин Н.А., Кравченко Т.Г. Апоплексия яичника как фактор риска развития осложненного течения беременности и родов // Медицинский альманах.- 2011. - ноябрь 6. - №19. - С. 70-72.

19.Зулумян Т.Н. Репродуктивное здоровье молодых женщин после оперативного лечения доброкачественных невоспалительных болезней яичников: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Зулумян Татевик Ншановна. - М., 2013. - 24 с.

20.Калиниченко С.Ю. Пролактин: секреция и биологические эффекты // Шаг в лечении гиперпролактинемии: избранные лекции.- М.: Практическая медицина, 2010. - С. 9-20.

21.Корнеева Е.И., Лопатина Т.В. Общая концепция диагностики и классификации форм бесплодия // Бесплодный брак. под. ред. В.И. Кулакова. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2005. - С. 19-51.

22.Косаченко А.Ж. Современная концепция оказания помощи больным с острыми гинекологическими заболеваниями с учетом отдаленных результатов лечения: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Косаченко Алина Жораевна. - М., 2005. - 22 с.

23. Кох Л.И., Содномова Н.В., Кириллов А.В. Клинико - морфологические особенности различных форм апоплексии яичников // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. -№1. - С. 76-79.

24.Кузнецова Е.П. Реабилитация репродуктивной функции женщин при кистах и доброкачественных опухолях яичников: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Кузнецова Елена Петровна. - М., 2011. - 49 с.

25.Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология: национальное руководство /под. ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина.-М.: ГЕОТАР - Медиа, 2009. - 1088 с.

26. Кравченко Т.Г. Профилактика осложнений беременности у женщин, оперированных по поводу апоплексии яичника: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Кравченко Тамара Геннадьевна. - Волгоград, 2015. -25с.

27.Литвинцева Н.Г. Апоплексия яичника в клинике неотложной гинекологии: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Литвинцева Наталья Геннадьевна.- М., 2004. - 18 с.

28.Мазитова М.И. Репродуктивное здоровье женщин после эндовидеохирургического лечения гинекологических заболеваний: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Мазитова Мадина Ирековна. - Казань, 2010. - 46 с.

29. Макарищев А.Я. Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме поликистозных яичников: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Макарищев Алексей Яковлевич. - М., 2007. -27 с.

30.Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии: руководство для врачей / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2006. - 320 с.

31.Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Гинекологическая эндокринология: клинические лекции. - 2-е издание, исправленное и дополненное / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2010. - 280 с.

32.Манухина Е.И. Манухин И. Б., Студеная Л. Б., Геворкян М. А. Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста у больных с синдромом поликистозных яичников // Лечащий врач. - 2011. - №3.

33.Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, том 3 [электронный ресурс]. - М., Видар, 2005. - 1 электрон. Опт. Диск (CD-ROM).

34.Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва: автореферат дис. ...д-ра мед. наук: 14.01.01 / Мишиева Нона Годовна. - М., 2008. - 55 с.

35.Мусаев Р.Д. Функциональное состояние яичников у женщин репродуктивного возраста после различных методов хирургического вмешательства на придатках матки: автореферат дис. .канд. мед. наук: 14.01.01 / Мусаев Расим Давуд Оглы. - М., 2012. - 23 с.

36.Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников -2-е издание / Т.А. Назаренко. - М: МЕДпресс-информ, 2009. - 272 с.

37.Овлашенко Е.И. Современные подходы к хирургическому лечению больных с анемической формой апоплексии яичника в аспекте сохранения овариального резерва: автореферат дис. .канд. мед. наук: 14.01.01 / Овлашенко Елена Ивановна. - М., 2015. - 23 с.

38.Ордиянц И.М., Паниткова О.В., Плаксина Н.Д., Погасов А.Г., Жданова Л.И., Хасанова Л.Х. Эффективность стандартизированной диагностики острых гинекологических заболеваний, требующих неотложной хирургической помощи / /Вестник РУДН. Серия акушерство и гинекология. - 2002. - №2. - С. 193-200.

39.Панкова О.Ю. Апоплексия яичника: современные принципы диагностики и лечения: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Панкова Ольга Юрьевна. - М., 1999. - 34 с.

