Клинико-иммунологическая характеристика АЦЦП-негативного варианта ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дибров Данил Алексеевич

• Дибров Данил Алексеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Дибров Данил Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические особенности АЦЦП(-) РА

1.2. Рентгенологические особенности АЦЦП(-) РА

1.3. Иммунологические особенности АЦЦП(-) РА

1.4. Белок 14-3-3п

1.5. Анти-Карб

1.6. Анти-ПАД4

1.7. Особенности терапии АЦЦП(-) РА

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.1.1. Критерии набора пациентов

2.1.2. Алгоритм включения в исследование и общая характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинические особенности течения АТ ЦТ ЦП-негативного ревматоидного артрита

3.1.1. Общая характеристика АЦЦП(-) и АЦЦП(+) групп пациентов

3.1.2. Сравнение характера начала заболевания у АЦЦП(-) и АЦЦП(+) больных РА

3.1.3. Оценка активности заболевания при АЦЦП(-) и АЦЦП(+) РА

3.1.4. Анализ клинической картины и локализации вовлеченных суставов при АЦЦП(-) и АЦЦП(+) РА

3.1.5. Сравнение частоты внесуставных и конституциональных проявлений РА между АЦЦП(-) и АЦЦП(+) группами

3.2. Оценка уровня показателей воспаления, биомаркеров деструкции костной ткани и их сопоставление с рентгенологическими изменениями при АЦЦП(-) РА

3.2.1. Сравнение рентгенологических изменений между АЦЦП(-) и АЦЦП(+) группами РА

3.2.2. Исследование уровня калъпротектина сыворотки в сопоставлении с активностью заболевания и рентгенологическими

данными у АЦЦП(-) и АЦЦП(+) пациентов с РА

3.2.3. Исследование уровня ММП-3 в сопоставлении с активностью заболевания и рентгенологическими данными у АЦЦП(-) и АЦЦП(+) пациентов с РА

3.2.4. Исследование 14-3-3ц у пациентов с РА

3.2.5. Ассоциация 14-3-3ц с клиническими, иммунологическими и инструментальными данными

3.3. Оценка информативности исследования анти-Карб и анти-ПАД4 у АЦЦП(-) и АЦЦП(+) пациентов с РА

3.3.1. Исследование анти-Карбу АЦЦП(-) и АЦЦП(+) пациентов с

РА

3.3.2 Ассоциация анти-Карб с клиническими, иммунологическими и инструментальными данными

3.3.3. Исследование анти-ПАД4 у пациентов с РА

3.3.4. Ассоциация анти-ПАД4 с клиническими, иммунологическими

и инструментальными данными

3.4. Анализ уровня провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста в группе АЦЦП(-) РА в сопоставлении с АЦЦП(+) больными

3.5. Серонегативный ревматоидный артрит

3.6. Клинический пример

3.7. Клинический пример

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Клинические особенности АЦЦП(-) РА

4.2. Оценка КП сыворотки, ММП-3 и 14-3-3п у пациентов с АЦЦП(-) и АЦЦП(+) РА

4.3. Определение анти-Карб, анти-ПАД4 и оценка уровня цитокинов при

АТ ЦТ ЦП-негативном и АТ ЦТ ЦП-позитивном РА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (обязательное). Сравнение значений концентраций цитокинов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика АЦЦП-негативного варианта ревматоидного артрита»

Актуальность темы исследования

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание (ИВРЗ), проявляющееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов [1].

На данный момент РА считается синдромом, при котором гетерогенность патогенеза и клинической картины ассоциирована с широким спектром различных процессов активации врожденного и приобретенного иммунитета, что определяет разнообразие вариантов течения, исходов заболевания и эффективности проводимой терапии [2-4]. В зависимости от наличия лабораторных биомаркеров: ^М ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), - выделяют серопозитивный и серонегативный варианты ревматоидного артрита (РА).

Известно, что иммунологические субтипы РА различаются по факторам риска, иммунопатогенезу и характеру течения заболевания. Присутствие АЦЦП в периферической крови отражает наличие прогрессирующего эрозивного процесса с преобладанием воспалительного компонента и вовлечением В-клеток. При АЦЦП-негативном субтипе преобладают пролиферативные изменения синовиальной ткани; важное значение в патогенезе отводят нарушениям, связанным с Т-кле-точным звеном, в первую очередь с CD4+ Т-лимфоцитами. Для данного варианта заболевания эрозии менее характерны, однако воспалительная активность при обоих иммунологических субтипах РА может быть сопоставима.

Изучение серонегативного РА представляет большой интерес по ряду причин. Имеются затруднения в диагностике серонегативного РА на ранних стадиях из-за большого значения лабораторных данных в актуальных классификационных критериях [5]. Оценка активности заболевания, согласно современным рекомендациям, при серонегативном РА не отражает иммуновоспалительный процесс в полной мере. Поздняя диагностика и неадекватная оценка активности заболевания препятствуют проведению противовоспалительной терапии в рамках стратегии «лечение до достижения цели» («^^4о4а^еЪ>) [6].

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на данные о клинико-иммунологической гетерогенности РА, специфические иммунологические механизмы АЦ ЦЦ ЦП-негативного РА остаются до конца не ясными. Прогресс иммунологии и лабораторной диагностики увеличил спектр аутоантител и биомаркеров воспаления, которые выявляются при РА. Так как карбамилирование - это независимая от цитруллинирования посттрансляционная модификация белков, то анти-Карб считаются одним из наиболее перспективных новых биомаркеров для серонегативного РА. Другим представляющим интерес диагностическим показателем являются анти-ПАД4, для которых была показана ассоциация с эрозивными изменениями и внесуставными проявлениями РА. Белок 14-3-3п рассматривается как биомаркер для диагностики раннего РА и потенциальный индикатор воспалительного и эрозивного процесса [7]. В ряде работ продемонстрировано значение кальпротектина сыворотки и ММП-3 в мониторинге активности РА и выявлении субклинического воспаления [8-11]. Таким образом, изучение иммунологических особенностей заболевания поможет улучшить диагностику, оценку активности и оптимизировать терапию АЦ ЦЦ ЦП-негативного РА, что и определяет актуальность темы.

Цель исследования

Представить клинико-иммунологическую характеристику АЦЦП-негативного варианта ревматоидного артрита в сопоставлении с АЦЦП-позитивным.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности АЦ ЦЦ ЦП-негативного варианта ревматоидного артрита.

2. Оценить уровень острофазовых показателей (СРБ, КП сыворотки) и маркеров деструкции костной ткани (ММП-3) у АЦ ЦЦ ЦП-негативных и АЦ ЦЦ ЦП-позитивных пациентов в сопоставлении с данными рентгенологического обследования.

3. Определить клиническую информативность исследования антител к кар-бамилированным белкам, антител к пептидил-аргинин-дезаминазе 4, белка 14-3-3п у АЦЦЦЦП-негативных и АЦЦЦЦП-позитивных больных ревматоидным артритом.

4. Проанализировать уровень провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста у пациентов с АЦЦП-негативным вариантом ревматоидного артрита в сопоставлении с АЦЦП-позитивным.

5. Установить вклад комплексного иммунологического обследования в характеристику фенотипа заболевания.

Научная новизна

Впервые представлена всесторонняя сравнительная характеристика АЦЦП-негативного и АЦ ЦЦ ЦП-позитивного вариантов РА. Впервые в России представлен анализ клинических особенностей заболевания в соотношении с комплексной оценкой воспалительной активности АЦ Ц ЦП-негативного РА. Установлена целесообразность одновременного определения СРБ, кальпротектина сыворотки, ММП-3 и белка 14-3-3п у АЦЦП-негативных пациентов.

Изучена информативность ряда новых лабораторных биомаркеров для диагностики АЦ ЦЦ ЦП-негативного РА: анти-Карб, анти-ПАД4, белка 14-3-3^. Продемонстрировано, что анти-Карб являются информативным дополнительным биомаркером РА. Обнаружена корреляция 14-3-3п с эрозиями при АЦ Ц ЦП-негативном РА. Впервые продемонстрирована значимость комплексного исследования аутоан-тител (IgM РФ, АМЦВ, анти-Карб, анти-ПАД4) у АЦЦП-негативных пациентов.

Клинико-иммунологические данные АЦЦП-негативных пациентов впервые сопоставлены с широким спектром цитокинов, хемокинов и факторов роста. Показано, что у АЦЦП-негативных пациентов были выше концентрации ТМ (ИЛ-5) и ТИ9 цитокинов и ниже концентрации провоспалительных (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-15, ФНО-а) цитокинов периферической крови.

Теоретическая и практическая значимость

На основе полученных данных сформулированы рекомендации по оптимизации диагностики АЦ Ц ЦП-негативного РА. Использование анти-Карб может улучшить диагностику АЦЦЦП-негативного РА. Выявлено, что повышение анти-ПАД4 может быть связано с наличием внесуставных проявлений РА. Показана возможность оценки воспалительной активности у АЦЦП-негативных пациентов с помощью применения дополнительных биомаркеров (КП сыворотки, ММП-3, 14-3-3п).

Положения, выносимые на защиту

1. В соотношении с АЦЦП-позитивными у АТ ЦТ ЦП-негативных пациентов с РА наблюдаются сопоставимые значения индексов активности и частота развития анкилозов, реже встречаются артриты мелких суставов кистей, лучезапястных суставов и внесуставные проявления РА, а в дебюте заболевания чаще поражаются крупные суставы.

2. Значения СРБ, КП и 14-3-3п у АТ ЦТ ЦП-негативных пациентов ниже в сравнении с АЦ Ц ЦП-позитивными. Исследование дополнительных биомаркеров (КП, ММП-3, 14-3-3п) позволяет охарактеризовать воспалительную активность при АЦЦЦП-негативном РА у пациентов с нормальными значениями СРБ.

3. Анти-Карб являются полезным дополнительным диагностическим биомаркером АЦ Ц ЦП-негативного РА. Анти-ПАД4 являются малоинформативным диагностическим биомаркером для АЦ Ц ЦП-негативного варианта РА.

4. При АЦ Ц ЦП-негативном субтипе РА в сравнении с АЦ Ц ЦП-позитивным отмечено повышение концентрации ИЛ-5, ИЛ-9 и более низкие значения провоспа-лительных (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-15, ФНО-а), Th1 цитокинов (ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-12).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных роли диагностических и воспалительных биомаркеров и цитокинов в патогенезе РА. Совместно с научным руководителем была сформулирована цель исследования, определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Был разработан план и дизайн исследования. Автор проводил набор, клинический осмотр и наблюдение пациентов в соответствии с планом. Автор освоил современные иммунологические методы диагностики ревматических заболеваний (иммуно-ферментный анализ, иммунонефелометрия, мультиплексный анализ). Была разработана специальная электронная база для хранения и статистической обработки данных. Проведен статистический анализ с использованием пакета программ «IBM SPSS Statistics 26», «STATTECH», включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Полученные данные были проанализированы и обобщены. Сформулированы выводы и практические рекомендации.

Методология и методы исследования

Исследование было одномоментным обсервационным. Основу клинического материала составили 160 больных с достоверным диагнозом РА, установленным согласно критериям АСШЕЦЬАК 2010. Отбор пациентов осуществлялся по мере их поступления в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой».

На первом этапе проводился набор пациентов с АЦЦП-негативным РА. В ходе набора проводился дифференциальный диагноз с другими ИВРЗ, в результате чего из 159 направленных в НИИ ревматологии пациентов у 79 диагноз РА был пересмотрен на другие заболевания.

На втором этапе по методу случай-контроль к АЦЦП-негативным пациентам осуществлялся подбор АЦ ЦГ ЦП-позитивных, сопоставимых по полу, возрасту и длительности заболевания. Пациентам выполнена оценка цитокинового профиля (панель 27 цитокинов) методом хМАР и иммунологических показателей (анти-Карб, анти-ПАД4, АМЦВ, 14-3-3п, кальпротектин сыворотки, ММП-3) методом ИФА. Иммунологические параметры проанализированы в сопоставлении с показателями клинической активности заболевания и данными инструментальных методов исследования.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой», протокол № 22 от 02.12.2021. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ: 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 8 тезисов.

Внедрение полученных результатов в практику

Работа выполнена в рамках государственного задания по теме «Изучение иммунопатологии, диагностики и терапии на ранних стадиях системных ревматических заболеваний» (номер государственного задания № 1021051402790-6). Резуль-

таты работы внедрены в практику ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», используются для диагностики, оценки активности заболевания, оптимизации обследования и терапии пациентов. Материалы диссертации используются при подготовке лекций, проведения практических занятий для врачей и ординаторов.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены: на «II Конгрессе с международным участием: Аутоиммунитет и аутовоспаление в ревматологии» (2022 г.); на Всероссийском конгрессе с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге - 2022»; на Ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой «Результаты научных исследований - в клиническую практику» (2022 г.); на XXII Всероссийской Школе ревматологов имени академика В.А. Насоновой (2023 г.); на IX Российском конгрессе лабораторной медицины» (2023 г.); на Ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой «К 65-летию ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой» (2023 г.); на XXIII Всероссийской Школе ревматологов имени академика В.А. Насоновой: Вопросы рефрактерности в ревматологии» (2024 г.)

Работа была отмечена 1-м местом в конкурсе молодых ученых за устный доклад на конгрессе «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге - 2022».

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета ФГБНУ «Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой» 21 мая 2024 г. (протокол № 11 от 21.05.2024).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 13 отечественных и 275 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 61 таблицей и 21 рисунком, приведены 2 клинических примера.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Клинические особенности АЦЦП(-) РА

Ревматоидный артрит (РА) - иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациентов [12]. АЦЦП имеют важное значение для патогенеза и диагностики заболевания, входят в критерии АСКУЕЦЬАК 2010 года [12, 13]. Однако до 20-30% пациентов являются серонегативными по АЦЦП [14, 15]. Иммунологические особенности заболевания предопределяют отличия в его течении и обуславливают необходимость в ином диагностическом и терапевтическом подходе.

Учитывая распределение баллов, критерии АСШЕЦЬАК 2010 г. менее чувствительны на ранней стадии при серонегативном РА, и на момент появления симптомов пациенты могут не соответствовать критериям при невысокой активности, что увеличивает время установления диагноза [5]. Диагностика серонегативного РА является трудоемкой задачей и требует исключения других заболеваний, сопровождающимися артритами, как на момент начала заболевания, так и при длительном динамическом наблюдении. На ранних стадиях сложной проблемой является дифференциальная диагностика с заболеваниями из группы спондилоартритов, в связи с чем необходимо обследование на наличие сакроилиита всем пациентам с подозрением на серонегативный РА [16, 17]. Раа1аапеп и соавт. [18] показали, что при длительном наблюдении серонегативных пациентов у большинства в течение 10 лет диагноз был пересмотрен. Поэтому при анализе исследований серонегатив-ного РА результаты могут быть противоречивы и необходимо длительное наблюдение пациентов для подтверждения диагноза и получения достоверных данных.

Одной из основных предпосылок выделения АЦЦП(-) РА в отдельный суб-тип являются специфические генетические ассоциации (Таблица 1). При АЦЦП(-)

РА выявлены характерные аллели HLA-DR3 и варианта аминокислоты Asp-9 аллелей HLA-B*8, в то время как аллели «общего эпитопа» (shared epitope) имеют значение только для АЦЦП(+) субтипа [19-26].

