Соматотропная недостаточность у детей с различными клиническими формами низкорослости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Соболева, Светлана Анатольевна

• Соболева, Светлана Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соболева, Светлана Анатольевна

Список сокращений.стр.

Введение.стр.

ГЛАВА 1. Современные подходы к диагностике и лечению различных форм задержки роста у детей (обзор литературы). стр.

1.1. Клинико-лабораторные особенности различных форм низкорослости у детей, влияние гормона роста на метаболизм.стр.

1.2. Современные подходы к диагностике и лечению СТГ-недостаточности.стр.

1.2.1. Современные аспекты диагностики дефицита гормона роста у детей.стр.

1.2.2. Лечение больных с дефицитом гормона роста стр.

1.3. Идиопатическая низкорослость.стр.

1.3.1. Современные аспекты диагностики идиопатической низкорослости.стр.

1.3.2. Лечение гормоном роста пациентов с идиопатической низкорослостью.стр.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.стр.

2.1. Общая характеристика обследованных больных стр.

2.2. Методы исследования.стр.

2.3. Статистические методы обработки результатов исследования.стр.

ГЛАВА 3. Клинико-параклинические особенности разных вариантов низкорослости у детей.стр.

3.1. Анализ генеалогического и медико-биологического анамнеза у низкорослых детей.стр.

3.2. Клиническая характеристика больных с задержкой роста.стр.

3.3. Характеристика лабораторных показателей у детей с низкорослостью.стр.

3.3.1. Взаимосвязь уровня соматотропного гормона и лабораторных показателей у низкорослых пациентов по результатам корреляционного анализа стр.

3.4. Показатели гормонального статуса у низкорослых детей.стр.

3.5. Результаты визуализации головного мозга у низкорослых пациентов по данным МРТ/КТ.стр.

ГЛАВА 4. Оценка эффективности заместительной терапии у больных с дефицитом гормона роста.стр.

4.1. Клиническая характеристика низкорослых детей по данным катамнестического наблюдения.стр.

4.2. Характеристика лабораторных показателей у детей с низкорослостью по данным наблюдения в катамнезе.стр.

4.3. Показатели гормонального статуса у низкорослых детей по данным катамнестического наблюдения.стр.

ГЛАВА 5. Диагностика дефицита гормона роста у низкорослых пациентов.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Соматотропная недостаточность у детей с различными клиническими формами низкорослости»

Актуальность проблемы Задержка роста в детском возрасте занимает особое место среди медицинских и социальных проблем в связи с ростом частоты и инвалидизирующим характером патологии, а также недостаточной эффективностью проводимой терапии (Э.П.Касаткина, 1996).

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении низкорослости, проблема раннего выявления клинических форм, связанных с дефицитом соматотропного гормона, до настоящего времени остается нерешенной. Не разработаны дополнительные критерии отбора детей с патологией роста на специальное обследование с определением уровня гормона роста (Shayne P. Taback et al, 2002; J.P.Frindik et al, 2003). До настоящего времени в повседневной практике оценка соматотропной функции гипофиза детям с различными клиническими формами низкорослости остается малодоступной, что приводит к неадекватной тактике лечения данной группы больных. Вместе с тем, раннее выявление пациентов с соматотропной недостаточностью среди низкорослых детей. является перспективным для оптимизации диагностики и проведения своевременной эффективной заместительной терапии рекомбинантным соматотропином низкорослым пациентам.

В литературе недостаточно данных о состоянии клинико-гормонального статуса детей с различными формами низкорослости, отсутствуют сведения о взаимосвязи уровня гормона роста и показателей метаболического статуса у низкорослых детей. Целесообразность такого подхода определяется необходимостью оптимизации диагностики и лечения соматотропной недостаточности у пациентов с различными формами низкорослости на основе изучения особенностей гормонального и метаболического статуса.

Цель работы - научно обосновать подход к оптимизации диагностики соматотропной недостаточности у детей на основе клинических наблюдений и определения влияния гормона роста на состояние метаболического статуса.

Задачи исследования:

1. Определить структуру низкорослости у детей по данным госпитализированной заболеваемости.

2. Установить клинико-параклинические особенности разных вариантов низкорослости у детей и оценить соматотропную функцию гипофиза при различных клинических формах низкорослости.

3. Оценить динамику клинико-параклинических показателей у детей с соматотропной недостаточностью на фоне заместительной терапии.

4. Определить комплекс информативных клинико-лабораторных показателей для выявления соматотропной недостаточности и оценки эффективности заместительной терапии.

Научная новизна

Впервые на основе комплексной оценки показателей гормонального и метаболического статуса низкорослых пациентов определены клинико-параклинические особенности различных форм низкорослости у детей. Доказано, что снижение темпов роста (SDS роста менее -2, задержка костного возраста от паспортного более 2х лет), гипогликемия, гиперлипидемия, анемия являются предикторами соматотропной недостаточности у детей. Установлены факторы риска и маркеры дефицита гормона роста у низкорослых детей и определена группа риска детей по развитию соматотропной недостаточности. Научно обоснован алгоритм диагностики дефицита гормона роста у детей. Доказано влияние гормона роста на показатели физического развития и метаболического статуса, что подтверждает эффективность заместительной терапии соматотропином больных с соматотропной недостаточностью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлена связь уровня соматотропного гормона с особенностями физического развития детей, а также состоянием метаболического статуса.