40.Панькова М.В. Роль специфической и неспецифической урогенитальной инфекции в развитии ургентной негнойной патологии яичника: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Панькова Марина Викторовна. - Казань, 2007. - 30 с.

41.Пивоварова О.Ю. Евсеев А.А., Голова Ю.А., Бреусенко В.Г., Альбицкий И.А. Применение новинета и кавинтона в комплексной реабилитации пациенток, перенесших апоплексию яичника. [электронный ресурс] // Consilium medicum: гинекология. - 2003.-№3. - Режим доступа: http://con-med.ru/magazines/gynecology/gynecology-03-

2003/primenenie_novineta_i_kavintona_v_kompleksnoy_reabilitatsionnoy_ter apii_patsientok_perenesshikh_apop.

42. Подзолкова Н.М. Гормональная контрацепция: вопросы безопасности и переносимости // Русский медицинский журнал. -2009. - Т.17. - №1. - С. 5-10.

43.Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции / под. ред. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 400 с.

44.Радзинский В.Е., Духин А.О. Реабилитация репродуктивной функции после хирургического лечения доброкачественных образований яичников // Трудный пациент. - 2006. - Т.4 - №2. - С. 10-12.

45.Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология: Учебник - 4-е издание, переработанное и дополненное / под. ред. Г.М. Савельевой, В.Г. Бреусенко. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2012. - 432 с.

46.Сафронова Д.А. Репродуктивное здоровье женщин после органосохраняющих операций на яичниках: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Сафронова Дарья Александровна. - М., 2011. - 26 с.

47. Серов В.Н. Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: краткое руководство - 2-е издание, исправленное и дополненное / под. ред. В.Н. Серова. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2011. - 256 с.

48.Сидорова И.С., Овсянникова Т.В. Практическое руководство по клинической гинекологии / под ред. И.С. Сидоровой, Т.В. Овсянниковой. - М.: МедПресс-информ, 2006. - 446 с.

49. Сирота О.М. Современные подходы к диагностике и лечению апоплексии яичника: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 /Сирота Ольга Михайловна. - Омск, 2008. - 22 с.

50.Скоробогатая Е.В., Калмыкова Н.В., Блинова М.И., Пинаев Г.П. Выделение и идентификация фиброцитов из периферической крови человека // Цитология. - 2008. - Т.50. - №2. - С. 118-123.

51. Смирнова Л.Е., Умаханова М.М., Торчинов А.М. Эффективность применения Лонгидазы в комплексной терапии спаечной болезни органов малого таза при эндометриозе // Фарматека. - 2012. - №4. - С. 4851.

52.Содномова Н.В. Апоплексия яичника, обоснование реабилитационной терапии: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Содномова Надежда Валерьевна.- Томск, 2008. - 19 с.

53.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография 2Д и 3Д методы / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. - М.: ОСЛН, 2006. - 160 с.

54.Стрижаков А.Н. Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии / под.ред. А.Н. Стрижакова А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой - Ростов н/Д.: Феникс, 2000. - 512 с.

55.Сухих Т.Г., Адамян Л.В. Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний // Материалы XXIII международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - М. -2010. - С. 5-14.

56. Тер - Овакимян А.Э. Современная концепция оказания помощи больным при апоплексии яичника и разрывах кист яичников: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Тер-Овакимян Армен Эдуардович. - М., 2009. -46 с.

57.Тепляшина Е.А., Пожиленкова Е.А., Екимова М.В., Салмина А.Б. Роль эндотелина и сосудисто-эндотелиального фактора роста в процессе фолликулогенеза // Российский Вестник Акушера - гинеколога. - 2011. -№3. - С. 4-8.

58.Торчинов А.М., Умаханова М.М., Бокгалова Ю.В. Исследование гормонального профиля у больных после гинекологических операций // Акушерство и гинекология. - 2012. - №1. - С. 80-87.

59. Фомина М.П. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников у женщин раннего репродуктивного возраста: клиника, диагностика, лечение: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Фомина Марина Петровна. - Белоруссия, Минск, 2004.- 22 с.

60.Чертовских М.М. Клинико - морфологические подходы к сохранению репродуктивной функции при болезнях овуляции: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Чертовских Маргарита Михайловна. - Пермь, 2012. - 22с.

61.Шорохова М.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения антигестагена в комплексной терапии наружного генитального эндометриоза: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Шорохова Мария Андреевна. - М., 2009. - 25 с.