Таблица 1 - Сравнение АЦЦП(-) и АЦЦП(+) субтипов РА

АЦЦП(-) АЦТЦТП(-) и АШТП(+) АЦЦП(+)

Факторы риска Ожирение Хронические заболевания респираторной системы, РА, спонди-лоартриты или другие ИВРЗ у родственников Курение

Генетическая предрасположенность НЬА-ОЯ3, Asp-9 в группе НЬА-Б*08, CLYBL, SMIM2, SPP1, СЬЕС16А, ГОР5, DCIR Т№А1Р3, С5огВ0, STAT4, ANKRD55, БLK, РТРШ2 HLA-DRB1, AFF3, CCR6, CCL21, IL2RA, CD28

Возрастные и тендерные особенности Чаще болеют женщины. Чаще у людей старше 50 лет

Уровень цитокинов в периферической крови ИЛ-6 ИЛ-1, ИЛ1-РА, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-9, ИЛ-15, ГМ-КСФ, Г-КСФ

Уровень цитокинов в синовиальной жидкости и их экспрессии в синовиальной ткани. ФНО-а, ГМ-КСФ, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-22, CCL13, ССЬ18 ИЛ-6 ИЛ-1Р, ИЛ-17F, ИЛ-10, CCL20, CXCR3, CCR7, CCR2

Экспрессия Toll-подобных рецепторов TLR2 TLR1, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8

Патотипы транскрипции генов в синовиальной ткани (по M. J. Lewis и соавт. [92]) Диффузный миелоид-ный, пауци-иммунный Диффузный миелоид-ный Лимфо-миелоидный

Активность заболевания Более низкая активность при длительном наблюдении. Выше вероятность ремиссии. На ранней стадии значения DAS28 могут быть сопоставимы. Выше значения индекса DAS28 при длительном наблюдении.

Рентгенологические изменения Лизис костей запястья с формированием ос-сификатов и анкилози-рованием. Формирование анкилозов. Выраженный эрозивный процесс и выше темп прогрессирования изменений, характерны подвывихи суставов.

Локализация изменений на рентгенограммах Лучезапястные. Пястнофаланговые (2 и 3), плюснефаланговые (5).

Интерстициальное заболевание легких Встречается реже, может быть ассоциировано с наличием других аутоантител. Обычно у АЩЩ(+) пациентов.

В целом, для АЦЦП(-) РА генетическая предрасположенность менее значима (20%), чем для АЦЦП(+) (50%) [27, 28]. АЦЦП(-) РА чаще болеют женщины [29]. АЦЦП(-) РА обычно манифестирует в более позднем возрасте, чем АЦЦП(+), при этом после 50 лет доля серонегативных пациентов увеличивается с каждым годом [30-33]. Из модифицируемых факторов риска при АЦЦП(-) РА большее значение имеет ожирение, в то время как при АЦЦП(+) - курение [34-38]. Хронические заболевания органов дыхания повышают риск при любом субтипе [39].

При сравнении активности заболевания между субтипами данные противоречивы. На ранних стадиях активность РА может быть сопоставима, но при длительном наблюдении индекс DAS28 (Disease Activity Score 28) у АЦЦП(-) пациентов ниже [40-55]. Вероятно, это связано с тем, что для включения в исследование по критериям ACR/EULAR 2010 г. АЦЦП(-) пациенты должны иметь больше вовлеченных суставов и повышение воспалительных показателей, а на фоне терапии в долгосрочной перспективе активность АЦЦП(-) РА лучше поддается контролю. До клинического проявления артрита при АЦЦП(-) РА артралгия вовлекает большее количество суставов, чем при АЦЦП(+) [56]. Интерстициальное заболевание легких в качестве внесуставного проявления РА реже встречается у пациентов с АЦЦП(-) вариантом [57-59].

Клинико-иммунологические особенности АЦЦП(-) РА вызывают вопросы относительно возможностей классических индексов (DAS28, SDAI, CDAI) и индикаторов воспаления (СРБ, СОЭ) отразить реальную активность заболевания. Одним из путей разрешения данной проблемы может стать использование дополнительных высокочувствительных биомаркеров воспаления: КП сыворотки и ММП-3. Данные об эффективности мониторинга КП и ММП-3 у пациентов с РА суммированы в ряде работ [8-11]

Напомним, что КП сохраняет персистенцию воспаления путем привлечения нейтрофилов в синовию и активации эндотелия [10]. КП расценивается как провос-палительный биомаркер, позволяющий более адекватно оценить степень синовита при сопоставлении с СРБ и СОЭ [10]. Изучение уровня КП существенно улучшает

точность оценки активности заболевания, позволяет установить наличие персисти-рующего воспалительного процесса и помогает оценить прогноз обострения, что может повлиять на оптимизацию терапии [10]

Основным источником ММП-3 являются хондроциты и фибробластоподобные синовиоциты. Данный фермент индуцирует деструкцию суставов при РА путем распада II, III, IV, IX и X типов, протеогликана, фибронектина, ламинина и эластина [60]. ММП-3 отражает активность заболевания, повреждение суставов и костей, эрозивный процесс по рентгенологическим данным, а также имеет прогностическую ценность в отношении эффективности терапии, что показано в публикациях, посвященных результатам обследования более чем 8000 пациентов с РА [9].

1.2. Рентгенологические особенности АЦЦП(-) РА

Несмотря на общий паттерн хронического эрозивного артрита преимущественно с вовлечением кистей, АЦЦП(-) вариант имеет отличительные черты. АЦЦП ассоциированы с более эрозивным процессом по данным рентгенографии [40-48, 50, 61, 62] даже при сравнительно одинаковой активности заболевания [63]. Известно, что АЦЦП связаны с активацией остеокластов в костном мозге больных РА и индукцией костной резорбции [64]. Для АЦЦП(-) больных РА темп дальнейшего прогрессирования рентгенологической стадии коррелировал с количеством эрозий и суммарным счетом Шарпа на момент установления диагноза [65, 66]. Паттерны изменений на рентгенограммах отличаются в зависимости от титра АЦЦП. Так, при повышенных АЦЦП на рентгенограммах выявлены большее количество эрозий и выраженное сужение межсуставных щелей в плюснефаланговых (особенно 5 ПлФС), 2 и 3 пястнофаланговых и лучезапястных суставах, в то время как при отрицательных АЦЦП сопоставимые изменения обнаружены только в лучезапястных суставах [61]. Финальные стадии изменений в суставах кистей также отличаются. У АЦЦП(+) пациентов происходит объединение суставов кисти в анкилоз с выраженным эрозивным процессом, подвывихами в пястнофаланговых и межфаланговых суставах 2-го, 3-го пальцев. У АЦЦП(-) пациентов пястнофалан-

говые и межфаланговые суставы могут оставаться интактными, а в кисти происходит «растворение» суставов с их укорочением и образованием околосуставных ос-сификатов - феномен напоминает выгоревшую свечу и капли воска вокруг [61]. Однако также стоит учитывать, что, при установлении диагноза и инициации терапии на ранней стадии РА, данные рентгенограмм у АЦЦП(+) и -(-) пациентов могут быть сопоставимы до развернутой стадии заболевания [55, 67-71].

Другими широко используемыми инструментальными методами при диагностике РА являются УЗИ и МРТ. УЗИ и МРТ могут выявить как эрозии на ранней стадии заболевания, так и субклинические признаки активного воспаления: сино-виты, теносиновиты, тендиниты [72-77]. УЗИ является относительно доступным и распространенным методом диагностики, который за короткое время позволяет определить наличие и выраженность синовитов, степень пролиферации и васкуля-ризации синовиальной ткани [72, 74, 76].

Комбинация критериев АСКУЕЦЬАК 2010 и УЗИ суставов кистей значительно улучшает диагностику АЦЦП(-) РА на ранних стадиях [77, 78]. АЦЦП(-) РА по данным УЗИ отличается от АЦЦП(+) количеством и локализацией эрозий, синовитов, а также паттерном перфузии сосудов синовиальной оболочки при до-пплеровском исследовании [79].

МРТ может обнаружить отек костного мозга - остеит и выявляет больше эрозий, чем при проведении УЗИ и рентгенографии [77, 81]. У АЦЦП(-) пациентов с артралгией проведение МРТ выявляет субклинические синовиты [81].

Определение эрозий (ДЧ 68%, ДС 78%), синовитов (ДЧ 91%) и теносинови-тов (ДЧ 82%) по данным МРТ у пациентов с недифференцированным артритом помогает установить диагноз АЦЦП(-) РА на ранней стадии [82, 83].

По данным МРТ образование эрозий происходит при персистирующем остеите и не зависит от локального синовита [84]. У АЦЦП(-) пациентов количество синовитов и теносиновитов сопоставимо с АЦЦП(+), а остеиты встречаются реже и купируются быстрее после инициации терапии, что подтверждает менее активный эрозивный процесс [85-87].

1.3. Иммунологические особенности АЦЦП(-) РА

Клинические и рентгенологические особенности можно объяснить тем, что у иммунологических субтипов отличаются характер синовита и цитокиновый профиль. В циркулирующих CD4+ Т-клетках АЦЦП(-) пациентов с ранней стадией РА выявлен особый набор генов STAT-3, при котором зафиксированы повышенные значения интерлейкина (ИЛ) 6 и переход из недифференцированного артрита в РА [88, 89]. При оценке экспрессии генов в синовиальной оболочке у АЦЦП(-) пациентов продемонстрирована активность клеток миелоидного происхождения, в то время как у АЦЦП(+) - лимфоидного [90-92]. Важной особенностью патологии иммунной системы при РА является нарушение регуляции синтеза цитокинов, что приводит к развитию самоподдерживающегося воспалительного процесса в синовиальной ткани. Функции цитокинов суммированы в Таблице 2.

Другой предпосылкой для изучения цитокинового профиля пациентов с РА является широкий спектр генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), направленных на ингибирование определенных цитокинов. Сравнение цитокино-вого профиля иммунологических подтипов РА позволяет выявить особенности патологического процесса и оптимизировать терапию в аспекте «тераностической» классификации ИВРЗ [93]. По данным анализа экспрессии цитокинов в синовиальной ткани при АЦЦП(-) субтипе РА обнаружено повышение ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-22, ССЬ13, ССЬ18, ММП3 [90, 91].

Наиболее информативным методом изучения цитокинового профиля при РА является оценка цитокинов в синовиальной ткани, однако из-за сложности с получением образцов в клинической практике зачастую исследуют концентрации цито-кинов в периферической крови и синовиальной жидкости [95]. Один из основных методов классификации цитокинов заключается в оценке их профиля в контексте вектора развития иммунного ответа и ведущих клеток, которые в нем задействованы [96]. Так, в первую очередь появилось разделение на ТЫ и ТМ цитокиновые профили, а позже данная концепция была дополнена также субпопуляциями Т^, ТЫ7, ТЬ9, ТК22 и др. [97]

Таблица 2 - Функции цитокинов [94-96]

Цитокины Клетки, синтезирующие цитокины Функции

Провоспалительные

ИЛ-1Р Макрофаги, моноциты, нейтро-филы, лимфоциты Эндогенный пироген, индуцирует синтез провоспалительных белков, направляет развитие ТЫ7-лимфоцитов

ИЛ-6 Макрофаги, моноциты, фибробла-сты, эндотелиальные клетки Активирует продукцию белков острой фазы гепатоцитами, активация Т- и В-лимфоци-тов, индукция остеокластогенеза

ИЛ-15 Макрофаги, моноциты, Т-клетки, дендритные клетки Активация Т-лимфоцитов, активация и пролиферация КК-клеток

ФНО-а Макрофаги, моноциты, Т- и В-клетки Активация лейкоцитов, синовиоцитов, индукция остеокластогенеза, ингибирование Т^

МБВ-1а Макрофаги Хемотаксис, рекрутинг макрофагов, активация гранулоцитов, индукция остеокластогенеза

МБВ-1Р

Антивоспалительные

ИЛ-1Ра Макрофаги, моноциты, нейтро-филы, лимфоциты Естественный антагонист ИЛ-1Р, синтезируется в ответ на аналогичные ИЛ-1Р стимулы и связывается с теми же рецепторами, блокируя провоспалительный сигнальный путь

ИЛ-10 Моноциты, Т-reg, B-reg Блокирует активацию Т-клеток, снижает экспрессию основного комплекса гистосов-местимости II класса.

ИЛ-13 ^2, мастоциты, базофилы, эозино-филы, ККТ-клетки Активация и рекрутинг эозинофилов и ма-стоцитов. Активация ^2, индукция переключения В-клеток на синтез ^Е.

ТЫ

ИФН-у КК-, ККТ-клетки, макрофаги, ци-тотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты Активация ТЫ, усиление экспрессии главного комплекса гистосовместимости I и II классов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дибров Данил Алексеевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Smolen, J. S. Rheumatoid arthritis / J. S. Smolen, D. Aletaha, A. Barton [et al.]. - DOI

10.1038/nrdp.2018.1 // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2018. - № 4. - P. 18001.

2. McInnes, I. B. The pathogenesis of rheumatoid arthritis / I. B. McInnes, G. Schett. - DOI

10.1056/NEJMra1004965 // N. Engl. J. Med. - 2011. - № 23 (365). - P. 2205-2219.

3. Gravallese, E. M. Rheumatoid arthritis - Common origins, divergent mechanisms / E. M. Graval-

lese, G. S. Firestein. - DOI 10.1056/NEJMra2103726 // N. Engl. J. Med. - 2023. - № 6 (388). -P. 529-542.

4. Насонов, Е. Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни / Е.

Л. Насонов. - DOI 10.14412/1995-4484-2017-277-294 // Научно-практическая ревматология. - 2017. - № 3 (55). - C. 277-294.

5. Boeters, D. M. The 2010 ACR/EULAR criteria are not sufficiently accurate in the early identifi-

cation of autoantibody-negative rheumatoid arthritis: Results from the Leiden-EAC and ESPOIR cohorts / D. M. Boeters, C. Gaujoux-Viala, A. Constantin, A. H. M. van der Helmvan Mil. - DOI 10.1016/j.semarthrit.2017.04.009 // Semin. Arthritis. Rheum. - 2017. - № 2 (47). - P. 170-174.

6. Smolen, J. S. T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of

an international task force / J. S. Smolen, D. Aletaha, J. W. Bijlsma [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2009.123919 // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - № 4 (69). - P. 631-637.

7. Wu, Y. Serum 14-3- 3n is a marker that complements current biomarkers for the diagnosis of RA:

Evidence from a meta-analysis / Y. Wu, Z. Dai, H. Wang [et al.]. - DOI 10.1080/08820139.2020.1817069 // Immunol. Invest. - 2020. - P. 1-17.

8. Авдеева, А. Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные) / А. Авдеева, Е. Н. Александрова, Е. Л. Насонов. - DOI 10.14412/1995-4484-2014-79-84 // Научно-практическая ревматология. -2014. - № 1 (52). - C. 79-84.

9. Lerner, A. MMP3 is a reliable marker for disease activity, radiological monitoring, disease outcome predictability, and therapeutic response in rheumatoid arthritis / A. Lerner, S. Neidhofer, S. Reuter, T. Matthias. - DOI 10.1016/j.berh.2019.01.006 // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2018 Aug. - № 4 (32). - P. 550-562.

10. Авдеева, А. С. Клиническое значение кальпротектина при ревматических заболеваниях / А. С. Авдеева. - DOI 10.14412/1995-4484-2018-494-499 // Научно-практическая ревматология. - 2018. - № 4 (56). - C. 494-499.