Получены новые данные о корреляции степени выраженности дефицита гормона роста с уровнем гликемии, липидов и показателями гемограммы.

На основании комплексной оценки гормонального и метаболического статуса у детей с патологией роста разработан алгоритм диагностики соматотропной недостаточности, который может использоваться для выявления дефицита гормона роста.

Установлены факторы риска соматотропной недостаточности у детей с низкорослостью: отягощенный по патологии роста генеалогический анамнез, гиперлипидемия, гипогликемия, анемия.

Определена группа риска детей по дефициту гормона роста в зависимости от степени выраженности клинических^ гормональных и метаболических нарушений.

Внедрение результатов в практику

По материалам диссертации написано информационно-методическое письмо «Диагностика соматотропной недостаточности у низкорослых детей» (Оренбург, 2006). Результаты работы внедрены в работу детских лечебных учреждений г.Оренбурга (Акт внедрения №7/1 от 06.03.06.), эндокринологического отделения ГУЗ «Оренбургская областная детская клиническая больница» (Акт внедрения'от 01.03.06.). Материалы диссертации используются в учебном процессе на педиатрическом факультете ГОУ ВПО «ОрГМА Росздрава», включены в лекционный курс и цикл практических занятий для врачей-интернов, врачей-ординаторов и студентов по эндокринологии детского возраста на кафедре факультетской педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней и здорового ребенка.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенности физического развития, гормонального и метаболического статуса у низкорослых детей зависят от клинических форм патологии роста. Снижение темпов роста (SDS роста менее -2, задержка костного возраста от паспортного более 2х лет), гипогликемия, гиперлипидемия, анемия являются предикторами соматотропной недостаточности у детей.

2. Коррекция соматотропной недостаточности у детей (заместительная терапия соматотропином) способствует улучшению параметров физического развития; становлению метаболического статуса.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II и IV Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2003г. и 2005г., г.Москва), III Всероссийской конференции «Достижения науки в практику детского эндокринолога» (2005г., г.Москва), Межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов — до внедрения в клиническую практику и производство» (2003г., г.Оренбург); региональных конференциях молодых ученых и специалистов (2002, 2003, 2004гг.,. г.Оренбург), областных научно-практических конференциях (2002, 2003гг.), выездных конференциях для педиатров и детских эндокринологов области по проблемам низкорослости и врожденного гипотиреоза (2003г., 2004г.), заседании Оренбургского отделения союза педиатров России по проблеме низкорослости у детей (2004г., г.Оренбург), на проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО «ОрГМА Росздрава» (2006г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 журнальные статьи.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 47

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Соболева, Светлана Анатольевна

выводы

1. В структуре патологии роста в детском возрасте по данным госпитализированной заболеваемости доминирует идиопатическая (58,5%) низкорослость (конституциональная задержка роста - 46,2%, семейная низкорослость -г 12,3%) и соматотропная недостаточность (29,2%), реже (12,3%) - наследственные синдромы, сопровождающиеся задержкой роста.

2. У детей с патологией роста выявлены приоритетные факторы риска, формирующие низкорослость: реализация соматотропной недостаточности зависит от наследственной отягощенности (67,8%) и наличия органической патологии центральной нервной системы (64,5%), в том числе аномалий развития головного мозга (25%).

3. Предикторами дефицита гормона роста у детей с низкорослостью являются: отклонение параметров роста (коэффициент стандартного отклонения роста менее -2, задержка костного возраста более 2х лет, коэффициент стандартного отклонения костного возраста менее -2), показателей обмена (гипогликемия, гиперхолестеринемия, гипер(3-липопротеидемия, анемия) при нормальных показателях длины и массы тела при рождении.

4. У пациентов с выявленной гипоплазией гипофиза и синдромом «пустого» турецкого седла по данным МРТ/КТ головного мозга коэффициент стандартного отклонения роста достоверно ниже по сравнению с таковым показателем у пациентов с нормальной мр-картиной; у больных с синдромом «пустого» турецкого седла максимальный выброс гормона роста достоверно ниже, чем в группе детей с гипоплазией гипофиза.

5. Клинико-параклинические особенности соматотропной недостаточности у детей характеризуются выраженными отклонениями показателей физического развития (коэффициент стандартного отклонения роста -4,0; скорость роста 3,4 см/год; задержка костного возраста на 5,1 лет; коэффициент стандартного отклонения костного возраста -5,0 при нормальной длине и массе тела при рождении), гормональным дисбалансом (дефицит гормона роста, множественный дефицит гормонов аденогипофиза в виде вторичного гипотиреоза (51,6%), вторичного гипогонадизма (32,2%), вторичного гипокортицизма (6,4%), несахарного диабета, 3,2%) в сочетании с метаболическими нарушениями липидного, углеводного обмена и развитием анемии.

6. Среди больных с наследственными синдромами (Тернера, деТони-Дебре-Фанкони, Прадера-Вилли) у 23,1% детей выявлена соматотропная недостаточность и установлены изменения клинико-параклинических показателей, характерные для больных с дефицитом гормона роста.

7. У больных с соматотропной недостаточностью, получавших заместительную терапию соматотропином в течение 1 года, повышается скорость роста (до 13,6 см/год, в среднем - 7,5 см/год), коэффициент стандартного отклонения скорости роста (до 4,9), коэффициент стандартного отклонения роста (до -3,4), нормализуется липидный, углеводный обмен и гемограмма.