62.Элибекова О.С., Гаспаров А.С., Косаченко А.С., Стрекалова Е.Л. Диагностика и лечение острых гинекологических заболеваний. Современные тенденции // Журнал российского общества акушеров -гинекологов. - 2005. - №2. - С. 3-6.

63.Abir R., Ao A., Zhang X.Y., Garor R., Nitke S., Fish B. Vascular endothelial growth factor A and its two receptors in human preantral follicles from fetuses, girls and women // Fertility and Sterility. - 2010. - May 1. - Vol. 93. -№7. - Р. 2337-2347.

64.Bruegmann E., Gruemmer R., Neulen J., Motejlek K. Regulation of soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 secretion from human

endothelial cells by tissue ingibitor of metalloproteinase 1 // Mollecular Human Reproduction. - 2009. - Nov. - Vol.15. - №11. - P. 749-756.

65.Bruno J.B., Matos M.H.T., Chaves R.N., Celestino J.J.H., Saraiva M.V.A., Lima-Verde I.B., Araujo V.R., Figueirido J.R. Angiogenic factors and ovarian follicle development // Animal Reproduction. - 2009. - Apr./Jun. - Vol. 6. -№2. - P. 371-379.

66.Chen C.D., Chen H.F., Lu H.F., Chen S.U., Ho H.N., Yang Y.S. Value of serum and follicular fluid citokine profile in the prediction of moderate to severe ovarian hypersnimulation syndrome // Human reproduction. -2000. -Vol.15. - №5. - P. 1037-1042.

67.Chouhan V.S., Dangi S.S., Gupta M., Babitha V., Khan F.A., Panda R.P., Yadav V.P., Singh G., Sarkar M. Stimulatory effect of vascular endothelial growth factor on progesterone producton and survivability of cultured bubaline luteal cells // Animal Reproduction Science. - 2014. - Aug. - Vol.148. - № 3-4. - P. 251-259.

68.Davis J.S., Rueda B.R., Spanel - Borowski K. Microvascular endothelial cells of the corpus luteum // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2003. -№1. - P. 89.

69.Dickson S. E., Bicknell R., Fraser H.M. Mid-luteal angiogenesis and function in the primate is dependent on vascular endothelial growth factor // Journal of Endocrinology. - 2001. - №168. - P. 409-416.

70.Douglas N. C., Nakhuda G. S., Sauer M. V., Zimmermann R. C. Angiogenesis and Ovarian Function // Journal Fertility and Reproduction. - 2005. -Vol.13.- №4. - P. 7-15.

71.van den Driesche S., Myers M., Gay E., Thong K.J. Duncan W.C. HCG up-regulates hypoxia inducible factor-1 alpha in luteinized granulosa cells: implication for the hormonal regulation of the vascular endothelial growth factor A in the human corpus luteum // Molecular Human Reproduction. -2008. - Aug. - Vol.14. - №8. - P. 455-464.

72.Ellenberger C., Müller K., Schoon H.A., Wilsher S., Allen W.R. Histological and immunohistochemical characterization of equine anovulatory haemorragic follicles (AHFs) // Reproduction in Domestic Animals. - 2009. - Jun. - Vol.44.

- №3. - P. 395-405.

73.Ferrara N. vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocrine Reviews by The Endocrine Society. - 2004. - Vol.25. -№4. - P. 581-611.

74.Fraser H.M., Dickson S. E., Lunn S. F., Wulff C., Morris K. D., Carroll V. A., Bicknell R. Suppression of luteal angiogenesis in the primate after neutralization of vascular endothelial growth factor // Endocrinology. - 2000.

- Vol.141. - №3. - P. 995-1000.

75.Fraser H.M., Hastings J.M., Allan D., Morris K.D., Rudge J.S., Wiegand S.J. Inhibition of delta-like ligand 4 induces luteal hypervascularization followed by functional and structural luteolisis in the primate ovary // Endocrinology. -2012. - Apr. - Vol.153. - №4. - P. 1972-1983.

76.Fraser H.M. Regulation of the ovarian follicular vasculature // Reproductive Biology and Endocrinology. -2006. - Apr. - №4. - P. 18.