11. Inciarte-Mundo, J. From bench to bedside: Calprotectin (S100A8/S100A9) as a biomarker in rheumatoid arthritis / J. Inciarte-Mundo, B. Frade-Sosa, R. Sanmartí. - DOI 10.3389/fimmu.2022.1001025 // Front. Immunol. - 2022 Nov 3. - № 13. - P. 1001025.

12. Насонов, Е. Л. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Е. Л. Насонов (ред.). - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020.

13. Aletaha, D. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha, T. Neogi, A. J. Sil-man [et al.]. - DOI 10.1002/art.27584 // Arthritis Rheum. - 2010. - № 9 (62). - P. 2569-2581.

14. Nishimuram, K. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis / K. Nishimuram, D. Sugiyama, Y. Kogata [et al.].

- DOI 10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008 // Ann. Intern. Med. - 2007. - № 11 (146).

- P. 797-808.

15. Sun, J. Diagnostic accuracy of combined tests of anti cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis: a meta-analysis / J. Sun, Y. Zhang, L. Liu, G. Liu // Clin. Exp. Rheumatol. - 2014. - № 1 (32). - P. 11-21.

16. Paalanen, K. Is seronegative rheumatoid arthritis true rheumatoid arthritis? A nationwide cohort study / K. Paalanen, K. Puolakka, E. Nikiphorou [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keaa623 // Rheumatology (Oxford). - 2021. - № 5 (60). - P. 2391-2395.

17. Mease, P. J. Comparison of Clinical Manifestations in Rheumatoid Arthritis vs. Spondylarthritis: A Systematic Literature Review / P. J. Mease, M. K. Bhutani, S. Hass [et al.]. - DOI 10.1007/s40744-021 -00407-8 // Rheumatol. Ther. - 2022. - № 2 (9). - P. 331-378.

18. Paalanen, K. Does early seronegative arthritis develop into rheumatoid arthritis? A 10-year observational study / K. Paalanen, K. Rannio, T. Rannio [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2019. -№ 1 (37). - P. 37-43.

19. Verpoort, K. N. Association of HLA-DR3 with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis / K. N. Verpoort, F. A. van Gaalen, A. H. van der Helm-van Mil [et al.]. - DOI 10.1002/art.21302 // Arthritis Rheum. - 2005. - № 10 (52). - P. 3058-3062.

20. Regueiro, C. HLA-B*08 Identified as the Most Prominently Associated Major Histocompatibility Complex Locus for Anti-Carbamylated Protein Antibody-Positive/Anti-Cyclic Citrullinated Peptide-Negative Rheumatoid Arthritis / C. Regueiro, D. Casares-Marfil, K. Lundberg [et al.]. - DOI 10.1002/art.41630 //Arthritis Rheumatol. - 2021. - № 6 (73). - P. 963-969.

21. De Stefano, L. The genetic, environmental, and immunopathological complexity of autoantibody-negative rheumatoid arthritis / L. De Stefano, B. D'Onofrio, A. Manzo [et al.]. -DOI 10.3390/ijms222212386 // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - № 22 (22). - P. 12386.

22. Eyre, S. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis / S. Eyre, J. Bowes, D. Diogo [et al.]. - DOI 10.1038/ng.2462 // Nat. Genet. - 2012. - № 12 (44).

- P.1336-1340.

23. Terao, C. Anti-citrullinated peptide/protein antibody (ACPA)-negative RA shares a large proportion of susceptibility loci with ACPA-positive RA: A meta-analysis of genome-wide association study in a Japanese population / C. Terao, K. Ohmura, Y. Kochi [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-015-0623-4 // Arthritis Res. Ther. - 2015. - № 1 (17). - P. 104.

24. Okada, Y. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery / Y. Okada, D. Wu, G. Trynka [et al.]. - DOI 10.1038/nature12873 // Nature. - 2014. - № 506 (7488).

- P. 376-381.

25. Viatte, S. Genetic markers of rheumatoid arthritis susceptibility in anti-citrullinated peptide antibody negative patients / S. Viatte, D. Plant, J. Bowes [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2011-201225 // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - № 12 (71). - P. 1984-1990.

26. Viatte, S. Replication of associations of genetic loci outside the HLA region with susceptibility to anti-cyclic citrullinated peptide-negative rheumatoid arthritis / S. Viatte, J. Massey, J. Bowes, K. Duffus [et al.]. - DOI 10.1002/art.39619 // Arthritis Rheumatol. - 2016. - № 7 (68). - P. 1603-1613.

27. Frisell, T. Familial aggregation of arthritis-related diseases in seropositive and seronegative rheumatoid arthritis: A register-based case-control study in Sweden / T. Frisell, K. Hellgren, L. Alfredsson [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2014-206133 // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - № 1 (75). - P. 183-189.

28. van der Woude, D. Quantitative heritability of anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis / D. van der Woude, J. J. Houwing-Duistermaat, R. E. Toes [et al.]. - DOI 10.1002/art.24385 // Arthritis Rheum. - 2009.

- № 4 (60). - P. 916-923.

29. Hadwen, B. Presence of Autoantibodies in Males and Females With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Metaanalysis / B. Hadwen, R. Yu, E. Cairns, L. Barra. - DOI 10.3899/jrheum.211020 // J. Rheumatol. - 2022. - № 7 (49). - P. 663-671.

30. Pertsinidou, E. Rheumatoid arthritis autoantibodies and their association with age and sex / E. Pertsinidou, V. A. Manivel, H. Westerlind [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2021. - № 4 (39). -P. 879-882.

31. Boeters, D. M. The prevalence of ACPA is lower in rheumatoid arthritis patients with an older age of onset but the composition of the ACPA response appears identical / D. M. Boeters, L. Mangnus, S. Ajeganova [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-017-1324-y // Arthritis Res. Ther. -2017. - № 1 (19). - P. 115.

32. Arnold, M. B. Are there differences between young- and older-onset early inflammatory arthritis and do these impact outcomes? An analysis from the CATCH cohort / M. B. Arnold, V. P. Bykerk, G. Boire [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/ket44 // Rheumatology (Oxford). - 2014. - № 6 (53). - P. 1075-10869.

33. Nilsson, J. Influence of age and sex on disease course and treatment in rheumatoid arthritis / J. Nilsson, M. L. E. Andersson, I. Hafström [et al.]. - DOI 10.2147/ OARRR.S306378 // Open Access Rheumatol. - 2021. - № 13. - P. 123-138.

34. Pedersen, M. Environmental risk factors differ between rheumatoid arthritis with and without auto-antibodies against cyclic citrullinated peptides / M. Pedersen, S. Jacobsen, M. Klarlund [et al.]. - DOI 10.1186/ar2022 // Arthritis Res. Ther. - 2006. - № 4 (8). - P. R133.

35. Lahiri, M. Using lifestyle factors to identify individuals at higher risk of inflammatory polyarthritis (results from the European Prospective Investigation of Cancer-Norfolk and the Norfolk Arthritis Register - the EPIC-2-NOAR Study) / M. Lahiri, R. N. Luben, C. Morgan [et al.]. -DOI 10.1136/annrheumdis-2012-202481 // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - № 1 (73). - P. 219-226.

36. Wesley, A. Association between body mass index and anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis: Results from a population-based case-control study / A. Wesley, C. Bengtsson, A. C. Elkan [et al.]. - DOI 10.1002/acr.21749 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2013. - № 1 (65). - P. 107-112.

37. Feng, J. Body mass index and risk of rheumatoid arthritis: A meta-analysis of observational studies / J. Feng, Q. Chen, F. Yu [et al.]. - DOI 10.1097/ MD.0000000000002859 // Medicine (Baltimore). - 2016. - № 8 (95). - P. e2859.

38. Lu, B. Being overweight or obese and risk of developing rheumatoid arthritis among women: A prospective cohort study / B. Lu, L. T. Hiraki, J. A. Sparks [et al.]. - DOI 10.1136/annrheum-dis-2014-205459 // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - № 11 (73). - P. 1914-1922.

39. Kronzer, V. L. Respiratory diseases as risk factors for seropositive and seronegative rheumatoid arthritis and in relation to smoking / V. L. Kronzer, H. Westerlind, L. Alfredsson [et al.]. - DOI 10.1002/art.41491 // Arthritis Rheumatol. - 2021. - № 1 (73). - P. 61-68.

40. Farragher, T. M. Benefit of early treatment in inflammatory polyarthritis patients with anti-cyclic citrullinated peptide antibodies versus those without antibodies / T. M. Farragher, M. Lunt, D. Plant [et al.]. - DOI 10.1002/acr.20207 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2010. - № 5 (62). -P. 664-675.

41. Mouterde, G. Outcome of patients with early arthritis without rheumatoid factor and ACPA and predictors of rheumatoid arthritis in the ESPOIR cohort / G. Mouterde, N. Rincheval, C. Lukas [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-019-1909-8 // Arthritis Res. Ther. - 2019. - № 1 (21). - P. 140.

42. Katchamart, W. Associations of rheumatoid factor and anti-citrullinated peptide antibody with disease progression and treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis / W. Katchamart, A. Koolvisoot, E. Aromdee. - DOI 10.1007/ s00296-015-3271-8 // Rheumatol. Int.

- 2015. - № 10 (35). - P. 1693-1699.

43. del Val del Amo, N. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody in rheumatoid arthritis: relation with disease aggressiveness / N. del Val del Amo, R. Ibanez Bosch [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2006. - № 3 (24). - P. 281-286.

44. van den Broek, M. The association of treatment response and joint damage with ACPA-status in recent-onset RA: A subanalysis of the 8-year follow-up of the BeSt study / M. van den Broek, L. Dirven, N. B. Klarenbeek [et al.]. - DOI 10.1136/ annrheumdis-2011-200379 // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - № 2 (71). - P. 245-248.

45. Seegobin, S. D. ACPA-positive and ACPA-negative rheumatoid arthritis differ in their requirements for combination DMARDs and corticosteroids: Secondary analysis of a randomized controlled trial / S. D. Seegobin, M. H. Ma, C. Dahanayake [et al.]. - DOI 10.1186/ar4439 // Arthritis Res. Ther. - 2014. - № 1 (16). - P. R13.

46. Barra, L. CATCH Investigators. Prognosis of seronegative patients in a large prospective cohort of patients with early inflammatory arthritis / L. Barra, J. E. Pope, J. E. Orav [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.140082 // J. Rheumatol. - 2014. - № 12 (41). - P. 2361-2369.

47. Grosse, J. ACPA-positive versus ACPA-negative rheumatoid arthritis: Two distinct erosive disease entities on radiography and ultrasonography / J. Grosse, E.Allado, C. Roux [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-019-04492-5 // Rheumatol. Int. - 2020. - № 4 (40). - P. 615-624.

48. Joo, Y. B. Association of cumulative anti-cyclic citrullinated protein antibodies with radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis / Y. B. Joo, Y. J.Park, K. S. Park, K. J. Kim. - DOI 10.1007/s10067-019-04554-w // Clin. Rheumatol. - 2019. - № 9 (38). - P. 24232432.

49. Forslind, K. BARFOT Study Group. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: Role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) / K. Forslind, M. Ahlmén, K. Eberhardt [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2003.014233 // Ann. Rheum. Dis. - 2004.

- № 9 (63). - P. 1090-1095.

50. Mustila, A. -citrullinated peptide antibodies and the progression of radiographic joint erosions in patients with early rheumatoid arthritis treated with FIN-RACo combination and single disease-modifying antirheumatic drug strategies / A. Mustila, M. Korpela, A. M. Haapala [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - № 3 (29). - P. 500-505.

51. Ursum, J. Levels of anti-citrullinated protein antibodies and IgM rheumatoid factor are not associated with outcome in early arthritis patients: A cohort study / J. Ursum, W. H. Bos, N. van Dillen [et al.]. - DOI 10.1186/ar2907 // Arthritis Res. Ther. - 2010. - № 1 (12). - P. R8.

52. Bergstra, S. A. Impact of the combined presence of erosions and ACPA on rheumatoid arthritis disease activity over time: Results from the METEOR registry / S. A. Bergstra, M. C. Couto, N. Govind [et al.]. - DOI 10.1136/rmdopen-2019-000969 // RMD Open. - 2019. - № 2 (5). - P. e000969.

53. Shpatz, R. ACPA antibodies titer at the time of rheumatoid arthritis diagnosis is not associated with disease severity / R. Shpatz, Y. Braun-Moscovici, A. Balbir-Gurman // Isr. Med. Assoc. J. - 2021. - № 10 (23). - P. 646-650.

54. Boer, A. C. Is anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis still a more severe disease than anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis? A longitudinal cohort study in rheumatoid arthritis patients diagnosed from 2000 onward / A. C. Boer, A. Boonen, A. H. M. van der Helm-van Mil. - DOI 10.1002/acr.23497 // Arthritis Care Res. (Hoboken). -2018. - № 7 (70). - P. 987-996.

55. Choi, S. Clinical management of seronegative and seropositive rheumatoid arthritis: A comparative study / S. Choi, K. H. Lee. - DOI 10.1371/journal.pone.0195550 // PLoS One. - 2018. -№ 4 (13). - P. e0195550.

56. Burgers, L. E. Differences in the symptomatic phase preceding ACPA-positive and ACPA-negative RA: A longitudinal study in arthralgia during progression to clinical arthritis / L. E. Burgers, H. W. van Steenbergen, Ten Brinck R. M. [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2017-211325 // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - № 10 (76). - P. 1751-1754.

57. Xie, S. Serum anti-citrullinated protein antibodies and rheumatoid factor increase the risk of rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: a meta-analysis / S. Xie, S. Li, B. Chen [et al.]. - DOI 10.1007/s 10067-021-05808-2 // Clin. Rheumatol. - 2021. - № 11 (40). - P. 4533-4543.

58. Ong, S. G. Predictors and radiological characteristics of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease in a multi-ethnic Malaysian cohort / S. G. Ong, H. J. Ding, A. H. Zuhanis [et al.] // Med. J. Malaysia. - 2022. - № 3 (77). - P. 292-299.

59. Oka, S. Serum rheumatoid factor IgA, anti-citrullinated peptide antibodies with secretory components, and anti-carbamylated protein antibodies associate with interstitial lung disease in rheumatoid arthritis / S. Oka, T. Higuchi, H. Furukawa [et al.]. - DOI 10.1186/s12891-021-04985-0 // BMC Musculoskelet Disord. - 2022. - № 1 (23). - P. 46.

60. Burrage, P. S. Matrix metalloproteinases: role in arthritis / P. S. Burrage, K. S. Mix, C. E. Brinck-erhoff. - DOI 10.2741/1817 // Front Biosci. - 2006 Jan 1. - № 11. - P. 529-543.

61. Gadeholt, O. Differing X-ray patterns in seronegative and seropositive rheumatoid arthritis / O. Gadeholt, K. Hausotter, H. Eberle [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-019-04602-5 // Clin. Rheumatol. - 2019 Sep. - № 9 (38). - P. 2403-2410.

62. Forslind, K. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) / K. Forslind, M. Ahlmen, K. Eberhardt [et al.]. -DOI 10.1136/ard.2003.014233 // Ann. Rheum. Dis. - 2004 Sep. - № 9 (63). - P. 1090-1095.

63. de Punder, Y. M. Should we redefine treatment targets in rheumatoid arthritis? Low disease activity is sufficiently strict for patients who are anticitrullinated protein antibody-negative / Y. M. de Punder, J. Hendrikx, A. A. den Broeder [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.121438 // J. Rheumatol. - 2013 Aug. - № 8 (40). - P. 1268-1274.