8. Применение диагностической таблицы определения соматотропной недостаточности у низкорослых детей по комплексу показателей (наличие низкорослости в семье, длина и масса тела при рождении, оценка коэффициента стандартного отклонения роста, задержки костного возраста, уровня гемоглобина, эритроцитов, глюкозы, общего холестерина и р-липопротеидов, а также гормонометрических параметров: уровня тиреотропного гормона, тироксина и пролактина) позволяет усовершенствовать диагностику патологии роста у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для выявления группы риска по дефициту гормона роста при диспансеризации детей с задержкой физического развития необходимо использовать диагностический алгоритм, включающий оценку наличия низкорослости в семье, показателей длины и массы тела при рождении, клинико-лабораторных параметров (снижение коэффициента стандартного отклонения роста, задержки костного возраста, снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, глюкозы крови, повышение уровня общего холестерина и липопротеидов сыворотки крови, а также показателей гормонограммы: уровня тиреотропного гормона, тироксина и пролактина).

2. Детям с отклонениями физического развития, имеющим патологию роста в семье, нарушения показателей гормонограммы, . липидного и углеводного обменов, анемию, нормальные параметры длины и массы тела при рождении показано исследование стимулированной секреции соматотропного гормона для исключения у них дефицита гормона роста.

3. Больным с соматотропной недостаточностью рекомендуется проведение МРТ/КТ головного мозга для исключения органической патологии головного мозга, в т.ч. селлярной области.

4. Детям с идиопатической низкорослостью при наличии изменений на МРТ (гипоплазия гипофиза, «пустое» турецкое седло) необходимо исследование соматотропной функции гипофиза в динамике.

5. Пациентам с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, необходимо проводить исследование секреции гормона роста для выявления соматотропной недостаточности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соболева, Светлана Анатольевна, 2006 год

1. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроэндокринология гипоталамуса. Москва, Медицина, 2003.

2. Бабарина М.Б. Синдром «пустого» турецкого седла. Проблемы эндокринологии, 1999; 3:42-47.

3. Бабарина М.Б., Марова Е.И., Кеда Ю.М., Крюкова И.В., Крайнова С.И. Соматотропная функция гипофиза и показатели аутоиммунитета при синдроме первичного «пустого». турецкого седла. Проблемы эндокринологии, 2001; 5:18-21.

4. Балаболкин М.И. Эндокринология. Москва, «Универсум паблишинг», 1998, с.134-142.

5. Брюс Д. Вайнтрауб, под ред. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике. Москва, Медицина, 2003. с. 179-191, 459-477.

6. Булатов А.А. Семейство ксенобиотиков, стимулирующих секрецию гормона роста, и новая физиологическая система ее регуляции. Проблемы эндокринологии, 1998; 4:3-6.

7. Викторов А.П., Корпачев В.В., Щербак А.В. Лекарственные пробы в эндокринологии. Киев, РИА «Триумф», 2000, с.53.

8. Волеводз Н.Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1996. с.24.

9. Воронцов А.В. MPT в диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной области. Материалы 4 Всероссийского Конгресса эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Санкт-Петербург, 2001. с.441-442.

10. Дедов И.И. под ред. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. Москва, 1995. с. 179-191.

11. Дедов И.И., под ред. Синдром Шерешевского-Тернера у детей. Клиника, диагностика, лечение. Москва, 1998.

12. Дедов И.И., Вакс В.В., Марова Е.И. Диагностика и лечение приобретенной недостаточности гормона роста у взрослых. Методическое пособие для врачей. Москва, 2001.

13. Дедов И.И., Марова Е.И., Вакс В.В. Надпочечниковая недостаточность (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие для'врачей. Москва, 2000. с.20-22.

14. Дедов И.И., Петеркова В.А., Волеводз Н.Н., Семичева Т.В. Синдром Шерешевского-Тернера (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации. Москва, 2002, с.5-6, 26-28, 38-45.

15. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. Москва, «ИндексПринт», 1998, с.206.

16. Дедов И.И., Фофанова О.В., Воронцов А.В., Владимирова В.П., Петеркова В.А. Триада (гипоплазия аденогипофиза и гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза) в MP-томографической диагностике. Проблемы эндокринологии, 2001; 5:13-17.

17. Жуковский М.А. Детская эндокринология. Москва, «Медицина», 1995, с.57-110.

18. Иен С.С.К., Р.Б.Джаффе (под ред.). Репродуктивная эндокринология, Москва, Медицина, 1998, том 1, с.318-353.

19. Касаткина Э.П. Задержка роста у детей, дифференциальная диагностика и лечение. Москва, 1999.C.3-6.

20. Коколина В.Ф. Гинекология детского возраста. Москва, Медпрактика-М, 2003. с.39-46, 46-57, 132-136, 170-175.

21. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Санкт-Петербург, «Питер», 1999, с.49-70.

22. Курляндская Р. М., Романцова Т. И. Роль гормона роста в регуляции жирового и углеводного обмена. Журнал «Лечащий врач», 2002:5.

23. Лавин Н. Эндокринология. Москва, «Практика», 1999, с.151-160.

24. Майкл Т.Мак Дермотт. Секреты эндокринологии. Москва, ЗАО «Издательство БИНОМ», с. 139-144.

25. Марова Е.И. (под ред.). Нейроэндокринология. Клинические очерки. Ярославль, «ДИА-пресс», 1999. с.ЗЗ 1-353.

