Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов - алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Богданова, Марина Владимировна

  • Богданова, Марина Владимировна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2016, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.04
  • Количество страниц 123
Богданова, Марина Владимировна. Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов - алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях: дис. кандидат наук: 14.01.04 - Внутренние болезни. Москва. 2016. 123 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Богданова, Марина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные механизмы реакций врожденного иммунитета

1.2. Особенности патогенеза аутовоспалительных заболеваний

1.2.1. Внутренние инфламмасомопатии - криопиринопатии

1.2.2. Внешние инфламмасомопатии

1.2.3. Комплексные инфламмасомопатии

1.2.4. Заболевания, связанные с активацией сигнального пути ОТ-кВ

1.2.5. Заболевания, связанные с нарушением фолдинга белков

1.2.6. Другие механизмы аутовоспалительных заболеваний

1.2.7. Роль аутовоспаления в патогенезе аутоиммунных заболеваний

1.3. Критерии активности аутовоспалительных заболеваний

1.3.1. Клинические признаки активности аутовоспалительных заболеваний

1.3.2. Лабораторные показатели активности аутовоспалительных заболеваний

1.4. Сывороточный Б100Л12 как маркер активности аутовоспаления

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Группы исследованных больных

2.2. Методы обследования больных

2.3. Специальный метод исследования

2.4. Принципы выделения подгрупп больных по активности заболевания

2.5. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика исследованных больных

3.1.1. Клиническая характеристика больных ПБ

3.1.2. Изменения традиционных показателей воспаления у больных ПБ

3.1.3. Значение выявления персистирующего воспаления при ПБ

3.1.4. Клинико-лабораторная характеристика больных другими семейными периодическими лихорадками

3.1.5. Клинико-лабораторная характеристика больных полигенными аутовоспалительными заболеваниями

3.1.6. Клинико-лабораторная характеристика больных аутоиммунными заболеваниями

3.2. Клиническое значение определения сывороточного уровня белка S100A12

3.2.1. Клиническое значение определения уровня S100A12 при ПБ

3.2.2. Клиническое значение определения уровня S100A12 при других семейных периодических лихорадках

3.2.3. Значение определения сывороточного уровня S100A12 при оценке эффективности лечения больных семейными периодическими лихорадками

3.2.4. Клиническое значение определения уровня S100A12 при аутоиммунных и полигенных аутовоспалительных заболеваниях

3.2.5. Значение определения сывороточного уровня S100A12 при оценке активности аутовоспаления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВЗ Аутовоспалительные заболевания

АИЗ Аутоиммунные заболевания

АНФ Антинуклеарный фактор

АНЦА Антитела к цитоплазме нейтрофила

АС Анкилозирующий спондилит

АТ Антитела

АТФ Аденозинтрифосфат

ГПА Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера)

ДИ Доверительный интервал

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ЛПС Липополисахарид

МА Мевалоновая ацидурия

МК Мевалонат киназа

МПА Микроскопический полиангиит

НК Нарушение кровообращения

ОИМ Острый инфаркт миокарда

ОНЛ Отношение нейтрофилы/лейкоциты

ОШ Отношение шансов

ПБ Периодическая болезнь

ПЦР Полимеразная цепная реакция

РА Ревматоидный артрит

РНК Рибонуклеиновая кислота

СД Сахарный диабет

СКВ Системная красная волчанка

СКФ Скорость клубочковой фильтрации

СОЭ Скорость оседания эритроцитов

СПЛ Семейные периодические лихорадки

«С»-РБ

ХБП

ЭГПА

ASC

BVAS

CKD-EPI

DAMPs

DAS28

ECM-1

HIDS IFN

Ig

IL

MAP-киназа

MEFV

MPO NBD NF-KB

"С"-реактивный белок Хроническая болезнь почек

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс)

Подобный пятнышку регуляторный белок, ассоциированный с апоптозом (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)

Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham vasculitis activity score)

Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (Chronic kidney disease epidemiology collaboration)

Ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (damage-associated molecular-patterns)

Индекс активности заболевания, применяемый для оценки активности ревматоидного артрита (disease activity score) Внеклеточный матриксный протеин (extracellular matrix protein-1)

Гипериммуноглобулинемия Д (hyperimmunoglobulinemia D) Интерферон (interferon) Иммуноглобулин (immunoglobulin) Интерлейкин (interleukin)

Митоген-активируемая протеинкиназа (mitogen-activated protein kinase)

MEditerranean FEver, используется для обозначения гена периодической болезни Миелопероксидаза (Myeloperoxidase) Нуклеотид-связывающий домен (nucleotide binding domain) Ядерный фактор «каппа-би» (nuclear factor kappa-light-chain-

NOD

enhancer of activated B cells)

Нуклеотид-связывающий домен олигомеризации (nucleotide-binding oligomerization domain containing) NOMID/ CINCA Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (neonatal onset multisystemic inflammatory disease)/ Нейро-кожно-суставной синдром детей (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome) Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen associated molecular patterns)

Пиогенный асептический артрит, пиодерма гангренозум, акне (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) Паттерн-узнающие рецепторы (pattern recognition receptors) Рецептор конечных продуктов гликозилирования (receptor for advanced glycation endproducts)

Сывороточный амилоидный А-белок (Serum amyloid A) Растворимый рецептор интерлейкина-2 (Serum soluble interleukin-2 receptor)

Трансформирующий ростовой фактор (transforming growth factor)

Толл-подобные рецепторы (toll-like receptor) Фактор некроза опухолей (tumor necrosis factor) Рецептор I типа фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1A)

Семейная периодическая лихорадка, ассоциированная с патологией рецептора к TNF-a (TNF-a recepror associated periodic syndrome)

PAMPs

PAPA

PRRs RAGE

SAA sIL-2R

TGF

TLR TNF

TNFRSF1A TRAPS

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов - алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Воспаление относится к одной из наиболее древних, универсальных защитно-приспособительных реакций организма в ответ на действие различных повреждающих факторов [1]. В последние годы в научной медицинской литературе появилось новое понятие - «системные аутовоспалительные заболевания». Этот термин был введен Michael F. McDermott и соавт. в 1999 г. для описания врожденных генетически детерминированных патологических состояний, характеризующихся повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов [2]. В отличие от аутоиммунных заболеваний в их развитии основное значение имеют не механизмы специфического иммунитета (как гуморального, так и клеточного, связанного с активацией Т-лимфоцитов), а генетически детерминированные реакции врожденного иммунитета, центральным звеном которого является нейтрофил [3].

Типичными примерами моногенных аутовоспалительных заболеваний являются семейные периодические лихорадки (СПЛ): периодическая болезнь (ПБ), а также ряд других менее распространенных заболеваний -криопиринопатии (семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса, мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста/нейро-кожно-суставной синдром детей (NOMID/CINCA)), семейная периодическая лихорадка, ассоциированная с патологией рецептора к TNF-a (TRAPS) и гипериммуноглобулинемия D [4-6]. Ведущая роль реакций врожденного иммунитета в патогенезе СПЛ, в частности генетически детерминированной дегрануляции нейтрофилов в развитии приступа ПБ, доказана в работах отечественных авторов [7,8]. Показано, что аутовоспаление занимает важное место и в патогенезе многофакторных полигенных заболеваний - подагры, болезни Крона, болезни Бехчета, болезни Бехтерева, ювенильного идиопатического артрита, синдрома Стилла взрослых и др. [9].

К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие об участии реакций аутовоспаления также в патогенезе признанных аутоиммунных заболеваний. Одним из путей сопряжения аутовоспаления и аутоиммунитета при них является процесс формирования внеклеточных нейтрофильных ловушек (нетоз) - недавно открытый тип клеточной гибели с участием нейтрофилов. Высвобождаемые в ходе нетоза аутоантигены нейтрофила захватываются антиген-презентирующими клетками и представляются аутореактивным В-лимфоцитам, что ведет к продукции аутоантител и иммунных комплексов [10].

В связи с фундаментальным общебиологическим значением аутовоспаления, его выявление с определением степени активности чрезвычайно важно в клинической практике, поскольку позволяет своевременно определить тактику антивоспалительной терапии, предотвратить или затормозить прогрессирование болезни и развитие осложнений, среди которых возможны такие прогностически неблагоприятные как вторичный АА-амилоидоз [11,12].