64. Kurowska, W. Antibodies to Citrullinated Proteins (ACPA) Associate with Markers of Osteoclast Activation and Bone Destruction in the Bone Marrow of Patients with Rheumatoid Arthritis / W. Kurowska, I. Slowinska, Z. Krogulec [et al.]. - DOI 10.3390/jcm10081778 // J. Clin. Med.

- 2021 Apr 19. - № 8 (10). - P. 1778.

65. Park, E. J. Prognostic Factors for Radiographic Progression in Patients with Seronegative Rheumatoid Arthritis / E. J. Park, W. Jeong, J. Kim. - DOI 10.3390/jpm11030184 // J. Pers Med. -2021 Mar 5. - № 3 (11). - P. 184.

66. Lukas, C. Predictors of good response to conventional synthetic DMARDs in early seronegative rheumatoid arthritis: data from the ESPOIR cohort / C. Lukas, J. Mary, M. Debandt [et al.]. -DOI 10.1186/s13075-019-2020-x // Arthritis Res. Ther. - 2019 Nov 15. - № 1 (21). - P. 243.

67. Aletaha, D. Rheumatoid factor, not antibodies against citrullinated proteins, is associated with baseline disease activity in rheumatoid arthritis clinical trials / D. Aletaha, F. Alasti, J. S. Smolen.

- DOI 10.1186/s13075-015-0736-9 // Arthritis Res. Ther. - 2015 Aug 26. - № 1 (17). - P. 229.

68. Barra, L. Prognosis of seronegative patients in a large prospective cohort of patients with early inflammatory arthritis / L. Barra, J. E. Pope, J. E. Orav [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum // J. Rheumatol. - 2014 Dec. - № 12 (41). - P. 2361-2369.

69. Nordberg, L. B. Patients with seronegative RA have more inflammatory activity compared with patients with seropositive RA in an inception cohort of DMARD-naive patients classified according to the 2010 ACR/EULAR criteria / L. B. Nordberg, S. Lillegraven, E. Lie [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2015-208873 // Ann. Rheum. Dis. - 2017 Feb. - № 2 (76). - P. 341-345.

70. Jonsson, M. K. The role of anti-citrullinated protein antibody reactivities in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis receiving treat-to-target therapy / M. K. Jonsson, A. H. Hensvold, M. Hansson [et al.]. - DOI 10.1186/ s13075-018-1635-7 // Arthritis Res. Ther. - 2018 Jul 13. - № 1 (20). - P. 146.

71. Nordberg, L. B. Comparing the disease course of patients with seronegative and seropositive rheumatoid arthritis fulfilling the 2010 ACR/EULAR classification criteria in a treat-to-target setting: 2-year data from the ARCTIC trial / L. B. Nordberg, S. Lillegraven, A. B. Aga [et al.]. -DOI 10.1136/rmdopen-2018-000752 // RMD Open. - 2018 Nov 16. - № 2 (4). - P. e000752.

72. Joshua, F. Summary findings of a systematic review of the ultrasound assessment of synovitis / F. Joshua, M. Lassere, G. A. Bruyn [et al.] // J. Rheumatol. - 2007 Apr. - № 4 (34). - P. 839-847.

73. Szkudlarek, M. Summary Findings of a Systematic Literature Review of the Ultrasound Assessment of Bone Erosions in Rheumatoid Arthritis / M. Szkudlarek, L. Terslev, R. J. Wakefield [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.141416 // J. Rheumatol. - 2016 Jan. - № 1 (43). - P. 12-21.

74. Filippucci, E. Ultrasound imaging in rheumatoid arthritis / E. Filippucci, E. Cipolletta, R. Mashadi Mirza [et al.]. - DOI 10.1007/s11547-019-01002-2 // Radiol. Med. - 2019 Nov. - № 11 (124). - P. 1087-1100.

75. Woodworth, T. G. Examining the validity of the rheumatoid arthritis magnetic resonance imaging score according to the OMERACT filter-a systematic literature review / T. G. Woodworth, O. Morgacheva, O. L. Pimienta [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kew445. - PMID: 28398508 // Rheumatology (Oxford). - 2017 Jul 1. - № 7 (56). - P. 1177-1188.

76. Sudol-Szopinska, I. Rheumatoid arthritis: what do MRI and ultrasound show / I. Sudol-Szopinska, L. Jans, J. Teh. - DOI 10.15557/JoU.2017.0001 // J. Ultrason. - 2017 Mar. - № 17 (68). - P. 5-16.

77. Narvaez, J. A. MR imaging of early rheumatoid arthritis / J. A. Narvaez, J. Narvaez, E. De Lama, M. De Albert. - DOI 10.1148/rg.301095089 // Radiographics. - 2010 Jan. - № 1 (30). - P. 143163.

78. Ji, L. The additional benefit of ultrasonography to 2010 ACR/EULAR classification criteria when diagnosing rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies / L. Ji, X. Deng, Y. Geng [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-016-3465-9 // Clin. Rheumatol. -2017 Feb. - № 2 (36). - P. 261-267.

79. Minowa, K. Predictive grade of ultrasound synovitis for diagnosing rheumatoid arthritis in clinical practice and the possible difference between patients with and without seropositivity / K. Minowa, M. Ogasawara, G. Murayama [et al.]. - DOI 10.3109/14397595.2015.1069457 // Mod. Rheumatol. - 2016. - № 2 (26). - P. 188-193.

80. Gadeholt, O. Power-Doppler perfusion phenotype in RA patients is dependent on anti-citrulli-nated peptide antibody status, not on rheumatoid factor / O. Gadeholt, M. Feuchtenberger, T. Wech, E. C. Schwaneck. - DOI 10.1007/s00296-019-04256-1 // Rheumatol. Int. - 2019 Jun. -№ 6 (39). - P. 1019-1025.

81. Tang, H. Diagnostic test accuracy of magnetic resonance imaging and ultrasound for detecting bone erosion in patients with rheumatoid arthritis / H. Tang, X. Qu, B. Yue. - DOI 10.1007/s 10067-019-04825-6 // Clin. Rheumatol. - 2020 Apr. - № 4 (39). - P. 1283-1293.

82. van Steenbergen, H. W. Subclinical inflammation on MRI of hand and foot of anticitrullinated peptide antibody-negative arthralgia patients at risk for rheumatoid arthritis / H. W. van Steenbergen, J. A. van Nies, T. W. Huizinga [et al.]. - DOI 10.1186/ar4536 // Arthritis Res. Ther. -2014 Apr 10. - № 2 (16). - P. R92.

83. Ji, L. Early prediction of rheumatoid arthritis by magnetic resonance imaging in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and radiographic erosions in undifferentiated inflammatory arthritis patients: a prospective study / L. Ji, G. Li, Y. Xu [et al.]. - DOI 10.1111/1756-185X.12420 // Int. J. Rheum Dis. - 2015 Nov. - № 8 (18). - P. 859-865.

84. Matthijssen, X. M. E. Tenosynovitis has a high sensitivity for early ACPA-positive and ACPA-negative RA: a large cross-sectional MRI study / X. M. E. Matthijssen, F. Wouters, N. Sidhu [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2020-219302 // Ann. Rheum. Dis. - 2021 Feb 5. - № 8 (80). - P. 974-980.

85. Nieuwenhuis, W. P. The Course of Bone Marrow Edema in Early Undifferentiated Arthritis and Rheumatoid Arthritis: A Longitudinal Magnetic Resonance Imaging Study at Bone Level / W. P. Nieuwenhuis, H. W. van Steenbergen, W. Stomp [et al.]. - DOI 10.1002/art.39550 // Arthritis Rheumatol. - 2016 May. - № 5 (68). - P. 1080-1088.

86. Boeters, D. M. MRI-detected osteitis is not associated with the presence or level of ACPA alone, but with the combined presence of ACPA and RF / D. M. Boeters, W. P. Nieuwenhuis, M. K. Verheul [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-016-1076-0 // Arthritis Res. Ther. - 2016 Aug 2. - № 18. - P. 179.

87. Matthijssen, X. M. E. Differing time-orders of inflammation decrease between ACPA subsets in RA patients suggest differences in underlying inflammatory pathways / X. M. E. Matthij ssen, E. Niemantsverdriet, S. Le Cessie, A. H. M. van der Helm-van Mil. - DOI 10.1093/rheumatol-ogy/keaa658 // Rheumatology (Oxford). - 2021 Jun 18. - № 6 (60). - P. 2969-2975.

88. Pratt, A. G. A CD4 T cell gene signature for early rheumatoid arthritis implicates interleukin 6-mediated STAT3 signalling, particularly in anti-citrullinated peptide antibody-negative disease / A. G. Pratt, D. C. Swan, S. Richardson [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2011-200968 // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - № 8 (71). - P. 1374-1381.

89. Anderson, A. E. IL-6-driven STAT signalling in circulating CD4+ lymphocytes is a marker for early anticitrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis / A. E. Anderson, A. G. Pratt, M. A. Sedhom [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2014-205850 // Ann. Rheum. Dis. -2016. - № 2 (75). - P. 466-473.

90. Humby, F. Synovial cellular and molecular signatures stratify clinical response to csDMARD therapy and predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients / F. Humby, M. Lewis, N. Ramamoorthi [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-214539 // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - № 6 (78). - P. 761-772.

91. Floudas, A. ACPA status correlates with differential immune profile in patients with rheumatoid arthritis / A. Floudas, M. Canavan, T. McGarry [et al.]. - DOI 10.3390/cells10030647 // Cells. -2021. - № 3 (10). - P. 647.

92. Wu, X. Single-cell sequencing of immune cells from anticitrullinated peptide antibody positive and negative rheumatoid arthritis / X. Wu, Y. Liu, S. Jin [et al.]. - DOI 10.1038/s41467-021-25246-7 // Nat. Commun. - 2021. - № 1 (12). - P. 4977.

93. Насонов, Е. Л. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии / Е. Л. Насонов. - DOI 10.47360/1995-4484-2023-397-420 // Научно-практическая ревматология. - 2023. -№ 4 (61). - P. 397-420.

94. Авдеева А. С. Молекулярные и клеточные биомаркеры эффективности терапии ревматоидного артрита : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.22 / Авдеева Анастасия Сергеевна. -Москва, 2020.

95. Новиков, А. А. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, М. А. Диатроптова, Е. Л. Насонов. - DOI 10.14412/1995-4484-2010-1420 // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2 (48). - P. 71-82.

96. Akdis, M. Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor P, and TNF-a: Receptors, functions, and roles in diseases / M. Akdis, A. Aab, C. Altunbulakli [et al.]. - DOI 10.1016/j.jaci.2016.06.033 // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016 Oct. - № 4 (138). - P. 984-1010.

97. Sun, B. Overview of orchestration of CD4+ T cell subsets in immune responses / B. Sun, Y. Zhang. - DOI 10.1007/978-94-017-9487-9_1 // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - № 841. - P. 113.

98. Raphael, I. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases / I. Raphael, S. Nalawade, T. N. Eagar, T. G. Forsthuber. - DOI 10.1016/j.cyto.2014.09.011 // Cytokine. - 2015 Jul. - № 1 (74). - P. 5-17.

99. Kolkhir, P. Type 2 chronic inflammatory diseases: targets, therapies and unmet needs / P. Kol-khir, C. A. Akdis, M. Akdis [et al.]. - DOI 10.1038/s41573-023-00750-1 // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2023 Sep. - № 9 (22). - P. 743-767.

100. DeKruyff, R. H. IL-12 inhibits IL-4 synthesis in keyhole limpet hemocyanin-primed CD4+ T cells through an effect on antigen-presenting cells / R. H. DeKruyff, Y. Fang, S. F. Wolf, D. T. Umetsu // J. Immunol. - 1995 Mar 15. - № 6 (154). - P. 2578-2587.

101. te Velde, A. A. Interleukin-4 (IL-4) inhibits secretion of IL-1 beta, tumor necrosis factor alpha, and IL-6 by human monocytes / A. A. te Velde, R. J. Huijbens, K. Heije [et al.] // Blood. - 1990 Oct 1. - № 7 (76). - P. 1392-1397.

102. Hart, P. H. Potential antiinflammatory effects of interleukin 4: suppression of human monocyte tumor necrosis factor alpha, interleukin 1, and prostaglandin E2 / P. H. Hart, G. F. Vitti, D. R. Burgess [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.86.10.3803 // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1989 May. -№ 10 (86). - P. 3803-3807.

103. Miossec, P. Interleukin-4 inhibits bone resorption through an effect on osteoclasts and proinflammatory cytokines in an ex vivo model of bone resorption in rheumatoid arthritis / P. Miossec, P. Chomarat, J. Dechanet [et al.]. - DOI 10.1002/art.1780371202 // Arthritis Rheum. - 1994 Dec. - № 12 (37). - P. 1715-1722.

104. Raza, K. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin / K. Raza, F. Falciani, S. J. Curnow [et al.]. -DOI 10.1186/ar1733 // Arthritis Res. Ther. - 2005. - № 4 (7). - P. R784- R7895.

105. Chen, Z. Th2 and eosinophil responses suppress inflammatory arthritis / Z. Chen, D. Andreev, K. Oeser [et al.]. - DOI 10.1038/ncomms11596 // Nat. Commun. - 2016 Jun 7. - № 7. - P. 11596.

106. Vivier, E. Innate Lymphoid Cells: 10 Years On / E. Vivier, D. Artis, M. Colonna [et al.]. - DOI 10.1016/j.cell.2018.07.017 // Cell. - 2018 Aug 23. - № 5 (174). - P. 1054-1066.

107. Rauber, S. Resolution of inflammation by interleukin-9-producing type 2 innate lymphoid cells / S. Rauber, M. Luber, S. Weber [et al.]. - DOI 10.1038/nm.4373 // Nat. Med. - 2017 Aug. - № 8 (23). - P. 938-944.

108. Li, X. Group 2 innate lymphoid cells (ILC2) relieves pathogenesis of rheumatoid arthritis by secreting IL-13 / X. Li, G. Wu, X. Jin [et al.] // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2020 Sep. - № 9 (36). - P. 815-820.

109. Omata, Y. Group 2 Innate Lymphoid Cells Attenuate Inflammatory Arthritis and Protect from Bone Destruction in Mice / Y. Omata, M. Frech, T. Primbs [et al.]. - DOI 10.1016/j.celrep.2018.06.005 // Cell. Rep. - 2018 Jul 3. - № 1 (24). - P. 169-180.

110. Rauber, S. CD200+ fibroblasts form a pro-resolving mesenchymal network in arthritis / S. Rauber, H. Mohammadian, C. Schmidkonz [et al.]. - DOI 10.1038/s41590-024-01774-4 // Nat. Immunol. - 2024 Apr. - № 4 (25). - P. 682-692.

111. Mishima, S. Higher PGD2 production by synovial mast cells from rheumatoid arthritis patients compared with osteoarthritis patients via miR-199a-3p/prostaglandin synthetase 2 axis / S. Mishima, J. I. Kashiwakura, S. Toyoshima [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-021-84963-7 // Sci. Rep. - 2021 Mar 11. - № 1 (11). - P. 5738.

112. Chaiamnuay, S. Predictors of flare in rheumatoid arthritis patients with persistent clinical remission/low disease activity: Data from the TARAC cohort / S. Chaiamnuay, S. Jiemjit, W. Songdechaphipat [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000029974 // Medicine (Baltimore). -2022. - № 32 (101). - P. e29974.

