Оптимизация методов гормональной терапии низкорослости у больных с врожденной соматотропной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Берсенева Ольга Сергеевна

• Берсенева Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Берсенева Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблемы диагностики соматотропной недостаточности у детей

1.2 Молекулярно-генетические методы исследования

в диагностике соматотропной недостаточности у детей

1.3 Влияние эндогенных факторов на ростовые эффекты препаратов гормона роста при лечении

соматотропной недостаточности у детей

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика группы больных

2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.1 Определение гормонов в крови

2.2.2 Молекулярно-генетическое обследование

2.3 Наблюдение

2.4 Методы статистического анализа данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Молекулярно-генетические характеристики детей

с врожденной соматотропной недостаточностью

3.2 Клинические характеристики детей

с врожденной соматотропной недостаточностью

3.3 Клинические, гормонально-метаболические, молекулярно-генетические особенности детей

с изолированной соматотропной недостаточностью,

получающих лечение препаратами соматропина

3.3.1 Клинические случаи. Пациенты с изолированной

соматотропной недостаточностью

3.4 Клинические, гормонально-метаболические, молекулярно-генетические особенности детей

с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза, получающих лечение препаратами соматропина

3.4.1 Клинические случаи манифестации гипопитуитаризма

в период новорожденности

3.5 Гормональные маркеры соматотропной недостаточности у детей с соматическими заболеваниями

и синдромальными формами задержки роста,

получающих лечение препаратами соматропина

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Задержка роста у детей, обусловленная дефицитом гормона роста (ГР) -социально значимая проблема [4, 6].

Современные способы лечения недостаточности ГР при гипопитуитаризме предполагают заместительную терапию препаратами гормона роста. Рекомбинантный человеческий ГР, полученный биосинтетическим путём, используют как средство стимуляции роста, так и как метаболический регулятор нарушенных обменных процессов, в педиатрической практике с 1985 года. Вместе с тем, препараты соматропина (МНН препаратов гормона роста) имеют определенные показания с доказанной эффективностью. Основным показанием к назначению соматропина является гипопитуитаризм. Именно лечение недостаточности ГР при гипопитуитаризме препаратами соматропина является патогенетически обоснованным и проводится с заместительной целью.

Оценка эффективности лечения ГР при соматотропной недостаточности по ауксологическим параметрам показала, что ростовой ответ является переменным и различен в каждом конкретном случае [92]. Характерной особенностью терапии соматотропной недостаточности является то, что по данным наблюдений за терапией пациентов результат первого года лечения выше, чем в последующие годы. При этом отмечено, что единственным клинически значимым предиктором ответа роста на начало лечения в первый год является возраст начала терапии. Тогда как ни пик ГР при проведении стимуляционных тестов, ни пол, ни рост на момент начала терапии, индекс массы тела (ИМТ), костный возраст, доза ГР не влияют на скорость роста в первый год терапии. Более ранняя диагностика и лечение ГР позволяют достичь лучшего конечного роста в тяжелых случаях недостаточности ГР. Показано, что лучший ответ на лечение отмечается у детей с тяжелой степенью недостаточности ГР [136]. Но, по другим данным, конечный

рост не имеет существенных различий у пациентов с тяжелым дефицитом ГР и пациентов с парциальным дефицитом ГР [35].

Рядом исследований было показано, что рост родителей является одним из показателей, который позволяет прогнозировать конечный рост у пациентов с дефицитом ГР, получающих заместительную терапию ГР. Было отмечено, что лечение ГР имеет лучшую эффективность у пациентов, в семьях которых не было родственников с низкорослостью [81].

Хотя лечение препаратами ГР не всегда сопровождается достижением генетически детерминированного роста, увеличение роста в первый год лечения в возрасте до начала полового развития коррелирует с общей прибавкой в росте при терапии. Это подтверждает важность начала лечения до начала пубертата [139].

Изучено изменение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) после 1 месяца лечения ГР у детей с недостаточностью ГР и доказано, что имеется зависимость между полиморфизмом клеточного регулятора CDK4 и степенью изменения концентрации ИФР-1 [160].

Также на конечный рост пациентов, получающих лечение ГР, оказывает влияние наличие или отсутствие полиморфизма 80С82 (гб3782415). Полиморфизм, выявляемый в ОИЯ, ЮГБРЗ и 80С82 локусах влияет на результаты роста пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, получающих ГР. Использование этих генетических маркеров может определить пациентов, генетически предрасположенных к менее результативному лечению [33].

Дальнейшее изучение взаимосвязи геномных маркеров и ранних изменений уровня ИФР-1 может позволить разработать стратегию индивидуального подбора дозы ГР при врожденной соматотропной недостаточности. Конечным результатом подобных исследований должно стать признание важности индивидуального дозирования ГР для каждого пациента на основе конкретных индивидуальных геномных и гормонально-метаболических характеристик.

Степень разработанности темы

В настоящий момент в Российской Федерации исследования, в которых оценивается эффективность терапии гормоном роста при врожденной соматотропной недостаточности, очень немногочисленны. Также количество публикаций, посвященных оценке особенностей заместительной терапии рекомбинантным ГР, в зависимости от генетических особенностей пациента мало.

С началом применения метода секвенирования нового поколения при обследовании пациентов с врожденным гипопитуитаризмом, стало возможным выяснение причины заболевания у конкретного больного, так как происходит изучение сразу панели генов, вероятные мутации в которых приводят к появлению недостаточности аденогипофизарных гормонов. Проведенное исследование является актуальным, так как ранее не изучались молекулярно-генетические и клинические особенности пациентов Санкт-Петербурга до 18 лет с врожденной соматотропной недостаточностью, не проводилась оценка результатов терапии ГР.

Цель исследования

Изучить роль молекулярно-генетических и гормонально-метаболических факторов в лечении врожденной соматотропной недостаточности препаратами соматропина у детей с врожденным гипопитуитаризмом, наблюдаемых в городе Санкт-Петербурге.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости возможных мутаций генов, ассоциированных с гипопитуитаризмом, у детей с врожденной соматотропной недостаточностью, наблюдаемых в Санкт-Петербурге.

2. Оценить возможности молекулярно-генетических исследований методом секвенирования нового поколения в диагностике различных форм врожденного гипопитуитаризма у детей.

3. Провести анализ ростового эффекта препаратов гормона роста при лечении низкорослости у больных с соматотропной недостаточностью в зависимости от выявленных молекулярно-генетических особенностей.

4. Провести сравнительный анализ ауксологических показателей у больных с изолированной соматотропной недостаточностью и больных с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза, получающих лечение препаратами соматропина, при различных молекулярно-генетических характеристиках.

5. Изучить клинические и гормонально-метаболические характеристики пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, наблюдаемых в Санкт-Петербурге.

Научная новизна исследования

Установлено, что у больных в возрасте до 18 лет с гипофизарным нанизмом в Санкт-Петербурге частота встречаемости генетических изменений при врожденной соматотропной недостаточности различается в группе пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза (27,7%) и у больных с изолированным дефицитом гормона роста (9,6%). Общее количество детей с врожденной соматотропной недостаточностью в Санкт-Петербурге с мутациями в генах, ассоциированных с врожденным гипопитуитаризмом, составляет 16,3%.

У детей с изолированной соматотропной недостаточностью жителей Санкт-Петербурга отличительной особенностью молекулярно-генетических характеристик является наличие мутаций в генах ЛКМТ2, ОИ8Я, БТК, с редким описанием в литературе, не связанных с гипофизарной недостаточностью.

Установлено, что вне зависимости от характера выявленных мутаций в генах, ассоциированных с гипопитуитаризмом, эффективность заместительной терапии препаратами гормона роста подтверждается достоверным уменьшением

отклонения SDS роста через один, два и три года после начала заместительной терапии гормоном рост у всех пациентов.

Выявленные единичные случаи мутаций в генах ЛКМТ2, ОИ8Я, ВТК, ОЫ2 у пациентов с низкой стимулированной секрецией гормона роста по диагностическим тестам сопровождаются гетерогенной клинической картиной в каждом конкретном случае. Общими составляющими для пациентов с редкими генетическими мутациями являлись снижение скорости роста и низкие показатели стимулированной секреции соматропина при проведении диагностических тестов.

Обнаружено, что мутации в гене ОИ1, описанные в литературе, как наиболее часто встречающиеся при врожденной изолированной соматотропной недостаточности, в нашем исследовании обнаружены только у одного пациента с поздней диагностикой заболевания. Наиболее часто встречающейся молекулярно-генетической особенностью у больных с врожденной соматотропной недостаточностью в Санкт-Петербурге является мутация в гене PROP1 (43,75% от всех мутаций).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Подтверждена необходимость индивидуального подхода к проведению молекулярно-генетических исследований при изолированной соматотропной недостаточности у детей с учетом сопутствующей задержке роста клинической симптоматики.

Проведенные молекулярно-генетические исследования у пациентов с гипофизарным нанизмом в ряде случаев позволят прогнозировать дальнейшее развитие заболевания и, при необходимости, корректировать проводимую гормональную заместительную терапию. Своевременное назначение тиреоидных препаратов, глюкокортикоидов и половых гомонов при выявлении мутации в гене РЯОР1 определяет ростовой эффект препаратов гормона роста.