Традиционные показатели воспаления - лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного уровня «С»-реактивного белка («С»-РБ) и фибриногена, применяются для определения активности воспаления в целом [13]. В то же время с целью оценки аутовоспаления в последние годы стали изучаться другие, более специфичные маркеры, среди которых особое значение придают белкам из семейства аларминов, участвующим в реакциях нейтрофильного аутовоспаления [14]. Среди аларминов белок S100A12, известный также под названием кальгранулина С, экспрессируемый активированными гранулоцитами, обладает сходными с провоспалительными цитокинами функциями и может иметь практическое значение как биомаркер активности нейтрофильного воспаления при мониторировании течения моногенных (ПБ и другие СПЛ) и полигенных (болезни Бехтерева, Бехчета и Крона и др.) аутовоспалительных заболеваний [15].

Цель исследования: Определить значение сывороточного уровня алармина S100A12 в диагностике аутовоспалительных заболеваний (АВЗ), оценке их активности и мониторировании результатов лечения.

Задачи исследования

У больных аутовоспалительными заболеваниями - моногенными (периодическая болезнь, криопиринопатии - синдром Макла-Уэллса и NOMID/CINCA, TRAPS) и полигенными (болезнь Бехтерева, Бехчета, подагра и интерстициальная болезнь легких), в сравнении с больными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит (РА) и АНЦА-ассоциированные васкулиты):

1. Определить значение традиционных показателей воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ, уровня «С»-РБ и фибриногена) в оценке активности заболеваний.

2. Изучить характер изменения сывороточного уровня алармина S100A12 в фазу активности и ремиссии заболеваний, а также взаимосвязь установленных изменений с клиническими и традиционными лабораторными показателями активности воспаленя.

3. Выявить нозологические особенности изменения сывороточного уровня алармина S100A12 при моногенных, полигенных аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваниях.

4. На основании изученных клинико-лабораторных сопоставлений с использованием метода построения характеристических кривых разработать критерии дифференциальной диагностики и оценки активности аутовоспалительных заболеваний.

5. Установить возможность использования определения сывороточного уровня белка S100A12 в оценке эффективности лечения на примере больных моногенными аутовоспалительными заболеваниями.

Научная новизна

Впервые изучено значение изменений сывороточного уровня алармина S100A12 для оценки активности нейтрофильного аутовоспаления у больных моно- и полигенными аутовоспалительными заболеваниями в сравнении с аутоиммунными. Установлено, что повышение сывороточного уровня S100A12

является более чувствительным маркером нейтрофильного аутовоспаления, чем традиционные показатели воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ, «С»-РБ и фибриногена). Высокий уровень этого маркера подтверждает преимущественно аутовоспалительный механизм заболевания, что позволяет использовать данный тест при проведении дифференциального диагноза между аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями.

У больных аутовоспалительными заболеваниями персистирование повышенного сывороточного уровня S100A12 свидетельствует о сохраняющейся активности аутовоспаления даже в отсутствии его клинических эквивалентов. В связи с этим изучение динамики изменения сывороточного уровня S100A12 в процессе лечения имеет преимущество перед традиционными показателями воспаления, поскольку дает возможность более точно оценивать эффективность терапии и степени подавления нейтрофильного аутовоспаления.

Практическая значимость

Сывороточный уровень S100A12 является высоко информативным дифференциально диагностическим биомаркером аутовоспаления, позволяет оценить его значение в патогенезе заболеваний в каждом конкретном случае и определить тактику лечения. Так, повышение уровня S100A12 более 413нг/мл с чувствительностью 69% и специфичностью 90% свидетельствует о ведущей роли аутовоспаления в патогенезе оцениваемого заболевания, являясь показанием к назначению препаратов с антинейтрофильным действием (ингибиторы TNF-a, ГЬ-1, колхицин).

Снижение сывороточного уровня S100A12 у больных моногенными аутовоспалительными заболеваниями в результате лечения свидетельствует об его эффективности. В то же время для обеспечения более полного контроля над аутовоспалением и предупреждения развития осложнений необходимо достижение нормализации уровня S100A12 в сыворотке. Выявление повышенного уровня этого маркера является признаком сохраняющейся активности заболевания даже в отсутствии клинических симптомов

(субклиническое течение воспаления) и показанием для продолжения/усиления таргетной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных моногенными (периодическая болезнь, синдром Макла-Уэллса, NOMID/CINCA и TRAPS) и полигенными (болезнь Бехтерева, Бехчета, подагра и интерстициальная болезнь легких) аутовоспалительными заболеваниями традиционные показатели воспаления (лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение СОЭ, «С»-реактивного белка, фибриногена) недостаточно информативны в оценке активности нейтрофильного аутовоспаления.

2. Сывороточный уровень алармина S100A12 - цитокиноподобного белкового продукта активации нейтрофилов, является чувствительным и специфичным биомаркером нейтрофильного аутовоспаления, имеющим преимущество перед традиционными показателями воспаления.

3. Исследование сывороточного уровня алармина S100A12 имеет значение при проведении дифференциального диагноза между аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями, для обоснования лечения препаратами с таргетным антинейтрофильным действием, позволяет мониторировать эффективность лечения и оценивать остаточную субклиническую активность аутовоспалительных заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются врачами нефрологического и ревматологического отделений Университетской клинической больницы № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (главный врач - к.м.н. В.В. Панасюк) и сотрудниками кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова (зав. - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А. Мухин), кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А. Мухин) и кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального

образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. - д.м.н., профессор Е.М. Шилов); внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы состоялась 23 июня 2016 г. на совместном заседании кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Результаты диссертационной работы были доложены на VIII съезде Научного общества нефрологов России (ноябрь 2015 г.), 14-м Европейском конгрессе терапевтов (октябрь 2015 г.), 49-м конгрессе ERA-EDTA (май 2012 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 - в журналах, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии, 1 - в зарубежном журнале.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 248 источника литературы (16 -отечественные и 232 - зарубежные). Работа иллюстрирована 18 таблицами и 15 рисунками.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева (УКБ № 3 Первого МГМУ имени М.И. Сеченова).

Выражаю глубокую благодарность за повседневную помощь в работе над диссертацией научному руководителю академику РАН, профессору Н.А. Мухину. Сердечно признательна за помощь в работе и ценные консультации д.м.н., профессору кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Л.В. Лысенко; к.м.н., ассистенту В.В. Рамееву; рецензентам - к.м.н., доценту кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова Т.Н. Красновой и д.м.н., профессору кафедры нефрологии и гемодиализа И.Н. Бобковой, а также всему коллективу Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева. Автор благодарит за плодотворное сотрудничество врачей детского отделения ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой", персонально д.м.н. С.О. Салугину и к.м.н. Е.С. Федорова.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Хроническое воспаление является универсальным патологическим процессом, признаки которого выявляют у большинства больных с хроническими заболеваниями различной природы [1]. В наиболее авторитетных руководствах по патологии, среди которых «Атлас патологии Роббинса и Котрана», обсуждаются 3 основные причины хронических воспалительных заболеваний - инфекции, аутоиммунные реакции и продолжительное воздействие потенциально токсичных агентов экзогенной и эндогенной природы [16]. Однако в конце XX века было показано, что к развитию воспаления могут приводить и генетические мутации, ведущие к бесконтрольной активации компонентов врожденного иммунитета [17]. Для описания группы таких наследственных заболеваний, характеризующихся приступами спонтанного воспаления без развития аутоиммунных реакций, Michael F. McDermott и соавт. в 1999 г. был введен термин «системные аутовоспалительные заболевания» [2].

В последнее время появляются данные, что аутовоспалительные реакции играют важную роль в патогенезе и таких широко распространенных, ранее считавшихся идиопатическими заболеваний, как подагра, серонегативные спондилоартропатии, воспалительные заболевания кишечника, интерстициальные болезни легких и другие [18]. Их объединение с аутовоспалительными заболеваниями стало возможным благодаря пониманию особенностей патогенеза, в котором ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета, как гуморального, связанного с синтезом аутоантител, так и Т-клеточного, участие не принимают [19].

Кроме того, аутовоспалительные реакции имеют значение и в патогенезе классических аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита (РА), системной красной волчанки (СКВ) и др. [20]. Выявление роли врожденного

иммунитета в патогенезе системных заболеваний важно для своевременной постановки диагноза и разработки тактики лечения.

1.1. Основные механизмы реакций врожденного иммунитета

Одними из основных клеток, принимающих участие в развитии реакций

неспецифического иммунитета, являются нейтрофилы, известные со времен И.И. Мечникова [21]. Их функции не ограничиваются только уничтожением патогена, но также заключаются в непосредственном или через внеклеточные медиаторы взаимодействии с макрофагами, дендритными клетками и клетками лимфоцитарного ряда [22-24].