113. Verstappen, M. DMARD-free remission as novel treatment target in rheumatoid arthritis: A systematic literature review of achievability and sustainability / M. Verstappen, E. van Mulligen, P. H. P.de Jong, A. H. M. van der Helm-Van Mil. - DOI 10.1136/rmdopen-2020-001220 // RMD Open. - 2020. - № 1 (6). - P. e001220.

114. Murata, K. Fluctuation in anti-cyclic citrullinated protein antibody level predicts relapse from remission in rheumatoid arthritis: KURAMA cohort / K. Murata, H. Ito, M. Hashimoto [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-020-02366-x // Arthritis Res. Ther. - 2020. - № 1 (22). - P. 268.

115. Verstappen, M. Unraveling heterogeneity within ACPA-negative rheumatoid arthritis: The subgroup of patients with a strong clinical and serological response to initiation of DMARD treatment favor disease resolution / M. Verstappen, H. W. van Steenbergen, P. H. P. de Jong, A. H. M. van der Helm-van Mil. - DOI 10.1186/s13075-021-02671-z // Arthritis Res. Ther. - 2022. -№ 1 (24). - P. 4.

116. Humphreys, J. H. Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years: results from the Norfolk Arthritis Register / J. H. Humphreys, A. Warner, J. Chipping [et al.]. -DOI 10.1002/acr.22296 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2014. - № 9 (66). - P. 1296-1301.

117. Shafrin, J. The Economic Burden of ACPA-Positive Status Among Patients with Rheumatoid Arthritis / J. Shafrin, M. G. Tebeka, K. Price [et al.]. - DOI 10.18553/jmcp.2017.17129 // J. Manag. Care Spec. Pharm. - 2018. - № 1 (24). - P. 4-11.

118. Reed, E. Presence of autoantibodies in "seronegative" rheumatoid arthritis associates with classical risk factors and high disease activity / E. Reed, A. K. Hedström, M. Hansson [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-020-02191-2 // Arthritis Res. Ther. - 2020. - № 1 (22). - P. 170.

119. Moore, B. W. Assay and regional distribution of a soluble protein characteristic of the nervous system / B. W. Moore, V. J. Perez, M. Gehring. - DOI 10.1111/j.1471-4159.1968. tb11610.x 59 // J. Neurochem. - 1968. - № 4 (15). - P. 265-272.

120. Muslin, A. J. Interaction of 14-3-3 with signaling proteins is mediated by the recognition of phosphoserine / A. J. Muslin, J. W. Tanner, P. M. Allen, A. S. Shaw. - DOI 10.1016/s0092-8674(00)81067 60 // Cell. - 1996. - № 6 (84). - P. 889-897.

121. Kilani, R. T. Detection of high levels of 2 specific isoforms of 14-3-3 proteins in synovial fluid from patients with joint inflammation / R. T. Kilani, W. P. Maksymowych, A. Aitken [et al.] // J. Rheumatol. - 2007. - № 8 (34). - P. 1650-1657.

122. Trimova, G. Tumour necrosis factor alpha promotes secretion of 14-3-3n by inducing necrop-tosis in macrophages / G. Trimova, K. Yamagata, S. Iwata [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-020-2110-9 // Arthritis Res. Ther. - 2020. - № 1 (22). - P. 24.

123. Maksymowych, W. P. 14-3-3n is a novel mediator associated with the pathogenesis of rheumatoid arthritis and joint damage / W. P. Maksymowych, D. van der Heijde, C. F. Allaart [et al.]. -DOI 10.1186/ar4547 // Arthritis Res. Ther. - 2014. - № 2 (16). - P. R99.

124. de Launay, D. Selective involvement of ERK and JNK mitogen-activated protein kinases in early rheumatoid arthritis (1987 ACR criteria compared to 2010 ACR/EULAR criteria). A prospective study aimed at identification of diagnostic and prognostic biomarkers as well as therapeutic targets / D. de Launay, M. G. van de Sande, M. J. de Hair [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2010.143529 // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - № 3 (71). - P. 415-423.

125. Carrier, N. Impending radiographic erosive progression over the following year in a cohort of consecutive patients with inflammatory polyarthritis: Prediction by serum biomarkers / N. Carrier, A. J. de Brum-Fernandes, P. Liang [et al.]. - DOI 10.1136/rmdopen-2020-001191 // RMD Open. - 2020. - № 1 (6). - P. e001191.

126. Carrier, N. Serum levels of 14-3-3n protein supplement C-reactive protein and rheumatoid arthritis-associated antibodies to predict clinical and radiographic outcomes in a prospective cohort of patients with recent-onset inflammatory polyarthritis / N. Carrier, A. Marotta, A. J. de Brum-Fernandes [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-016- 0935-z // Arthritis Res. Ther. - 2016. - № 18. - P. 37.

127. Hirata, S. Serum 14-3-3n level is associated with severity and clinical outcomes of rheumatoid arthritis, and its pretreatment level is predictive of DAS28 remission with tocilizumab / S. Hirata, A. Marotta, Y. Gui [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-015-0799-7 // Arthritis Res. Ther. - 2015. -№ 17. - P. 280.

128. Maksymowych, W. P. Validation of prognostic biomarkers for RA: testing of 14-3-3 eta according to the omeract soluble biomarker criteria / W. P. Maksymowych, D. van der Heijde, R. Landewe, J. M. Bathon [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - № 64 (suppl. 10). - P. 896.

129. Gong, X. Elevated serum 14-3-3n protein may be helpful for diagnosis of early rheumatoid arthritis associated with secondary osteoporosis in Chinese population / X. Gong, S. Q. Xu, Y. Wu [et al.]. - DOI 10.1007/s10067- 017-3807-2 // Clin Rheumatol. - 2017. - № 11 (36). - P. 2581-2587.

130. Sun, Y. The association among 14-3-3n protein, inflammation, bone remodeling and osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis / Y. Sun, L. Hong, C. Gao. - DOI 10.12669/pjms.36.5.2403 // Pak. J. Med. Sci. - 2020. - № 5 (36). - P. 872-876.

131. Zeng, T. 14-3-3n protein in rheumatoid arthritis: promising diagnostic marker and independent risk factor for osteoporosis / T. Zeng, L. Tan, Y. Wu, J. Yu. - DOI 10.1093/labmed/lmaa001 // Lab. Med. - 2020. - № 5 (51). - P. 529-539.

132. Marotta, A. SAT0070 levels of 14-3-3Eta predict good eular response to anti-TNF treatment in patients with rheumatoid arthritis / A. Marotta, W. Maksymowych. - DOI 10.1136/ annrheum-dis-2014-eular.3426 // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - № 73. - P. 615-616.

133. Wang, D. Diagnostic accuracy of 14-3-3n protein in rheumatoid arthritis: A meta-analysis / D. Wang, Y. Cui, H. Lei [et al.]. - DOI 10.1111/1756-185X.13921 // Int. J. Rheum Dis. - 2020. -№ 11 (23). - P. 1443-1451.

134. Marotta, A. Serum 14-3-3^: An independent biomarker associated with joint damage in psoriatic arthritis / A. Marotta, A. W. van Kuijk, W. P. Maksymowych, P. P. Tak. - DOI 10.1136/annrheumdis-2012-eular.3256 // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - № 71 (suppl. 3). - P. 576.

135. Salman, E. Importance of 14-3-3eta, anti-CarP, and anti-Sa in the diagnosis of seronegative rheumatoid arthritis / E. Salman, S. Çetiner, B. Boral [et al.]. - DOI 10.3906/sag-1812-137 // Turk. J. Med. Sci. - 2019. - № 5 (49). - P. 1498-1502.

136. Maksymowych, W. P. 14-3-3n autoantibodies: Diagnostic use in early rheumatoid arthritis / W. P. Maksymowych, G. Boire, D. van Schaardenburg [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.141385 // J. Rheumatol. - 2015. - № 9 (42). - P. 1587-1594.

137. van Beers-Tas, M. H. A prospective cohort study of 14-3-3n in ACPA and/or RF-positive patients with arthralgia / M. H. van Beers-Tas, A. Marotta, M. Boers [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-016-0975-4 // Arthritis Res. Ther. - 2016. - № 18. - P. 76.

138. McGowan, J. 14-3-3Ç-A novel immunogen promotes inflammatory cytokine production / J. McGowan, C. Peter, S. Chattopadhyay, R. Chakravart. - DOI 10.3389/fimmu.2019.01553i // Front Immunol. - 2019. - № 10. - P. 1553.

139. Huizinga, T. W. J. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins / T. W. J. Huizinga, C. I. Amos, A. H. M. van der Helm-van Mil [et al.]. - DOI 10.1002/art.21385 // Arthritis Rheum. -2005. - № 52. - P. 3433-3438.

140. Raychaudhuri, S. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis / S. Raychaudhuri, C. Sandor, E. A. Stahl [et al.]. - DOI 10.1038/ng.1076 // Nat. Genet. - 2012. - № 44. - P. 291-296.

141. Kor, A. 14-3-3n Proteins as a Diagnostic Marker, Disease Activation Indicator, and Lymphoma Predictor in Patients with Primary Sjögren Syndrome / A. Kor, M. Yalçin, §. Erten [et al.]. -DOI 10.34172/aim.2023.85 // Arch. Iran. Med. - 2023 Oct 1. - № 10 (26). - P. 582-591.

142. Shi, J. Carbamylation and antibodies against carbamylated proteins in autoimmunity and other pathologies / J. Shi, P. A. van Veelen, M. Mahler [et al.]. - DOI 10.1016/j.autrev.2013.10.008 // Autoimmun Rev. - 2014. - № 3 (13). - P. 225-230.

143. Wang, Z. Protein carbamylation links inflammation, smoking, uremia and atherogenesis / Z. Wang, S. J. Nicholls, E. R. Rodriguez [et al.]. - DOI 10.1038/nm1637 // Nat. Med. - 2007. - № 10 (13). - P. 1176-1184.

144. Mydel, P. Carbamylation-dependent activation of T cells: A novel mechanism in the pathogenesis of autoimmune arthritis / P. Mydel, Z. Wang, M. Brisslert [et al.]. - DOI 10.4049/jim-munol.1000075 // J. Immunol. - 2010. - № 12 (184). - P. 6882-6890.

145. Shi, J. Autoantibodies recognizing carbamylated proteins are present in sera of patients with rheumatoid arthritis and predict joint damage / J. Shi, R. Knevel, P. Suwannalai [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.1114465108 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - № 42 (108). - P. 1737217377.

146. Li, X. Diagnostic accuracy of anti-carbamylated protein antibodies in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis / X. Li, Z. Wang, H. Yi. - DOI 10.7754/Clin. Lab.2019.190419 // Clin. Lab. - 2019. - № 12 (65).

147. Bergum, B. Antibodies against carbamylated proteins are present in primary Sjogren's syndrome and are associated with disease severity / B. Bergum, C. Koro, N. Delaleu [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2015-207751 // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - № 8 (75). - P. 1494-1500.

148. Ziegelasch, M. Antibodies against carbamylated proteins and cyclic citrullinated peptides in systemic lupus erythematosus: results from two well-defined European cohorts / M. Ziegelasch, M. A. van Delft, P. Wallin [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-016-1192-x // Arthritis Res. Ther. -2016. - № 1 (18). - P. 289.

149. Pecani, A. Prevalence, sensitivity and specificity of antibodies against carbamylated proteins in a monocentric cohort of patients with rheumatoid arthritis and other autoimmune rheumatic diseases. / A. Pecani, C. Alessandri, F. R. Spinelli [et al.]. - DOI 10.1186/ s13075-016-1173-0 // Arthritis Res. Ther. - 2016. - № 1 (18). - P. 276.

150. Shi, J. Anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibodies precede the onset of rheumatoid arthritis / J. Shi, L. A. van de Stadt, E. W. Levarht [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2013-204154 // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - № 4 (73). - P. 780-783.

151. Brink, M. Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage / M. Brink, M. K. Verheul, J. Rönnelid [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-015-0536-2 // Arthritis Res. Ther. - 2015. - № 1 (17). - P. 25.

152. Verheul, M. K. Triple positivity for anti-citrullinated protein autoantibodies, rheumatoid factor, and anti-carbamylated protein antibodies conferring high specificity for rheumatoid arthritis: Implications for very early identification of at-risk individuals / M. K. Verheul, S. Böhringer, M. A. M. van Delft. - DOI 10.1002/art.40562 // Arthritis Rheumatol. - 2018. - № 11 (70). - P. 1721-1731.

153. Boeters, D. M. Does information on novel identified autoantibodies contribute to predicting the progression from undifferentiated arthritis to rheumatoid arthritis: A study on anti-CarP antibodies as an example / D. M. Boeters, L. A. Trouw, A. H. M. van der Helm-van Mil, H. W. van Steenbergen.

- DOI 10.1186/s13075-018-1591-2 // Arthritis Res. Ther. - 2018. - № 1 (20). - P. 94.

154. Ponchel, F. Anti-carbamylated protein antibodies: are theyuseful for the diagnosis of rheumatoid arthritis? / F. Ponchel, M. A. M. van Delft, X. Xie [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2021.

- № 1 (39). - P. 146-150.

155. Regueiro, C. Improved RA classification among early arthritis patients with the concordant presence of three RA autoantibodies: Analysis in two early arthritis clinics / C. Regueiro, L. Rodríguez-Martínez, L. Nuño [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-019-2079-4 // Arthritis Res. Ther.

- 2019. - № 1 (21). - P. 280.

156. van Dijk, B. T. Substitution of the quantitative serological component in the 2010 criteria for RA with qualitative presence of three autoantibodies yields similar performance: Response to the article by Regueiro et al. / B. T. van Dijk, L. A. Trouw, A. H. M. van der Helm-van Mil, T. W. J. Huizinga. - DOI 10.1186/ s13075-020-02182-3 // Arthritis Res. Ther. - 2020. - № 1 (22).

- P. 85.

157. Jiang, X. AntiCarP antibodies in two large cohorts of patients with rheumatoid arthritis and their relationship to genetic risk factors, cigarette smoking and other autoantibodies / X. Jiang, L. A. Trouw, T. J. van Wesemael [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2013-205109 // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - № 10 (73). - P. 1761-1768.

158. Ajeganova, S. The association between anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibodies and radiographic progression in early rheumatoid arthritis: A study exploring replication and the added value to ACPA and rheumatoid factor / S. Ajeganova, H. W. van Steenbergen, M. K. Verheul [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2015-208870 // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - № 1 (76). - P. 112-118.

159. Truchetet, M. E. Association of the presence of anti-carbamylated protein antibodies in early arthritis with a poorer clinical and radiologic outcome: Data from the French ESPOIR cohort / M. E. Truchetet, S. Dublanc, T. Barnetche [et al.]. - DOI 10.1002/art.40237 // Arthritis Rheumatol. - 2017. - № 12 (69). - P. 2292-2302.

160. Sidiras, P. Antibodies against carbamylated proteins: Prevalence and associated disease characteristics in Belgian patients with rheumatoid arthritis or other rheumatic diseases / P. Sidiras, D. Spruyt, V. Gangji [et al.]. - DOI 10.1080/03009742.2020.1798500 // Scand J. Rheumatol. -2020. - № 7. - P. 1-б.

161. Zhang, B. Elevated levels of anti-carbamylated protein antibody in patients with rheumatoid arthritis: association with disease activity and bone destruction / B. Zhang, Y. Lei, X. Li [et al.]. - DOI 10.1136/jim-2019-001249 // J. Investig Med. - 2020. - № б (б8). - P. 118б-1192.