26. Марова Е.И., Вакс В.В., Дзеранова Л.К. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. Пособие для врачей. Москва, 2000.

27. Петеркова В.А. Современная диагностика и лечение соматотропной недостаточности. Проблемы эндокринологии. 1997; 4:23-24.

28. Петеркова В.А. Новое в диагностике и лечении СТГ-дефицита. Материалы республиканского совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации «Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии». Москва, 1999, с. 109-111.

29. Петеркова В.А., Гончаров Н.П., Семичева Т.В., Тюльпаков А.Н., Панкова

30. С.С., Коледова Е.Б. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. Проблемы эндокринологии, 1997; 1:14-18.

31. Ранке М., Гуилбауд О. Уровень гормона роста на фоне проведения стимуляционных проб и эффективность лечения ГР у детей с недостаточностью ГР и идиопатической низкорослостью. Проблемы эндокринологии, 1993; 5:82-85.

32. Сандер Дж.Робине. Коррекция липидных нарушений. Москва, Медицина, 2001.

33. Симоненко В.Б. Нейроэндокринные опухоли (клиника, диагностика, лечение). Издательство «Вооружение. Политика. Конверсия», Москва, 2000. с 9-10, 186-193.

34. Старкова Н.Т. (Ред.) Руководство по клинической эндокринологии. Санкт-Петербург: Питер, 1996. с.-554

35. Тюльпаков А.Н. Гипоталамо-гипофизарная система и периферические ростовые факторы при различных вариантах СТГ-недостаточности у детей. Докторская диссертация. Москва, 1998, с.22-62.

36. Урманова Ю.М., Туракулов Я.Х. Эффективность препарата гормона роста человека нордитропина в лечении СТГ-недостаточности у детей. Проблемы эндокринологии, 2002; 2:50-51.

37. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Дедов ИИ. Заболевания щитовидной железы в схемах. Nycomed, 2005.

38. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Надпочечниковая недостаточность (клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации для врачей. Медпрактика-М, Москва, 2003.

39. Фофанова О.В. Роль магнитно-резонансной томографии в изучении СТГ-недостаточности у детей. Проблемы эндокринологии. 2002, 2:38-42.

40. Фофанова О.В. Клинический полиморфизм и молекулярно-генетическая гетерогенность СТГ-недостаточности у детей. Докторская диссертация. Москва, 1999. с.43-50.

41. Фофанова О.В. Роль магнитно-резонансной томографии в изучении СТГ-недостаточности у детей. Проблемы эндокринологии, 2002; 2:38-42.

42. Фофанова О.В. Синдром Гетчинсона-Гилфорда (прогерия). Проблемы эндокринологии, 1995; 4:24-26.

43. Шабалов Н.П. (Ред.) Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской, эндокринологии. Санкт-Петербург: Специальная литература, 1996. 136 с.

44. Adriaanse R., Brabant G. et al. Pulsative TSH release in patients with untreated pituitary disease. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 205-9.

45. Akcurin S., Ocal G., Berberoglu M., Memioglu N. Association of empty sella and neuroendocrine disorders in childhood. Acta Paediatr Jpn. 1995 Jun;37(3):347-51.

46. Alba M., Schally A.V., Salvatori R. Parcial reversibility of growth hormone (GH) deficiency in the GH-releasing hormone (GHRH) knockout mouse by postnatal treatment with a GHRH analog. Endocrinology 2005; 146:1506-1513.

47. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs and Committee on Bioethics. Consideration related to the use of recombinant human growth hormone in children. Pediatrics 1997; 99(1): 122-9.

48. Angulo M., Castro-Magana M., Mazur В., Canas J.A. et al. Growthhormone secretion and effects of growth hormone therapy on growth velocity and weight gain in children with Prader-Willi syndrome. J Paediatr Endocrinol Metab, 1996, 9:3, 393-400.

49. Ankarberg-Lindgren C., Norjavaara E., Wikland K.A. Short boys considered with a growth hormone, show a normal progression concerning to testis size and reach normal concentration of testosterone whey. Eur J Endocrinol. Май 2002; 146 (5):681-5.

50. Attie K.M. Genetic studies in idiopathic short stature. Curr Opin Pediatr. 2000 Aug; 12(4):400-4.

51. Barkan A.L. The "quality of life-assessment of growth hormone deficiency in adults" questionnaire: can it be used to assess quality of life in hypopituitarism? J Clin Endocrinol Metab. 2001 May;86(5): 1905-7.

52. Baroncelli G.I., Bertelloni S., Ceccarelli C., Saggese G. Effect of growth hormone treatment on final height, phosphate metabolism, and bone mineral density in children with X-linked hypophosphatemic rickets. J Pediatr. 2001 Feb; 138(2):23 6-43.

53. Batch J. Turner syndrome in childhood and adolescence. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep; 16(3):465-82.

54. Bengtsson B.A., Brummer R.J., Eden S., Bosaeus I. Body composition in acromegaly. Clin Endocrinol, 1998, 30:121-130.

55. Bemasconi S., Arrigo Т., Wasniewsk M., Ghizzoni L., Ruggeri C., Di Pasquale G., Vottero A., De Luca F. Long-term results with growth hormone therapy inidiopathic hypopituitarism. HormRes. 2000;53 Suppl 1:55-9.