При инициации воспаления в ответ на раздражитель происходит миграция нейтрофилов в ткани из сосудов, как правило, венул [25]. Миграция через эндотелий может проходить как парацеллюлярно (между эндотелиоцитами), так и трансцеллюлярно (через эндотелиоциты). При парацеллюлярной миграции в эндотелии образуются "куполы" или "чаши", богатые внутриклеточными и сосудистыми молекулами адгезии (ICAM и VCAM), связывающимися с нейтрофилами [26]. При трансцеллюлярной миграции нейтрофилы формируют подосомы, взаимодействующие с апикальной поверхностью эндотелия [27]. Следующим этапом формирования воспалительного ответа является активация нейтрофилов - сложный процесс, который начинается еще во время миграции. Активации нейтрофилов способствуют внешние (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, PAMPs - бактериальные ЛПС, пептидогликаны, ДНК, вирусные РНК), и внутренние стимулы (ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны, DAMPs - продукты, высвобождающиеся при некрозе клеток - внутриклеточные белки, митохондриальные пептиды и ДНК), взаимодействующие с паттерн-узнающими рецепторами (PRRs) [23]. Одним из основных типов PRRs нейтрофилов являются толл-подобные рецепторы (TLRs), взаимодействующие с липидами, карбоангидратами, пептидами, ДНК и РНК [28]. Активация TLRs усиливает реакции нейтрофилов при влиянии других стимулов, а также повышает их фагоцитарную активность, секрецию цитокинов и замедляет апоптоз [29]. К цитозольным PRRs относятся NOD-рецепторы (nucleotide

oligomerisation domain - домен олигомеризации нуклеотидов, NLRs). Они состоят из трёх доменов: N-концевого домена, активирующего каспазу (CARD-домена), центрального NOD-домена и C-концевого домена, богатого остатками лейцина (LRR-домена) [30]. Их стимуляция, в первую очередь, ведет к образованию IL-1. Компоненты бактерий и эндогенные провоспалительные молекулы (лейкотриены и хемокины) могут также вызывать активацию нейтрофилов при взаимодействии с рецепторами, сопряженными с G-белками [31]. Третьим путем активации нейтрофилов является связывание опсонинов, основными из которых являются IgG иммунных комплексов и C3b-компонент комплемента, с рецепторами - FcyRs и CR3 b CR4 [32]. Активированный нейтрофил способен уничтожить патоген несколькими механизмами, которые обычно дополняют друг друга. Одним из таких механизмов является фагоцитоз, в ходе которого патоген поступает в вакуоль - фагосому [33]. Одновременно с фагоцитозом происходит респираторный взрыв, вызванный высвобождением активных форм кислорода и активацией NADPH-оксидазы, которые играют ведущую роль в процессе уничтожения бактерий и грибов. Кроме того, во время респираторного взрыва из нейтрофилов высвобождается оксид азота (NO). Другой важный механизм активации нейтрофилов связан с выделением пептидов из нейтрофильных гранул.

При активации нейтрофилов также происходит выработка ими аларминов. Алармины - это группа эндогенных молекул с различной структурой, пассивно высвобождающихся из некротических клеток или активно секретирующихся нейтрофилами [34]. После высвобождения они способны активировать клетки, принимающие участие в первичном иммунном ответе, и антиген-презентирующие клетки, стимулировать PRRs, играя таким образом важную роль в развитии стерильных или вызванных инфекцией иммунных реакций [35]. Наиболее изученными аларминами являются белки теплового шока, S100 белки и В1 белок из группы с высокой подвижностью [36]

В 2004 г. Zychlinsky и соавт. [37] описал еще один путь активации нейтрофилов, сопряженный с их гибелью - нетоз (от NET - нейтрофильные внеклеточные ловушки), который вызывают провоспалительные медиаторы,

такие как TNF, IL-8 и PAMPs. Во время нетоза происходит выброс из нейтрофила хроматина и содержимого гранул - нейтрофильной эластазы и миелопероксидазы (МРО). Клетки, вступившие в нетоз, не фагоцитируются и запускают механизм активации воспаления. В отличие от дегрануляции нейтрофилов и респираторного взрыва этот процесс длительный и занимает 2-4 часа [38]. Главная функция нетоза - защита организма от микробов, которые захватываются в сеть хроматина и подвергаются воздействию высокой концентрации антимикробных пептидов и ферментов - МРО, нейтрофильной эластазы, кателицидина (LL-37), белков S100 и гистонов, обладающих противомикробным действием [39]. Ловушки могут оказывать и прокоагулянтный эффект, что может привести к тромбозам и повреждениям сосудов [40].

Другим типом клеток, играющим ведущую роль в неспецифической и специфической иммунной защите, в обеспечении гомеостаза и регуляции обмена веществ являются макрофаги. Миграцию моноцитов в место воспаления стимулируют секретируемые нейтрофилами хемокины (CCL2, CCL3, CCL19, CCL20) и белки, высвобождающиеся при их дегрануляции (S100 и различные антимикробные пептиды). Пептиды первичных гранул нейтрофилов увеличивают антимикробную и фагоцитарную активность макрофагов, в также выработку цитокинов [41]. Макрофаги способны также активироваться при непосредственном воздействии патогена через PRRs - TLRs, NOD-подобные рецепторы (NLRs), лектиновые рецепторы С-типа (28). Активированные макрофаги провоспалительного фенотипа продуцируют широкий спектр провоспалительных медиаторов, включая TNF-a, IL-1, IL-6 и IFN-I. Кроме того, они принимают участие в развитии реакций адаптивного иммунитета, вырабатывая IL-12 и IL-23, регулирующие функции Т-хелперов 1 типа, и IL-4 и IL-13, стимулирующие дифференцировку Т-хелперов 2 типа. Макрофаги также вырабатывают вещества, способные непосредственно уничтожать бактерии -активные формы кислорода, NO и различные антибактериальные белки, такие как дефензин [42].

В настоящее время установлено, что важным механизмом ответа клеток неспецифического иммунитета - нейтрофилов и макрофагов, на стимуляцию PRRs является активация инфламмасомы - внутриклеточной белковой платформы по синтезу IL-1 [43]. Помимо стимуляции TLRs или NLRs для активации инфламмасомы необходимы еще 2 компонента - адапторные белки и эффекторный белок каспаза-1 [44]. Каспаза-1 относится к группе воспалительных каспаз и играет главную роль в развитии воспалительных реакций, катализируя превращение предшественников IL-ip, IL-18 и IL-33 в активные формы цитокинов [45,46]. Главным адапторным белком инфламмасомы, связывающим NLRs 3 типа (NLRP3) и каспазу-1 является ASC (подобный пятнышку регуляторный белок, ассоциированный с апоптозом), который содержит в своем составе домены пирин (PYD) и CARD-домен [47]. Была показана необходимость нормального функционирования NLRP3 для синтеза макрофагами IL-ip в ответ на стимуляцию TLRs и АТФ [48,49], грам-положительными бактериями [48], вирусной РНК и кристаллами мочевой кислоты [50]. Генетические мутации белков, входящих в состав инфламмасомы или регулирующих ее активность, приводят к неконтролируемой продукции провоспалительных цитокинов, в первую очередь IL-1, и являются патофизиологической основой развития аутовоспалительных заболеваний. Заболевания, связанные с мутациями белка NLRP3 - криопиринопатии, непосредственно активирующие инфламмасому, относятся к внутренним инфламмасомопатиям, заболевания, обусловленные мутациями регуляторных белков (пирина, PSTPIP1 и мевалонат киназы) - к внешним инфламмасомопатиям [18].

1.2. Особенности патогенеза аутовоспалительных заболеваний 1.2.1. Внутренние инфламмасомопатии - криопиринопатии

Криопиринопатии развиваются при мутации в гене, кодирующем белок NLRP3, ранее называемый криопирином из-за связи развития некоторых симптомов заболевания с переохлаждением [51-53]. Белок NLRP3 является основным компонентном инфламмасомы, состоит из N-концевого постоянного

"домена смерти" (~90 аминокислот) и домена пирин (39-41 аминокислоты), а его С-конец, богатый лейциновыми повторами, участвует в узнавании бактериальных компонентов и первичном иммунном ответе. Другим доменом NLRP3 является АТФ-связывающая кассета (нуклеотид-связывающий домен, NBD, или NACHT-домен), в котором локализуется большинство мутаций при криопиринопатиях [54]. Мононуклеары, выделенные от больных NOMID/CINCA или синдромом Макла-Уэллса, при стимуляции ЛПС секретируют IL-1 в более высокой концентрации, чем мононуклеары здоровых людей, но для активации NLRP3 у здоровых людей необходимо связывание АТФ, а при криопиринопатиях возможна активация NACHT-домена без связывания с этим источником энергии [55,56].