77. Fraser H.M., Wilson H., Wulff C., Rudge J.S., Wiegand S.J. Administration of vascular endothelial growth factor Trap during "post-angiogenic" period of the luteal phase causes rapid functional luteolisis and selective endothelial cell death in the marmoset // Reproduction. - 2006. - Oct. - Vol.132. - №4. - P. 589-600.

78.Fraser H.M., Duncan W.C. SRB Reproduction, Fertility and Development Award Lecture 2008. Regulation and manipulation of angiogenesis in the ovary and endometrium // Journal of Reproduction and Development. - 2009. -Vol.21. - №3. - P. 377-392.

79.Gagne D., Page M., Robitaille G., Hugo P., Gosselin D. Levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) in serum of patients with endometriosis // Human Reproduction. - 2003. - Vol.18. - №8. - P. 1674-1680.

80.Hall A.P., Ashton S., Horner J., Wilson Z., Reens J., Richmond G.H., Barry S.T., Wedge S.R. PDGFR inhibition results in pericyte depletion and haemorrhage into the corpus luteumof the rat ovary // Toxicologic Pathlogy. -2016. - Jan. - Vol.44. - №1. - P. 98-111.

81.Iijima K., Jiang J.Y., Shimizu T., Sasada H., Sato E. Acceleration of follicular development by administration of vascular endothelial growth factor in cycling female rats // Journal of Reproduction and Development. - 2005. -№51. - P. 161-168.

82.Jelkmann W. Pitfalls in the Measurement of Circulating Vascular Endothelial Growth Factor // Clincal Chemistry. -2001. - Vol.47. - №4. - P. 617-623.

83. Kaczmarek M.M., Schams D., Ziecik A. J. Role of vascular endothelial growth factor in ovarian physiology - an overview // Reproductive Biology. -2005. - Vol.5. - №2. - P. 111-131.

84.Kamat B.R., Brown L.F., Manseau E.J., Senger D.R., Dvorak H.F. Expression of Vascular Permeability Factor/Vascular Endothelial Growth Factor by Human Granulosa and Theca Lutein Cells. Role in Corpus Luteum Development // American Journal of Pathology. - 1995. - Jan. - Vol.14. - №1. - P. 157-165.

85.Kendall R.L., Thomas K.A. Inhibition of vascular cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble endothelial receptor // Proc Natl Acad Sci USA. - 1993. - №90 .- P. 10705 - 10709.

86.Kizuka F., Tocuda N., Takagi K., Adachi Y., Lee L., Tamura I., Maekawa R., Taketani T., Tamura H., Suzuki T., Owada Y., Sugino N. Involvement of bone marrow-derived vascular progenitor cells in neovascularization during formation of corpus luteum in mice // Biology of Reproduction. - 2012. -Vol.87. - №3. - P. 55.

87.Luttin A., Tjwa M., Carmeleit P. Placental growth factor (PIGF) and its receptor Flt-1 (VEGFR-1): novel therapeutic targets for angiogenic disorders // Ann. NY Acad. Sci. - 2002. - Vol.979. - P. 80-93.

88.Lower A.M., Hawthorn R.J.S., Ellis H., O'Brien F., Buchan S., Crowe A.M. The impact of adhesions on hospital readmissions over ten years after 8849 open gynaecological operations: an assessment from Surgical and Clinical Adhesions Research Study // British journal of Obstetrics and Gynaecology. -2000. - July.- №107. - Р. 855-862.

89.Martinelli Christensen A. C. Effect of progesterone priming on ovarian angiogenic factors during late follicular and early luteal development // Institute of Biological, Environmental and Rural Sciences. Aberystwyth University., 2009. - p. 208.

90.Mascarenhas M.N., Flaxman S. R., Boerma T., Vanderpoe S., Stevens G.A. National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys.[электронный ресурс] // PLOS Medicine.-12 December 2012.-Vol. 9 - p.1-12. - Режим доступа: http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.100135 1.

91.Mllhenny C., George W.D., Doughty J.C. A comparison of serum and plasma levels of vascular endothelial growth factor during the menstrual cycle in healthy female volunteers // British Journal of Cancer. - 2002. - №86. - Р. 1786-1789.

92.Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors // The FASEB Journal. - 1999. - Jan. -№13. - Р. 9-22.