56. Bertherat J., Bluet-Pajot M.T., Epelbaum J. Neuroendocrine regulation of growth hormone. Eur J Endocrinology. 1995, V. 132:12-24.

57. Bjorntorp P. Growth hormone, insulin-like growth factor-I and lipid metabolism: interactions with sex steroids. Horm Res. 1996;46(4-5):188-91.

58. Blaschke R.J., Rappold G.A. SHOX in short stature syndromes. Horm Res. 2001 ;55 Suppl 1:21-3.

59. Bocca G., Weemaes C.M., van der Burgt I., Otten B.J. Growth hormone treatment in cartilage-hair hypoplasia: effects on growth and the immune system. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004 Jan;17(l):47-54.

60. Bodalski J., Mianowska B. Effect of recombinant human growth hormone treatment on glucose metabolism. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii WiekuRozw. 1998;4(l):61-6.

61. Boguszewski C.L., Carlsson В., Carlsson L.M. Mechanisms of growth failure in non-growth-hormone deficient children of short stature. Horm Res. 1997;48 Suppl 4:19-22.

62. Bramnert M., Segerlantz M., Daugaard J.R., Manhem P., Groop L. Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Apr;88(4): 1453-4.

63. Bramswig J.H. Long-term results of growth hormone therapy in Turnersyndrome. Endocrine. 2001 Jun;15(l):5-13.

64. Brown W.T. Getchinson-Gilford syndrome. Am J Clin Nutr, 1992. Vol. 55; 6:1222S-1224S.

65. Busschbach J.J., Rikken В., Grobbee D.E., De Charro F.T., Wit J.M. Quality of life in short adults. Horm Res. 1998;49(l):32-8.

66. Carrel A.L., Allen D.B. Effects of growth hormone on adipose tissue. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Sep; 13 Suppl 2:1003-9.

67. Chrisoulidou A., Kousta E., Beshyah S.A., Robinson S., Johnston D.G. How much, and by what mechanisms, does growth hormone replacement improve thequality of life in GH-deficient adults? Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul; 12(2):261-79.

68. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(11): 3990-3

69. Cuttler L., Silvers J.B., Singh J., Marrero U., Finkelstein В., Tannin G., Neuhauser D. Short stature and growth hormone therapy. A national study of physician recommendation patterns. JAMA. 1996 Aug 21;276(7):531-7.

70. Dash R.J., Muralidharan R., Talwar V. Growth hormone therapy. J Assoc Physicians India. 1999 Apr;47(4):417-25.

71. Davidson M.B. Effect of growth hormone on carbohydrate and lipid metabolism. EndocrRev, 1987, 8: 115-31.

72. De Boer H., Blok G.J., Popp-Snijders C., Sips A., Lips P., van der Veen E. Intestinal calcium absorption and bone metabolism in young adult men with childhood-onset growth hormone deficiency. J Bone Miner Res. 1998 Feb; 13(2):245-52.

73. Deijen J.B., van der Veen E.A. The influence of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement on quality of life in GH-deficient patients. J Endocrinol Invest. 1999;22(5 Suppl): 127-36.

74. Devesa J., Lima L., Tresquerres A.F. Neuroendocrine control of growth hormone secretion in humans. ТЕМ 1992; 3:175-182.

75. Drake W.M., Carrol P.V., Mather K.T; et al. The effect of cessation of growth hormone therapy on bone mineral accretion in GH-deficient adolescents at the completion of linear growth. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88-1658-63.

76. Eugster E.A., Fisch M., Walvoord E.C., DiMeglio L.A., Pescovitz O.H. Low hemoglobin levels in children with in idiopathic growth hormone deficiency. Endocrine. 2002 Jul; 18(2): 135-6.

77. Ewart A.K., Morris C.A., Atkinson D.Jin. W. et al. Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder, Williams syndrome. Nature Genet, 1993, 5:11-16.

78. Feinberg M.S., Scheinowitz M., Laron Z. Cardiac dimension and function in patients with childhood onset growth hormone deficiency, before and after growth hormone retreatment in adult age. Am Heart J. 2003 Mar;145(3):549-53.

79. Ferrander Longas. A. et al. Constitutional delay in growth and puberty: a comparision of final height achieved between treated and untreated children. J Pediatr Endocrinol Metab, 1996, 9 Suppl 3:345-357.

80. Frindik J.P., Kemp S.F., Hunold J.J. Near adult heights after growth hormone treatment in patients with idiopathic short stature or idiopathic growth hormonedeficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003 May; 16 Suppl 3:607-12.

81. Gilchrist F.J., Murray R.D., Shalet S.M. The effect of long-term untreated growth hormone deficiency (GHD) and 9 years of GH replacement on the quality of life (QoL) of GH-deficient adults. Clin Endocrinol (Oxf). 2002 Sep;57(3):363-70.

82. Goncalves L., Jeanty P. Fetal biometry of skeletal dysplasias: a multicentric study. J Ultrasound Med, 1994; 13:977-985.

83. Greene S.A., Torresani Т., Prader A. Growth hormone response to a standardized exercise test in relation to puberty and stature. Arch Dis Child, 1987, 62(l):53-56.

84. Grumbach M.M., Bin-Abbas B.S., Kaplan S.L. The growth hormone cascade: progress and long-term results of growth hormone treatment in growth hormone deficiency. Horm Res. 1998;49 Suppl 2:41-57.