Криопиринопатии включают в себя 3 нозологические формы: семейную холодовую крапивницу, синдром Макла-Уэллса и синдром NOMID/CINCA [57]. Семейная холодовая крапивница - наиболее легкое по течению заболевание, проявляется высокой лихорадкой (93%), полиартралгией (96%) и уртикарной сыпью (100%), развивающимися через 1-2 часа после переохлаждения и длящимися в течение 12-48 часов. Другими более редкими симптомами данного заболевания являются конъюнктивит (84%), профузное потоотделение (78%), головокружение (67%), головные боли (58%), тошнота (51%) и полидипсия (53%) [58]. Около 2% случаев осложняется развитием вторичного амилоидоза [59].

Синдром Макла-Уэллса проявляется уртикарной сыпью, лихорадкой и артралгиями, манифестирующими в детском возрасте [60]. Несколько реже наблюдаются артриты и конъюнктивиты [61]. Во время тяжелых приступов могут развиваться асептический менингит и отек зрительного нерва. Нейросенсорная тухоугость - клинический признак, отличающий синдром Макла-Уэллса от семейной холодовой крапивницы, развивается вследствие хронического воспаления внутреннего уха, которое приводит к разрушению Кортиевого органа. Среди нелеченных больных частота развития амилоидоза составляет 25-33% [62].

NOMID/CINCA - наиболее тяжелое заболевание из группы криопиринопатий, для которого характерны продолжительные приступы

лихорадки, нейтрофильная уртикарная сыпь, асептический менингит и артропатия, манифестирующие с первых недель жизни [63]. При отсутствии лечения хроническое воспаление приводит к мультиорганной недостаточности с развитием нейросенсорной тугоухости, гидроцефалии, атрофии мозга, хронического отека зрительного нерва и его атрофии. Больные с гидроцефалией часто имеют "типичное лицо" с выступающими лобными буграми, увеличенным объемом мозгового отдела черепной коробки и седловидным носом [64]. Типична задержка умственного развития, у 30-40% больных NOMID/CINCA развивается деформирующая артропатия из-за нарушения кальцификации эпифизов и чрезмерного роста хряща [65].

1.2.2. Внешние инфламмасомопатии

Причиной развития данной группы заболеваний является структурные нарушения белков, влияющих на функционирование инфламмасомы. В 1997 г. был открыт первый из таких белков - пирин, кодирующийся геном MEFV, нарушения которого приводят к развитию классической модели аутовоспаления -ПБ. Клинические проявления ПБ хорошо изучены и подробно описаны в работах S.Siegal [66], О.М. Виноградовой и соавт. [12]. Однако многие вопросы патогенеза ПБ еще требуют изучения.

Мутации, вызывающие ПБ, локализуются на всем протяжении гена MEFV, однако большинство из них находятся в 10 экзоне [67,68], который кодирует B30.2/SPRY домен (PRYSPRY), расположенный на С-конце белка. На N-конце белка находится домен, называемый пирином, а также домены B-box, bZIP и суперспиральный домен. Изначально предполагали, что пирин является фактором транскрипции [69], однако в дальнейшем способность к связыванию с ДНК у него не была обнаружена. Пирин содержит 2 мотива, которые у располагаются в ядре гранулоцитов и дендритных клеток (Nuclear localization motifs) [69,70][71]. Показано, что после расщепления пирина каспазой-1 происходит транслокация его N-концевого фрагмента из ядра [72], после чего он становится способным активировать NF-kB путем повышения деградации ингибитора !кВ-а. Кроме того,

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богданова, Марина Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление. Руководство для врачей. Медицина. Москва, 1995. 640 с.

2. McDermott M.F. et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes // Cell. 1999. Vol. 97, № 1. P. 133-144.

3. Kastner D.L., Aksentijevich I., Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective // Cell. 2010. Vol. 140, № 6. P. 784-790.

4. Рамеев В.В. et al. Амилоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные заболевания // Клиницист. 2008. № 2. С. 6-15.

5. Кузьмина Н.Н., Федоров Е.С., Салугина С.О. Аутовоспалительные заболевания-современный взгляд на проблему // Научно-Практическая Ревматология. 2009. № 1. С. 63-75.

6. Almeida de Jesus A., Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: concept and clinical manifestations // Clin. Immunol. Orlando Fla. 2013. Vol. 147, № 3. P. 155-174.

7. Козловская Л.В. Роль нейтрофилов в патогенезе периодической болезни: Диссертация кандидата медицинских наук. Москва, 1974. 107 с.

8. Кочубей Л.Н. et al. К патогенезу периодической болезни // Вестник АМН СССР. 1980. № 6. С. 8-12.

9. Cantarini L. et al. Clinical and biochemical landmarks in systemic autoinflammatory diseases // Ann. Med. 2012. Vol. 44, № 7. P. 664-673.

10. Dwivedi N. et al. Felty's syndrome autoantibodies bind to deiminated histones and neutrophil extracellular chromatin traps // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64, № 4. P. 982-992.

11. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: вопросы клиники и патогенеза: автореферат диссертации доктора медицинских наук. Москва, 1980. 41 с.

12. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. Медицина. Москва, 1973. 199 c.

13. Breda L. et al. Laboratory tests in the diagnosis and follow-up of pediatric rheumatic diseases: an update // Semin. Arthritis Rheum. 2010. Vol. 40, № 1. P. 53-72.

14. Kang J.H., Hwang S.M., Chung I.Y. S100A8, S100A9 and S100A12 activate airway epithelial cells to produce MUC5AC via extracellular signal-regulated kinase and nuclear factor-кВ pathways // Immunology. 2015. Vol. 144, № 1. P. 7990.

15. Kessel C., Holzinger D., Foell D. Phagocyte-derived S100 proteins in autoinflammation: putative role in pathogenesis and usefulness as biomarkers // Clin. Immunol. Orlando Fla. 2013. Vol. 147, № 3. P. 229-241.

16. Клатт Э. Атлас патологии Роббинса и Котрана Клатт Э. Логосфера. Москва, 2010.

17. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever // Nat. Genet. 1997. Vol. 17, № 1. P. 25-31.

18. Masters S.L. et al. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease // Annu. Rev. Immunol. 2009. Vol. 27. P. 621-668.

19. Ombrello M.J., Kastner D.L. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spectrum and broadening therapeutic horizons // Nat. Rev. Rheumatol. 2011. Vol. 7, № 2. P. 82-84.

20. Lamkanfi M., Vande Walle L., Kanneganti T.-D. Deregulated inflammasome signaling in disease // Immunol. Rev. 2011. Vol. 243, № 1. P. 163-173.

21. Mayadas T.N., Cullere X., Lowell C.A. The multifaceted functions of neutrophils // Annu. Rev. Pathol. 2014. Vol. 9. P. 181-218.

22. Mantovani A. et al. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity // Nat. Rev. Immunol. 2011. Vol. 11, № 8. P. 519-531.

23. Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation // Nat. Rev. Immunol. 2013. Vol. 13, № 3. P. 159-175.

24. Amulic B. et al. Neutrophil function: from mechanisms to disease // Annu. Rev. Immunol. 2012. Vol. 30. P. 459-489.

25. Ley K. et al. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated // Nat. Rev. Immunol. 2007. Vol. 7, № 9. P. 678-689.

26. Phillipson M. et al. Endothelial domes encapsulate adherent neutrophils and minimize increases in vascular permeability in paracellular and transcellular emigration // PloS One. 2008. Vol. 3, № 2. P. e1649.

27. Carman C.V. et al. Transcellular diapedesis is initiated by invasive podosomes // Immunity. 2007. Vol. 26, № 6. P. 784-797.

28. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence // Nat. Rev. Immunol. 2007. Vol. 7, № 3. P. 179-190.

29. Parker L.C. et al. The expression and roles of Toll-like receptors in the biology of the human neutrophil // J. Leukoc. Biol. 2005. Vol. 77, № 6. P. 886-892.

30. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие. ГЭОТАР-Медиа. М., 2013. 280 c.

31. Rabiet M.-J., Huet E., Boulay F. The N-formyl peptide receptors and the anaphylatoxin C5a receptors: an overview // Biochimie. 2007. Vol. 89, № 9. P. 1089-1106.

32. Schymeinsky J., Mocsai A., Walzog B. Neutrophil activation via beta2 integrins (CD11/CD18): molecular mechanisms and clinical implications // Thromb. Haemost. 2007. Vol. 98, № 2. P. 262-273.

33. Nordenfelt P., Tapper H. Phagosome dynamics during phagocytosis by neutrophils // J. Leukoc. Biol. 2011. Vol. 90, № 2. P. 271-284.

34. Oppenheim J.J., Yang D. Alarmins: chemotactic activators of immune responses // Curr. Opin. Immunol. 2005. Vol. 17, № 4. P. 359-365.

