Клинические варианты, роль антител к цитоплазме нейтрофилов и эотаксина-3 в оценке активности и выборе тактики лечения эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (Чёрга-Страусс) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Загвоздкина Евгения Сергеевна

• Загвоздкина Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Загвоздкина Евгения Сергеевна

Список сокращений

Введение

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Внедрение в практику

Апробация

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Объём и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология

1.2 Этиология и патогенез

1.3 Клиническая картина

1.4 Диагноз и дифференциальный диагноз

1.5 Оценка активности

1.6 Прогноз и лечение

1.7 Заключение

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Демографические данные

3.2 Клиническая картина ЭГПА

3.3 Течение заболевания

3.4 Сравнение АНЦА-позитивного и АНЦА-негативного подтипов ЭГПА

3.5 Значение эозинофилии крови, СОЭ, СРБ, эотаксина-3 и ИЛ-6 в оценке активности ЭГПА

3.6 Лечение ЭГПА

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений

ACR Американская коллегия ревматологов

ANCA, АНЦА Антитела к цитоплазме нейтрофилов

BVAS Бирмингемский индекс активности васкулита

CCL 26 Эотаксин-3

EULAR Европейская лига против ревматизма

FVSG Французская группа по изучению васкулитов

IgA Иммуноглобулин А

IgG Иммуноглобулин G

IgM Иммуноглобулин М

IgE Иммуноглобулин Е

TARC/CCL 17 Тимус-ассоциированный регуляторный хемокин

U М-У U-критерий Манна-Уитни

VDI Индекс повреждений при васкулите

АЗА Азатиоприн

Б Бронхоспазм

БА Бронхиальная астма

БГ Бронхит гнойный

ВАК Высшая аттестационная комиссия

ГИБП Генно-инженерные биологические препараты

ГКА Гигантоклеточный артериит, артериит Хортона

ГКС Глюкокортикоиды

ДИ Доверительный интервал

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ИЛ-10 Интерлейкин-10

ИЛ-13 Интерлейкин-13

ИЛ-25 Интерлейкин-25

ИЛ-4 Интерлейкин-4

ИЛ-5 Интерлейкин-5

ИЛ-6 Интерлейкин-6

ИС Иммуносупрессанты

ИФА Иммуноферментный анализ

КТ Компьютерная томография

Л Лёгкие

ЛОР Отоларинголог

МПО Миелопероксидаза

МРТ Магнитно-резонансная томография

МТ Метотрексат

МФМФ Микофенолата мофетил

ОАК Общий анализ крови

ОАМ Общий анализ мочи

ОИМ Острый инфаркт миокарда

ОНМК Острое нарушение мозгового кровообращения

ОРВИ Острая респираторная вирусная инфекция

ОШ Отношение шансов

П Перикардит

ПЗ Преднизолон

ПНС Периферическая нервная система

ПР Полная ремиссия

ПР 3 Протеиназа

ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография

РА 1 Однофакторный логистический регрессионный анализ

РА М Многофакторный логистический регрессионный анализ

РТМ Ритуксимаб

СОЭ Скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

УЗИ Ультразвуковое исследование

ЦНС Центральная нервная система

ЦФА Циклофосфамид

ЧР Частичная ремиссия

ЭГПА Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

ЭКГ Электрокардиография

Эхо-КГ Эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические варианты, роль антител к цитоплазме нейтрофилов и эотаксина-3 в оценке активности и выборе тактики лечения эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (Чёрга-Страусс)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) или синдром Чёрга-Страусс является системным, АНЦА-ассоциированным васкулитом, характеризуется поражением сосудов, преимущественно мелкого и среднего калибра, с развитием некротических изменений в их стенке в сочетании с периваскулярной эозинофильной инфильтрацией и гранулематозом [1-3]. ЭГПА -один из наиболее редко встречающихся некротизирующих васкулитов, распространенность которого составляет 10,7-14 на 1000000 населения [4,5]. Дебют заболевания обычно приходится на возраст от 38 до 54 лет [6].

Типичным проявлением болезни является бронхиальная астма, часто тяжёлого течения, значительно ухудшающая качество жизни пациентов. Бронхиальная астма, как правило, предшествует развитию васкулита и высокой эозинофилии крови (>10%). Поражение нервной системы, как периферической, так и центральной, сердца, ЖКТ, почек зачастую приводит к необратимым инвалидизирующим последствиям и значительно ухудшает долгосрочный прогноз пациентов. Результаты отдельных клинических исследований демонстрируют целесообразность выделения двух вариантов ЭГПА в зависимости от наличия антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) - АНЦА-позитивного и АНЦА-негативного по АНЦА-статусу. Эти два варианта заболевания могут отличаться по клинической картине, течению и прогнозу [7]. Для АНЦА-позитивного ЭГПА характерен «васкулитный» фенотип с развитием гломерулонефрита, множественного мононеврита, частыми обострениями, в то время как АНЦА-негативный вариант заболевания характеризуется более неблагоприятным прогнозом, связанным с более высокой частотой кардиомиопатии [8,9]. Остается неясным, должна ли отличаться тактика лечения АНЦА- негативного и АНЦА-позитивного вариантов ЭГПА.

Своевременное начало терапии адекватными дозами глюкокортикостероидов и иммуносупрессантами позволяет достичь ремиссии у

большинства пациентов с ЭГПА, однако не исключает развитие обострений у значительного количества из них при переходе на приём поддерживающих доз препаратов [10-13]. Обострения васкулита следует дифференцировать от обострений БА и синусита, которые развиваются чаще. В то же время, данные симптомы могут быть ранними признаками обострения васкулита [8]. Острофазовые маркёры воспаления, такие как СОЭ и СРБ, количество эозинофилов в крови и содержание IgE не всегда позволяют надежно оценить активность ЭГПА и прогнозировать развитие рецидивов заболевания [14-16], особенно на фоне иммуносупрессивной терапии. В связи с этим, важное значение имеет изучение новых лабораторных маркёров активности этого заболевания, в частности сывороточного уровня эотаксина-3 [17], а также ИЛ-6, который в настоящее время широко применяют для оценки активности артериита Такаясу и гигантоклеточного артериита. Интерлейкин 6 (ИЛ-6) - это один из ключевых стимуляторов системного воспалительного ответа и продукции большинства белков острой фазы воспаления [18-21]. Изучение клинических вариантов ЭГПА и выделение новых маркёров активности позволит проводить более эффективную терапию заболевания и улучшить долгосрочный прогноз и качество жизни пациентов.

Цель исследования

Цель исследования - изучить различия клинической картины и течения АНЦА-позитивного и АНЦА-негативного вариантов ЭГПА, значение сывороточного содержания эотаксина-3 и ИЛ-6 в оценке активности васкулита и для выбора тактики иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую картину ЭГПА, частоту рецидивов заболевания, безрецидивную и общую выживаемость больных.