Молекулярно-генетическую диагностику целесообразно проводить пациентам с соматотропной недостаточностью при появлении недостаточности второго гипофизарного гормона и у детей первых месяцев жизни со стойкой гипогликемией и низким уровнем ИФР-1.

Методология и методы исследования

Методологическая база диссертационного исследования основывалась на последовательном применении методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого проспективного и ретроспективного исследования, включающего в себя аналитический метод - изучение литературных источников по проблеме исследования, эмпирические методы - наблюдение, сравнение, логический анализ. В целях получения требуемой научной информации использовались клинические, лабораторные методы, а также статистическая обработка полученных данных. Объектом исследования были пациенты с врожденной соматотропной недостаточностью. Предметом исследования являлись анамнестические, клинические и лабораторные особенности обследуемой группы больных. При проведении данного исследования соблюдались требования Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» по ГОСТу Р 52379-2005, были использованы современные методы обработки информации и статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. При обследовании пациентов до 18 лет с врожденной соматотропной недостаточностью, наблюдаемых в Санкт-Петербурге, частота выявления мутаций в генах, ассоциированных с гипопитуитаризмом (GИ1, GИRИ, GИRИR, ОШЯ, PR0P1, Р0ШЕ1, ИБШ, ШХ3, ЬИХ4, 80X3, 80X2, 0ТХ2, GLI2, БТК, БЬК1, DRD2, РЛХ6, RNPC3) составила 16,3%. Наиболее часто выявляемые мутации - в гене PR0P1, при наличии которых, помимо соматотропной

недостаточности, развивается дефицит гормонов щитовидной железы, надпочечников, половых стероидов составили 43,75%.

2. При подтвержденном множественном дефиците гормонов аденогипофиза мутации выявлялись в 27,7% случаев, тогда как при изолированной соматотропной недостаточности - в 9,6%.

3. Различия в показателях скорости роста не выявлены в группах пациентов с диагностированными молекулярно-генетическими изменениями и у детей без выявленных мутаций в генах, ассоциированных с гипопитуитаризмом.

4. Лечение соматотропной недостаточности препаратами гормона роста в течение первых 3-х лет терапии сопровождается более высокими показателями скорости роста у пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза.

5. Применение молекулярно-генетических исследований методом секвенирования нового поколения для диагностики различных форм гипопитуитаризма целесообразно в случаях подозрения на множественную недостаточность гормонов аденогипофиза.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки, включенных в исследование пациентов, использованием новейших методов обследования для диагностики врожденной соматотропной недостаточности, применением современных способов сбора и обработки первичного материала, методов статистической обработки информации с использованием сравнительной, непараметрической статистики при помощи программного пакета STATISTICA for WINDOWS.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация методов гормональной терапии низкорослости у больных с врожденной соматотропной недостаточностью»

Апробация работы

Результаты работы доложены на III Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины -

возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 03.2015); на 54-ом Съезде Европейского Общества Детских Эндокринологов ESPE 2015 (Барселона, 10.2015); на Всероссийском конгрессе эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня - результат практического здравоохранения завтра» (Москва, 03.2016); на 55-ом Съезде Европейского Общества Детских Эндокринологов ESPE 2016 (Париж, 09.2016), на XI международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (Санкт-Петербург, 10.2016); на V ежегодной конференции по эндокринологии с международным участием «Актуальные вопросы заболеваний надпочечников и гипофиза» (Санкт-Петербург, 06.2017).

Внедрение в практику

Научные положения и практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в повседневную работу Городского детского эндокринологического центра (г. Санкт-Петербург), в учебный процесс на кафедре эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, их них 6 работ - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертационных исследований.

Личное участие автора в проведении исследования

Автор лично осуществлял все этапы подготовки и проведения научной работы, включавшие определение основной цели, дизайна исследования. Автором самостоятельно проведен глубокий анализ зарубежной и научной литературы, осуществлено клиническое ведение больных, анализ проведенного молекулярно-

генетического исследования. Создана электронная база данных, выполнен статистический анализ количественных и качественных параметров, произведена оценка результатов обследования.

Структура и объем работы

Диссертация состоит их оглавления, введения, обзора литературы, пяти глав собственных данных, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстративный материал представлен 14 рисунками и 8 таблицами. Список литературы включает185 источников из них 10 отечественный и 175 зарубежных источников.

13

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблемы диагностики соматотропной недостаточности у детей

Верификация причины задержки роста и своевременная диагностика соматотропной недостаточности являются основой в достижении эффектов заместительной терапии препаратами ГР.

Диагностика дефицита ГР в детстве это многоэтапный процесс, включающий в себя клиническое обследование, подробный анализ ауксологических данных, проведение стимуляционных тестов и визуализацию гипофиза. Постоянно увеличивается доля генетических исследований. Хотя лишь у небольшого процента пациентов определены мутации в известных генах, ответственных за развитие гипофиза, гипоталамуса или же генах, кодирующих рецепторы ГР [14].

В ряде стран диагностика недостаточности ГР остается запоздалой. Возраст начала терапии ГР не уменьшается. Также данная проблема остается более актуальной для жителей сельской местности [97].

Диагностические подходы к дефициту ГР у детей с низкорослостью являются спорными. На первом этапе необходимо провести оценку клинических и лабораторных данных с целью исключения хронических и генетических заболеваний [145].

Международный консенсус Общества по изучению гормона роста (1999) и Национальный консенсус РФ «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» (2005) рекомендуют проведение двух диагностических проб для подтверждения нарушенной секреции СТГ. В качестве первой пробы чаще проводят пробу с клонидином, в качестве второй - с инсулином. В ряде случаев проводят одну диагностическую пробу:

• множественный дефицит гормонов аденогипофиза;

• наличие специфической для дефицита СТГ патологии центральной нервной системы (выявление при проведении МРТ головного мозга гипоплазии аденогипофиза, гипоплазии воронки гипофиза, эктопии нейрогипо физа);

• облучение пациента в анамнезе;

• наличие у пациента мутаций в генах, ассоциированных с развитием изолированного дефицита гормона роста, и множественного дефицита гормонов аденогипофиза ^И1, GИRHR, ИБШ, LИX3, PR0P1, P0U1F1).

В соответствии с Рекомендациями по лечению гормоном роста и ИФР4 у детей и подростков с недостаточностью гормона роста, идиопатической низкорослостью и первичным дефицитом ИФР4, условиями, при которых для подтверждения соматотропной недостаточности нет необходимости в проведении провокационных проб, является: наличие ауксологических критериев, гипоталамо-гипофизарный дефекта (эктопия гипофиза, гипоплазия гипофиза), опухоль или облучение в анамнезе, дефицит еще хотя бы одного гормона аденогипофиза. Также диагностика врожденного гипопитуитаризма без проведения проб возможна у новорожденных с эпизодами гипогликемии, уровень гормона роста у которых не превышает 5 мкг/л, и имеется дефицит хотя бы еще одного гормона гипофиза или классическая триада признаков на МРТ (эктопия гипофиза, гипоплазия гипофиза, аномальная ножка гипофиза).

По данным рекомендациям не рекомендуется полагаться на результаты провокационных тестов, как на единственный показатель. Очень низкое пиковое значение при проведении пробы предполагает очень хороший результат от заместительной терапии гормоном роста. Тогда как значение уровня гормона роста при проведении пробы незначительно отличающееся от нормальных значений не свидетельствует о возможных результатах лечения. В связи с этим необходимо подтверждение недостаточности гормона роста обязательно двумя проведенными тестами. Также считается нецелесообразным измерение спонтанного уровня СТГ [75].

Результаты стимуляционных тестов используются для диагностики недостаточности ГР. Однако известно, что имеется слабая корреляция между пиками стимулированной секреции и спонтанной секреции ГР, наблюдается плохая воспроизводимость результатов тестов и нормализация ранее сниженных значений уровня ГР во время проведения повторных тестов. Доказано - чаще изменение результатов связано с плохой воспроизводимостью тестов, а не с возможностью краткосрочных изменений в секреции ГР [82, 131].

Был проведен ряд исследований, направленных на выявление критериев, основывающихся на ауксологических параметрах (рост, разница между целевым и настоящим ростом, скорость роста) и позволяющих выявить пациентов, которым необходимо проведение стимуляционных проб. Эти критерии очень чувствительны, но недостаточно специфичны. То есть целью таких исследований является улучшение скрининга пациентов с дефицитом ГР для уменьшения в потребности проведения диагностических проб. Итогом данных исследований является выявление необходимых показателей для скрининга - скорость роста и ИФР-! МРТ может быть применена для исключения опухоли гипофиза [106].

В настоящее время используются следующие диагностические стимуляционные тесты, направленные на диагностику соматотропной недостаточности (определение в процессе проведения стимуляционных тестов ГР одинаково эффективно, как и с помощью ИФА, так и методом РИА [100].

1. Тест толерантности к инсулину (ИТТ) - больной получает инсулин короткого действия внутривенно в дозе 0,1 МЕ/кг, забор крови производится на -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90 и 120 минуте. Гипогликемия необходимая для стимуляции соматотрофов должна быть не менее 2,2 ммоль/л [2]. Инсулининдуцированная гипогликемия способствует высвобождению ГР. В большинстве случаев максимальный пик ГР наблюдается на 60 минуте [135]. С данной пробой могут быть связаны осложнения, вызванные гипогликемией. Проведение данной пробы возможно только в стационаре. В некоторых странах признаны более эффективными и безопасными стимуляционными диагностическими тестами ИТТ и тест с пропранололом. Их сочетание позволяет более точно оценить

стимулированную секрецию ГР, так как пик ГР после теста с пропранололом выше, чем после ИТТ и их пики наблюдаются в различное время (при ИТТ - на 30-60 минуте, при пропранололовом тесте - на 120 минуте) [185].