35. Bianchi M.E., Manfredi A.A. Immunology. Dangers in and out // Science. 2009. Vol. 323, № 5922. P. 1683-1684.

36. Chan J.K. et al. Alarmins: awaiting a clinical response // J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122, № 8. P. 2711-2719.

37. Brinkmann V. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria // Science. 2004. Vol. 303, № 5663. P. 1532-1535.

38. Clark S.R. et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood // Nat. Med. 2007. Vol. 13, № 4. P. 463-469.

39. Papayannopoulos V., Zychlinsky A. NETs: a new strategy for using old weapons // Trends Immunol. 2009. Vol. 30, № 11. P. 513-521.

40. Fuchs T.A. et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107, № 36. P. 15880-15885.

41. Soehnlein O., Weber C., Lindbom L. Neutrophil granule proteins tune monocytic cell function // Trends Immunol. 2009. Vol. 30, № 11. P. 538-546.

42. Schultze J.L., Schmieder A., Goerdt S. Macrophage activation in human diseases // Semin. Immunol. 2015. Vol. 27, № 4. P. 249-256.

43. Broderick L. et al. The Inflammasomes and Autoinflammatory Syndromes // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2015. Vol. 10, № 1. P. 395-424.

44. Sidiropoulos P.I. et al. Inflammasomes and rheumatic diseases: evolving concepts // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67, № 10. P. 1382-1389.

45. Schmitz J. et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines // Immunity. 2005. Vol. 23, № 5. P. 479-490.

46. Thornberry N.A. et al. A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes // Nature. 1992. Vol. 356, № 6372. P. 768-774.

47. Luksch H. et al. Current knowledge on procaspase-1 variants with reduced or abrogated enzymatic activity in autoinflammatory disease // Curr. Rheumatol. Rep. 2015. Vol. 17, № 7. P. 45.

48. Mariathasan S. et al. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP // Nature. 2006. Vol. 440, № 7081. P. 228-232.

49. Sutterwala F.S. et al. Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1 // Immunity. 2006. Vol. 24, № 3. P. 317-327.

50. Martinon F. et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome // Nature. 2006. Vol. 440, № 7081. P. 237-241.

51. Feldmann J. et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 71, № 1. P. 198-203.

52. Aksentijevich I. et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46, № 12. P. 3340-3348.

53. Hoffman H.M. et al. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome // Nat. Genet. 2001. Vol. 29, № 3. P. 301-305.

54. Duncan J.A. et al. Cryopyrin/NALP3 binds ATP/dATP, is an ATPase, and requires ATP binding to mediate inflammatory signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007. Vol. 104, № 19. P. 8041-8046.

55. Ferrari D. et al. The P2X7 receptor: a key player in IL-1 processing and release // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2006. Vol. 176, № 7. P. 3877-3883.

56. Pelegrin P., Barroso-Gutierrez C., Surprenant A. P2X7 receptor differentially couples to distinct release pathways for IL-1beta in mouse macrophage // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2008. Vol. 180, № 11. P. 7147-7157.

57. Neven B. et al. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS, and FCU // Blood. 2004. Vol. 103, № 7. P. 2809-2815.

58. Hoffman H.M., Wanderer A.A., Broide D.H. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 108, № 4. P. 615-620.

59. Stych B., Dobrovolny D. Familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS): characterization of symptomatology and impact on patients' lives // Curr. Med. Res. Opin. 2008. Vol. 24, № 6. P. 1577-1582.

60. Dodé C. et al. New mutations of CIAS1 that are responsible for Muckle-Wells syndrome and familial cold urticaria: a novel mutation underlies both syndromes // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 70, № 6. P. 1498-1506.

61. Hawkins P.N. et al. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50, № 2. P. 607-612.

62. Aganna E. et al. Association of mutations in the NALP3/CIAS1/PYPAF1 gene with a broad phenotype including recurrent fever, cold sensitivity, sensorineural deafness, and AA amyloidosis // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46, № 9. P. 24452452.

63. Goldbach-Mansky R. et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, № 6. P. 581-592.

64. Sibley C.H. et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64, № 7. P. 2375-2386.

65. Hill S.C. et al. Arthropathy of neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID/CINCA) // Pediatr. Radiol. 2007. Vol. 37, № 2. P. 145-152.

66. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis // Gastroenterology. 1949. Vol. 12, № 2. P. 234-247.

67. Touitou I. et al. Infevers: an evolving mutation database for auto-inflammatory syndromes // Hum. Mutat. 2004. Vol. 24, № 3. P. 194-198.

68. Milhavet F. et al. The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions // Hum. Mutat. 2008. Vol. 29, № 6. P. 803-808.

69. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. The International FMF Consortium // Cell. 1997. Vol. 90, № 4. P. 797-807.

70. Centola M., Aksentijevich I., Kastner D.L. The hereditary periodic fever syndromes: molecular analysis of a new family of inflammatory diseases // Hum. Mol. Genet. 1998. Vol. 7, № 10. P. 1581-1588.

71. Diaz A. et al. Lipopolysaccharide-induced expression of multiple alternatively spliced MEFV transcripts in human synovial fibroblasts: a prominent splice

isoform lacks the C-terminal domain that is highly mutated in familial Mediterranean fever // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50, № 11. P. 3679-3689.

72. Chae J.J. et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment // Blood. 2008. Vol. 112, № 5. P. 1794-1803.

73. Mansfield E. et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments // Blood. 2001. Vol. 98, № 3. P. 851-859.

74. Goldfinger S.E. Colchicine for familial Mediterranean fever // N. Engl. J. Med. 1972. Vol. 287, № 25. P. 1302.

75. Richards N. et al. Interaction between pyrin and the apoptotic speck protein (ASC) modulates ASC-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 42. P. 39320-39329.

76. Yu J.-W. et al. Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but not NF-kappaB, via ASC oligomerization // Cell Death Differ. 2006. Vol. 13, № 2. P. 236-249.

77. Chae J.J. et al. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1beta production // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006. Vol. 103, № 26. P. 9982-9987.

78. Papin S. et al. The SPRY domain of Pyrin, mutated in familial Mediterranean fever patients, interacts with inflammasome components and inhibits proIL-1beta processing // Cell Death Differ. 2007. Vol. 14, № 8. P. 1457-1466.

79. Hall M.W. et al. Monocyte mRNA phenotype and adverse outcomes from pediatric multiple organ dysfunction syndrome // Pediatr. Res. 2007. Vol. 62, № 5. P. 597603.

80. Seshadri S. et al. Pyrin levels in human monocytes and monocyte-derived macrophages regulate IL-1beta processing and release // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2007. Vol. 179, № 2. P. 1274-1281.

81. Belkhir R. et al. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146, № 11. P. 825-826.

82. Lindor N.M. et al. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne: PAPA syndrome // Mayo Clin. Proc. 1997. Vol. 72, № 7. P. 611-615.

83. Wise C.A. et al. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder // Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 11, № 8. P. 961-969.

84. Medzhitov R., Janeway C.A. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell. 1997. Vol. 91, № 3. P. 295-298.

85. Smith E.J. et al. Clinical, Molecular, and Genetic Characteristics of PAPA Syndrome: A Review // Curr. Genomics. 2010. Vol. 11, № 7. P. 519-527.

86. Demidowich A.P. et al. Brief report: genotype, phenotype, and clinical course in five patients with PAPA syndrome (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne) // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64, № 6. P. 2022-2027.

87. Yu J.-W. et al. Pyrin activates the ASC pyroptosome in response to engagement by autoinflammatory PSTPIP1 mutants // Mol. Cell. 2007. Vol. 28, № 2. P. 214-227.

88. El-Shanti H.I., Ferguson P.J. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis: a concise review and genetic update // Clin. Orthop. 2007. Vol. 462. P. 11-19.

89. Ferguson P.J., El-Shanti H.I. Autoinflammatory bone disorders // Curr. Opin. Rheumatol. 2007. Vol. 19, № 5. P. 492-498.

90. Majeed H.A. et al. The syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoietic anaemia. Report of a new family and a review // Eur. J. Pediatr. 2001. Vol. 160, № 12. P. 705-710.

91. Ferguson P.J. et al. Homozygous mutations in LPIN2 are responsible for the syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoietic anaemia (Majeed syndrome) // J. Med. Genet. 2005. Vol. 42, № 7. P. 551-557.

92. Byrd L. et al. Chronic multifocal osteomyelitis, a new recessive mutation on chromosome 18 of the mouse // Genomics. 1991. Vol. 11, № 4. P. 794-798.

93. Ferguson P.J. et al. A missense mutation in pstpip2 is associated with the murine autoinflammatory disorder chronic multifocal osteomyelitis // Bone. 2006. Vol. 38, № 1. P. 41-47.