2. Сопоставить частоту, клинические проявления и течение АНЦА-позитивного и АНЦА-негативного вариантов ЭГПА.

3. Сравнить значение стандартных лабораторных показателей воспаления (СОЭ, С-реактивного белка), эозинофилии, сывороточного эотаксина-3 и ИЛ-6 в оценке активности ЭГПА.

4. Оценить возможность выбора тактики иммуносупрессивной терапии на основании варианта ЭГПА и изученных лабораторных показателей.

Научная новизна

Впервые изучены особенности клинической картины и течения АНЦА-позитивного и АНЦА-негативного вариантов ЭГПА в российской выборке пациентов. Хотя прогноз для жизни у пациентов с ЭГПА благоприятный, тем не менее, заболевание характеризуется рецидивирующим течением и требует длительной иммуносупрессивной терапии. При этом частота рецидивов не зависит от АНЦА-статуса, а выбор тактики иммуносупрессивной терапии в первую очередь определяется активностью воспаления и наличием поражения внутренних органов, в частности сердца, нервной системы и почек.

Впервые изучено значение сывороточной концентрации эотаксина-3 и ИЛ-6 в оценке активности ЭГПА. Хотя сывороточное содержание эотаксина-3 может быть маркером активности впервые диагностированного ЭГПА, его определение на фоне иммуносупрессивной терапии не позволяет установить рецидив заболевания. Исследование не подтвердило роль ИЛ-6 в оценке активности ЭГПА. Соответственно, этот показатель не следует использовать для мониторирования результатов лечения у больных ЭГПА, в отличие от васкулитов с поражением крупных сосудов.

Большинство пациентов с ЭГПА отвечают на лечение глюкокортикостероидами ± иммуносупрессивными средствами, однако у части больных стандартная терапия оказывается неэффективной и не позволяет предупредить частые рецидивы заболевания. В исследовании впервые показано, что у таких больных возможно применение ритуксимаба - моноклональных антител к СЭ20-рецепторам В-лимфоцитов.

Практическая значимость

Показано, что ЭГПА может сопровождаться тяжелым и иногда необратимым поражением периферической нервной системы (множественный мононеврит), центральной нервной системы (острое нарушение мозгового кровообращения), сердца (кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью в исходе эозинофильного миокардита) и почек, и часто характеризуется рецидивирующим течением. Клинические проявления заболевания в определенной степени зависят от наличия/отсутствия АНЦА, хотя частота рецидивов при АНЦА-позитивном и АНЦА-негативном вариантах заболевания существенно не отличается. Соответственно, АНЦА-статус не имеет большого значения для выбора тактики иммуносупрессивной терапии, хотя наличие АНЦА (чаще к миелопероксидазе) - это один из основных критериев диагностики ЭГПА.

У пациентов с ЭГПА нередко наблюдаются обострения БА и/или синусита, которые не всегда указывают на рецидив васкулита, что диктует необходимость поиска новых маркеров активности ЭГПА. Общепринятые показатели воспаления, такие как СОЭ и СРБ, а также количество эозинофилов крови и содержание IgE информативны далеко не во всех случаях. Перспективным показателем активности ЭГПА считают эотаксин-3, однако проведенное исследование не подтвердило его значение в диагностике рецидивов заболевания. Концентрация ИЛ-6 также не имеет значения в оценке активности ЭГПА. Соответственно, дифференцировать обострения поражения верхних и нижних дыхательных путей и рецидивы васкулита у больных ЭГПА следует на основании клинических проявлений.

Результаты исследования способствуют совершенствованию ранней диагностики ЭГПА, оценки активности васкулита и оптимизации иммуносупрессивной терапии для улучшения прогноза пациентов.

Внедрение в практику

Результаты используются в работе ревматологического и терапевтического отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, в учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация

Апробация работы проведена 29 августа 2016 г. на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 3 - в зарубежных изданиях. Материалы диссертации представлены на ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013).

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее частыми клиническими проявлениями ЭГПА являются поражение ЛОР-органов, периферической нервной системы и лёгких.

2. Прогноз для жизни при ЭГПА благоприятный, однако, заболевание характеризуется рецидивирующим течением.

3. Для больных с АНЦА-позитивным вариантом ЭГПА по сравнению с АНЦА-негативным характерна более высокая частота поражения периферической

нервной системы и почек, однако значимых различий в течении заболевания в двух группах не отмечается.

4. Эотаксин-3 и интерлейкин-6 не позволяют дифференцировать ремиссию и обострение заболевания, поскольку не являются специфичными маркерами активности рецидивирующего ЭГПА.

5. Выбор тактики иммуносупрессивной терапии при ЭГПА определяется наличием висцеральных проявлений и выраженностью активности васкулита и не зависит от АНЦА-варианта заболевания, хотя наличие АНЦА имеет важное диагностическое значение. У пациентов с рецидивирующим течением ЭГПА при неэффективности стандартной иммуносупрессивной терапии может быть использован ритуксимаб.

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 13 рисунков и 15 таблиц. Список литературы содержит 150 источников, из них 33 отечественных.

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 (заведующий кафедрой и директор клиники - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А. Мухин).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс; ЭГПА) - это редко встречающийся АНЦА-ассоциированный системный васкулит, характеризующийся сочетанием бронхиальной астмы и эозинофилии (>10%) с поражением периферической нервной системы, лёгких, сердца и других органов.

В 1951 году J.Churg и L.Strauss описали 13 пациентов с бронхиальной астмой, эозинофилией и некротизирующим васкулитом сосудов преимущественно мелкого калибра, сочетавшимся с периваскулярной эозинофильной инфильтрацией и гранулематозом [1]. Большинство из этих пациентов находились под наблюдением с диагнозом узелкового полиартериита, однако, учитывая наличие бронхиальной астмы и эозинофильного гранулематоза, не характерных для этого заболевания, было предложено выделить отдельную патологическую форму - «аллергический ангиит с гранулематозом», который позже стали называть синдромом Черга-Страусс, а в настоящее время -эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА) [1-3]. В 1984 году J.Lanham сформулировал критерии диагностики ЭГПА: бронхиальная астма, эозинофилия периферической крови >1,5 х 109/л (или >10% от общего числа лейкоцитов) и признаки системного васкулита с поражением, как минимум, двух систем органов [22].