Л

2. Проба с клонидином - перорально больной получает 0,15 мг/м . Действует на уровне ГР-рилизинг гормона, который в свою очередь повышает концентрацию ГР. Чувствительность и специфичность тестов на стимулированную секрецию ГР различна. Например, клонидиновый тест более чувствителен и специфичен, чем ИТТ (соответственно 81% и 82% против 65% и 59%) [17]. Для уменьшения дискомфорта пациента и уменьшения стоимости проводимых исследований возможно проведение орального клонидинового диагностического теста в течение 90 минут, так как ряд исследований показала, что более 90% пиков секреции ГР приходиться при проведении данного теста на первые 90 минут [69]. При оценке результатов тестов было показано, что пик ГР значительно выше у пациентов, которым проводился тест с клонидином, по сравнению с тестами с глюкагоном или ИТТ [80].

3. Аргининовая проба - 10% раствор аргинина гидрохлорида вводят внутривенно капельно из расчета 0,5 г/кг в течение 30 минут. Аргинин стимулирует секрецию ГР через а-адренергические рецепторы и последующее освобождение ГР-рилизинг гормон [135]. Обычно пик ГР достигается на 60 минуте теста после начала введения аргинина. Данный тест имеет большую чувствительность и специфичность - 84,3% и 75,5% соответственно [27]. Проведение аргининового теста возможно, как и в течение 180 минут, так и в течение 90 минут, что не снижает его информативность, так как 95% пиков концентрации ГР приходиться на первые 90 минут исследования [68]. Известно, что при проведении стимуляционного теста с аргинином и ГР-РГ наблюдается более высокий уровень пиков ГР, чем при пробах только с аргинином [91].

4. Проба с L-Допой - возможность L-Допы высвобождать ГР впервые была отмечена у больных с болезнью Паркинсона. L-Допа стимулирует выделение ГР-рилизинг гормона через а-адренергический механизм и также ингибирует

секрецию ГР опосредованную Р-адренергическими рецепторами. Препарат больной получает перорально в зависимости от массы тела.

Доказано, что проведение ИТТ и теста с L-Допой является одним из «золотых стандартов» в диагностике недостаточности ГР у детей. Но на предварительном этапе, при начале обследования ребенка, важными диагностическими критериями является определение уровня ИФР4 и уровня ИФР-связывающего белка-3 (ИФРСБ-3) [15].

5. Глюкагоновая проба - глюкагон вводят внутримышечно 100 мг/кг. Максимальный пик уровня ГР чаще наблюдается на 120 минуте теста.

6. Пробы, используемые более редко:

Проба с ГР-рилизинг гормоном - возможно проведение диагностического теста с определением уровня ГР после одновременного введения ГР-рилизинг гормона и ГР-рилизинг пептида-6. При проведении данного теста определяют пациентов с тяжелой недостаточностью ГР. Характерно, что наблюдалась схожая реакция у пациентов с недостаточностью ГР, подтвержденной тестами с леводопой и клонидином, и у пациентов с нормальными пиками ГР при проведении диагностических тестов, но нарушенной 24-часовой секрецией, то есть с ГР-нейросекреторной дисфункцией. Все пациенты, у которых наблюдался положительный ответ при проведении комбинированного теста имеют право на лечение синтетическими ГР-секретагогами [157].

Возможно проведение диагностического теста при внутривенном введении соматостатина 3 мкг/кг/час в течение 90 минут и определении уровня ГР после окончания инфузии на 0, 15, 30, 45, 60, 75 и 90 минутах. У здоровых детей наблюдается значительное увеличение уровня ГР в ответ на подавление секреции. При соматотропной недостаточности показатели концентрации ГР остаются низкими [31].

Также для диагностики используются комбинированные тесты - аргинин совместно с ГР-рилизинг гормоном, пиридостигмин с ГР-рилизинг гормоном, ГР-рилизинг пептид с грелином, аргинин с инсулином.

В настоящий момент ведутся исследования по выяснению точной роли грелина в контроле секреции гормона роста. Было изучено изменение уровня грелина при проведении стимуляционных диагностических тестов (с глюкагоном и клонидином). Одновременно с увеличением уровня ГР наблюдалось увеличение грелина у детей с соматотропной недостаточностью [162]. При проведении диагностического тестирования с помощью грелина выраженность ответа пика ГР зависит от степени анатомических нарушений [111].

При проведении любых диагностических тестов возможно определение, как общего ГР, так и его изоформы 22 кДа. Оба анализа являются возможными для определения недостаточности ГР [39, 120].

Дополнительным методом диагностики является определение соотношения биоактивного ГР к иммуноактивному ГР в процессе проведения стимулирующих проб. Нарушение данного соотношения может объяснить некоторые случаи недостаточности ГР и может быть полезным в определении аномальных циркулирующих изоформ ГР у пациентов с нарушением роста [40].

Таким образом, диагноз дефицита ГР у детей основывается на клинических данных, ауксологии, гормональных результатах, МРТ головного мозга, двух отдельных ГР стимуляционных тестах, для которых уровень ГР меньше 10 нг/мл, что является золотым стандартом для определения дефицита ГР у детей [168].

Большинство международных рекомендаций по диагностике недостаточности ГР, основывающихся на экспертном опыте, имеют низкий уровень доказательности. Определение уровня ГР после проведения стимуляционных тестов ниже 7 мкг/л подтверждает диагноз тяжелого дефицита ГР с 100% чувствительностью и 98% специфичностью при наличии клинических признаков дефицита ГР [28].

В настоящий момент существует ряд мнений, что проведение диагностических тестов необходимо с обязательным разделением пациентов по результатам стимулированных значений ГР как минимум на две группы: со значением от 5 до 10 нг/мл и с уровнем ниже 5 нг/мл. Так как значительно больший дефицит роста, более низкий уровень ИФР-! и худший прогнозируемый

конечный рост у детей с тяжелым дефицитом ГР, то есть ниже 5 нг/мл при проведении диагностических тестов [155].

Ожирение связано со снижением спонтанной и стимулированной секреции ГР, но эффект от индекса массы тела (ИМТ) на результаты диагностических тестов на определение стимулированного уровня ГР изучен мало. По результатам ретроспективного исследования в Массачусетском госпитале было выявлено, что у детей с низкорослостью ИМТ оказывает влияние на пиковые значения ГР при проведении диагностических тестов. Это должно учитываться при интерпретации результатов. Более высокий ИМТ, даже в пределах нормальных значений, может привести к гипердиагностике недостаточности ГР [159].

Исследование, направленное на определение стимулированного уровня ИФР4 является тестом, который отражает статус системы ГР-ИФР4 у детей. Это было подтверждено исследованиями, проведенными в Греции, где сравнивались результаты данного теста у детей с недостаточностью ГР, подтвержденной тестами с клофелином и леводопой, по сравнению со здоровыми детьми. Так дети с недостаточностью ГР имели низкий базовый уровень ИФР4, но значения которого во время теста сравнялись со значениями ИФР4 у контрольной группы здоровых. Также процентное увеличение ИФР4 было больше в той группе пациентов, где была подтверждена недостаточность ГР [158]. Известно, что при недостаточности ГР у пациентов наблюдается низкий уровень ИФР4 и кислото-лабильной субъединицы, тогда как только 35% имеют низкий уровень ИФР-2, около 45-50% имеют низкий уровень ИФРСБ-3 [171].

Ряд исследователей пытались доказать наличие взаимосвязи между уровнями ГР во время стимуляционных проб, уровнем ИФР4 и ИФРСБ-3, но никакой корреляции выявлено не было и, соответственно, не представляется возможным отказаться от проведения стимуляционных проб в пользу определения только ИФР4 и ИФРСБ-3 [76].

В настоящий момент проводится ряд исследований, позволяющих исключить необходимость проведения стимуляционных проб при наличии

у пациента определенных предикторов врожденного дефицита ГР (например, определенное низкое значение ИФР4, низкая скорость роста и т.д.) [55].

Сон является одним из стимуляторов секреции ГР. Оценка секреции ГР сразу же после начала сна может быть использована как скрининговый тест недостаточности ГР [118]. Однако в некоторых странах (например, в Польше) несмотря на то, что одним из скрининговых тестов для обследования детей с низкорослостью является определение уровня ГР после засыпания, по проведенным исследованиям, направленным на изучение чувствительности и специфичности данного теста, не подтвердилась возможность его использования при диагностике причины низкорослости [154].

Постановка диагноза дефицита гормона роста у детей с низкорослостью должна проводиться с помощью комплексного обследования, но все равно достаточно сложна. Большинство провокационных тестов используют фармакологические агенты. Искусственный характер фармакологических тестов и вероятность того, что эти тесты не всегда могут отражать секрецию ГР в нормальном физиологическом состоянии, дает импульс для дальнейших попыток разработки более физиологичного теста [56].