162. Elsayed, S. A. Diagnostic and prognostic value of anti-CarP antibodies in a sample of Egyptian rheumatoid arthritis patients / S. A. Elsayed, M. A. Esmail, R. M. Ali, O. M. Mohafez. - DOI 10.1007/s 10067-019-04616-z // Clin. Rheumatol. - 2019. - № 10 (38). - P. 2б83- 2б89.

163. Humphreys, J. Association of anti-carbamylated protein antibodies with long-term disability and increased disease activity in patients with early inflammatory arthritis: results from the Norfolk Arthritis Register / J. Humphreys, M. Verheul, A. Barton [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(15)60359-2 // Lancet. - 2015. - № 385 (suppl. 1). - P. S44.

164. Derksen, V. F. A. M. Anti-carbamylated protein antibodies and higher baseline disease activity in rheumatoid arthritis - A replication study in three cohorts: Comment on the Article by Tru-chetet et al. / V. F. A. M. Derksen, L. A. Trouw, T. W. J. Huizinga [et al.]. - DOI 10.1002/art.40678 // Arthritis Rheumatol. - 2018. - № 12 (70). - P. 2096-2097.

165. Zhu, H. Significance of anti-carbamylated protein antibodies in patients with rheumatoid arthritis-associated intersitial lung disease / H. Zhu, L. J. Zhao, Y. Zhou, Y. Chen. - DOI 10.19723/j.issn.1671-167X.2019.06.004 // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2019. - № 6 (51). - P. 1003-1007.

166. Castellanos-Moreira, R. Anti-carbamylated proteins antibody repertoire in rheumatoid arthritis: evidence of a new autoantibody linked to interstitial lung disease / R. Castellanos-Moreira, S. C. Rodríguez-García, M. J. Gomara [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2019-216709 // Ann. Rheum. Dis. - 2020. - № 5 (79). - P. 587-594.

167. Vidal-Bralo, L. Anti-carbamylated protein autoantibodies associated with mortality in Spanish rheumatoid arthritis patients / L. Vidal-Bralo, E. Perez-Pampin, C. Regueiro [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0180144 // PLoS One. - 2017. - № 7 (12). - P. e0180144.

168. Spinelli, F. R. Association between antibodies to carbamylatedproteins and subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis patients / F. R. Spinelli, A. Pecani, F. Ciciarello [et al.]. - DOI 10.1186/s12891-017-1563-8 // BMC Musculoskelet Disord. - 2017. - № 1 (18). - P. 214.

169. Harrold, L. R. Effect of anticitrullinated protein antibody status on response to abatacept or antitumor necrosis factor-a therapy in patients with rheumatoid arthritis: A US national observational study / L. R. Harrold, H. J. Litman, S. E. Connolly [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.170007 // J. Rheumatol. - 2018. - № 1 (45). - P. 32-39.

170. Kumar, R. Anti-carbamylated protein antibodies as a clinical response predictor in rheumatoid arthritis patients treated with abatacept / R. Kumar, S. Piantoni, M. Boldini [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2021. - № 1 (39). - P. 91-97.

171. Verheul, M. K. Identification of carbamylated alpha 1 anti-trypsin (A1AT) as an antigenic target of anti-CarP antibodies in patients with rheumatoid arthritis / M. K. Verheul, A. Yee, A. Seaman [et al.]. - DOI 10.1016/j.jaut.2017.02.008 // J. Autoimmun. - 2017. - № 80. - P. 77-84.

172. Ehlers, M. R. Immune-modulating effects of alpha-1 antitrypsin / M. R. Ehlers. - DOI 10.1515/hsz-2014-0161 // Biol. Chem. - 2014. - № 10 (395). - P. 1187-1193.

173. McCarthy, C. Brief report: Genetic variation of the a1 -antitrypsin gene is associated with increased autoantibody production in rheumatoid arthritis / C. McCarthy, C. Orr, L. T. Fee [et al.]. - DOI 10.1002/art.40127 // Arthritis Rheumatol. - 2017. - № 8 (69). - P. 1576-1579.

174. Colasanti, T. Homocysteinylated alpha 1 antitrypsin as an antigenic target of autoantibodies in seronegative rheumatoid arthritis patients / T. Colasanti, D. Sabatinelli, C. Mancone [et al.]. -DOI 10.1016/j.jaut.2020.102470 // J. Autoimmun. - 2020. - № 113. - P. 102470.

175. Suzuki, A. Citrullination by peptidylarginine deiminase in rheumatoid arthritis / A. Suzuki, R. Yamada, K. Yamamoto. - DOI 10.1196/annals // Ann. NY Acad. Sci. - 2007. - № 1108. - P. 323-339.

176. Foulquier, C. Peptidyl arginine deiminase type 2 (PAD-2) and PAD-4 but not PAD-1, PAD-3, and PAD-6 are expressed in rheumatoid arthritis synovium in close association with tissue inflammation / C. Foulquier, M. Sebbag, C. Clavel [et al.]. - DOI 10.1002/art.22983 // Arthritis Rheum. - 2007. - № 11 (56). - P. 3541-3553.

177. Khandpur, R. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis / R. Khandpur, C. Carmona-Rivera, A. Vivekanandan-Giri [et al.]. - DOI 10.1126/scitranslmed.3005580 // Sci. Transl. Med. - 2013. - № 5 (178). - P. 178ra40.

178. Harre, U. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against cit-rullinated vimentin / U. Harre, D. Georgess, H. Bang [et al.]. - DOI 10.1172/JCI609 // J. Clin. Invest. - 2012. - № 5 (122). - P. 1791-1802.

179. Laurent, L. IgM rheumatoid factor amplifies the inflammatory response of macrophages induced by the rheumatoid arthritis-specific immune complexes containing anticitrullinated protein antibodies / L. Laurent, F. Anquetil, C. Clavel [et al.]. - DOI 10.1136/ annrheumdis-2013-204543 // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - № 7 (74). - P. 1425-1431.

180. Nissinen, R. Peptidylarginine deiminase, the arginine to citrulline converting enzyme, is frequently recognized by sera of patients with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and primary Sjögren syndrome / R. Nissinen, L. Paimela, H. Julkunen [et al.]. - DOI 10.1080/03009740410004990 // Scand. J. Rheumatol. - 2003. - № 6 (32). - P. 337-342.

181. Ren, J. Meta-analysis: diagnostic accuracy of antibody against peptidylarginine deiminase 4 by ELISA for rheumatoid arthritis / J. Ren, L. Sun, J. Zhao. - DOI 10.1007/s10067-017-3809-0 // Clinical Rheum. - 2017. - № 11 (36). - P. 2431-2438.

182. Kolfenbach, J. R. Autoimmunity to peptidyl arginine deiminase type 4 precedes clinical onset of rheumatoid arthritis / J. R. Kolfenbach, K. D. Deane, L. A. Derber [et al.]. - DOI 10.1002/art.27570 // Arthritis Rheum. - 2010. - № 9 (62). - P. 2633-2639.

183. Martinez-Prat, L. Antibodies targeting protein-arginine deiminase 4 (PAD4) demonstrate diagnostic value in rheumatoid arthritis / L. Martinez-Prat, D. Lucia, C. Ibarra [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-213818 // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - № 3 (78). - P. 434-436.

184. Reyes-Castillo, Z. Comparative analysis of autoantibodies targeting peptidylarginine deiminase type 4, mutated citrullinated vimentin and cyclic citrullinated peptides in rheumatoid arthritis: Associations with cytokine profiles, clinical and genetic features / Z. Reyes-Castillo, C. A. Palafox-Sanchez, I. Parra- Rojas [et al.]. - DOI 10.1111/cei.12677 // Clin. Exp. Immunol. - 2015.

- № 2 (182). - P. 119-131.

185. Guderud, K. Lack of association among peptidyl arginine deiminase type 4 autoantibodies, PADI4 polymorphisms, and clinical characteristics in rheumatoid arthritis / K. Guderud, M. T. Mahlen, G. B. N. Nordang [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.170769 // J. Rheumatol. - 2018. - № 9 (45). - P. 1211-1219.

186. Darrah, E. Clinical utility of antipeptidyl arginine deiminase type 4 antibodies / E. Darrah, L. Martinez-Prat, M. Mahler. - DOI 10.3899/jrheum.180905 // J. Rheumatol. - 2019. - № 3 (46).

- P. 329-330.

187. Martinez-Prat, L. Autoantibodies to protein-arginine deiminase (PAD) 4 in rheumatoid arthritis: immunological and clinical significance, and potential for precision medicine / L. Martinez-Prat, B.Palterer, G. Vitiello [et al.]. - DOI 10.1080/1744 666X.2020.1668778 // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2019. - № 10 (15). - P. 1073-1087.

188. Giles, J. T. Association of cross-reactive antibodies targeting peptidyl-arginine deiminase 3 and 4 with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease / J. T. Giles, E. Darrah, S. Danoff [et al.]. - DOI 10.1371/ journal.pone.0098794 // PLoS One. - 2014. - № 6 (9). - P. e98794.

189. Cappelli, L. C. Smoking is not linked to the development of anti-peptidylarginine deiminase 4 autoantibodies in rheumatoid arthritis / L. C. Cappelli, M. F. Konig, A. C. Gelber [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-018-1533-z // Arthritis Res. Ther. - 2018 Mar 23. - № 1 (20). - P. 59.

190. Darrah, E. Association of baseline peptidylarginine deiminase 4 autoantibodies with favorable response to treatment escalation in rheumatoid arthritis / E. Darrah, F. Yu, L. C. Cappelli [et al.].

- DOI 10.1002/art.40791 // Arthritis Rheumatol. - 2019. - № 5 (71). - P. 696-702.

191. Wevers-de Boer, K. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study) / K. Wevers-de Boer, K. Visser, L. Heimans [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2011-200736 // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - № 9 (71). - P. 1472-1477.

192. Duong, S. Q. Clinical predictors of response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a machine learning approach using clinical trial data / S. Q. Duong, C. S. Crowson, A. Athreya [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-022-02851-5 // Arthritis Res. Ther. - 2022. - № 1 (24).

- P. 162.

193. de Moel, E. C. Baseline autoantibody profile in rheumatoid arthritis is associated with early treatment response but not long-term outcomes / E. C. de Moel, V. F. A. M. Derksen, G. Stoeken [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-018-1520-4 // Arthritis Res. Ther. - 2018. - № 1 (20). - P. 33.

194. Akdemir, G. Effectiveness of four dynamic treatment strategies in patients with anticitrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis: A randomised trial / G. Akdemir, I. M. Markusse, L. Dirven [et al.]. - DOI 10.1136/rmdopen-2015-000143 // RMD Open. - 2016. - № 1 (2). - P. e000143.

195. Tymms, K. OPAL Consortium. Impact of anti-citrullinated protein antibody on tumor necrosis factor inhibitor or abatacept response in patients with rheumatoid arthritis / K. Tymms, B. Butcher, T. Smith, G. Littlejohn. - DOI 10.5152/eurjrheum.2020.20024 // Eur. J. Rheumatol. -2020. - № 2 (8). - P. 67-72.

196. Sokolove, J. Impact of baseline anti-cyclic citrullinated peptide-2 antibody concentration on efficacy outcomes following treatment with subcutaneous abatacept or adalimumab: 2-year results from the AMPLE trial / J. Sokolove, M. Schiff, R. Fleischmann [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2015-207942 // Ann. Rheum. Dis. - 2016. - № 4 (75). - P. 709-714.

197. Harrold, L. R. Association Between Baseline Anti-cyclic Citrullinated Peptide Antibodies and 6-Month Clinical Response Following Abatacept or TNF Inhibitor Treatment: A Real-World Analysis of Biologic-Experienced Patients with RA / L. R. Harrold, J. Bryson, T. Lehman [et al.]. - DOI 10.1007/s40744-021-00310-2 // Rheumatol. Ther. - 2021. - № 2 (8). - P. 937-953.

198. Chatzidionysiou, K. Highest clinical effectiveness of rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries / K. Chatzidionysiou, E. Lie, E. Nasonov [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2010.148759 // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - № 9 (70). - P. 1575-1580.

199. Isaacs, J. D. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rituximab clinical response: a meta-analysis / J. D. Isaacs, S. B. Cohen, P. Emery [et al.]. -DOI 10.1136/annrheumdis-2011-201117 // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - № 3 (72). - P. 329-336.

200. Hilliquin, S. Changes of anti-citrullinated peptide antibodies titers after biologic treatment in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review and retrospective study / S. Hilliquin, J. Herrou, L. Guterman [et al.]. - DOI 10.55563/clinexprheumatol/1h6h71 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2022.

201. Law-Wan., J. Predictors of response to TNF inhibitors in rheumatoid arthritis: An individual patient data pooled analysis of randomised controlled trials / J. Law-Wan, M. A. Sparfel, S. Derolez [et al.]. - DOI 10.1136/rmdopen-2021-001882 // RMD Open. - 2021. - № 3 (7). - P. e001882.

202. Lv, Q. The status of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody are not associated with the effect of anti-TNFa agent treatment in patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis / Q. Lv, Y. Yin, X. Li [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0089442 // PLoS One. - 2014. - № 2 (9). - P. e89442.

203. Courvoisier, D. S. The impact of seropositivity on the effectiveness of biologic anti-rheumatic agents: results from a collaboration of 16 registries / D. S. Courvoisier, K. Chatzidionysiou, D. Mongin [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/ keaa393 // Rheumatology (Oxford). - 2021. - № 2 (60). - P. 820-828.

204. Harrold, L. R. Baseline anti-citrullinated protein antibody status and response to abatacept or non-TNFi biologic/targeted-synthetic DMARDs: US observational study of patients with RA / L. R. Harrold, S. E. Connolly, K. Wittstock [et al.]. - DOI 10.1007/s40744-021-00401-0 // Rheumatol. Ther. - 2022. - № 2 (9). - P. 465-480.

205. Guidelli, G. M. Efficacy and safety of baricitinib in 446 patients with rheumatoid arthritis: a real-life multicentre study/ G. M. Guidelli, O. Viapiana, N. Luciano [et al.]. - DOI 10.55563/clin-exprheumatol/pudtpo // Clin. Exp. Rheumatol. - 2021. - № 4 (39). - P. 868-873.

206. Lin, C. T. Predictors of drug survival for biologic and targeted synthetic DMARDs in rheumatoid arthritis: Analysis from the TRA Clinical Electronic Registry / C. T. Lin, W. N. Huang, W. C. Tsai [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0250877 // PLoS One. - 2021. - № 4 (16). - P. e0250877.

207. Насонов, Е. Л. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом : метод. пособие для врачей / Е. Л. Насонов [и др.]. - М. : Красная звезда, 2001. - 32 с.

208. Prevoo, M. Modified disease activity scores that include twenty-eightjoint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis / M. Prevoo // Arthritis and rheumatology. - 1995. - Vol. 38, No 1. - Р. 44-48.

209. Aletaha, D. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and Clinical Disease Activity Index (CDAI) to monitor patients in standard clinical care. Best Pract Res / D. Aletaha, J. S. Smolen.

- DOI 10.1016/j .berh.2007.02.004 // Clin. Rheumatol. - 2007 Aug. - № 4 (21). - P. 663-675.

210. Smolen, J. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice / J. Smolen [et al.] // Rheumatology. - 2003. - Vol. 42, No 2. - Р. 244-257.