94. Houten S.M. et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome // Nat. Genet. 1999. Vol. 22, № 2. P. 175-177.

95. van der Hilst J.C.H. et al. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome // Medicine (Baltimore). 2008. Vol. 87, № 6. P. 301-310.

96. Houten S.M. et al. Carrier frequency of the V377I (1129G>A) MVK mutation, associated with Hyper-IgD and periodic fever syndrome, in the Netherlands // Eur. J. Hum. Genet. EJHG. 2003. Vol. 11, № 2. P. 196-200.

97. Haas D., Hoffmann G.F. Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome // Orphanet J. Rare Dis. 2006. Vol. 1. P. 13.

98. Ruiz Gomez A. et al. Clinical, genetic, and therapeutic diversity in 2 patients with severe mevalonate kinase deficiency // Pediatrics. 2012. Vol. 129, № 2. P. e535-539.

99. Cuisset L. et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome // Eur. J. Hum. Genet. EJHG. 2001. Vol. 9, № 4. P. 260-266.

100.Drenth J.P. et al. Cutaneous manifestations and histologic findings in the hyperimmunoglobulinemia D syndrome. International Hyper IgD Study Group // Arch. Dermatol. 1994. Vol. 130, № 1. P. 59-65.

101.Gattorno M. et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58, № 6. P. 1823-1832.

102.Bader-Meunier B. et al. Mevalonate kinase deficiency: a survey of 50 patients // Pediatrics. 2011. Vol. 128, № 1. P. e152-159.

103. Lachmann H.J. et al. AA amyloidosis complicating hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome: a report of two cases // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54, № 6. P. 2010-2014. 104.0bici L. et al. First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome // Arthritis Rheum.

2004. Vol. 50, № 9. P. 2966-2969.

105. Siewert R. et al. Hereditary periodic fever with systemic amyloidosis: is hyper-IgD syndrome really a benign disease? // Am. J. Kidney Dis. Off. J. Natl. Kidney Found. 2006. Vol. 48, № 3. P. e41-45.

106.Li Cavoli G. et al. Renal amyloidosis due to hyper-IgD syndrome // Nefrol. Publ. Of. Soc. Esp. Nefrol. 2012. Vol. 32, № 6. P. 865-866.

107. Hoffmann G. et al. Mevalonic aciduria--an inborn error of cholesterol and nonsterol isoprene biosynthesis // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 314, № 25. P. 1610-1614.

108.Kuijk L.M. et al. HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB-dependent caspase-1 activation // Blood. 2008. Vol. 112, № 9. P. 3563-3573.

109. Simon A. et al. Effect of inflammatory attacks in the classical type hyper-IgD syndrome on immunoglobulin D, cholesterol and parameters of the acute phase response // J. Intern. Med. 2004. Vol. 256, № 3. P. 247-253.

110. Simon A. et al. Genetic analysis as a valuable key to diagnosis and treatment of periodic Fever // Arch. Intern. Med. 2001. Vol. 161, № 20. P. 2491-2493.

111. Cailliez M. et al. Anakinra is safe and effective in controlling hyperimmunoglobulinaemia D syndrome-associated febrile crisis // J. Inherit. Metab. Dis. 2006. Vol. 29, № 6. P. 763.

112.Bodar E.J. et al. Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attacks in the hyper-IgD syndrome: introducing a vaccination provocation model // Neth. J. Med.

2005. Vol. 63, № 7. P. 260-264.

113. Galon J. et al. TNFRSF1A mutations and autoinflammatory syndromes // Curr. Opin. Immunol. 2000. Vol. 12, № 4. P. 479-486.

114. Chen C.-J. et al. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116, № 8. P. 2262-2271.

115.McGonagle D. et al. Management of treatment resistant inflammation of acute on chronic tophaceous gout with anakinra // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66, № 12. P. 1683-1684.

116. So A. et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout // Arthritis Res. Ther. 2007. Vol. 9, № 2. P. R28.

117. Perkins R.C. et al. Human alveolar macrophage cytokine release in response to in vitro and in vivo asbestos exposure // Exp. Lung Res. 1993. Vol. 19, № 1. P. 55-65.

118.Dostert C. et al. Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica // Science. 2008. Vol. 320, № 5876. P. 674-677.

119. Cassel S.L. et al. The Nalp3 inflammasome is essential for the development of silicosis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2008. Vol. 105, № 26. P. 9035-9040.

120.Hornung V. et al. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization // Nat. Immunol. 2008. Vol. 9, № 8. P. 847-856.

121.Halle A. et al. The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta // Nat. Immunol. 2008. Vol. 9, № 8. P. 857-865.

122.Lawson W.E., Loyd J.E. The genetic approach in pulmonary fibrosis: can it provide clues to this complex disease? // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. Vol. 3, № 4. P. 345349.

123.Whyte M. et al. Increased risk of fibrosing alveolitis associated with interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162, № 2 Pt 1. P. 755-758.

124. Gasse P. et al. IL-1R1/MyD88 signaling and the inflammasome are essential in pulmonary inflammation and fibrosis in mice // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, № 12. P. 3786-3799.

125. Spranger J. et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation into

Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study // Diabetes. 2003. Vol. 52, № 3. P. 812-817.

126.Maedler K. et al. Glucose-induced beta cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110, № 6. P. 851-860.

127. Sauter N.S. et al. The antiinflammatory cytokine interleukin-1 receptor antagonist protects from high-fat diet-induced hyperglycemia // Endocrinology. 2008. Vol. 149, № 5. P. 2208-2218.

128.Larsen C.M. et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356, № 15. P. 1517-1526.

129.Hugot J.P. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. Vol. 411, № 6837. P. 599-603.

130.Ogura Y. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. Vol. 411, № 6837. P. 603-606.

131. Barrett J.C. et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease // Nat. Genet. 2008. Vol. 40, № 8. P. 955962.

132.Fisher S.A. et al. Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease // Nat. Genet. 2008. Vol. 40, № 6. P. 710-712.

133.Franke A. et al. Sequence variants in IL10, ARPC2 and multiple other loci contribute to ulcerative colitis susceptibility // Nat. Genet. 2008. Vol. 40, № 11. P. 1319-1323.

134.Inohara N. et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, № 8. P. 5509-5512.

135.Fairbrother W.J. et al. The PYRIN domain: a member of the death domain-fold

superfamily // Protein Sci. Publ. Protein Soc. 2001. Vol. 10, № 9. P. 1911-1918. 136.Inohara null et al. NOD-LRR proteins: role in host-microbial interactions and inflammatory disease // Annu. Rev. Biochem. 2005. Vol. 74. P. 355-383.

137.Lesage S. et al. CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Hum. Genet.

2002. Vol. 70, № 4. P. 845-857.

138.Maeda S. et al. Nod2 mutation in Crohn's disease potentiates NF-kappaB activity and IL-1beta processing // Science. 2005. Vol. 307, № 5710. P. 734-738.

139.Rosé C.D. et al. Pediatric granulomatous arthritis: an international registry // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54, № 10. P. 3337-3344.

140. Rosé C.D. et al. NOD2-associated pediatric granulomatous arthritis, an expanding phenotype: study of an international registry and a national cohort in Spain // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60, № 6. P. 1797-1803.

141.Rose C.D., Martin T.M., Wouters C.H. Blau syndrome revisited // Curr. Opin. Rheumatol. 2011. Vol. 23, № 5. P. 411-418.

142. Albrecht M., Lengauer T., Schreiber S. Disease-associated variants in PYPAF1 and NOD2 result in similar alterations of conserved sequence // Bioinforma. Oxf. Engl.

2003. Vol. 19, № 17. P. 2171-2175.

143.Haas S.L. et al. Severe TNF receptor-associated periodic syndrome due to 2 TNFRSF1A mutations including a new F60V substitution // Gastroenterology. 2006. Vol. 130, № 1. P. 172-178.

144.Lainka E. et al. Incidence of TNFRSF1A mutations in German children: epidemiological, clinical and genetic characteristics // Rheumatol. Oxf. Engl. 2009. Vol. 48, № 8. P. 987-991.

145. Stojanov S., McDermott M.F. The tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: current concepts // Expert Rev. Mol. Med. 2005. Vol. 7, № 22. P. 1-18.

146. Hull K.M. et al. Monocytic fasciitis: a newly recognized clinical feature of tumor necrosis factor receptor dysfunction // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46, № 8. P. 2189-2194.

147. Jesus A.A. et al. TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): description of a novel TNFRSF1A mutation and response to etanercept // Eur. J. Pediatr. 2008. Vol. 167, № 12. P. 1421-1425.