Также спорным вопросом остается проведение повторных стимуляционных тестов. Использование ГР несет много положительных эффектов, помимо увеличения линейного роста, пациентам с дефицитом ГР, который диагностирован в детстве. Прекращение терапии при переходе к взрослой жизни вызывает неблагоприятные изменения в составе тела, скелетной целостности, снижение толерантности к физической нагрузке, а также увеличению сердечнососудистых рисков. Эти изменения полностью проходят при возобновлении терапии. После достижения взрослого возраста и прекращения заместительной терапии ГР в лечебной дозировке необходимо поведение повторного стимуляционного теста для определения пациентов, нуждающихся в терапии поддерживающими дозами. Но в случае доказанной генетической патологии -проведение диагностических тестов повторно нецелесообразно [128]. По данным консенсуса 2007 года диагностика дефицита ГР у взрослых должна проводиться

у пациентов с гипоталамо-гипофизарными заболеваниями и у пациентов после лучевой терапии, травмы головы [83]. Оптимальным для таких пациентов является проведение инсулинового диагностического теста, который позволяет выявить пациентов с нормализацией секреции ГР (75% больных с диагнозом идиопатический дефицит ГР при невыявленных генетических мутациях). Определение только уровня ИФР4 не является надежным в диагностике недостаточности ГР у взрослых [30, 73].

У взрослых нет ни одного такого диагностического важного маркера, как скорость роста у детей. Поэтому взрослым пациентам необходимо обязательное проведение провокационных тестов и определение уровня ИФР4 [26]. В ряде случаев возможна диагностика недостаточности ГР у взрослых с помощью определения ГР-высвобождающего пептида 6. Но данный метод диагностики имеет достаточную информативность только у двух третей взрослых пациентов, тогда как остальным необходимо проведение инсулин толерантного теста в дальнейшем [12].

Также у взрослых при невозможности проведения ИТТ возможно проведение аргининового стимулирующего теста или ГР-рилизинг пептидного теста. ГР-пептидный тест показал хорошую воспроизводимость и независимость от возраста больного и наличия сопутствующего ожирения. Тяжелый дефицит ГР может быть диагностирован с высокой степенью надежности при использовании 15 микрог/л (9 микро/л, когда ГР калибруется с рекомбинантным стандартом ВОЗ 98/574) [41]. Особенностью определения ИФР4 у взрослых является то, что его крайне низкие значения у пациентов с подозрением на тяжелую степень недостаточности ГР, позволяют поставить окончательный диагноз без проведения стимуляционных проб. Однако нормальные уровни ИФР4 не исключают тяжёлую недостаточность ГР и провокационные тесты на секрецию ГР необходимы. ИТТ является тестом выбора при диагностике у взрослых. Тесты, проводимые с помощью глюкагона, классический тест, или новый максимальный тест с ГР-рилизинг гормоном в комбинации с аргинином или ГР-связывающим белком-6 -

имеют четко определенные пороговые значения, воспроизводимые независимо от пола, возраста, степени ожирения [47, 70, 129].

У 50% пациентов, имеющих изолированный дефицит ГР, при повторном ретестировании во взрослом возрасте наблюдется нормальная секреция ГР. У пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза при повторном проведении стимуляционных тестов у 100% сохраняется недостаточность ГР [180].

Таким образом, стимуляционные диагностические тесты, проводимые для диагностики недостаточности ГР, являются пока единственно возможным способом выявления дефицита ГР. Но все они имеют свои достоинства и недостатки. Различные методики основываются на разных международных стандартах. Появление возможности постановки точного диагноза после проведенного молекулярно-генетического обследования позволит исключить необходимость проведения повторного назначения стимуляционных тестов конкретному пациенту.

1.2 Молекулярно-генетические методы исследования в диагностике соматотропной недостаточности у детей

СТГ - главный регулятор роста. Он стимулирует продольный рост костей, рост хряща, рост и дифференцировку внутренних органов и мышечной ткани. Сам по себе СТГ на рост не влияет: его эффекты опосредуются ИФР4 и ИФР-2, которые синтезируются, главным образом, в печени под влиянием СТГ [8].

Синдром дефицита соматотропного гормона у детей - это комплекс патогенетически различных заболеваний со сходной клинической симптоматикой. Частота дефицита соматотропного гормона у детей колеблется от 1:10 000 до 1:4 000 новорожденных. В то же время, генетическая основа дефицита гормона

роста при наличии родственников первой степени родства с той же патологией встречается лишь в 5-30% случаев [2, 183].

Многоэтапный генетический каскад определяет дифференцировку органов, клеточную дифференциацию и клеточную пролиферацию в передней доле гипофиза. Мутации в генах, кодирующих обе сигнальные молекулы и транскрипционные факторы могут быть вовлечены в этиологию гипопитуитаризма, с или без других синдромальных проявлений [89].

Исходя из молекулярно-генетических характеристик в настоящее время выделяют следующие формы соматотропной недостаточности:

- недостаточность ГР, ассоциированная с другими синдромами;

- недостаточность ГР вследствие известных генетических дефектов: HESX1

LHX3

LHX4

PROP1

POU1F1

GHRHR

GH;

- недостаточность, ассоциированная с пороками центральной нервной системы (септо-оптическая дисплазия, синдром пустого турецкого седла, синдром одиночного верхнего резца, арахноидальная киста, врожденная гидроцефалия, дисплазия гипофиза);

- недостаточность, ассоциированная с пренатальными инфекциями - например, с краснухой;

- идиопатическая недостаточность ГР, которая подразделяется на классическую идиопатическую недостаточность ГР и нейросекреторную дисфункцию ГР [135], термин идиопатическая низкорослость относится к детям, у которых не выявлены никакие эндокринные расстройства, включая нарушения в оси ГР-ИФР4, никакой генетической патологии и расстройств других органов и систем [124]. По данным литературы данный диагноз ставится примерно

в 80% всех случаев низкорослости, и это состояние встречается в несколько раз чаще, чем СТГ-дефицит [9, 10]; - периферическая нечувствительность к ГР (биологически неактивный ГР, аномалии рецептора ГР, дефект гена ИФР4, карликовость пигмеев).

В 25% случаев диагностируется изолированная соматотропная недостаточность, в 75% случаев наблюдается выпадение функции других гормонов гипофиза. В случае множественного дефицита гормонов гипофиза наиболее часто встречается сочетание недостаточности ГР с вторичным гипотиреозом и вторичным гипогонадизмом, реже - СТГ-дефицит и вторичный гипотиреоз с недостаточной секрецией пролактина. Реже снижается или совсем не осуществляется секреция АКТГ (10%). Пангипопитуитаризм - «выпадение» функции всех гормонов гипофиза - не превышает 10% [1].

К изолированному дефициту ГР приводят мутации в гене ОН, ОНКНЯ. В гене ОН обнаружены как аутосомно-доминантные мутации (тип II), так и аутосомно-рецессивные (тип ГО) и сцепленные с Х-хромосомой (тип III) [2, 61, 95]. Однако, по мнению ряда других авторов, изолированный дефицит ГР -это наиболее частая форма дефицита гормонов гипофиза. Несмотря на то, что она может, вызвана как врожденными, так и приобретенными причинами, в ряде случаев этиология изолированной недостаточности ГР остается неизвестной. Мутация в гене ОН1 - один из известных факторов. Тип II данной мутации во многих когортах исследуемых пациентов является наиболее частой причиной врожденной недостаточности ГР. Эта мутация вызывает пропуск в третьем экзоне, что приводит к продукции изоформы ГР с массой 17,5 кДа, которая оказывает доминирующее негативное влияние на секрецию «дикого» типа ГР. Идентификация данной мутации имеет значения для определения тактики ведения больных, так как выявлена корреляция между тяжестью фенотипических проявлений недостаточности ГР и повышенной экспрессией изоформы ГР 17,5 кДа. У пациентов с данным типом мутации возможно разное отставание в росте и различная степень дефицита ГР. Впоследствии возможно появление недостаточности АКТГ, ТТГ и гонадотропинов [13]. Это позволяет отнести

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Берсенева Ольга Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дедов, И.И. Гормон роста в современной клинической практике / И.И. Дедов, В.А. Петеркова, Е.В. Нагаева // Лечащий врач. - 2007. - № 2. - С. 22-27.

2. Дедов, И.И. Соматотропная недостаточность / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.А. Петеркова . - М.: ИндексПринт, 1998. - 302 с.

3. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 430 с.

4. Кучумова, О.В. Факторы риска и клинико-патогенетическая характеристика различных форм низкорослости у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Кучумова Оксана Владимировна. - Самара, 2008. - 24 с.

5. Петеркова, В.А. Гипофизарная карликовость: диагностика и лечение / В.А. Петеркова // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 2. - С. 104-110.

6. Печерица, О.Г. Распространенность низкорослости и СТГ-дефицита у детей и подростков в Республике Татарстан, оценка эффективности терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.03 / Печерица Оксана Григорьевна. -Казань, 2010. - 17 с.

7. Пятушкина, Г.А. Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность рекомбинантных препаратов гормона роста : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25, 14.00.03 / Пятушкина Галина Александровна. - М., 2008. - 24 с.

8. Фофанова, О.В. Диагностика и лечение дефицита соматотропного гормона у детей / О.В. Фофанова // Фарматека. - 2005. - Т. 98, № 2. - С. 44-49.

9. Шандин, А.Н. Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02. / Шандин Алексей Николаевич. - М., 2011. - 33 с.