93.Otani N., Minami S., Yamoto M., Shikone T., Otani H., Nishiyama R., Otani T., Nakano R. The Vascular Endothelial Growth Factor/fms-LikeTyrosine Kinase System in Human Ovary during the Menstrual Cycle and Early Pregnancy // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1999. -Vol.84. - №10. - Р. 3845-3851.

94.Parborell F., Irusta G., Rodrigez Celin A., Tesone M. Regulation of ovarian angiogenesis and apoptosis by GnRH-I analogs // Molecular Reproduction and Development. - 2008. - Apr. - Vol.75. - №4. - Р. 623-631.

95.Polec A., Raki M., Abyholm T.,Tanbo T.G., Fedorcsak P. Interaction between granulosa-lutein cells and monocytes regulates secretion of angiogenic factors in vitro // Human Reproduction. - 2011. - Oct. - Vol.26. - №10. - P. 28192829.

96.Reynolds L.P., Killilea S.D., Redmer. D.A. Angiogenesis in female reproductive system // The FASEB journal. - 1992. - Feb. - №6. - P. 886-892.

97.Robinson R.S., Woad K.J., Hammond A.J., Laird M., Hunter M.G., Mann G.E. Angiogenesis and vascular function in the ovary // Society for Reproduction and Fertility. - 2009. - №138. - P. 869-881.

98.Seehusen D.A., Earwood S. Oral contraceptives are not an effective treatment for ovarian cysts // American Family Physician. - 2014. - Nov. - Vol.1 -№90(9). - P. 623.

99.Sleer L.S., Taylor C.C. Platelet-derived growth factors and receptors in the rat corpus luteum: localization and identification of an effect on luteogenesis // Biology of Reproduction. -2007. - Vol.76. - №3. - P. 391-400.

100. Stouffer R.L., Bishop C.V., Bogan R.L., Xu F., Hennebold J.D. Endocrine and local control of the primate corpus luteum // Biology of Reproduction. -2013. - Vol.13 - №4. - P. 259-271.

101. Sugino N., Kashida S., Takiguchi S., Karube A., Kato H. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Its Receptors in the Human Corpus Luteum during the Menstrual Cycle and in Early Pregnancy // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Oct.1. - Vol.85. - №10. - P. 3919-3924.

102. Taylor P.D., Wilson H., Hillier S.G., Wiegand S.J., Fraser H.M. Effects of inhibition of vascular endothelial growth factor at time of selection on follicular angiogenesis, expansion, development and atresia in the marmoset // Molecular Human Reproduction. - 2007. - Oct. - Vol.13. - №10. - P. 729-736.

103. Tomac J., Cekinovic D., Arapovic J. Biology of the Corpus luteum // Periodicum Biologorum. - 2011. - Vol.113. - №1. - P. 43-49.

104. Trau H.A., Davis J.S., Duffy D.M. Angiogenesis in primate ovulatory follicle is stimulated by luteinizing hormone via prostaglandin E2 // Biology of Reproduction. - 2015. - Jan. - Vol.92. - №1. - P.15.

105. Tropea A., Lanzone A., Tiberi F., Romani F., Catino S., Apa R. Estrogens and androgens affect human luteal cell function // Fertility and Sterility. -2010.

- Nov. - Vol.96. - №6. - P. 2257-2263.

106. Tropea A., Miceli F., Micini F., Tiberi F., Orlando M., Romani F., Catino S., Mancuso S., Navarra P., Lanzone A., Apa R. Regulation of vascular endothelial growth factor synthesis and release by human luteal cells in vitro // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Jun. -Vol.91. - №6. - P. 2303-2309.

107. Zimmermann R.C., Hartman T., Kavic S., Pauli S.A., Bohlen P., Sauer M. V., Kitajewski J. Vascular endothelial growth factor receptor 2-mediated angiogenesis is essential for gonadotropin-dependent follicle development // Journal Clinical Investigation. - 2003. - Sept. 1.- Vol.112. - №5. - P. 659-669.

108. Zimmermann R.C., Xiao E., Bolhen P., Ferin M. Administration of Antivascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 Antibody in the Early Follicular Phase Delays Follicular Selection and Development in the Rhesus Monkey // Endocrinology by The Endocrine Society. - 2002. - Vol.143. - №7.

- P. 2496-2502.