В 1990 г. эксперты Американской коллегии ревматологов (ACR) предложили новые критерии, позволяющие классифицировать системный васкулит как ЭГПА [23]:

бронхиальная астма, • эозинофилия крови более 10%, моно- или полинейропатия, легочные инфильтраты, синуситы,

экстраваскулярная эозинофильная инфильтрация по данным биопсии

Эти критерии основывались на результатах многофакторного анализа клинических, рентгенологических и гистологических данных у 807 пациентов с системными васкулитами и разрабатывались для выделения различных типов васкулитов. Таким образом, они должны быть использованы только для классификации ЭГПА. Тем не менее, при выявлении по крайней мере 4 из 6 признаков, чувствительность критериев в диагностике ЭГПА составляет 85,0%, специфичность - 99,7% [24].

Морфологические изменения при ЭГПА были описаны как патологическая триада, представленная эозинофильной инфильтрацией, некротизирующим васкулитом и формированием внесосудистых гранулём [1,25]. Ранняя фаза ЭГПА характеризуется внесосудистой инфильтрацией эозинофилами различных тканей и органов [26]. При прогрессировании болезни (стадия «васкулита») патологические признаки воспаления наблюдаются в стенках сосудов малого и среднего калибра. Васкулит характеризуется фибриноидным некрозом и эозинофильной инфильтрацией стенки сосуда. Специфическими для ЭГПА считают внесосудистые гранулемы, состоящие из ядра с некротической эозинофильной массой в окружении лимфоцитов, эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток [23]. Однако гранулемы в тканях при ЭГПА выявляют нечасто [7,26-28].

1.1. Эпидемиология

ЭГПА - один из наиболее редко встречающихся некротизирующих васкулитов. Начало болезни приходится на возраст между 7 и 74 годами, средний возраст дебюта заболевания от 38 до 54 лет [6,29]. В литературе описаны случаи развития ЭГПА во всех возрастных группах, в том числе детском и пожилом возрасте. В недавнем обзоре представлены описания ЭГПА у детей в возрасте четырех лет [30]. Заболеваемость и распространенность ЭГПА составляют, соответственно, 0,11-2,66 и 10,7-14 на 1000000 населения [4,5]. Заболеваемость одинаковая у мужчин и женщин, хотя у последних отмечают развитие ЭГПА в более молодом возрасте, более длительный анамнез бронхиальной астмы и

меньшую частоту поражения почек [7]. В Российской Федерации данных о заболеваемости и распространенности ЭГПА нет.

1.2. Этиология и патогенез

В 1954 году G.Godman и J.Churg предложили иммунную концепцию патогенеза ЭГПА, гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) и узелкового полиартериита [31]. Первые данные, подтверждающие эту теорию, были получены в 60-х гг., когда с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии было установлено, что некоторые формы васкулита ассоциируются с отложением антител и комплемента в сосудистой стенке. Например, криоглобулинемический васкулит и пурпура Шенлейна-Геноха характеризуются образованием депозитов криоглобулинов и ^А, соответственно. Первоначально поражение сосудов при ЭГПА также связывали с отложением иммунных комплексов, хотя патогенез заболевания оставался неясным. Считалось, что триггером сосудистого повреждения при ЭГПА могут быть антигены микробов [32]. В пользу этой гипотезы свидетельствовали результаты ретроспективного исследования, в котором развитию ЭГПА нередко предшествовала вакцинация или терапия иммуномодуляторами. В 1982 году у 8 больных гломерулонефритом, который в 5 случаях сочетался с поражением легких, были выявлены антитела к белкам цитоплазмы нейтрофилов (АНЦА) [33]. Вскоре после публикации была установлена связь этих антител с гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) [34], а позднее с ЭГПА [35].

Открытие АНЦА стало важным этапом в развитии представлений о патогенезе ЭГПА. Доказательством их связи с развитием васкулита служит тот факт, что нейтрофилы в стенке воспаленных кровеносных сосудов активируют поверхностную экспрессию протеиназы 3 и миелопероксидазы [36,37]. Связывание АНЦА с этими антигенами может привести к дегрануляции нейтрофилов и повышению продукции ими супероксида, который вызывает повреждение сосудов. Взаимодействие АНЦА с эндотелием регулируется

интерлейкином-8, который является мощным индуктором хемотаксиса нейтрофилов и может усилить любой опосредованный нейтрофилами процесс сосудистого повреждения. Наконец, АНЦА активируют выделение эндотелиальными клетками тканевого фактора, индуцирующего альтернативный путь свертывания крови и способствующего нарастанию сосудистого повреждения [38,39]. Причины образования АНЦА и активации нейтрофилов при ЭГПА не известны.

Для обнаружения АНЦА применяют метод непрямой иммунофлюоресценции - окрашивание фиксированных этанолом нейтрофилов здоровых добровольцев, которые инкубируются с сывороткой пациентов. Выделяют три варианта окрашивания гранулоцитов: цитоплазматический (сАНЦА), перинуклеарный (рАНЦА) и атипичный (любое положительное окрашивание, кроме первых двух). Для подтверждения наличия АНЦА проводят иммуноферментный анализ (ИФА). АНЦА связываются с компонентами цитоплазматических гранул нейтрофилов и моноцитов. Основной антигенной мишенью для сАНЦА является лизосомальная протеиназа (ПР-3), для рАНЦА -миелопероксидаза (МПО). При ЭГПА частота выявления АНЦА, в основном к МПО, составляет 30-40% [7, 40]. Взаимосвязь титра АНЦА и активности ЭГПА подробно не изучалась, поэтому сегодня их определяют только с диагностической целью.

В конце 90-х гг. обсуждалась роль антагонистов рецепторов лейкотриенов (зафирлукаста) в развитии ЭГПА [41-44]. Высказывалось предположение, что ЭГПА может быть проявлением реакции гиперчувствительности к препаратам этого класса. Однако при приеме антагонистов рецепторов лейкотриенов развитие ЭГПА обычно наблюдали после снижения дозы глюкокортикоидов, которые пациенты получали по поводу плохо контролируемой бронхиальной астмы. Нельзя исключить, что в этих сравнительно немногочисленных случаях бронхиальная астма была первым проявлением ЭГПА, развитие которого провоцировали не антагонисты лейкотриеновых рецепторов, а снижение дозы

глюкокортикоидов. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что появление развернутой картины ЭГПА иногда наблюдали после отмены глюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой, не получавших антагонисты лейкотриеновых рецепторов [44]. В литературе описаны также случаи развития ЭГПА при применении макролидных антибиотиков, карбамазепина, пропилтиоурацила, аллопуринола и хинина [45-49].