10. Шустов, С.Б. Клиническая эндокринология / С.Б. Шустов, В.Л. Баранов, Ю.Ш. Халимов. - М.: МИА, 2012. - 632 с.

11. Abrâo, M.G. Combined pituitary hormone deficiency (CPHD) due to a complete PROP1 deletion / M.G. Abrâo [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2006. - Vol. 65, № 3. - P. 294-300.

12. Alaioubi, B. Diagnosis of growth hormone deficiency in adults: provocative testing with GHRP6 in comparison to the insulin tolerance test / B. Alaioubi, K. Mann, S. Petersenn // Horm Metab Res. - 2009. - Vol. 41, № 3. - P. 238-243.

13. Alatzoglou, K.S. Autosomal Dominant Growth Hormone Deficiency (Type II) / K.S. Alatzoglou, D. Kular, M.T. Dattani // Pediatr Endocrinol. Rev. - 2015. -Vol. 12, № 4. - P. 347-355.

14. Alatzoglou, K.S. Isolated growth hormone deficiency (GHD) in childhood and adolescence: recent advances / K.S. Alatzoglou [et al.] // Endocr. Rev. - 2014. -Vol. 35, № 3. - P. 376-432.

15. Ali, A. Evaluation of insulin-like growth factor-1 and insulinlike growth factor binding protein-3 in diagnosis of growth hormone deficiency in short-stature children / A. Ali [et al.] // J. Ayub. Med Coll. Abbottabad. - 2009. - Vol. 21, № 3. - P. 40-45.

16. Allen, D.B. Safety of growth hormone treatment of children with idiopathic short stature: the US experience / D.B. Allen // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 76, Suppl. 3. - P. 45-47.

17. Al-Ruhaily, A.D. Growth hormone deficiency short stature in a third world adult endocrine clinic: usefulness of clonidine test in its diagnosis / A.D. Al-Ruhaily, U.H. Malabu // Indian J. Med Sci. - 2008. - Vol. 62, № 4. - P. 149-156.

18. Antoniazzi, F. Growth hormone and early treatment / F. Antoniazzi, P. Cavarzere, R. Gaudino // Minerva Endocrinol. - 2015. - Vol. 40, № 2. - P. 129-143.

19. Attanasio, A.F. Adult growth hormone deficiency (GHD): an established diagnosis? / A.F. Attanasio // J. Endocrinol. Invest. - 2008. - Vol. 31, № 9. -P. 27-32.

20. Bang, P. A comparison of different definitions of growth response in short prepubertal children treated with growth hormone / P. Bang [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 75, № 5. - P. 335-345.

21. Ba§, F. Molecular analysis of PROP1, POU1F1, LHX3, and HESX1 in Turkish patients with combined pituitary hormone deficiency: a multicenter study / F. Bas [et al.] // Endocrine. - 2015. - Vol. 49, №. 2. - P. 479-491.

22. Bechtold-Dalla Pozza, S. A recessive mutation resulting in a disabling amino acid substitution (T194R) in the LHX3 homeodomain causes combined pituitary hormone deficiency / S. Bechtold-Dalla Pozza [et al.] // Horm Res Paediatr. -2012. - Vol. 77, № 1. - P. 41-51.

23. Bell, J. Long-term safety of recombinant human growth hormone in children / J. Bell [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, № 1. - P. 167-177.

24. Ben-Ari, T. Initiation of growth hormone therapy in idiopathic short stature: do gender differences exist? / T. Ben-Ari [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2015. - Vol. 28, № 1-2. - P. 101-104.

25. Bergada, I. Use of growth hormone in children and adolescents / I. Bergada // Medicina (B Aires). - 2013. - Vol. 73, № 3. - P. 272-276. (In Spanish).

26. Bianchi, A. Isolated growth hormone deficiency: clinical entity? / A. Bianchi [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2008. - Vol. 31, Suppl. 9. - P. 12-15.

27. Binder, G. Auxology-based cut-off values for biochemical testing of GH secretion in childhood / G. Binder [et al.] // Growth Horm IGF Res. - 2011. - Vol. 21, № 4. - P. 212-218.

28. Binder, G. Growth hormone deficiency: new approaches to the diagnosis / G. Binder // Pediatr Endocrinol. Rev. - 2011. - Vol. 9, Suppl. 1. - P. 535-537.

29. Blizzard, R.M. History of growth hormone therapy / R.M. Blizzard // Indian J. Pediatr. - 2012. - Vol. 79, № 1. - P. 87-91.

30. Bonfig, W. Reassessment of the optimal growth hormone cut-off level in insulin tolerance testing for growth hormone secretion in patients with childhood-onset growth hormone deficiency during transition to adulthood / W. Bonfig [et al.] // J. Pediatr Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 21, № 11. - P. 1049-1056.

31. Bosnak, M. Somatostatin infusion withdrawal in the diagnosis of childhood growth hormone deficiency / M. Bosnak [et al.] // Pediatr Int. - 2003. - Vol. 45, № 5. -P. 538-542.

32. Bozzola, M. Adherence to growth hormone therapy: a practical approach / M. Bozzola [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2014. - Vol. 81, № 5. - P. 331-335.

33. Braz, A.F. Genetic predictors of long-term response to growth hormone (GH) therapy in children with GH deficiency and Turner syndrome: the influence of a SOCS2 polymorphism / A.F. Braz [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2014. -Vol. 99, № 9. - P. 1808-1813.

34. Bullinger, M. Psychological criteria for treating children with idiopathic short stature / M. Bullinger // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 76, Suppl. 3. -P. 20-23.

35. Cardoso, D.F. Comparison between the growth response to growth hormone (GH) therapy in children with partial GH insensitivity or mild GH deficiency / D.F. Cardoso [et al.] // Arq Bras Endocrinol. Metabol. - 2014. - Vol. 58, № 1. -P. 23-29.

36. Carel, J.C. Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study / J.C. Carel [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. -2012. - Vol. 97, № 2. - P. 416-425.

37. Carlomagno, Y. A novel recessive splicing mutation in the POU1F1 gene causing combined pituitary hormone deficiency / Y. Carlomagno [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2009. - Vol. 32, № 8. - P. 653-658.

38. Castinetti, F. A novel dysfunctional LHX4 mutation with high phenotypical variability in patients with hypopituitarism / F. Castinetti [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 7. - P. 2790-2799.

39. Chaler, E.A. Differences in serum GH cut-off values for pharmacological tests of GH secretion depend on the serum GH method. Clinical validation from the growth velocity score during the first year of treatment / E.A. Chaler [et al.] // Horm Res. - 2006. - Vol. 66, № 5. - P. 231-235.

40. Chaler, E.A. Dose dependency of the serum bio/immuno GH ratio in children during pharmacological secretion tests / E.A. Chaler [et al.] // J. Endocrinol Invest. - 2006. - Vol. 29, № 2. - P. 109-114.

41. Chihara, K. A simple diagnostic test using GH-releasing peptide-2 in adult GH deficiency / K. Chinara [et al.] // Eur J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 157, № 1. -P. 19-27.

42. Child, C.J. Incidence of primary cancers and intracranial tumour recurrences in GH-treated and untreated adult hypopituitary patients: analyses from the Hypopituitary Control and Complications Study / C.J. Child [et al.] // Eur J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 172, № 6. - P. 779-790.

43. Cogan, J.D. The PROP1 2-base pair deletion is a common cause of combined pituitary hormone deficiency / J.D. Cogan [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. -1998. - Vol. 83, № 9. - P. 3346-3349.

44. Cohen, P. Variable degree of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor (IGF) sensitivity in children with idiopathic short stature compared with GH-deficient patients: evidence from an IGF-based dosing study of short children / P. Cohen [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, № 5. -P. 2089-2098.

45. Collett-Solberg, P.F. Update in growth hormone therapy of children / P.F. Collett-Solberg // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 573-579.

46. Colmenares, A. Is the growth outcome of children with idiopathic short stature and isolated growth hormone deficiency following treatment with growth hormone and a luteinizing hormone-releasing hormone agonist superior to that obtained by GH alone? / A. Colmenares [et al.] // J. Pediatr Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 25, № 7-8. - P. 651-657.

47. Corneli, G. Growth hormone levels in the diagnosis of growth hormone deficiency in adulthood / G. Corneli [et al.] // Pituitary. - 2007. - Vol. 10, № 2. - P. 141-149.

48. Dahlgren, J. Growth outcomes in individuals with idiopathic short stature treated with growth hormone therapy / J. Dahlgren // Horm Res Paediatr. - 2011. -Vol. 76, Suppl. 3. - P. 42-45.

49. Dahlgren, J. Metabolic benefits of growth hormone therapy in idiopathic short stature / J. Dahlgren // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 76, Suppl. 3. - P. 56-58.

50. Darendeliler, F. Response to growth hormone treatment in isolated growth hormone deficiency versus multiple pituitary hormone deficiency / F. Darendeliier, A. Lindberg, P. Wilton // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 76, Suppl. 1. -P. 42-46.

51. De Graaff, L.C. PROP1, HESX1, POU1F1, LHX3 and LHX4 mutation and deletion screening and GH1 P89L and IVS3+1/+2 mutation screening in a Dutch nationwide cohort of patients with combined pituitary hormone deficiency / L.C. De Graaff [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2010. - Vol. 73, № 5. - P. 363-371.