211. Studenic, P. American College of Rheumatology/EULAR Remission Criteria for Rheumatoid Arthritis: 2022 Revision / P. Studenic, D. Aletaha, M. de Wit [et al.]. - DOI 10.1002/art.42347 // Arthritis Rheumatol. - 2023 Jan. - № 1 (75). - P. 15-22.

212. Steinbrocker, O. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis / O. Steinbrocker, C. Traeger, R. Batterman // Journal of the American Medical Association. - 1949. - Vol. 140, No 8. - Р. 659662.

213. Sharp, J. T. Scoring radiographic abnormalities in rheumatoid arthritis / J. T. Sharp // J. Rheumatol. - 1989 May. - № 5 (16). - P. 568-569.

214. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: an introduction / American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. - DOI 10.1002/art.1038 // Arthritis Rheum. - 2002 Aug. - № 4 (47). - P. 429-433.

215. Александрова, Е. Н. Лабораторная диагностика ревматических заболеваний / Е. Н. Александрова, А. А. Новиков // Ревматология: Клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Е. Л. Насонова. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 19-76.

216. Zabotti, A. Early Psoriatic Arthritis Versus Early Seronegative Rheumatoid Arthritis: Role of Dermoscopy Combined with Ultrasonography for Differential Diagnosis / A. Zabotti, E. Errichetti, F. Zuliani [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.170962 // J. Rheumatol. - 2018 May. - № 5 (45). - P. 648-654.

217. Ohta, R. Challenges in Diagnosing Psoriatic Arthritis in Primary Care: A Meta-Ethnographic Study / R. Ohta, C. Sano. - DOI 10.7759/cureus.49443 // Cureus. - 2023 Nov 26. - № 11 (15).

- P.e49443.

218. Колтакова, А. Д. Взаимосвязь онкологических и ревматических заболеваний / А. Д. Кол-такова. - DOI 10.14412/1995-4484-2020-198-206 // Научно-практическая ревматология. -2020. - № 2 (58). - P. 198-206.

219. Колтакова, А. Д. Артропатия, ассоциированная с противоопухолевой терапией ингибиторами контрольных точек: текущее понимание проблемы / А. Д. Колтакова, А. М. Лила.

- DOI 10.14412/1996-7012-2023-5-112-117 // Современная ревматология. - 2023. - № 5 (17). - P. 112-117.

220. Колтакова, А. Д. Ревматические аспекты артралгий, ассоциированных с терапией ингибиторами ароматазы (анализ серии клинических случаев) / А. Д. Колтакова, А. М. Лила, О. Г. Алексеева. - DOI 10.14412/1996-7012-2023-1-51-57 // Современная ревматология. -2023. - № 1 (17). - P. 51-57.

221. Ghosh, N. Checkpoint Inhibitor-Associated Arthritis: A Systematic Review of Case Reports and Case Series / N. Ghosh, M. D. Tiongson, C. Stewart [et al.]. - DOI 10.1097/RHU.0000000000001370 // J. Clin. Rheumatol. - 2021 Dec 1. - № 8 (27). - P. e317-e322.

222. Gera, C. Classification Criteria for Seronegative Rheumatoid Arthritis Based on Rheumatolo-gist's Practice and Experience / C. Gera, A. Muley. - DOI 10.4103/cmi.cmi_60_21 // Current Medical. - 2021 Oct-Dec. - Iss. 4 (19). - P. 236-241.

223. van der Helm-van Mil, A. H. Antibodies to citrullinated proteins and differences in clinical progression of rheumatoid arthritis / A. H. van der Helm-van Mil, K. N. Verpoort, F. C. Breedveld [et al.]. - DOI 10.1186/ar1767 // Arthritis Res. Ther. - 2005. - № 5 (7). - P. R949-R958.

224. Seri, A. Analysis of Serum Immune Markers in Seropositive and Seronegative Rheumatoid Arthritis Among Sudanese Patients and the Relation Between the Serotype and Joint Involvement: A Cohort Study / A. Seri, H. Kamal Ali Mohamed, M. E. Adam Essa [et al.]. - DOI 10.2147/OARRR.S339134 // Open Access Rheumatol. - 2021 Nov 30. - № 13. - P. 325-332.

225. Zhao, S. S. Large joints are progressively involved in rheumatoid arthritis irrespective of rheumatoid factor status-results from the early rheumatoid arthritis study / S. S. Zhao, E. Nikiphorou, A. Young, P. D. W. Kiely. - DOI 10.1007/ s00296-021-04931-2 // Rheumatol Int. - 2022. - № 4 (42). - P. 621-629.

226. De Rycke, L. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations / L. De Rycke, I. Peene, I. E. Hoffman [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2003.017574 // Ann. Rheum. Dis. - 2004 Dec. - № 12 (63). - P. 1587-1593.

227. Zhang, M. Factors associated with interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis / M. Zhang, J. Yin, X. Zhang. - DOI 10.1371/jour-nal.pone.0286191 // PLoS One. - 2023 Jun 23. - № 6 (18). - P. e0286191.

228. Abildtrup M. Calprotectin as a biomarker for rheumatoid arthritis: a systematic review / M. Abildtrup, G. H. Kingsley, D. L. Scott. - DOI 10.3899/jrheum.140628 // J. Rheumatol. - 2015 May. - № 5 (42). - P. 760-770.

229. Bae, S. C. Calprotectin levels in rheumatoid arthritis and their correlation with disease activity: a meta-analysis / S. C. Bae, Y. H. Lee. - DOI 10.1080/00325481.2017.1319729 // Postgrad Med. - 2017 Jun. - № 5 (129). - P. 531-537.

230. Van Hoovels, L. Pre-analytical and analytical confounders of serum calprotectin as a biomarker in rheumatoid arthritis / L. Van Hoovels, B. Vander Cruyssen, L. Bogaert [et al.]. - DOI 10.1515/cclm-2019-0508 // Clin. Chem. Lab. Med. - 2019 Dec 18. - № 1 (58). - P. 40-49.

231. Zeng, J. Linkage of calprotectin with inflammation, activity and treatment response of rheumatoid arthritis: a meta-analysis / J. Zeng, X. Liu, J. Liu [et al.]. - DOI 10.2217/bmm-2022-0216 // Biomark Med. - 2022 Dec. - № 16 (17). - P. 1239-1249.

232. Sejersen, K. Serum calprotectin correlates more strongly with inflammation and disease activity in ACPA positive than ACPA negative rheumatoid arthritis / K. Sejersen, T. Weitoft, A. Knight [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kead641 // Rheumatology (Oxford). - 2023 Dec 4. -kead641.

233. Wang, Y. Clinical significance of serum calprotectin level for the disease activity in active rheumatoid arthritis with normal C-reactive protein / Y. Wang, Y. Liang // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2019 Mar 1. - № 3 (12). - P. 1009-1014.

234. Hurnakova, J. Serum calprotectin may reflect inflammatory activity in patients with active rheumatoid arthritis despite normal to low C-reactive protein / J. Hurnakova, H. Hulejova, J. Zavada [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-018-4091-5 // Clin. Rheumatol. - 2018 Aug. - № 8 (37). - P. 2055-2062.

235. Hammer, H. B. The soluble biomarker calprotectin (an S100 protein) is associated to ultrasonographic synovitis scores and is sensitive to change in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab / H. B. Hammer, M. K. Fagerhol, T. N. Wien, T. K. Kvien. - DOI 10.1186/ar3503 // Arthritis Res. Ther. - 2011. - № 5 (13). - P. R178.

236. Hurnakova, J. Serum calprotectin (S100A8/9) Pan independent predictor of ultrasound synovitis in patients with rheumatoid arthritis / J. Hurnakova, J. Zavada, P. Hanova [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-015-0764-5 // Arthritis Res. Ther. - 2015 Sep 15. - № 1 (17). - P. 252.

237. Inciarte-Mundo, J. Calprotectin and TNF trough serum levels identify power Doppler ultrasound synovitis in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients in remission or with low disease activity / J. Inciarte-Mundo, J. Ramirez, M. V. Hernández [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-016-1032-z // Arthritis Res. Ther. - 2016 Jul 8. - № 1 (18). - P. 160.

238. Inciarte-Mundo, J. Calprotectin more accurately discriminates the disease status of rheumatoid arthritis patients receiving tocilizumab than acute phase reactants / J. Inciarte-Mundo, V. Ruiz-Esquide, M. V. Hernández [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kev251 // Rheumatology. -2015 Dec. - Vol. 54, iss. 12. - P. 2239-2243.

239. Malemud, C. Targeting JAK/STAT signaling pathway in inflammatory diseases / C. Malemud, E. Pearlman. - DOI 10.2174/157436209789057467 // Curr. Signal Transduct Ther. - 2009. - № 3 (4). - P. 201-221.

240. Liang, Z. Evaluation of the immune feature of ACPA-negative rheumatoid arthritis and the clinical value of matrix metalloproteinase-3 / Z. Liang, N. Wang, L. Shang [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.939265 // Front Immunol. - 2022 Jul 27. - № 13. - P. 939265.

241. Boeters, D. M. ACPA-negative RA consists of subgroups: patients with high likelihood of achieving sustained DMARD-free remission can be identified by serological markers at disease presentation / D. M. Boeters, L. E. Burgers, E. H. Sasso [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-019-1902-2 // Arthritis Res. Ther. - 2019 May 14. - № 1 (21). - P. 121.

242. Alashkar, D. S. Will 14-3-3n Be a New Diagnostic and Prognostic Biomarker in Rheumatoid Arthritis? A Prospective Study of Its Utility in Early Diagnosis and Response to Treatment / D. S. Alashkar, R. M. Elkhouly, A. Y. Abd Elnaby, D. W. Nada. - DOI 10.1155/2022/1497748 // Autoimmune Dis. - 2022 Jan 4. - № 2022. - P. 1497748.

243. Adel, Y. 14-3-3n protein is associated with disease activity and osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis / Y. Adel, Y. Sadeq. - DOI 10.5114/reum.2022.123669 // Reumatologia. -2022. - № 6 (60). - P. 384-391.

244. Qu, C. H. Diagnostic values of serum IL-10 and IL-17 in rheumatoid arthritis and their correlation with serum 14-3-3n protein / C. H. Qu, Y. Hou, Y. F. Bi [et al.]. - DOI 10.26355/eurrev_201903_17227 // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2019 Mar. - № 5 (23). - P. 1899-1906.

245. Abdelhafiz, D. Biomarkers for the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis - a systematic review / D. Abdelhafiz, T. Baker, D. A. Glascow, A. Abdelhafiz. - DOI 10.1080/00325481.2022.2052626 // Postgrad. Med. - 2023 Apr. - № 3 (135). - P. 214-223.

246. Fan, R. Serum 14-3-3^ levels are increased and associated with a higher risk of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis / R. Fan, J. Zhou, Y. Xu [et al.]. - DOI 10.3892/etm.2023.12364 // Exp. Ther. Med. - 2023 Dec 27. - № 2 (27). - P. 76.

247. Hussin, D. A. A H. The significance of serum 14-3-3n level in rheumatoid arthritis patients / D. A. A H. Hussin, R. M. Shaat, S. S. Metwally, M. Awad. - DOI 10.1007/s10067-020-05524-3 // Clin. Rheumatol. - 2021 Jun. - № 6 (40). - P. 2193-2202.

248. Hammam, N. 14-3-3n Protein in serum and synovial fluid correlates with radiographic damage and progression in a longitudinal evaluation of patients with established rheumatoid arthritis / N. Hammam, S. Salah, E. F. Kholef [et al.]. - DOI 10.1080/14397595.2019.1637575 // Mod. Rheumatol. - 2020 Jul. - № 4 (30). - P. 664-670.

249. Raft, M. B. Serum 14-3-3n as predictor of clinical remission and progression of structural damage in early rheumatoid arthritis following a treat-to-target strategy in a randomized controlled trial / M. B. Raft, M. L. Hetland, C. H. Brahe [et al.]. - DOI 10.1080/03009742.2022.2087900 // Scand. J. Rheumatol. - 2023 Jul. - № 4 (52). - P. 342-352.

250. Eddy, R. J. Tumor Cell Invadopodia: Invasive Protrusions that Orchestrate Metastasis / R. J. Eddy, M. D. Weidmann, V. P. Sharma, J. S. Condeelis. - DOI 10.1016/j.tcb.2017.03.003 // Trends Cell Biol. - 2017 Aug. - № 8 (27). - P. 595-607.

251. Lauzier, A. Formation of invadopodia-like structures by synovial cells promotes cartilage breakdown in collagen-induced arthritis: involvement of the protein tyrosine kinase Src / A. Lauzier, M. Charbonneau, K. Harper [et al.]. - DOI 10.1002/art.30305 // Arthritis Rheum. - 2011 Jun. - № 6 (63). - P. 1591-1602.

252. Kadiri, M. 14-3-3n Promotes Invadosome Formation via the FOXO3-Snail Axis in Rheumatoid Arthritis Fibroblast-like Synoviocytes / M. Kadiri, M. Charbonneau, C. Lalanne [et al.]. - DOI 10.3390/ijms23010123 // Int. J. Mol. Sci. - 2021 Dec 23. - № 1 (23). - P. 123.

253. Nelson, H. A. Performance of Anti-Carbamylated Protein Antibody Testing in the Routine Evaluation of Rheumatoid Arthritis from a Single Center / H. A. Nelson, C. L. Novis, D. Lebiedz-Odrobina, V. Nandakumar. - DOI 10.1093/jalm/jfad088 // J. Appl. Lab. Med. - 2024 Mar 1. -№ 2 (9). - P. 251-261.

254. Amezcua-Guerra, L. M. Influence of anti-carbamylated protein antibodies on disease activity and joint erosions in seronegative and seropositive rheumatoid arthritis / L. M. Amezcua-Guerra, N. Carbonell-Bobadilla, C. Soto-Fajardo [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-023-05445-9 // Rheumatol. Int. - 2023 Dec. - № 12 (43). - P. 2245-2250.

255. Vega-Morales, D. Anti-carbamylated protein antibodies positivity and disease activity in Hispanic patients with established rheumatoid arthritis: An observational study / D. Vega-Morales, M. A. Garza-Elizondo, L. A. Trouw [et al.]. - DOI 10.1080/14397595.2021.1913277 // Mod. Rheumatol. - 2022 Feb 28. - № 2 (32). - P. 330-337.

256. Ricchiuti, V. Anti-Carbamylated Protein (Anti-CarP) Antibodies in Patients Evaluated for Suspected Rheumatoid Arthritis / V. Ricchiuti, K. Y. Chun, J. M. Yang [et al.]. - DOI 10.3390/di-agnostics12071661 // Diagnostics (Basel). - 2022 Jul 8. - № 7 (12). - P. 1661.

257. Bai, L. Improved diagnosis of rheumatoid arthritis using an artificial neural network / L. Bai, Y. Zhang, P. Wang [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-022-13750-9 // Sci. Rep. - 2022 Jun 13. - № 1 (12). - P. 9810.

258. Özdemir, B. Can anticarbamylated protein antibodies be used to support the diagnosis of systemic lupus erythematosus? / B. Özdemir, A. Erden, §. Erten [et al.]. - DOI 10.2217/bmm-2021-0037 // Biomark Med. - 2021 Oct. - № 14 (15). - P. 1253-1260.