Говоря о ЭГПА, нельзя не отметить важную роль эозинофилов в развитии поражения сосудов. Многие авторы обращали внимание на корреляцию уровня эозинофилов и активности заболевания. С помощью моноклональных антител Р.Tai и соавт. продемонстрировали присутствие активированных эозинофилов и продуктов их дегрануляции как в стенке сосудов, так и в периваскулярных гранулемах [50]. Высвобождаемые эозинофилами медиаторы, такие как эозинофильный катионный белок и нейротоксин, оказывают кардио- и нейротоксическое действие, соответственно, и вызывают развитие кардиомиопатии и полинейропатии. Процессы дифференцировки и активации эозинофилов, а также накопление их в тканях регулируются интерлейкином (ИЛ)-5 и такими специфическими хемокинами, как эотаксин-3 и ССЬ-17. ИЛ-5 (эозинофильный колониестимулирующий фактор) представляет собой полипептидный цитокин, продуцирующийся Т2-хелперами и тучными клетками. ИЛ-5, наряду с ИЛ-4 и ИЛ-13, которые также вырабатываются Т2-клетками, индуцируют дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, что позволяет объяснить повышение уровня общего ^Е, а также IgG4 при ЭГПА. Причиной повышения уровня ИЛ-5 считают дисрегуляцию Т-клеточного ответа с преобладанием Т2-звена под действием ИЛ-25, который, в свою очередь, вырабатывается эозинофилами («порочный круг») [51]. ССЬ17 скорее всего выделяется дендритными клетками, а его содержание коррелирует с числом эозинофилов [52].

В 2008 году К.Ро^ег и соавт. [53] выявили значительное повышение уровня эотаксина-3 в сыворотке больных активным ЭГПА, наряду с увеличением числа

эозинофилов, уровня общего ^Е и острофазовых показателей. Эотаксин-3 -хемокин, также известный как ССЬ26 или SCYA26, экспрессирующийся эндотелиальными клетками в сердце, печени, яичниках и в других тканях, а также воспалительными клетками под действием ИЛ-13 и ИЛ-4 в ответ на повреждение. Он обладает мощной хемотаксической активностью для эозинофилов и способствует инфильтрации тканей активированными эозинофилами.

В-клетки также вносят вклад в патогенез ЭГПА, так как ИЛ-4 и ИЛ-13 стимулируют гуморальный иммунный ответ [54]. Недавнее исследование продемонстрировало повышение уровня сывороточного IgG4 и IgG4/IgG соотношения у пациентов с активным ЭГПА, что может свидетельствовать о его принадлежности к IgG4-ассоциированным заболеваниям [55]. В настоящее время обсуждается генетическая предрасположенность к ЭГПА, в пользу которой свидетельствует ассоциация заболевания с HLADRB1*04 и *07 аллелями HLADRB4 [56,57]. Для АНЦА-негативного варианта ЭГПА установлена связь с гаплотипом 1Ь10.2 промотера гена ИЛ-10 [58].

1.3. Клиническая картина

В развитии ЭГПА выделяют следующие друг за другом фазы -продромальную, эозинофильную и фазу васкулита [59]. Заболевание обычно начинается с аллергического риносинусита с полипозом и/или бронхиальной астмы (продромальная фаза). Позднее появляются эозинофилия и эозинофильная инфильтрация тканей (эозинофильная фаза) и развивается васкулит (в среднем через 3-9 лет после начала болезни) (табл. 1). Однако иногда бронхиальная астма развивается после васкулита [60]. Бронхиальная астма, обычно начинающаяся в зрелом возрасте и быстро прогрессирующая, наблюдается у 95-100% больных ЭГПА, полипоз носа и синусит - приблизительно у 50% [61,62]. Применение глюкокортикоидов для контроля БА может маскировать симптомы системного васкулита [43]. ЭГПА следует подозревать, если бронхиальная астма сопровождается высокой эозинофилией.

Более чем у половины пациентов встречаются неспецифические симптомы, такие как слабость, снижение массы тела, миалгии, артралгии или артрит [4].

У 37-77% больных поражаются легкие [63]. «Летучие» инфильтраты являются ключевым признаком поражения лёгких при ЭГПА и включены в классификационные критерии АСR [23]. Приблизительно у 25% пациентов определяются узелки в лёгких, у 86 % - инфильтраты по типу «матового стекла». Утолщение стенки бронхов и бронхоэктазы описывают у 66% пациентов [64]. У 75-81% больных ЭГПА развивается поражение периферической нервной системы в виде множественного мононеврита или смешанной сенсо-моторной периферической нейропатии [65-67]. Чаще всего поражаются общий малоберцовый и внутренний подколенный нервы, что клинически проявляется провисанием стопы, нарушением чувствительности, болью [28,68].

Для подтверждения диагноза может быть выполнена биопсия нерва, хотя признаки некротизирующего васкулита и периневральную инфильтрацию эозинофилами и воспалительными клетками выявляют только в половине случаев, а чаще всего определяется дегенерация аксонов. Поражение центральной нервной системы встречается реже и ассоциируется с более высокой летальностью [37]. Описаны поражение 2, 3, 7 и 8 пар черепно-мозговых нервов, ишемия зрительного нерва и ОНМК [25]. Иммуносупрессивная терапия может привести к полному обратному развитию неврологической симптоматики.

Таблица 1. Частота клинических проявлений (%) ЭГПА в различных исследованиях.

Moosig Cohen Sinico Sable- Keogh Comarmond Ribi Neumann Наместникова

[79] [110] [6] Fourtassou [28] [66] m [112] [60] О.Г. [61]

п 150 48 93 112 91 383 72 49 117

Мужчины 51 60 42 49 56 52 53 46 45

Астма 93 83 96 100 99 91 99 94 100

Синусит 77 60 77 62 74 42 69 — 63

Легочные 58 48 — 65 — 39 67 55 52

инфильтраты

Альвеолярное 14 4 8 7 — 4 4 — 7

кровотечение

Почки 19 40 27 16 25 22 12 — 50

Глаза 12 — — 7 — 7 — — —

Миокард 21 50 — 24 — 16 — 27 26

Кожа 49 42 53 52 57 40 47 22 —

Пурпура 35 29 14 28 — 23 — — —

Полинейропатая 77 77 65 72 76 51 69 51 74

Множественный 56 65 34 — — 46 58 — 74

мононеврит

ЦНС 15 13 14 9 11 5 0 6 18

Желудочно- 29 46 22 32 31 23 14 18 65

кишечный тракт

АНЦА. п/Ы (%) 45/150 19/46 35/93 43/112 35/74 108/348 29/72 7/46 —

(30) (41) (38) (38) (47) (31) (40) (15)

У 25% больных отмечается поражение кожи в виде пурпуры, сетчатого ливедо, подкожных узелков, уртикарной сыпи и кожных язв [69].