52. De Rienzo, F. Italian Study Group on Genetics of CPHD. Frequency of genetic defects in combined pituitary hormone deficiency: a systematic review and analysis of a multicentre Italian cohort / F. De Rienzo [et al.] // Clin Endocrinol. (Oxf). - 2015. - Vol. 6. - P. 849-860.

53. Diaczok, D. A novel dominant negative mutation of OTX2 associated with combined pituitary hormone deficiency / D. Diaczok [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 11. - P. 4351-4359.

54. Doknic, M. Novel long-acting GH preparations / M. Doknic, M. Stojanovic, V. Popovic // Pediatr Endocrinol. Rev. - 2014. - Vol. 12, № 2. - P. 206-212.

55. Duché, L. Selecting short-statured children needing growth hormone testing: derivation and validation of a clinical decision rule / L. Duche [et al.] // BMC Pediatr. - 2008. - Vol. 16, № 8. - P. 29.

56. Eliakim, A. Exercise provocation test for growth hormone secretion: methodologic considerations / A. Eliakim, D. Nemet // Pediatr Exerc. Sci. - 2008. - Vol. 20, № 4. - P. 370-378.

57. Esen, I. The association between growth response to growth hormone and baseline body composition of children with growth hormone deficiency / I. Esen [et al.] // Growth Horm IGF Res. - 2013. - Vol. 23, № 5. - P. 196-199.

58. Falkenstern, S.K. Helping kids grow / S.K. Falkenstern, L.A. Bauer // Nurse Pract. - 2009. - Vol. 34, № 3. - P. 30-41.

59. Ferguson, L.A. Growth hormone use in children: necessary or designer therapy? / L.A. Ferguson // J. Pediatr Health Care. - 2011. - Vol. 25, № 1. - P. 24-30.

60. Flemming, G.M. Functional characterization of a heterozygous GLI2 missense mutation in patients with multiple pituitary hormone deficiency / G.M. Flemming [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 3. - P. 567-575.

61. Fofanova, O.V. A novel splicing mutation in exon 4 (456G>A) of the GH1 gene in a patient with congenital isolated growth hormone deficiency / O.V. Fofanova [et al.] // Hormones (Athens). - 2006. - Vol. 5, № 4. - P. 288-294.

62. Fofanova, O. Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency / O. Fofanova [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, № 7. - P. 2601-2604.

63. Fofanova, O.V. Rarity of PIT1 involvement in children from Russia with combined pituitary hormone deficiency / O.V. Fofanova [et al.] // Am. J. Med Genet. - 1998. - Vol. 5, № 77. - P. 360-365.

64. Franklin, S.L. Growth hormone: The expansion of available products and indications / S.L. Franklin, M.E. Geffner // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -2009. - Vol. 38. - P. 587-611.

65. Frasier, S.D. The not-so-good old days: Working with pituitary growth hormone in North America, 1956 to 1985 / S.D. Fasier // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 131. -P. 1-4.

66. Frindik, J.P. Stimulant medication use and response to growth hormone therapy: an NCGS database analysis / J.P. Frindik [et al.] // Horm Res. - 2009. - Vol. 72, № 3. - P. 160-166.

67. Fujieda, K. Adult height after growth hormone treatment in Japanese children with idiopathic growth hormone deficiency: analysis from the KIGS Japan database / K. Fujieda [et al.] // J. Pediatr Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 24, № 7-8. -P. 457-462.

68. Galluzzi, F. Diagnosis of growth hormone deficiency by using the arginine provocative test: is it possible to shorten testing time without altering validity? / F. Galluzzi [et al.] // Horm Res. - 2009. - Vol. 72, № 3. - P. 142-145.

69. Galluzzi, F. Oral clonidine provocative test in the diagnosis of growth hormone deficiency in childhood: should we make the timing uniform? / F. Galluzzi [et al.] // Horm Res. - 2006. - Vol. 66, № 6. - P. 285-288.

70. Gasco, V. Retesting the childhood-onset GH-deficient patient / V. Gasco [et al.] // Eur J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 159, Suppl. 1. - P. 45-52.

71. Gat-Yablonski, G. Growth without growth hormone and similar dysmorphic features in three patients with sporadic combined pituitary hormone deficiencies / G. Gat-Yablonski [et al.] // Horm Res. - 2009. - Vol. 72, № 5. - P. 302-309.

72. Georgopoulos, N.A. Long-term follow-up of combined pituitary hormone deficiency in two siblings with a Prophet of Pit-1 gene mutation / N.A. Georgopoulos [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2006. - Vol. 22, № 12. -P. 704-709.

73. Ghigo, E. Diagnosis of adult GH deficiency / E. Ghigo, G. Aimaretti, G. Corneli // Growth Horm IGF Res. - 2008. - Vol. 18, № 1. - P. 1-16.

74. Gregory, L.C. Novel Lethal Form of Congenital Hypopituitarism Associated With the First Recessive LHX4 Mutation / L.C. Gregory [et al.] // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100, № 6, - P. 2158-2164.

75. Grimberg, A. Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency / A. Grimberg [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2016. - Vol. 86. - P. 361-397.

76. Haghshenas, Z. The role of insulin like growth factor (IGF)-1 and IGF-binding protein-3 in diagnosis of Growth Hormone Deficiency in short stature children / Z. Haghshenas [et al.] // Indian J. Pediatr. - 2009. - Vol. 76, № 7. - P. 699-703.

77. Halasz, Z. Genetic background of inherited multiple pituitary hormone deficiency. Mutations of PROP1 gene in Hungary / Z. Halasz // Orv. Hetil. - 2011. - Vol. 6, № 6. - P. 221-232.

78. Halasz, Z. High prevalence of PROP1 gene mutations in Hungarian patients with childhood-onset combined anterior pituitary hormone deficiency / Z. Halasz [et al.] // Endocrine. - 2006. - Vol. 30, № 3. - P. 255-260.

79. Hanew, K. Clinical characteristics, etiologies and pathophysiology of patients with severe short stature with severe GH deficiency: questionnaire study on the data registered with the foundation for growth science, Japan / K. Hanew [et al.] // Endocr. J. - 2006. - Vol. 53, № 2. - P. 259-265.

80. Hilczer, M. Limitations of clinical utility of growth hormone stimulating tests in diagnosing children with short stature / M. Hilczer, J. Smyczynska, A. Lewinski // Endocr. Regul. - 2006. - Vol. 40, № 3. - P. 69-75.

81. Hilczer, M. Parentally-adjusted deficit of height as a prognostic factor of the effectiveness of growth hormone (GH) therapy in children with GH deficiency / M. Hilczer, J. Smyczynska, A. Lewinski // Neuro Endocrinol. Lett. - 2006. -Vol. 27, № 1-2. - P. 149-152.

82. Hilczer, M. Stability of IGF-I concentration despite divergent results of repeated GH stimulating tests indicates poor reproducibility of test results / M. Hilczer [et al.] // Endocr. Regul. - 2006. - Vol. 40, № 2. - P. 37-45.

83. Ho, K.K. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia / K.K. Ho // Eur J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 157, № 6. - P. 695-700.

84. Hou, L. Efficacy and safety of recombinant human growth hormone solution in children with growth hormone deficiency in China: a multicenter trial / L. Hou [et al.] // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 47, № 1. - P. 48-52 (Chinese).

85. Huang, Y.H. Effect of growth hormone therapy on Taiwanese children with growth hormone deficiency / Y.H. Huang [et al.] // J. Formos Med Assoc. - 2012. Vol. 111, № 7. - P. 355-363.

86. Hughes, I.P. Growth hormone regimens in Australia: analysis of the first 3 years of treatment for idiopathic growth hormone deficiency and idiopathic short stature / I.P. Hughes [et al.] // Clin Endocrinol. (Oxf). - 2012. - Vol. 77, № 1. - P. 62-71.

87. Jeong, H.R. The effect of growth hormone treatment on height in children with idiopathic short stature / H.R. Jeong [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2014. - Vol. 27, № 7-8. - P. 629-633.

88. Kandemir, N. Frequency of mutations in PROP-1 gene in Turkish children with combined pituitary hormone deficiency / N. Kandemir [et al.] // Turk. J. Pediatr. -2012. - Vol. 54, № 6. - P. 570-575.

89. Kelberman, D. Hypopituitarism oddities: congenital causes / D. Kelberman, M.T. Dattani // Horm Res. - 2007. - Vol. 68, Suppl. 5. - P. 138-144.

90. Kelberman, D. Molecular analysis of novel PROP1 mutations associated with combined pituitary hormone deficiency (CPHD) / D. Kelberman [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2009. - Vol. 70, № 1. - P. 96-103.

91. Keller, A. Administration of arginine plus growth hormone releasing hormone to evaluate growth hormone (GH) secretory status in children with GH deficiency / A. Keller [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 20, № 12. -P. 1307-1314.

92. Kelnar, C.J. Growth hormone for short children--whom should we be treating and why? / C.J. Kelnar // J. R. Coll. Physicians Edinb. - 2012. - Vol. 42, № 1. -P. 32-33.

93. Kerr, J. Basic science and clinical research advances in the pituitary transcription factors: Pit-1 and Prop-1 / J. Kerr, W. Wood, E.C. Ridgway // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2008. - Vol. 15, № 4. - P. 359-363.

94. Khadilkar, V.V. Multicentric study of efficacy and safety of growth hormone use in growth hormone deficient children in India / V.V. Khadikar [et al.] // Indian J. Pediatr. - 2007. - Vol. 74, № 1. - P. 51-54.