85. Guyda H.J. Growth hormone therapy for non-growth hormone-deficient children with short stature.Curr Opin Pediatr1998; 10:416-421.

86. Hagenas L. Bone dysplasias and growth hormone treatment. In: Ranke M.B., Gunnarsson R. (ed.): Progress in growth hormone therapy 5 years of KIGS. J&J Verlag, Mannheim, 1994, p.256-266.

87. Herlitz Н., Jonsson О., Bengtsson В.А. Effect of recombinant human growth hormone on cellular sodium metabolism. Clin Sci (Colch), 86:3, 1994 Mr, 233-7.

88. Hermida R.C., Garcia L., Ayala D.E. Circadian variation of growth hormone secretion in normal prepubertal children. Comparison to constitutional growth delay and growth hormone deficiency. J Endocrinol Invest. 1996 May;19(5):273-83.

89. Hertel N.T., Muller J. Anthropometry in skeletal dysplasia. J Pediatr Endocrinol, 1994; 7:155-161.

90. Hettiarachchi M., Watkinson A., Jenkins A.B., Theos V et al. Growth hormone-induced insulin resistance and its relationship to lipid availability in the rat. Diabetes, 1996, 45: 415-21.

91. Ho K.Y., Weissberger A.J. The anti-natriuretic action of biosynthetic human growth hormone in man involves activation of renin-angiotensin system. Metabolism. 1994,39:133-7.

92. Hull K.L., Harvey S. Growth hormone therapy and Quality of Life: possibilities, pitfalls and mechanisms. J Endocrinol. 2003 Dec;179(3):311-33.

93. Isgaard J., Bergh C.H. et al. A placebo-controlled study of growth hormone in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 1704-11.

94. Kabayama Y., Kato Y., Murakami Y., Tanaka H., Mura H. Stimulation by alpha-adrenergic mechanisms of the secretion of growth hormone-releasing factor (GRF) from perifused rat hypothalamus. J Endocrinology. 1986; 119:432-434.

95. Kalina-Faska В., Kalina M., Koehler B. Effects of recombinant growth hormone therapy on thyroid hormone concentrations. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004 Jan;42(l):30-4.

96. Karavitaki N., Brufani C., Warner J.T., Adams C.B., Richards P., Ansorge O., Shine В., Turner H.E., Wass J.A. Craniopharyngiomas in children and adults: systematic analysis of 121 cases with long-term follow-up. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62:397-409.

97. Kelnar C.J., Albertsson-Wikland K., Hintz R.L., Ranke M.B., Rosenfeld R.G. Should we treat children with idiopathic short stature? Horm Res. 1999;52(3): 150-7.

98. Key L.L. Jr., Gross A.J. Response to growth hormone in children with chondrodysplasia. J Pediatr, 1996, 128 (5 Pt 2): S14-S17.

99. Lampit M., Nave Т., Hochberg Z. Water and sodium retention during short-term administration of growth hormone to short normal children. Horm Res. 1998;50(2):83-8.

100. Lanes R. Constitutional delay of growth and pubertal development: growth hormone secretory pattern and possible therapy. Pediatrician. 1987; 14(3): 168-71.

101. Laron Z., Wang X.L., Klinger В., Silbergeld A., Wilcken D.E. Growth hormone increases and insulin-like growth factor-I decreases circulating lipoprotein(a). Eur J Endocrinol. 1997 Apr; 136(4):377-81.

102. Lebl J., Zemkova D., Kolouskova S., Snajderova M. Differential diagnosis in children with small stature. Cas Lek Cesk. 1995 Mar 22; 134(6): 166-9.

103. MacGorman L.R., Rizza R.A., Gerich J.E. Physiological concentrations of growth hormone exert insulin-like and insulin antagonistic effects on both hepatic and extrahepatic tissues in man. J Clin Endocrinol Metab, 1981, 53: 556-9.

104. Matkovic V., Jelic Т., Wardlow G.M. et al. Timing of peak bone mass in

105. Caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis: inference from a cross sectional model. J Clin Invest 1994; 93: 799-808.

106. Mauras N. Growth hormone, insulin-like growth factor I and sex hormones: effects on protein and calcium metabolism. Acta Paediatr Suppl. 1999 Dec;88(433):81-3.

107. Mauras N., George D., Evans J., Milov D., Abrams S., Rini A., Welch S., Haymond M.W. Growth hormone has anabolic effects in glucocorticosteroid-dependent children with inflammatory bowel disease: a pilot study. Metabolism. 2002 Jan;51(l):127-35.

108. Mauras N., Haymond M. W. Metabolic effects of recombinant human insulinlike growth factor-I in humans: comparison with recombinant human growth hormone. Pediatr Nephrol. 1996 Jun;10(3):318-23.

109. Mauras N., Haymond M.W., Darmaun D., Vieira N.E., Abrams S:A., Yergey A.L. Calcium and protein kinetics in prepubertal boys. Positive effects of testosterone. J Clin Invest 1994; 93: 1014-9.

110. Mauras N., Rini A., Welch S. et al. Synergic effects of testosterone and a growth hormone on metabolism of fiber and structure of a body at boys in pubertal period. Metab Clin Exp 2003; 52: 964-9.

111. Martinez M., Martinez A., Martinez P.T., Mendez J.S., Vazquez V.O., Cordido F. Utility of magnetic resonance in the etiologic diagnosis of hypopituitarism. An Med Interna, 1996; 13:584-588.