148.Aksentijevich I. et al. The tumor-necrosis-factor receptor-associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fevers // Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 69, № 2. P. 301-314.

149.Huggins M.L. et al. Shedding of mutant tumor necrosis factor receptor superfamily 1A associated with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: differences between cell types // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50, № 8. P. 26512659.

150. Todd I. et al. Mutant forms of tumour necrosis factor receptor I that occur in TNF-receptor-associated periodic syndrome retain signalling functions but show abnormal behaviour // Immunology. 2004. Vol. 113, № 1. P. 65-79.

151. Simon A. et al. Concerted action of wild-type and mutant TNF receptors enhances inflammation in TNF receptor 1-associated periodic fever syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107, № 21. P. 9801-9806.

152.Hull K.M. et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder // Medicine (Baltimore). 2002. Vol. 81, № 5. P. 349-368.

153.Gattorno M. et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58, № 5. P. 1516-1520.

154. Sacré K. et al. Dramatic improvement following interleukin 1beta blockade in tumor necrosis factor receptor-1-associated syndrome (TRAPS) resistant to anti-TNF-alpha therapy // J. Rheumatol. 2008. Vol. 35, № 2. P. 357-358.

155. Sims A.-M., Wordsworth B.P., Brown M.A. Genetic susceptibility to ankylosing spondylitis // Curr. Mol. Med. 2004. Vol. 4, № 1. P. 13-20.

156.Dangoria N.S. et al. HLA-B27 misfolding is associated with aberrant intermolecular disulfide bond formation (dimerization) in the endoplasmic reticulum // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, № 26. P. 23459-23468.

157. Colbert R.A. The immunobiology of HLA-B27: variations on a theme // Curr. Mol. Med. 2004. Vol. 4, № 1. P. 21-30.

158. Tran T.M. et al. HLA-B27 in transgenic rats forms disulfide-linked heavy chain oligomers and multimers that bind to the chaperone BiP // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2004. Vol. 172, № 8. P. 5110-5119.

159.Turner M.J. et al. HLA-B27 misfolding in transgenic rats is associated with activation of the unfolded protein response // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2005. Vol. 175, № 4. P. 2438-2448.

160.Layh-Schmitt G., Colbert R.A. The interleukin-23/interleukin-17 axis in spondylarthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2008. Vol. 20, № 4. P. 392-397.

161.Burton P.R. et al. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants // Nat. Genet. 2007. Vol. 39, № 11. P. 1329-1337.

162. Chen Z., O'Shea J.J. Th17 cells: a new fate for differentiating helper T cells // Immunol. Res. 2008. Vol. 41, № 2. P. 87-102.

163.Cargill M. et al. A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes // Am. J. Hum. Genet. 2007. Vol. 80, № 2. P. 273-290.

164. Ohali M. et al. Hypocomplementemic autosomal recessive hemolytic uremic syndrome with decreased factor H // Pediatr. Nephrol. Berl. Ger. 1998. Vol. 12, № 8. P. 619-624.

165.Edwards A.O. et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration // Science. 2005. Vol. 308, № 5720. P. 421-424.

166. Gros P., Milder F.J., Janssen B.J.C. Complement driven by conformational changes // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8, № 1. P. 48-58.

167. Zur Stadt U. et al. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A // Hum. Mutat. 2006. Vol. 27, № 1. P. 62-68.

168.Janka G.E. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166, № 2. P. 95-109.

169.Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, № 16. P. 1685-1695.

170. van Venrooij W.J., van Beers J.J.B.C., Pruijn G.J.M. Anti-CCP antibodies: the past, the present and the future // Nat. Rev. Rheumatol. 2011. Vol. 7, № 7. P. 391-398.

171.Kallenberg C.G.M., Heeringa P., Stegeman C.A. Mechanisms of Disease: pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2006. Vol. 2, № 12. P. 661-670.

172. Yang J.J. et al. Target antigens for anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) are on the surface of primed and apoptotic but not unstimulated neutrophils // Clin. Exp. Immunol. 2000. Vol. 121, № 1. P. 165-172.

173.Kain R., Firmin D.A., Rees A.J. Pathogenesis of small vessel vasculitis associated with autoantibodies to neutrophil cytoplasmic antigens: new insights from animal models // Curr. Opin. Rheumatol. 2010. Vol. 22, № 1. P. 15-20.

174.Falk R.J. et al. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990. Vol. 87, № 11. P. 4115-4119.

175.Hong Y. et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies stimulate release of neutrophil microparticles // J. Am. Soc. Nephrol. JASN. 2012. Vol. 23, № 1. P. 4962.

176.Kessenbrock K. et al. Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis // Nat. Med. 2009. Vol. 15, № 6. P. 623-625.

177.Antonopoulos C. et al. Functional caspase-1 is required for Langerhans cell migration and optimal contact sensitization in mice // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2001. Vol. 166, № 6. P. 3672-3677.

178. Burger D. et al. Is IL-1 a good therapeutic target in the treatment of arthritis? // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2006. Vol. 20, № 5. P. 879-896.

179.Ulfgren A.K. et al. Interindividual and intra-articular variation of proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis: potential implications for treatment // Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59, № 6. P. 439-447.

180. Chung Y. et al. Critical regulation of early Th17 cell differentiation by interleukin-1 signaling // Immunity. 2009. Vol. 30, № 4. P. 576-587.

181.Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta // Mol. Cell. 2002. Vol. 10, № 2. P. 417-426.

182.Piram M. et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (Auto-Inflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference // Ann. Rheum. Dis. 2011. Vol. 70, № 2. P. 309-314.

183.Piram M. et al. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73, № 12. P. 2168-2173.

184.Korkmaz C. et al. Acute phase response in familial Mediterranean fever // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61, № 1. P. 79-81.

185.Duzova A. et al. Role of A-SAA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. Vol. 21, № 4. P. 509-514.

186.Lachmann H.J. et al. Clinical and subclinical inflammation in patients with familial Mediterranean fever and in heterozygous carriers of MEFV mutations // Rheumatol. Oxf. Engl. 2006. Vol. 45, № 6. P. 746-750.

187.Tunca M. et al. Acute phase response and evolution of familial Mediterranean fever // Lancet Lond. Engl. 1999. Vol. 353, № 9162. P. 1415.

188.Klimecki W.T. et al. P-glycoprotein expression and function in circulating blood cells from normal volunteers // Blood. 1994. Vol. 83, № 9. P. 2451-2458.

189.Ben-Zvi I., Livneh A. Chronic inflammation in FMF: markers, risk factors, outcomes and therapy // Nat. Rev. Rheumatol. 2011. Vol. 7, № 2. P. 105-112.

190.Berkun Y. et al. A single testing of serum amyloid a levels as a tool for diagnosis and treatment dilemmas in familial Mediterranean fever // Semin. Arthritis Rheum. 2007. Vol. 37, № 3. P. 182-188.

191.Kosan C., Cayir A., Turan M.I. Relationship between genetic mutation variations and acute-phase reactants in the attack-free period of children diagnosed with

familial Mediterranean fever // Braz. J. Med. Biol. Res. Rev. Bras. Pesqui. Médicas E Biológicas Soc. Bras. Biofísica Al. 2013. Vol. 46, № 10. P. 904-908.

192.Ergüven M. et al. Relation between microalbuminuria and gene mutations in familial Mediterranean fever // Turk. J. Pediatr. 2008. Vol. 50, № 4. P. 326-330.

193.Mor A. et al. Evaluation of Disease Severity in Familial Mediterranean Fever // Semin. Arthritis Rheum. 2005. Vol. 35, № 1. P. 57-64.

194.Gershoni-Baruch R. et al. Male sex coupled with articular manifestations cause a 4fold increase in susceptibility to amyloidosis in patients with familial Mediterranean fever homozygous for the M694V-MEFV mutation // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30, № 2. P. 308-312.

195.Gershoni-Baruch R. et al. The contribution of genotypes at the MEFV and SAA1 loci to amyloidosis and disease severity in patients with familial Mediterranean fever // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48, № 4. P. 1149-1155.

196. Gang N. et al. Activation of the cytokine network in familial Mediterranean fever // J. Rheumatol. 1999. Vol. 26, № 4. P. 890-897.

197.Kiraz S. et al. Effects of colchicine on inflammatory cytokines and selectins in familial Mediterranean fever // Clin. Exp. Rheumatol. 1998. Vol. 16, № 6. P. 721724.

198.Kitamura K. et al. Pivotal roles of interleukin-6 in transmural inflammation in murine T cell transfer colitis // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol. 76, № 6. P. 1111-1117.

199.Mege J.L. et al. Overproduction of monocyte derived tumor necrosis factor alpha, interleukin (IL) 6, IL-8 and increased neutrophil superoxide generation in Behçet's disease. A comparative study with familial Mediterranean fever and healthy subjects // J. Rheumatol. 1993. Vol. 20, № 9. P. 1544-1549.