Выделяют два основных варианта поражения сердца при ЭГПА -эозинофильный миокардит, который может привести к развитию кардиомиопатии рестриктивного или дилатационного типа, и коронариит, проявляющийся ишемией миокарда. Важную роль в патогенезе поражения миокарда играют токсические медиаторы эозинофилов. При ЭГПА описаны также перикардит и поражение клапанов [70-78]. Частота поражения сердца по разным данным составляет 27- 47 % случаев [7,60,79]. Поражение почек при ЭГПА наблюдается у 25% пациентов и варьируется от мочевого синдрома до быстропрогрессирующего гломерулонефрита [67,80]. Фокальный и сегментарный некротизирующий гломерулонефрит - это наиболее распространенный вариант поражения почек при ЭГПА, встречающийся у 20-47% пациентов и поражающий обычно менее 50 % клубочков [81]. Могут наблюдаться тубулоинтерстициальный нефрит, мезангиальный гломерулонефрит и фокальный сегментарный гломерулосклероз. Почечная недостаточность развивается редко [82].

Поражение желудочно-кишечного тракта (эозинофильный гастроэнтерит или васкулит мезентериальных сосудов) отмечается у 23% больных [7,83]. Характерные симптомы - боль в животе, реже развиваются кишечная непроходимость, тошнота, рвота, диарея и кровотечение.

Клиническая картина ЭГПА зависит от АНЦА-статуса [28, 67]. С.Сотагто^ и соавт. [7], которые наблюдали 383 пациентов с ЭГПА в течение в среднем более 5 лет, продемонстрировали более частое поражение кожи, периферической нервной системы, почек и ЛОР-органов у АНЦА-положительных больных, в то время как при АНЦА-негативном варианте заболевания чаще встречалось поражение сердца. Кроме того, авторы отметили более высокую частоту обострений (35,2% против 22,5%, соответственно, р=0,01), но более низкую смертность (5,6% против 12,5%, р<0,05) у АНЦА-положительных больных. Независимыми предикторами смерти были кардиомиопатия и пожилой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Загвоздкина Евгения Сергеевна, 2017 год

Список использованной литературы:

1. Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa // Am. J. Pathol. 1951. Vol. 27. Р. 277-301.

2. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты. М., 2001. 94 с.

3. Новиков П.И. c шавт. Современная номенклатура системных васкулитов // Клиническая фармакология и терапия. 2013. М.: Фарма Пресс. № 1. С.70-74

4. Baldini C. et al. Clinical manifestations and treatment of Churg-Strauss syndrome // Rheum Dis Clin North Am. 2010. Vol. 36. Р. 527-43.

5. Mahr A. et al. Prevalences of polyarteritis nodosa, 569 microscopic polyangiitis, Wegener's granulomatosis, and Churg-Strauss syndrome in a French urban multiethnic population in 2000: a capture-recapture estimate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 51. Р. 92-9.

6. Sinico RA, Bottero P. Churg-Strauss angiitis // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009. Vol. 23. Р. 355-66.

7. Comarmond C. et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) // Arthritis Rheum. 2013. Vol. 65. № 1. Р. 270-81.

8. Groh M. et al. Heart transplantation in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) // J Heart Lung Transplant. 2014. Vol. 33. № 8. Р. 842-50.

9. Dunogué M. et al. Long-term outcomes of 118 patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) enrolled in two prospective trials // J Autoimmun. 2013. Vol. 43. Р. 60-9.

10. Moosig F. et al. Targeting interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome // Ann Intern. Med. 2011. Vol. 155. Р. 341-43.

11. Новиков П.И. с соавт. Современные подходы к терапии АНЦА-ассоциированных системных васкулитов // Клиническая Нефрология. 2014. Т. 23. №1. С. 44-50.

12. Захарова Е.В. с соавт. АНЦА-ассоциированные васкулиты с поражением легких и почек: клинико-морфологическая характеристика, лечение, исходы // Клиническая медицина. 2013. № 7. С. 38-43.

13. Joseph A. E. et al. The Churg-Strauss Syndrome // J. Am Soc. Nephrol. 1999. Vol. 10. Р. 2048-2055.

14. Grayson P.C. et al. Value of commonly measured laboratory tests as biomarkers of disease activity and predictors of relapse in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis // Rheumatology. Nov 17 2014 [Epub ahead of print].

15. Наместникова О.Г., Кривошеев О.Г. Синдром Черга-Страусс // Medicus Amicus. 2007. Vol. 1. С. 16-27.

16. Моисеев С.В. с соавт. Клинические аспекты синдрома гиперэозинофилии // Клиническая медицина. 2004. № 2. С. 28-31.

17. Zwerina J. et al. Eotaxin-3 in Churg-Strauss syndrome: a clinical and immunogenetic study // Rheumatology (Oxford). 2011. Vol. 50. № 10. Р. 1823-27.

18. Goronzy, J.J., Weyand С.М. Cytokines in giant-cell arteritis // Cleve Clin J Med. 2002. 69 Suppl 2: p. SII91-4.

19. Фомин В. В. с соавт. Артериит Хортона как причина лихорадки неясного генеза у пожилого больного// Фарматека. 2012. № 14. С. 9-13.

20. Мухин Н.А. с соавт. Артериит Такаясу: трудности диагностики, лечение и исходы в когортном исследовании у 128 больных // Клиническая фармакология и терапия. 2014. М.: Фарма Пресс. Т. 23. № 3. С. 55-61.

21. Семенкова Е.Н. Диагноз и дифференциальный диагноз головной боли при гигантоклеточном артериите // Врач. 2006. № 5. С.82-83.

22. Lanham J. et al. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg Strauss syndrome // Medicine (Baltimore). 1984. Vol. 63. Р. 6581.

23. Masi A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis) // Arthritis Rheum. 1990. Vol. 33. № 8. Р. 1094-100.

24. Mukhtyar C. et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68. № 3. Р. 310-7.

25. Тареев Е.М., Семенкова Е.Н. Астматический вариант узелкового периартериита // Клин. Медицина. 1969. № 7. С. 28-34.

26. Churg A. Recent advances in the diagnosis of Churg-Strauss syndrome // Mod Pathol. 2001. Vol. 14. Р. 1284-93.

27. Guillevin L. et al. Churg-Strauss syndrome: clinical study and long-term follow-up of 96 patients // Medicine. 1999. Vol. 78. Р. 26-37.

28. Sable-Fourtassou R. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome // Ann Intern Med. 2005. Vol. 143. Р. 632-8.

29. Kahn J.E. et al. Hypereosinophilic syndromes // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008. Vol. 22. Р. 863-82.

30. Abril A., Calamia K.T., Cohen MD. The Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatous angiitis): review and update // Semin Arthritis Rheum. 2003. Vol. 33. Р. 106-14.