112. McCarthy G.F., Beaudet A., Tannenbaum G.S. Colocalization of somatostatin receptors and growth hormone releasing factor immunoreactivity in neurons of the rat arcuate nucleus. Neuroendocrinology, 1992, 56:18-24.

113. Mehta A., Hindmarsh P.C. The use of somatropin (recombinant growthhormone) in children of short stature. Paediatr Drugs. 2002;4(1):3 7-47.

114. Monson J.P. Long-term experience with therapy of replacement growth hormone: efficiency and safety. Eur J Endocrinol. Апрель 2003; 148 Suppl 2:S 9-14.

115. Municchi G., Malozowski S. et al. Nocturnal thyrotropin surge in growth hormone deficient children. J Pediatr 1992; 121: 214-20.

116. Murray R.D., Shalet S.M. The use of se.lf-rating questionnaires as a quantitative measure of quality of life in adult growth hormone deficiency. J Endocrinol Invest. 1999;22(5 Suppl): 118-26.

117. Murray R.D., Wieringa G.E., Lissett C.A., Darzy K.H., Smethurst L.E., Shalet S.M. Low-dose GH replacement improves the adverse lipid profile associated with the adult GH deficiency syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2002 Apr;56(4):525-32.

118. Nyberg F. Growth hormone in the brain: characteristics of specific brain targets for the hormone and their functional significance. Front Neuroendocrinol. 2000 Oct;21(4):330-48.

119. Ogata T. SHOX haploinsufficiency and its modifying factors. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Dec; 15 Suppl 5:1289-94.

120. Osterziel K.J., Strohm О. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in patients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy. Lancet 1998; 351: 1233-7.

121. Owens G.M. Clinician and payer issues in managing growth hormone deficiency. Am J Manag Care. 2000 Sep;6(15 Suppl):S839-52; quiz S853-5.

122. Pilpel D., Leiberman E., Zadik Z., Carel C.A. Effect of growth hormone treatment on quality of life of short-stature children. Horm Res. 1995;44(1): 1-5.

123. Porretti S., Giavoli C., Ronchi C. et al. Recombinant human GH replacement therapy and thyroid function in a large group of adult GH-deficient patients: when does L-T4 therapy become mandatory? J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2054-5.

124. Ranke M.B. The KIGS Aetiology Classification. System In: Progress in growth hormone therapy 5 years of KIGS. Ranke M.B., Gunnarsson R. (eds). - 1994.-J&J Verlag. - Mannheim. - p.51-62.

125. Rao E., Weiss В., Fucami M. et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turnersyndrome. Nature Genetics, 1997, 16:54-63.

126. Root A.W., Kemp S.F., Rundle A.C., Dana K., Attie K.M. Effect of long-term recombinant growth hormone therapy in children the National Cooperative Growth Study, USA, 1985-1994. J. Pediatr Endocrinol Metab. 1998; 11(3):403-12.

127. Rose S.R., Leong G.M. et al. Thyroid function in non-growth hormone-deficient short children during a placebo-controlled double-blind trial of recombinant growth hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 320-4.

128. Rose S.R., Municchi G., Barnes K.M., Cutler G.B. Jr. Overnight growth hormone concentrations are usually normal in pubertal children with idiopathic short stature Clinical Research Center study. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Mar;81(3): 1063-8.

129. Rosen Т., Bengtsson B.A. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet. 1990, 336: 285-88.

130. Rosenfeld R.G. Disorders of growth hormone and insulin-like growth factor secretion and action. In: Pediatric Endocrinology. Ed. MA Sperling. W.B. Sounders Company, 1996: 118-169.

131. Rosenfeld R.G. Biochemical diagnostic strategies in the evaluation of short stature: the diagnosis of insulin-like growth factor deficiency. Horm Res. 1996;46(4-5): 170-3.

132. Rosenfeld R., Allen D.B., MacGillivray M.H., Alter C., Saenger P., Anhalt H., Hintz R., Katz H.P. Growth hormone use in pediatric growth hormone deficiency and other pediatric growth disorders. Am J Manag Care. 2000 Sep;6(15 Suppl):S805-16.

133. Rousseau F., Bonaventure J., Legeai-Mallet L., Schmidt H., Weissenbach J., Maroteaux P., Munnich A., Merrer M. Clinical and genetic heterogeneity of hypochondroplasia. J Med Genet, 1995; 33:749-752.

134. Russell-Jones D.L., Weissberger A.J., Bowes S.B. et al. The effects of growth hormone on protein metabolism in adult growth hormone deficient patients. J Clin

135. Endocrinol. 1998,38:427-431.

136. S. Douglas Frasier. The Diagnosis and Treatment of Childhood and Adolescent Growth Hormone Deficiency-Consensus or Confusion? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 85, No. 11 3988-3989.

137. Saenger P. Metabolic consequences of growth hormone treatment in paediatric practice. HormRes. 2000;53 Suppl 1:60-9.

138. Saggese G., Baroncelli G.I., Federico G., Bertelloni S. Effects of growth hormone on phosphocalcium homeostasis a bone metabolism. Horm Res. 1995;44 Suppl 3:55-63.

139. Sandberg D.E., Voss L.D. The psychosocial consequences of short stature: a review of the evidence. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep;16(3):449-63.