200.Drenth J.P. et al. Cytokine activation during attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome // Blood. 1995. Vol. 85, № 12. P. 3586-3593.

201.Melamed A. et al. The immune regulation in familial Mediterranean fever (FMF) // J. Clin. Lab. Immunol. 1988. Vol. 26, № 3. P. 125-128.

202.Dinarello C.A. Blocking IL-1 in systemic inflammation // J. Exp. Med. 2005. Vol. 201, № 9. P. 1355-1359.

203.Rozenbaum M. et al. Decreased interleukin 1 activity released from circulating monocytes of patients with familial Mediterranean fever during in vitro stimulation by lipopolysaccharide // J. Rheumatol. 1992. Vol. 19, № 3. P. 416-418.

204.Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervous system // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1965. Vol. 19, № 6. P. 739-744.

205.Marenholz I., Lovering R.C., Heizmann C.W. An update of the S100 nomenclature // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol. 1763, № 11. P. 1282-1283.

206.Heizmann C.W., Cox J.A. New perspectives on S100 proteins: a multi-functional Ca(2+)-, Zn(2+)- and Cu(2+)-binding protein family // Biometals Int. J. Role Met. Ions Biol. Biochem. Med. 1998. Vol. 11, № 4. P. 383-397.

207.Moroz O.V. et al. Both Ca2+ and Zn2+ are essential for S100A12 protein oligomerization and function // BMC Biochem. 2009. Vol. 10. P. 11.

208.Vogl T. et al. MRP8 and MRP14 control microtubule reorganization during transendothelial migration of phagocytes // Blood. 2004. Vol. 104, № 13. P. 42604268.

209.Rammes A. et al. Myeloid-related protein (MRP) 8 and MRP14, calcium-binding proteins of the S100 family, are secreted by activated monocytes via a novel, tubulin-dependent pathway // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, № 14. P. 9496-9502.

210.Urban C.F. et al. Neutrophil extracellular traps contain calprotectin, a cytosolic protein complex involved in host defense against Candida albicans // PLoS Pathog. 2009. Vol. 5, № 10. P. e1000639.

211.Foell D., Wittkowski H., Roth J. Mechanisms of disease: a "DAMP" view of inflammatory arthritis // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2007. Vol. 3, № 7. P. 382390.

212.Lotze M.T., Tracey K.J. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal // Nat. Rev. Immunol. 2005. Vol. 5, № 4. P. 331342.

213.Yan W.X. et al. Mast cell and monocyte recruitment by S100A12 and its hinge domain // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283, № 19. P. 13035-13043.

214. Yang H., Reinherz E.L. CD2BP1 modulates CD2-dependent T cell activation via linkage to protein tyrosine phosphatase (PTP)-PEST // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2006. Vol. 176, № 10. P. 5898-5907.

215. Yeh C.H. et al. Requirement for p38 and p44/p42 mitogen-activated protein kinases in RAGE-mediated nuclear factor-kappaB transcriptional activation and cytokine secretion // Diabetes. 2001. Vol. 50, № 6. P. 1495-1504.

216.Foell D. The Mediator S100a12 Is Critically Involved in Early Inflammatory Events of Inflammatory Bowel Disease // Gastroenterology. 2009. Vol. 136, № 5.

217. Newton R.A., Hogg N. The human S100 protein MRP-14 is a novel activator of the beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 1998. Vol. 160, № 3. P. 1427-1435.

218.Goyette J. et al. Pleiotropic roles of S100A12 in coronary atherosclerotic plaque formation and rupture // J. Immunol. Baltim. Md 1950. 2009. Vol. 183, № 1. P. 593-603.

219. Wittkowski H. et al. S100A12 is a novel molecular marker differentiating systemic-onset juvenile idiopathic arthritis from other causes of fever of unknown origin // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58, № 12. P. 3924-3931.

220.Kallinich T. et al. Neutrophil-derived S100A12 as novel biomarker of inflammation in familial Mediterranean fever // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69, № 4. P. 677682.

221.Kuemmerle-Deschner J.B. et al. Efficacy and safety of anakinra therapy in pediatric and adult patients with the autoinflammatory Muckle-Wells syndrome // Arthritis Rheum. 2011. Vol. 63, № 3. P. 840-849.

222.Foell D. et al. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S100A12 serum concentrations // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50, № 4. P. 12861295.

223. Schmidt A.M. et al. The multiligand receptor RAGE as a progression factor amplifying immune and inflammatory responses // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108, № 7. P. 949-955.

224.Boussac M., Garin J. Calcium-dependent secretion in human neutrophils: a proteomic approach // Electrophoresis. 2000. Vol. 21, № 3. P. 665-672.

225. Yang Z. et al. Proinflammatory properties of the human S100 protein S100A12 // J. Leukoc. Biol. 2001. Vol. 69, № 6. P. 986-994.

226.Tunca M. et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study // Medicine (Baltimore). 2005. Vol. 84, № 1. P. 1-11.

227. Балабанова Р. Ревматоидный артрит: диагностика, лечение // ВРАЧ. 2012. № 5. C. 6-9.

228.Leavitt R.Y. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis // Arthritis Rheum. 1990. Vol. 33, № 8. P. 1101-1107.

229. Рудов А.С., Нехайчик Т.А. Анкилозирующий спондилит: эпидемиология, патоморфология, клинические проявления // Военная Медицина. 2015. № 2 (35). C. 126-131.

230. International Study Group for Behfet's Disease. Criteria for diagnosis of Behfet's disease. // Lancet Lond. Engl. 1990. Vol. 335, № 8697. P. 1078-1080.

231. Барскова В.Г. Рациональные подходы к диагностике подагры (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги) // Современная Ревматология. 2007. № 1. С. 10-12.

232.Pras E. et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial Mediterranean fever // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 75, № 2. P. 216219.

233.Олюнин Ю.А. Оценка активности заболевания при ревматоидном артрите: рекомендации и практика // Современная Ревматология. 2014. № 2. С. 4-9.

234. Моисеев С.В. и соавт. АНЦА-ассоциированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и оценки активности и современные подходы к лечению // Клиническая Фармакология И Терапия. 2014. Т. 23, № 1. С. 44-50.

235.Mukhtyar C. et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3) // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68, № 12. P. 1827-1832.

236.Эрдес Ш.Ф. et al. Рабочая классификация и ранняя диагностика анкилозирующего спондилита // Клиническая Медицина. 92. № 6. P. 2014.

237.Turkfuoglu P. et al. Association of Disease Activity with Serum and Tear IL-2 Levels in Behfet Disease // Ocul. Immunol. Inflamm. 2015. P. 1-6.

238. Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г. Практическая пульмонология. Изд-во Чуваш. ун-та. 2007. 668 c.

239.Milne S.T., Meek P.D. Fatal colchicine overdose: report of a case and review of the literature // Am. J. Emerg. Med. 1998. Vol. 16, № 6. P. 603-608.

240.Симонян А.Х. Клинико-генетические факторы риска амилоидоза почек у больных периодической болезнью: Диссертация кандидата медицинских наук. 2003. 130 c.

241.Aksu K., Keser G. Coexistence of vasculitides with familial Mediterranean fever // Rheumatol. Int. 2011. Vol. 31, № 10. P. 1263-1274.

242. Atagunduz P., Ergun T., Direskeneli H. MEFV mutations are increased in Behfet's disease (BD) and are associated with vascular involvement // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. Vol. 21, № 4 Suppl 30. P. S35-37.

243. Schwartz T. et al. Behfet's disease in Familial Mediterranean fever: characterization of the association between the two diseases // Semin. Arthritis Rheum. 2000. Vol. 29, № 5. P. 286-295.

244.Direskeneli H. Autoimmunity vs autoinflammation in Behcet's disease: do we oversimplify a complex disorder? // Rheumatol. Oxf. Engl. 2006. Vol. 45, № 12. P. 1461-1465.

245.Takeno M., Ishigatsubo Y. Behcet's disease and familial Mediterranean fever // Intern. Med. Tokyo Jpn. 2006. Vol. 45, № 13. P. 805-806.

246. Verity D.H. et al. Behfet's disease: from Hippocrates to the third millennium // Br. J. Ophthalmol. 2003. Vol. 87, № 9. P. 1175-1183.

247.Papadaki H.A. et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following

anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy // Blood. 2002. Vol. 100, № 2. P. 474-482.

248.Obici L., Merlini G. AA amyloidosis: basic knowledge, unmet needs and future treatments // Swiss Med. Wkly. 2012. Vol. 142. P. w13580.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.