31. Guillevin L., Ronco P., Verroust P. Circulating immune complexes in systemic necrotising vasculitis of the polyarteritis nodosa group. Comparison of HBV related polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis // J. Autoimmun. 1990. Vol. 3. Р. 789-92.

32. Guillevin L. et al. Systemic necrotising vasculitis with asthma: causes and precipitating factors in 43 cases // Lung. 1987. P. 165-72.

33. Davies D. et al. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus etiology // BMJ. 1982. Vol. 285. Р. 606.

34. Van Der Woude F. et al. Antibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis // Lancet. 1985. 1 (8426). Р. 425-29.

35. Falk R., Jenette J. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotising and cresenteric glomerulonephritis // N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 318. Р. 1651-57.

36. Falk R. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1990. Vol. 87. Р. 4115-19.

37. Charles L. et al. Antibodies against granule proteins activate neutrophils in vitro // J. Leukocyte Biol. 1991. Vol. 50. Р. 539-46.

38. Savage C. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies can recognise vascular endothelial bound antineutrophil-cytoplasm associated autoantigens // Exp. Nephrol. 1993. Vol. 1. Р. 190-95.

39. Berger S. et al. Proteinase-3, the major autoantigen in Wegener's granulomatosis, enhances IL-8 production by endothelial cells in vitro // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. Vol. 7. Р. 694-701.

40. Абайтова Н.Е. с соавт. Антитела к протеиназе-3 и миелопероксидазе при системных васкулитах // Терапевтический архив. 2004. № 5. С. 22-28.

41. Wechsler M. et al. Pulmonary infiltrates, eosinophilia and cardiomyopathy following corticosteroid withdrawal in patients with asthma receiving zafirlukast // JAMA. 1998. Vol. 279. Р. 455-57.

42. Josefson D. Asthma drug linked with Churg-Strauss syndrome // BMJ. 1997. Vol. 315. Р. 350.

43. Kinoshita M. et al. Churg-Strauss syndrome after corticosteroid withdrawal in an asthmatic patient treated with pranlukast // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 103. Р. 534-35.

44. Rosenwasser L. Leukotreine modifiers: new drugs, old and new reactions // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. P. 374-75.

45. Hubner C. et al. Macrolide-induced Churg- Strauss syndrome in a patient with atopy //Lancet. 1997. Vol. 350. P. 563.

46. Jarzobski J. et al. Vasculitis with allopurinol therapy // Am Heart J. 1970. Vol. 79. P. 116-21.

47. Gaffey C. et al. Phenytoin induced systemic granulomatous vasculitis // Arch. Pathol. Lab. Med. 1986. Vol. 110. P. 131-35.

48. Imai H. et al. Carbamazepine induced granulomatous necrotising angiitis with acute renal failure // Nephron. 1989. Vol. 51. P. 405-08.

49. Park K., Chipps D., Benson E. Necrotizing vasculitis secondary to propylthiouracil presenting as purpura fulminans // Br. J. Rheumatol. 1999. Vol. 38. P. 790-92.

50. Tai P. et al. Deposition of eosinophil cationic protein in granulomas in allergic granulomatosis and vasculitis: the Churg-Strauss syndrome // Br. Med. J. (Clin.Res. Ed). 1984. Vol. 18. P. 400-02.

51. Terrier B. et al. Interleukin-25: a cytokine linking eosinophils and adaptive immunity in Churg-Strauss syndrome // Blood. 2010. Vol. 116. P. 4523-31.

52. Khoury P. et al. Serum biomarkers are similar in Churg-Strauss syndrome and hypereosinophilic syndrome // Allergy. 2012. Vol. 67. P. 1149-56.

53. Polzer K. et al. Eotaxin-3 is involved in Churg-Strauss syndrome-a serum marker closely correlating with disease activity // Rheumatology (Oxford). 2008. Vol. 47. № 6. P. 804-08.

54. Ramentol-Sintas M., Martínez-Valle F., Solans-Laqué R. Churg-Strauss Syndrome: an 579 evolving paradigm //Autoimmun Rev. 2012. Vol. 12. P. 235-40.

55. Vaglio A. et al. IgG4 immune 626 response in Churg-Strauss syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2012. Vol. 71. P. 390-3.

56. Vaglio A. et al. HLADRB4 as a genetic risk factor for Churg-Strauss syndrome // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. Р. 3159-66.

57. Mahr A. et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): evolution in classification, ethiopathogenesis, assessment and management // Curr. Opin. Rheumatol. 2014. Vol. 26. Р. 16-23.

58. Wieczorek S. et al. Functionally relevant variations of the interleukin-10 gene associated with antineutrophil cytoplasmic antibody-negative Churg-Strauss syndrome, but not with Wegener's granulomatosis // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. Р. 1839-48.

59. Vaglio A. et al. Churg-Strauss syndrome // Kidney Int. 2009. Vol. 76. Р. 1006-11.

60. Neumann T. et al. Cardiac involvement in Churg-Strauss syndrome: impact of endomyocarditis //Medicine (Baltimore). 2009. Vol. 88. № 4. Р. 236-43.

61. Наместникова О.Г. Особенности клинического течения, прогностиче рга-Страусс. Дисс. канд. мед. наук. М., 2009.

62. Gross W. L. Das Churg-Strauss-Syndrom // Internist. 2001. Vol. 42. Р. 15831590.

63. Noth I., Strek M., Leff A. Churg-Strauss syndrome // Lancet. 2003. Р. 58794.

64. Gupta S. et al. Qualitative analysis of high-resolution CT scans in severe asthma // Chest. 2009. Vol. 136. Р. 1521-8.

65. Bacciu A. et al. Nasal polyposis in Churg-Strauss syndrome // Laryngoscope. 2008. Vol. 118. Р. 325-29.

66. Keogh K., Specks U. Churg-Strauss syndrome // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 27. Р. 148-57.

67. Sinico R. et al. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52. Р. 2926-35.

68. Keogh K., Specks U. Churg-Strauss syndrome: clinical presentation, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists // Am J. Med. 2003. Vol. 115. Р. 284-90.

69. Cattaneo L. et al. Peripheral neuropathy in Wegener's granulomatosis, Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2007. Vol. 78. Р. 1119-23.

70. Стрижаков Л.А. с соавт. Поражение сердца при системных васкулитах: патогенетические звенья, значение факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и диагностика // Терапевтический архив. 2014. М.: Издательство Медиа Сфера. Т. 86 (12-2). С. 35-42.

71. Стрижаков Л. А. с соавт. Поражения сердца при системных васкулитах: клиника, диагностика, лечение // Клиническая медицина. 2006. № 12. С. 8- 13.

72. Стрижаков Л. А. с соавт. Клинические варианты поражения сердца при системных васкулитах // Терапевтический архив. 2008. М.: Медицина. № 9. С. 7981.