95. Kiess, W. Genetics of human stature: Insight from single gene disorders / W. Kiess [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 76, Suppl. 3. - P. 11-13.

96. Kim, H.S. Efficacy of short-term growth hormone treatment in prepubertal children with idiopathic short stature / H.S. Kim [et al.] // Yonsei Med J. - 2014. -Vol. 55, № 1. - P. 53-60.

97. Korpal-Szczyrska, M. Trends in age and height at diagnosis of childhood growth hormone deficiency during the period 1995-2004 / M. Korpal-Szczyrska, A. Balcerska // Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metab. - 2008. - Vol. 14, № 2. -P. 83-86.

98. Kristrôm, B. A novel mutation in the LIM homeobox 3 gene is responsible for combined pituitary hormone deficiency, hearing impairment, and vertebral malformations / B. Kristrôm [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2009. -Vol. 94, № 4. - P. 1154-1161.

99. Kristrôm, B. Growth hormone (GH) dosing during catch-up growth guided by individual responsiveness decreases growth response variability in prepubertal children with GH deficiency or idiopathic short stature / B. Kristrôm [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 2. - P. 483-490.

100. Kvaratskhelia, E.E. Growth hormone (GH) determinations by RIA and IFA during GH stimulation tests in children with short stature / E.E. Kvaratskhelia [et al.] // Georgian Med News. - 2006. - Vol. 140. - P. 51-54.

101. Laing, P. Growth failure and hormone therapy / P. Laing // Br. J. Nurs. - 2014. -Vol. 23, Suppl. 6. - P. 3-9.

102. Land, C. Redicting the growth response to growth hormone (GH) treatment in prepubertal and pubertal children with isolated GH deficiency - model validation in an observational setting (GeNeSIS) / C. Land [et al.] // J. Pediatr Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 20, № 6. - P. 685-693.

103. Laron, Z. Fifty seven years of follow-up of the Israeli cohort of Laron Syndrome patients-From discovery to treatment / Z. Laron, R. Kauli // Growth Horm IGF Res. - 2016. - Vol. 28. - P. 53-56.

104. Laron, Z. Insulin-like growth factor-I treatment of children with Laron syndrome (primary growth hormone insensitivity) / Z. Laron // Pediatr Endocrinol. Rev. -2008. - Vol. 5, № 3. - P. 766-771.

105. Laron, Z. Lesson from 50 years of study of Laron syndrome / Z. Laron // Endocr. Pract. - 2015. - Vol. 21, № 12. - P. 1395-1402.

106. Lemaire, P. Improved screening for growth hormone deficiency using logical analysis data / P. Lemaire [et al.] // Med Sci Monit. - 2009. - Vol. 15, № 1. -P. 5-10.

107. Lemos, M.C. PROP1 gene analysis in Portuguese patients with combined pituitary hormone deficiency / M.C. Lemos [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2006. -Vol. 65 № 4. - P. 479-485.

108. Loche, S. Auxological criteria for treating children with idiopathic short stature / S. Loche // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 76, Suppl. 3. - P. 16-18.

109. Lopez-Siguero, J. Long-term safety and efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope® in the treatment of Spanish growth hormone deficient children: results of a phase III study / J. Lopez-Sigueo [et al.] // Adv. Ther. - 2011. - Vol. 28, № 10. - P. 879-893.

110. Maghnie, M. Adult height in patients with permanent growth hormone deficiency with and without multiple pituitary hormone deficiencies / M. Maghnie [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, № 8. - P. 2900-2905.

111. Maghnie, M. GH response to ghrelin in subjects with congenital GH deficiency: evidence that ghrelin action requires hypothalamic-pituitary connections / M. Maghnie [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 156, № 4. - P. 449-454.

112. Malvagia, S. The de novo Q167K mutation in the POU1F1 gene leads to combined pituitary hormone deficiency in an Italian patient / S. Malvagia [et al.] // Pediatr. Res. - 2003. - Vol. 54, № 5. - P. 635-640.

113. Meyer, S. Short stature and decreased insulin-like growth factor I (IGF-I)/growth hormone (GH)-ratio in an adult GH-deficient patient pointing to additional partial GH insensitivity due to a R179C mutation of the growth hormone receptor / S. Meyer [et al.] // Growth Horm IGF Res. - 2007. - Vol. 17, № 4. - P. 307-314.

114. Mody, S. The spectrum of hypopituitarism caused by PROP1 mutations / S. Mody, M.R. Brown, J.S. Parks // Best Pract. Res Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. -Vol. 16, № 3. - P. 421-431.

115. Moore, W.V. Growth hormone responsiveness: peak stimulated growth hormone levels and other variables in idiopathic short stature (ISS): data from the National

Cooperative Growth Study / W.V. Moore [et al.] // Pediatr. Endocrinol. Rev. -2008. - Vol. 6, № 1. - P. 5-8.

116. Navardauskaite, R. High prevalence of PROP1 defects in Lithuania: phenotypic findings in an ethnically homogenous cohort of patients with multiple pituitary hormone deficiency / R. Navardauskaite [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. -2014. - Vol. 99, № 1. - P. 299-306.

117. Nystrôm, H.F. Detection of genetic hypopituitarism in an adult population of idiopathic pituitary insufficiency patients with growth hormone deficiency / H.F. Nystrôm [et al.] // Pituitary. - 2011. - Vol. 14, № 3. - P. 208-216.

118. Obara-Moszynska, M. Estimation of growth hormone secretion during sleep as a screening test in the diagnosis of GH deficiency / M. Obara-Moszynska [et al.] // Endokrynol. Diabetol. Chor Przemiany Materii Wieku Rozw. - 2006. - Vol. 12, № 4. - P. 274-279 (Polish).

119. Pagani, S. Efficacy of long-term growth hormone therapy in short children with reduced growth hormone biological activity / S. Pagani [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2011. - Vol. 34, № 5. - P. 366-369.

120. Pagani, S. Growth hormone isoforms release in response to physiological and pharmacological stimuli / S. Pagani [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2008. -Vol. 31, № 6. - P. 520-524.

121. Patterson, B.C. Growth hormone exposure as a risk factor for the development of subsequent neoplasms of the central nervous system: a report from the childhood cancer survivor study / B.C. Patterson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014.

- Vol. 99, № 6. - P. 2030-2037.

122. Pavel, M.E. Long-term follow-up of childhood-onset hypopituitarism in patients with the PROP-1 gene mutation / M.E. Pavel [et al.] // Horm Res. - 2003. -Vol. 60, № 4. - P. 168-173.

123. Pawlikowska-Haddal, A. Growth hormone therapy with norditropin ( somatropin ) in growth hormone deficiency / A. Pawlikowska-Haddal // Expert Opin Biol. Ther.

- 2013. - Vol. 13, № 6. - P. 927-932.

124. Pedicelli, S. Controversies in the definition and treatment of idiopathic short stature (ISS) / S. Pedicelli [et al.] // J. Clin. Res Pediatr. Endocrinol. - 2009. -Vol. 1, № 3. - P. 105-115.

125. Péter, F. Three-year efficacy and safety of LB03002, a once-weekly sustained-release growth hormone (GH) preparation, in prepubertal children with GH deficiency (GHD) / F. Peter [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. -Vol. 97, № 2. - P. 400-407.

126. Peterkova, V. A randomized, double-blind study to assess the efficacy and safety of valtropin, a biosimilar growth hormone, in children with growth hormone deficiency / V. Peterkova [et al.] // Horm Res. - 2007. - Vol. 68, № 6. -P. 288-293.

127. Petkovic, V. A novel GH-1 gene mutation (GH-P59L) causes partial GH deficiency type II combined with bioinactive GH syndrome / V. Petkovic [et al.] // Growth Horm IGF Res. - 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 160-166.

128. Portes, E.S. Management of the growth hormone (GH)-treated patients with diagnosis of GH deficiency (DGH) during transition from childhood to adulthood / E.S. Portes, E. Barbosa // Arq Bras Endocrinol. Metabol. - 2008. - Vol. 52, № 5. -P. 854-860 (In Portuguese).

129. Prodam, F. Update on epidemiology, etiology, and diagnosis of adult growth hormone deficiency / F. Prodam [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2008. - Vol. 31, № 9. - P. 6-11.

130. Pugliese-Pires, P.N. Novel Mutations in the Growth Hormone Secretagogue Receptor Gene (GHSR) Associated with Constitutional Delay in Growth and Puberty (CDGP) [Electronic resource] / P.N. Pugliese-Pires [et al.] // Oral Sessions II [Internet]. The Endocrine Society. - 2010. - OR35-3-OR35-3. - Available at: http://dx.doi.org/10.1210/endo-meetings.2010.part3.or2.or35-3.

131. Radetti, G. Pegvisomant-primed GH stimulation test / G. Radetti [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2008. - Vol. 68, № 6. - P. 951-956.

132. Raimer-Hall, D. Evolution of Growth Hormone Devices: Matching Devices with Patients / D. Raimer-Hall, H.C. Shea // Pediatr Nurs. - 2015. - Vol. 41, № 2. -P. 72-77.

133. Rainbow, L.A. Mutation analysis of POUF-1, PROP-1 and HESX-1 show low frequency of mutations in children with sporadic forms of combined pituitary hormone deficiency and septo-optic dysplasia / L.A. Rainbow [et al.] // Clin Endocrinol. (Oxf). - 2005. - Vol. 62, № 2. - P. 163-168.