140. Schrander-Stumpel C.T., Curfs L.M., Sastrowijoto P., Cassidy S.B., Schrander J.J., Fryns J.P. Prader-Willi syndrome: causes of death in an international series of 27 cases. Am J Med Genet. 2004 Feb l;124A(4):333-8.

141. Scotti G., Triulzi F., Pieralli S., Lipari S., Scomazzoni F., Losa M. Modern imaging techniques in GH secretory disorders. J Pediatr Endocrinol, 1993; 6(3-4):345-356.

142. Seikaly M.G., Brown R., Baum M. The effect of recombinant human growth hormone in children with X-linked hypophosphatemia. Pediatrics. 1997 Nov;100(5):879-84.

143. Shalet S.M., Shavricova E., Cromer M., Child C.J. et al. Effect of a growth hormone therapy on bone weight at patients with growth hormone deficiency in postpubertal age: 2 years randomised, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab2003; 88: 4124-9.

144. Shayne P. Taback, Heather J. Dean and Elizabeth Elliott. ' Management of short stature. West J Med 2002; 176:169-172.

145. Shu S.G., Chen Y.D., Chi C.S. Clinical evaluation of short children referred by school screening: an analysis of 655 children. Acta Paediatr Taiwan. 2002 Nov-Dec;43(6):340-4.

146. Singh K.P., Prasad R., Chari P.S., Dash R.J. Effect of growth hormone therapy in burn patients on conservative treatment. Burns. 1998 Dec;24(8):733-8.

147. Snyder D.K., Underwood L.E., Clemmons D.R. Persistent lipolytic effect of exogenous growth hormone during caloric restriction. Am J Med, 1995, 98: 129-34.

148. Sohmiya M., Kato Y. Effect of long-term administration of recombinant human growth hormone (rhGH) on plasma erythropoietin (EPO) and haemoglobin levels in anaemic patients with adult GH deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2001 Dec;55(6):749-54.

149. Sood A., Menon P.S. Use of growth hormone in non-growth hormone deficient children. Matl Med J India. 1998 Sep-Oct;l l(5):222-5.

150. Steinhausen H.C., Dorr H.G., Malin Z. Behavioral evaluation of GH treatment in short statured children and adolescents: findings from a pilot study. J Endocrinol Invest. 2002 Apr;25(4):351-6.

151. Strasburger С J. Laboratory assessment of GH. Growth Horm IGF Res. 1998 Feb;8 Suppl A:41-6. .

152. Takahashi Y. et al. Short stature caused by a mutant growth hormone. N Engl J Med, 1996, 344:432-436.

153. Ter Maaten J.C., De Boer H., Kamp O. et al. Long-term effects of growth hormone (GH) replacement in men with childhood-onset GHD. J Clin Endocrinol1. Metab 1999; 84: 2373-80.

154. Thacker M.J., Hainline В., St Dennis-Feezle L., Johnson N.B., Pescovitz O.H. Growth failure in Prader-Willi syndrome is secondary to growth hormone deficiency. Horm Res. 1998;49(5):216-20.

155. Triulzi F., Scotti G., Natale В., Pellini C., Lukezic M., Scognamiglio M., Chiumello G. Evidence of a congenital midline brain anomaly in pituitary dwarfs: a magnetic resonance imaging study in 101 patients. Pediatrics, 1994; 93:409-416.

156. Underwood L.E., Van Wyk J.J. Normal and abberant growth. In: Williams textbook of Endocrinology. Ed. Wilson JD, Foster DW, 8th Ed. W.B.Sounders Company, 1992, 244-257.

157. Valerio G., Di Maio S., Salerno M., Argenziano A., Badolato R., Tenore A. Assessment of red blood cell indices in growth-hormone-treated children. Horm Res. 1997;47(2):62-6. .

158. Van den Broeck J., Arends N., Hokken-Koelega A. Growth response to recombinant human growth hormone (GH) in children with idiopathic growth retardation by level of maximum GH peak during GH stimulation tests. Horm Res. 2000;53(6):267-73.

159. Vihervuori E., Sipila I., Siimes M.A. Increases in hemoglobin concentration and iron needs in response to growth hormone treatment. J Pediatr. 1994 Aug;125(2):242-5.

160. Wabitsch M., Hauner H., Heinze E., Teller W.M. The role of growth hormone/insulin-like growth factors in adipocyte differentiation. Metabolism, 1995, 44, Suppl 4: 45-9.

161. Walvoord E.C., Rosenman M.B., Eugster E.A. Prevalence of adrenocorticotropin deficiency in children with idiopathic growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5030-5034.

162. Ward R.D., Raetzman L.T., Stone B.M., Nasonkin I.O., Camper S.A. Role of PROP-1 in pituitary gland growth. Mol Endocrinol 2005; 19:698-710.

163. Wilkins Pediatric Endocrine Society. Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature. A report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson J.Pediatr 1995; 127(6): 857-67.

164. Wit J.M. Growth hormone therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep; 16(3):483-503.

165. Woods K.S., Cundall M., Turton J., Rizotti K., Mehta A., Palmer R., and so on. Over- and underdosage of SOX-3 is associated with infundibular hypoplasia and hypopituitarism. Am J Hum Genet 2005; 76:833-849.

166. Xu H., Huang Y., Peng Y., Liu X., Luo Q., Tian X., Liu X. Clinical evaluation of the effects of rhGH on the management of severely burned patients. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2002 Oct; 18(5):288-91.