73. Стрижаков Л. А. с соавт. Поражение сердца при системных васкулитах: патогенетические звенья, значение факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и диагностика // Терапевтический архив. 2014. Т. 86. № 12. Вып. 2. С. 35-42.

74. Стрижаков Л.А. с соавт. Клинико-патоморфологические варианты поражения сердца у больных системными васкулитами и возможности методов неинвазивной диагностики // Фарматека. 2013. № 9.

75. Стрижаков Л.А. с соавт. Сердечно-сосудистые осложнения и дисфункция эндотелия при системных васкулитах // Терапевтический архив. 2012. № 5. С. 31-35.

76. Коган Е.А. с соавт. Синдром Чёрга-Страусс (CHURG—STRAUSS): течение заболевания при поражении сердца // Клиническая медицина. 2010. № 6. С. 67-70.

77. Коган Е.А. с соавт. Поражение сердца при синдроме CHURG-STRAUSS //Архив патологии. 2009. № 2. С. 29-31.

78. Семенкова Е.Н. с соавт. Поражение сердца при системных васкулитах: клиника, диагностика, лечение // Клиническая медицина. 2006. № 12. С. 8-13.

79. Moosig F. et al. A vasculitis centre based management strategy leads to improved outcome in eosinophilic granulomatosis and polyangiitis (Churg-Strauss, EGPA): monocentric experiences in 150 patients // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. Р. 1011-7.

80. Бекетова Т.В., Семенкова Е.Н., Козловская Л.В. Эволюция представлений об ANCA-ассоциированном гломерулонефрите // Терапевтический архив. 2008. № 12. С. 69-73.

81. Dunogue B., Pagnoux C., Guillevin L. Churg-strauss syndrome: clinical symptoms, complementary investigations, prognosis and outcome, and treatment // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 32. № 3. Р. 29-309.

82. Баранов А.А. Системные васкулиты. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство. М., 2010. 555 с.

83. Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., Гуляев С.В. Абдоминальные катастрофы при системных васкулитах // Клиническая медицина. 2002. № 8. С. 65-68.

84. Бекетова Т.В., Волков М.Ю., Насонов Е.Л. Современные подходы к диагностике и лечению эозинофильного гранулематоза с полиангиитом: международные рекомендации 2015 г // Терапевтический архив. 2016. № 5. С. 8692.

85. Чучалин А.Г. Первичные системные и легочные васкулиты // РМЖ. 2001. № 21. С. 912-18.

86. Szczeklik W. et al. Pulmonary findings in Churg-Strauss syndrome in chest X-rays and high resolution computed tomography at the time of initial diagnosis // Clin Rheumatol. 2010. Vol. 29. Р. 1127-34.

87. Worthy S. et al. Churg Strauss syndrome: the spectrum of pulmonary CT findings in 17 patients //AJR. 1998. Vol. 170. Р. 297-300.

88. Чурганова Л.Ю. с соавт. Клиническое значение эхокардиографии при системных васкулитах // Клиническая медицина. 2009. № 4. С. 60-63.

89. Pek G. et al. Cardiac involvement in the Churg-Strauss syndrome // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97. № 10. Р. 1519-24.

90. Smedema J. et al. Cardiac involvement of Churg Strauss syndrome demonstrated by magnetic resonance imaging // Clin. Exp. Rheumatol. 2004. 22(6 Suppl 36). Р. 75-78.

91. Zwerina J. et al. The emergence of antineutrophil cytoplasmic antibodies may precede the clinical onset of Churg- Strauss syndrome // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. Р. 626-7.

92. Watts R.A., Lane S., Scott D.G. What is known about the epidemiology of the vasculitides? // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005. Vol. 19. № 2. Р. 191-207.

93. Herlyn K. et al. Stable incidence of systemic vasculitides in SchleswigHolstein, Germany // Dtsch Arztebl Int. 2008. Vol. 105. № 19. Р. 355-61.

94. Martin R.M., Wilton L.V., Mann R.D. Prevalence of Churg-Strauss syndrome, vasculitis, eosinophilia and associated conditions: retrospective analysis of 58 rescriptionevent monitoring cohort studies // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1999. Vol. 8. № 3. Р. 179-89.

95. Harrold L.R. et al. Incidence of Churg-Strauss syndrome in asthma drug users: a population-based erspective // J Rheumatol. 2005. Vol. 32. № 6. Р. 1076-80.

96. Roufosse F., Weller P.F. Practical approach to the patient with hypereosinophilia // J Allergy Clin Immunol. 2010. Vol. 126. № 1. P. 39-44.

97. Birck R. et al. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCA-associated vasculitis: systematic review // Am J Kidney Dis. 2006. Vol. 47. P. 15-23.

98. Finkielman J.D. et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis //Ann Intern Med. 2007. Vol. 147. P. 611-9.

99. Sanders J.S. et al. Prediction of relapses in PR3-ANCA-associated vasculitis by assessing responses of ANCA titres to treatment // Rheumatology (Oxford). 2006. Vol. 45. № 6. P. 724-9.

100. Tomasson G. et al. Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of ANCA-associated vasculitis - a meta-analysis // Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51. P. 100-9.

101. Millet A. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Is it time to split up the group? // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. № 8. P. 1273-79.

102. Thai L.H. et al. Are anti-proteinase-3 ANCA a useful marker of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) relapses? Results of a retrospective study on 126 patients // Autoimmun Rev. 2013. Vol. 13. P. 313-18.

103. Dejaco C. et al. Serum biomarkers in patients with relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) // PLoS One. 2015. 10 (3): e 0121737.

104. Grayson P.C. et al. Vasculitis Clinical Research Consortium. Value of commonly measured laboratory tests as biomarkers of disease activity and predictors of relapse in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis // Rheumatology (Oxford). 2015. Vol. 54. № 8. P. 1351-9.

105. Luqmani R.A. et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) // QJM. 1994. Vol. 87. № 11. P. 671-8.

106. Suppiah R. et al. A cross-sectional study of the Birmingham Vasculitis Activity Score version 3 in systemic vasculitis // Rheumatology (Oxford). 2011. Vol. 50. № 5. Р. 899-905.

107. Flossmann O. et al. Longterm patient survival in ANCA-associated vasculitis // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. № 3. Р. 488-94.

108. Exley A.R. et al. Development and initial validation of the VDI // Arthritis Rheum. 1997. Vol. 40. Р. 371-80.

109. Bhamra K., Luqmani R. Damage assessment in ANCA-associated vasculitis //Curr Rheumatol Rep. 2012. Vol. 14. № 6. Р. 494-500.