259. Massaro, L. Anti-carbamylated protein antibodies in systemic lupus erythematosus patients with articular involvement / L. Massaro, F. Ceccarelli, T. Colasanti [et al.]. - DOI 10.1177/0961203317713141 // Lupus. - 2018 Jan. - № 1 (27). - P. 105-111.

260. Li, Y. Antibodies against carbamylated vimentin exist in systemic lupus erythematosus and correlate with disease activity / Y. Li, R. Jia, Y. Liu [et al.]. - DOI 10.1177/0961203319897127 // Lupus. - 2020 Mar. - № 3 (29). - P. 239-247.

261. Nakabo, S. Anti-carbamylated Protein Antibodies Are Detectable in Various Connective Tissue Diseases / S. Nakabo, H. Yoshifuji, M. Hashimoto [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.161432 // J. Rheumatol. - 2017. - № 9 (44). - P. 1384-1388.

262. Liem, S. I. E. Anti-carbamylated protein antibodies in systemic sclerosis / S. I. E. Liem, E. M. Hoekstra, E. W. N. Levarht [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-023-03099-3 // Arthritis Res. Ther. - 2023 Jul 21. - № 1 (25). - P. 123.

263. Zhang, G. Diagnostic values, association with disease activity and possible risk factors of anti-PAD4 in rheumatoid arthritis: a meta-analysis / G. Zhang, J. Xu, D. Du [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kead545 // Rheumatology (Oxford). - 2023 Oct 12. - P. kead545.

264. Zhao, J. Prevalence and significance of anti-peptidylarginine deiminase 4 antibodies in rheumatoid arthritis / J. Zhao, Y. Zhao, J. He [et al.] // J. Rheumatol. - 2008 Jun. - № 6 (35). - P. 969-974.

265. Mitrovic, J. Pathogenesis of Extraarticular Manifestations in Rheumatoid Arthritis-A Comprehensive Review / J. Mitrovic, S. Hrkac, J. Tecer [et al.]. - DOI 10.3390/biomedicines11051262 // Biomedicines. - 2023 Apr 24. - № 5 (11). - P. 1262.

266. Fareez, F. Rheumatoid nodules: a narrative review of histopathological progression and diagnostic consideration / F. Fareez, J. Moodley, S. Popovic, J. Q. Lu. - DOI 10.1007/s10067-023-06589-6 // Clin. Rheumatol. - 2023 Jul. - № 7 (42). - P. 1753-1765.

267. Wilson, T. M. Serum antibodies to peptidylarginine deiminase-4 in rheumatoid arthritis associated-interstitial lung disease are associated with decreased lung fibrosis and improved survival / T. M. Wilson, J. J. Solomon, S. M. Humphries [et al.]. - DOI 10.1016/j.amjms.2023.03.003 // Am. J. Med. Sci. - 2023 Jun. - № 6 (365). - P. 480-487.

268. Reyes-Pérez, I. V. Cytokines (IL-15, IL-21, and IFN-y) in rheumatoid arthritis: association with positivity to autoantibodies (RF, anti-CCP, anti-MCV, and anti-PADI4) and clinical activity / I. V. Reyes-Pérez, P. E. Sánchez-Hernández, J. F. Muñoz-Valle [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-019-04681-4 // Clin. Rheumatol. - 2019 Nov. - № 11 (38). - P. 3061-3071.

269. Meyer, P. W. Circulating cytokine profiles and their relationships with autoantibodies, acute phase reactants, and disease activity in patients with rheumatoid arthritis / P. W. Meyer, B. Hod-kinson, M. Ally [et al.]. - DOI 10.1155/2010/158514 // Mediators Inflamm. - 2010. - № 2010.

- P.158514.

270. Hitchon, C. A. A distinct multicytokine profile is associated with anti-cyclical citrullinated pep-tide antibodies in patients with early untreated inflammatory arthritis / C. A. Hitchon, P. Alex, L. B. Erdile [et al.] // J. Rheumatol. - 2004 Dec. - № 12 (31). - P. 233б-234б.

271. Hueber, W. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines / W. Hueber, B. H. Tomooka, X. Zhao [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2006.054924 // Ann. Rheum. Dis. - 2007 Jun. -№ б (бб). - P. 712-719.

272. Новиков, А. А. Особенности цитокинового профиля при ревматоидном артрите / А. А. Новиков, E. Н. Александрова, Г. В. Лукина. - DOI 10.1878б/2072-0505-2019-47-058 // Альманах клинической медицины. - 2019. - № 5 (47). - C. 393-399.

273. Kokkonen, H. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis / H. Kokkonen, I. Söderström, J. Rocklöv [et al.]. - DOI 10.1002/art.27186 // Arthritis Rheum. - 2010 Feb. - № 2 (б2). - P. 383-391.

274. Sokolove, J. Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis / J. Sokolove, R. Bromberg, K. D. Deane [et al.]. - DOI 10.1371/jour-nal.pone.0035296 // PLoS One. - 2012. - № 5 (7). - P. e35296.

275. Pan, Q. Editorial: Th2-associated immunity in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis / Q. Pan, A. F.Walls, Q. Pan. - DOI 10.3389/fimmu.2022.975553 // Front Immunol. - 2022 Jul 7. - № 13. - P. 975553.

276. Wei, S. Interleukin-4 reversibly inhibits osteoclastogenesis via inhibition of NF-kappa B and mitogen-activated protein kinase signaling / S. Wei, M. W. Wang, S. L. Teitelbaum, F. P. Ross.

- DOI 10.1074/jbc.M104957200 // J. Biol. Chem. - 2002 Feb 22. - № 8 (277). - P. 6622-6630.

277. Kitaura, H. Interleukin-4 directly inhibits tumor necrosis factor-alpha-mediated osteoclast formation in mouse bone marrow macrophages / H. Kitaura, N. Nagata, Y. Fujimura [et al.]. - DOI 10.1016/s0165-2478(03)00082-8 // Immunol. Lett. - 2003 Sep 8. - № 3 (88). - P. 193-198.

278. Andreev, D. Regulatory eosinophils induce the resolution of experimental arthritis and appear in remission state of human rheumatoid arthritis / D. Andreev, M.Liu, K. Kachler [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2020-218902 // Ann. Rheum. Dis. - 2021 Apr. - № 4 (80). - P. 451-468.

279. Vyas, S. P. Rheumatoid arthritis: 'melting pot' of T helper subsets / S. P. Vyas, A. K. Hansda, R. Goswami. - DOI 10.1080/08830185.2019.1621865 // Int. Rev. Immunol. - 2019. - № 5 (38).

- P. 212-231.

280. Deng, Y. Th9 cells and IL-9 in autoimmune disorders: Pathogenesis and therapeutic potentials / Y. Deng, Z. Wang, C. Chang [et al.]. - DOI 10.1016/j.humimm.2016.12.010 // Hum. Immunol.

- 2017 Feb. - № 2 (78). - P. 120-128.

281. Malik, S. Transcriptional Control of Th9 Cells: Role of Foxol in Interleukin-9 Induction / S. Malik, A. Awasthi. - DOI 10.3389/fimmu.2018.00995 // Front Immunol. - 2018 May 9. - № 9.

- P. 995.

282. Ciccia, F. Potential involvement of IL-9 and Th9 cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / F. Ciccia, G. Guggino, A. Rizzo [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kev252 // Rheumatology (Oxford). - 2015 Dec. - № 12 (54). - P. 2264-2272.

283. Kar, S. Interleukin-9 Facilitates Osteoclastogenesis in Rheumatoid Arthritis / S. Kar, R. Gupta, R. Malhotra [et al.]. - DOI 10.3390/ijms221910397 // Int. J. Mol. Sci. - 2021 Sep 27. - № 19 (22). - P. 10397.

284. Guggino, G. Interleukin (IL)-9/IL-9R axis drives y5 T cells activation in psoriatic arthritis patients / G. Guggino, F. Ciccia, D. Di Liberto [et al.]. - DOI 10.1111/cei.12853 // Clin. Exp. Immunol. - 2016 Dec. - № 3 (186). - P. 277-283.

285. Ciccia, F. Interleukin-9 Overexpression and Th9 Polarization Characterize the Inflamed Gut, the Synovial Tissue, and the Peripheral Blood of Patients With Psoriatic Arthritis / F. Ciccia, G. Guggino, A. Ferrante [et al.]. - DOI 10.1002/art.39649 // Arthritis Rheumatol. - 2016 Aug. - № 8 (68). - P. 1922-1931.

286. Насонов, Е. Л. Роль интерлейкина 17 в патогенезе ревматоидного артрита. Есть ли перспективы применения ингибиторов ИЛ-17? / Е. Л. Насонов, А. С. Авдеева, Т. В. Коротаева [и др.]. - DOI 10.47360/1995-4484-2023-165-180 // Научно-практическая ревматология. -2023. - № 2 (61). - C. 165-180.

287. van Baarsen, L. G. Heterogeneous expression pattern of interleukin 17A (IL-17A), IL-17F and their receptors in synovium of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and osteoarthritis: possible explanation for nonresponse to anti-IL-17 therapy? / L. G. van Baarsen, M. C. Lebre, D. van der Coelen [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-014-0426-z // Arthritis Res. Ther. - 2014 Aug 22. - № 4 (16). - P. 426.

288. Selimov, P. Rheumatoid arthritis and the proinflammatory cytokine IL-17 / P. Selimov, R. Karalilova, L. Damjanovska [et al.]. - DOI 10.3897/folmed.65.e72448 // Folia Med. (Plovdiv).

- 2023 Feb 28. - № 1 (65). - P. 53-59.

Приложение А (обязательное). Сравнение значений концентраций цитокинов

Таблица А.1 - Сравнение значений концентраций цитокинов у анти-ПАД4(-) (п = 71) и анти-ПАД4(+) (п = 26) пациентов с РА

Цитокины, пг/мл Категории Иммунологические группы РА по анти-ПАД4 Р

Ме Ql - Qз

1 2 3 4 5

ИЛ-1Р анти-ПАД4(-) 3,25 1,64 - 5,92 0,05

анти-ПАД4(+) 5,84 3,1 - 22,87

ИЛ1-Ра анти-ПАД4(-) 142 55 - 491,1 0,054

анти-ПАД4(+) 346,01 204,89 - 2100,78

ИЛ-2 анти-ПАД4(-) 0,2 0,00 - 15,71 0,013*

анти-ПАД4(+) 4,15 0,32 - 77,14

ИЛ-4 анти-ПАД4(-) 6,1 4,10 - 8,25 0,757

анти-ПАД4(+) 5,84 4,14 - 10,4

ИЛ-5 анти-ПАД4(-) 90 4,1 - 230 0,01*

анти-ПАД4(+) 5,95 2,97 - 25,93

ИЛ-6 анти-ПАД4(-) 15,10 5,2 - 86,76 0,046*

анти-ПАД4(+) 57,9 20,85 - 222,33

ИЛ-7 анти-ПАД4(-) 52 6,86 - 104,94 0,693

анти-ПАД4(+) 20,86 8,07 - 102,74

ИЛ-8 анти-ПАД4(-) 16,38 4,3 - 36,35 0,078

анти-ПАД4(+) 25,01 11,96 - 38,01

ИЛ-9 анти-ПАД4(-) 1088,8 122,63 - 1611,8 0,01*

анти-ПАД4(+) 128,88 60,77 - 431,69

ИЛ-10 анти-ПАД4(-) 8,65 4,78 - 32,67 0,015*

анти-ПАД4(+) 43,31 8,88 - 223,47

ИЛ-12 анти-ПАД4(-) 0,78 0,00 - 57,63 0,008*

анти-ПАД4(+) 43,32 16,61 - 177,12

ИЛ-13 анти-ПАД4(-) 6,25 3,75 - 17,22 0,077

анти-ПАД4(+) 25,43 2,76 - 52,56

ИЛ-15 анти-ПАД4(-) 0 0 - 14,88 0,003*

анти-ПАД4(+) 2 0,48 - 126,81

ИЛ-17 анти-ПАД4(-) 13,00 5,74 - 50,55 0,093

анти-ПАД4(+) 19,09 12,45 - 77,03

Эотаксин анти-ПАД4(-) 168,96 88,54 - 322,07 0,964

анти-ПАД4(+) 180,65 25,48 - 527,76

Основной ФРФ анти-ПАД4(-) 30,71 19,27 - 39,31 0,088

анти-ПАД4(+) 39,19 24,41 - 57,74

Г-КСФ анти-ПАД4(-) 6,7 1,30 - 26,76 0,002*

анти-ПАД4(+) 28,46 16,83 - 191,57

ГМ-КСФ анти-ПАД4(-) 5,88 3,31 - 15,9 0,071

анти-ПАД4(+) 72,68 3,22 - 185,81

ИФН-у анти-ПАД4(-) 4,56 1,08 - 374,87 0,011*

анти-ПАД4(+) 276,7 110,2 - 1368,35

1 2 3 4 5

ИП 10 анти-ПАД4(-) 862,17 383,58 - 3016,07 0,082

анти-ПАД4(+) 1917,88 736,87 - 3346,32

МХБ 1 анти-ПАД4(-) 37,82 22,15 - 90,67 0,099

анти-ПАД4(+) 70,44 29,87 - 219,38

МБВ-1а анти-ПАД4(-) 4,04 0,25 - 12,56 0,013*

анти-ПАД4(+) 9,51 5,00 - 17,86

МБВ-1Р анти-ПАД4(-) 226,63 121,70 - 313,00 0,002*

анти-ПАД4(+) 87,73 67,96 - 154,04

ТФРЬЬ анти-ПАД4(-) 2654,04 1537,69 - 5783,28 0,009*

анти-ПАД4(+) 4723,62 2615,54 - 11600,66

RANTES анти-ПАД4(-) 11642,8 6952,31 - 14887,30 < 0,001*

анти-ПАД4(+) 7070,41 815,30 - 8546,95

ФНО-а анти-ПАД4(-) 56,77 30,21 - 160,81 0,034*

анти-ПАД4(+) 131,93 48,51 - 864,64

ВЭФР анти-ПАД4(-) 0,00 0,00 - 107,88 < 0,001*

анти-ПАД4(+) 246,07 23,23 - 507,64

Примечание - *- различия показателей статистически значимы (р < 0,05)

Таблица А.2 - Сравнение значений концентраций цитокинов у пациентов с РА с нормальным (п = 60) и повышенным (п = 50) уровнем 14-3-3п

Цитокины, пг/мл Категории Уровень 14-3-3п Р

Ме Ql - Qз

1 2 3 4 5

ИЛ-1Р нормальные значения 14-3-3п 3,73 1,91 - 7,14 0,976

повышение уровня 14-3-3п 3,85 1,47 - 8,54

ИЛ1-Ра нормальные значения 14-3-3п 106,97 55 - 491,16 0,028*

повышение уровня 14-3-3п 288,51 135,22 - 1739,14

ИЛ-2 нормальные значения 14-3-3п 0,2 0 - 18,99 0,096

повышение уровня 14-3-3п 0,8 0,02 - 68,35

ИЛ-4 нормальные значения 14-3-3п 6,38 5,15 - 9,42 0,116

повышение уровня 14-3-3п 5,5 2,95 - 9,37

ИЛ-5 нормальные значения 14-3-3п 61,81 5,68 - 216,09 0,074

повышение уровня 14-3-3п 8,12 3,7 - 177,50

ИЛ-6 нормальные значения 14-3-3п 18,67 5,35 - 80,99 0,105

повышение уровня 14-3-3п 58,15 6,90 - 178,26

ИЛ-7 нормальные значения 14-3-3п 65,24 8,38 - 113,34 0,44