110. Cohen P. et al. French Vasculitis Study Group. Churg-Strauss syndrome with poor-prognosis factors: A prospective multicenter trial comparing glucocorticoids and six or twelve cyclophosphamide pulses in forty eight patients //Arthritis Rheum. 2007. Vol. 57. № 4. Р. 686-93.

111. Moiseev S.V., Novikov P.I. Five Factors Score in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss; EGPA): to use or not to use? // Ann Rheum Dis. 2013, Nov 22. [Epub a head of print].

112. Ribi С. et al. Treatment of Churg-Strauss syndrome without poor prognosis factors. A multicenter, prospective, randomized, open-label study of seventy two patients // Arthr. Rheum. 2008. Vol. 58. № 2. Р. 586-94.

113. Guillevin L. et al. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitidis based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort // Medicine (Baltimore). 2011. Vol. 90. № 1. Р. 19-27.

114. Кузнецова Е.И. с соавт

у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) // Клин. фармакол. 2013. Т. 22. № 4. Р. 36-41.

115. Кузнецова Е.И. с соавт. Атеросклероз при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах // Научно-практическая ревматология. 2012. № 3. С. 92-96.

116. Мухин Н.А. с соавт. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов у пациентов ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями (проспективное неконтролируемой исследование) // Клиническая фармакология и терапия. 2012. М.: Издательство Фарма Пресс. № 4. С. 125-132.

117. Мухин Н.А. с соавт. Применение ритуксимаба при тяжелых АНЦА-ассоциированных системных васкулитах // Клиническая нефрология. 2010. № 2. С. 40-45.

118. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. Опыт использования моноклональных антител к рецепторам CD20 В-лимфоцитов (ритуксимаба) у больных с поражением почек при гранулематозе Вегенера // Терапевтический архив. 2011. № 11. С. 70-76.

119. Мухин Н.А. с соавт. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях - опыт многопрофильного терапевтического стационара // Научно-практическая ревматология. 2013. № 2. С. 138-144.

120. Novikov P.I., Smitienko I.O., Moiseev S.V. Tumor necrosis factor alpha inhibitors in patients with Takayasu's arteritis refractory to standard immunosuppressive treatment: cases series and review of the literature // Clin. Rheumatol. 2013. Vol. 32. Р. 1827-32.

121. Cartin-Ceba R. et al. Rituximab for the treatment of Churg-Strauss syndrome with renal involvement // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. Vol. 26. Р. 286571.

122. Jones R. et al. A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. Р. 2156-68.

123. Metzler C. et al. Interferon-alpha for maintenance of remission in Churg-Strauss syndrome: a long-term observational study // Clin. Exp. Rheumatol. 2010. Vol. 28. Р. 24-30.

124. Danieli M. et al. Long term effectiveness of intravenous immunoglobulin in Churg-Strauss syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2004. Vol. 63. Р. 1649-54.

125. Guillevin L. et al. Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and Churg Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients // J. Rheumatol. 1991. Vol. 18. Р. 567-74.

126. Groh M. et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management // Eur J Intern Med. 2015. Vol. 26. № 7. Р. 545-53.

127. J. Zwerina. Das Churg-Strauss-Syndrom // Rheumatol. 2008. 67: [afp]-[alp] DOI 10.1007/s00393-008-0284-7

128. Stone J.H. et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. № 3. Р. 221-32.

129. Jones R.B. et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. № 3. Р. 211-20.

130. Guillevin L. et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. 2014. Vol. 371. № 19. Р. 1771-80.

131. Koukoulaki M., Smith K.G., Jayne D.R. Rituximab in Churg-Strauss syndrome // Ann Rheum Dis. 2006. Vol. 65. № 4. Р. 557-9.

132. Saech J. et al. Successful use of rituximab in a patient with Churg-Strauss syndrome and refractory central nervous system involvement //Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. № 6. Р. 1254-5.

133. Cartin-Ceba R. et al. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): ten-year experience at a single center // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64. Р. 3770-8.

134. Thiel J. et al. Rituximab in the treatment of refractory or relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) // Arthritis Res Ther. 2013. Vol. 15. № 5. Р. 133.

135. Mohammad A.J. et al. Rituximab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg- Strauss) // Ann Rheum Dis. Dec 2 2014 [Epub a head of print].

136. Bouldouyre M.A., Cohen P., Guillevin L. Severe bronchospasm associated with rituximab for refractory Churg-Strauss syndrome // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68. № 4. Р. 606.

137. Winchester D.E., Jacob A., Murphy T. Omalizumab for asthma // N Engl J Med. 2006. Vol. 355. Р. 1281-2.

138. Abonia J., Putnam P. Mepolizumab in eosinophilic disorders // Expert Rev. Clin. Immunol. 2011. Vol. 7. № 4. Р. 411-17.

139. Kim S. et al. Mepolizumab as a steroid-sparing treatment option in patients with Churg-Strauss syndrome // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125. Р. 1336-43.

140. Jennette J.C. et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis Rheum. 2013. Vol. 65. № 1. Р. 111.

141. Piram M. et al. Effect of race ethnicity on risk, presentation and course of connective tissue diseases and primary systemic vasculitides // Curr Opin Rheumatol. 2012. Vol. 24. Р. 193-200.

142. Dunogué B. et al. French Vasculitis Study Group. Impact of cardiac magnetic resonance imaging on eosinophilic granulomatosis with pol yangiitis outcomes: A longterm retrospective study on 42 patients // Autoimmun

Rev. 2015. Sep. 14 (9): 774-80. doi: 10. 1016/ j. autrev. 2015. 04. 013. Epub 2015 May 8.

143. Mukhtyar C. et al. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism Systemic Vasculitis Task Force // Ann Rheum Dis. 2008. Vol. 67. Р. 1004-10.

144. Samson M. et al. Long-term outcomes of 118 patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome) enrolled in two prospective trials // J Autoimmun. 2013. Vol. 43. Р. 60-9.

145. Grayson P.C. et al. Value of commonly measured laboratory tests as biomarkers of disease activity and predictors of relapse in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis // Rheumatology. Nov 17, 2014. [Epub ahead of print].

146. Jayne D. et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies // N Engl J Med. 2003. Vol. 349. № 1. Р. 36-44.

147. Guillevin L. et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis // N Engl J Med. 2014. Vol. 371. Р. 1771-80.

148. Mohammad A.J. et al. Rituximab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) // Ann Rheum Dis. 2014. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206095 [Published online first].

149. Kallenberg C.G. Churg-Strauss syndrome: just one disease entity? // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52. Р. 2589-93.

150. Dоnvik K.K., Omdal R. Churg-Strauss syndrome successfully treated with rituximab // Rheumatol Int. 2010. Vol. 31. Р. 89-91.