134. Ranke, M.B. Age at growth hormone therapy start and first-year responsiveness to growth hormone are major determinants of height outcome in idiopathic short stature / M.B. Ranke [et al.] // Horm Res. - 2007. - Vol. 68, № 2. - P. 53-62.

135. Ranke, M.B. Diagnostics of endocrine function in children and adolescents / M.B. Ranke, P.E. Mullis. - Karger, 2011. - 535 p.

136. Ranke, M.B. Observed and predicted growth responses in prepubertal children with growth disorders: guidance of growth hormone treatment by empirical variables / M.B. Ranke, A. Lindberg // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2010. -Vol. 95, № 3. - P. 1229-1237.

137. Ranke, M.B. The basis for optimising growth with growth hormone usage in children with idiopathic short stature: analysis of data from KIGS (Pfizer International Growth Study Database / M.B. Ranke A. Lindberg // Horm Res Paediatr. - 2011. - Vol. 76, Suppl. 3. - P. 48-50.

138. Ranke, M.B. Towards optimal treatment with growth hormone in short children and adolescents: evidence and theses / M.B. Ranke [et al.] // Horm Res Paediatr. -2013. - Vol. 79, № 2. - P. 51-67.

139. Reiter, E.O. Effect of growth hormone (GH) treatment on the near-final height of 1258 patients with idiopathic GH deficiency: analysis of a large international database / E.O. Reiter [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, № 6. - P. 2047-2054.

140. Reynaud, R. Genetic aspects of growth hormone deficiency / R. Reynaud [et al.] // Arch Pediatr. - 2011. -Vol. 18, № 6. - P. 696-706.

141. Reynaud, R. Genetic screening of combined pituitary hormone deficiency: experience in 195 patients / R. Reynaud [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. -2006. - Vol. 91, № 9. - P. 3329-3336.

142. Rochette, C. Identifying the Deleterious Effect of Rare LHX4 Allelic Variants / C. Rochette [et al.] // Plos one. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. e0126648.

143. Rodríguez Arnao, M.D. The DATAC study: a new growth database. Description of the epidemiology, diagnosis and therapeutic attitude in a group of Spanish children with short stature / M.D. Rodrigues Arnao [et al.] // J. Pediatr Endocrinol. Metab. -2014. - Vol. 27, № 11. - P. 1201-1208.

144. Rogol, A.D. Clinical and humanistic aspects of growth hormone deficiency and growth-related disorders / A.D. Rogol // Am J. Manag Care. - 2011. - Vol. 17, Suppl. 18. - P. 4-10.

145. Rogol, A.D. Etiologies and early diagnosis of short stature and growth failure in children and adolescents / A.D. Rogol, G.F. Hayden // J. Pediatr. - 2014. -Vol. 164, Suppl. 5. - P. 1-14.

146. Rogol, A.D. Prepubertal children with growth hormone deficiency treated for four years with growth hormone experience dose-dependent increase in height, but not in the rate of puberty initiation / A.D. Rogol [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2013. - Vol. 80, № 1. - P. 28-37.

147. Romer, T. Efficacy and safety of a new ready-to-use recombinant human growth hormone solution / T. Romer [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2007. - Vol. 30, № 7. - P. 578-589.

148. Rosenbloom, A.L. A half-century of studies of growth hormone insensitivity/Laron syndrome: A historical perspective / A.L. Rosenbloom // Growth Horm IGF Res. -2016. - Vol. 28. - P. 46-50.

149. Rosenfeld, R.G. Editorial: the pharmacogenomics of human growth / R.G. Rosenfeld // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, № 3. - P. 795-796.

150. Rosenfeld, R.G. Long-term surveillance of growth hormone therapy / R.G. Rosenfeld [et al.] // J. Clin Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, № 1. -P. 68-72.

151. Ross, J.L. Attaining genetic height potential: Analysis of height outcomes from the ANSWER Program in children treated with growth hormone over 5years / J.L. Ross [et al.] // Growth Horm IGF Res. - 2015. - Vol. 25, № 6. - P. 286-293.

152. Salemi, S. New N-terminal located mutation (Q4ter) within the POU1F1-gene (PIT-1) causes recessive combined pituitary hormone deficiency and variable phenotype / S. Salemi [et al.] // Growth Horm IGF Res. - 2003. - Vol. 13, № 5. -P. 264-268.

153. Shams, K. Outcome analysis of aromatase inhibitor therapy to increase adult height in males with predicted short adult stature and/or rapid pubertal progress: a retrospective chart review / K. Shams [et al.] // J. Pediatr Endocrinol. Metab. -2014. - Vol. 27, № 7-8. - P. 725-730.

154. Smyczynska, J. Limited usefulness of the test of spontaneous growth hormone (GH) nocturnal secretion as a screening procedure in diagnosing GH deficiency in children with short stature / J. Smyczynska [et al.] // Ann Agric. Environ Med. -2014. - Vol. 21, № 4. - P. 893-897.

155. Smyczynska, J. Partial growth hormone deficiency (GHD) in children has more similarities to idiopathic short stature than to severe GHD / J. Smyczynska [et al.] // Endokrynol. Pol. - 2007. - Vol. 58, № 3. - P. 182-187.

156. Snabboon, T. A novel germline mutation, IVS4+1G>A, of the POU1F1 gene underlying combined pituitary hormone deficiency / T. Snabboon [et al.] // Horm Res. - 2008. - Vol. 69, № 1. - P. 60-64.

157. Spiliotis, B.E. Combined growth hormone-releasing hormone and growth hormone-releasing peptide-6 test for the evaluation of growth hormone secretion in children with growth hormone deficiency and growth hormone neurosecretory dysfunction / B.E. Spiliotis [et al.] // Horm Res. - 2008. - Vol. 70, № 4. -P. 215-223.

158. Spiliotis, B.E. The insulin-like growth factor-I (IGF-I) generation test as an indicator of growth hormone status / B.E. Spiliotis [et al.] // Hormones (Athens). -2009. - Vol. 8, № 2. - P. 117-128.

159. Stanley, T.L. Effect of body mass index on peak growth hormone response to provocative testing in children with short stature / T.L. Stanley [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 12. - P. 4875-4881.

160. Stevens, A. Pharmacogenomics of insulin-like growth factor-I generation during GH treatment in children with GH deficiency or Turner syndrome / A. Stevens [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 54-62.

161. Straetemans, S. Reference curve for the first-year growth response to growth hormone treatment in prepubertal children with idiopathic growth hormone deficiency: validation of the KIGS first-year growth response curve using the Belgian Register for the Study of Growth and Puberty Problems / S. Straetemans [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2014. - Vol. 81. № 5. - P. 343-349.

162. Stylianou, C. Ghrelin and growth hormone serum levels during the clonidine test in children with short stature and variable growth hormone status / C. Stylianou [et al.] // Hormones (Athens). - 2011. - Vol. 10, № 1. - P. 39-45.

163. Sumner, J.Y. Human growth hormone: Current status of availability and usefulness / J.Y. Sumner // Pediatrics. - 1969. - Vol. 44. - P. 766-767.

164. Tajima, T. A novel missense mutation (P366T) of the LHX4 gene causes severe combined pituitary hormone deficiency with pituitary hypoplasia, ectopic posterior lobe and a poorly developed sella turcica / T. Tajima [et al.] // Endocr. J. - 2007. -Vol. 54, № 4. - P. 637-641.

165. Tajima, T. A novel mutation (V101A) of the LHX4 gene in a Japanese patient with combined pituitary hormone deficiency / T. Tajima [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2010. - Vol. 118, № 7. - P. 405-409.

166. Takeda, A. Recombinant human growth hormone for the treatment of growth disorders in children: a systematic review and economic evaluation / A. Takeda [et al.] // Health Technol. Assess. - 2010. - Vol. 14, № 42. - P. 201-209.

167. Tenenbaum-Rakover, Y. A novel POU1F1 mutation (p.Thr168IlefsX7) associated with an early and severe form of combined pituitary hormone deficiency: functional analysis and follow-up from infancy to adulthood / Y. Tenenbaum-

Rakover, M.L. Sobrier, S. Amselem // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2011. - Vol. 75, № 2. - P. 214-219.

168. Tenenbaum-Rakover, Y. The need to revise the cut-off level for the diagnosis of GH deficiency in children / Y. Tenenbaum-Rakover // Pediatr. Endocrinol. Rev. -2008. - Vol. 5, № 4. - P. 880-888.

169. Tkacenko, N. Evaluation of pituitary imaging in patients with PROP-1 gene mutation / N. Tkacenko [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2009. - Vol. 45, № 9. -P. 693-698 (In Lithuanian).

170. Topor, L.S. Variation in methods of predicting adult height for children with idiopathic short stature / L.S. Topor [et al.] // Pediatrics. - 2010. - Vol. 126, № 5. -P. 938-944.

171. Trivin, C. Diagnosis of idiopathic growth hormone deficiency: contributions of data on the acid-labile subunit, insulin-like growth factor (IGF)-I and-II, and IGF binding protein-3 / C. Trivin [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2006. -Vol. 19, № 4. - P. 481-489.

172. Turton, J.P. Mutations within the transcription factor PROP1 are rare in a cohort of patients with sporadic combined pituitary hormone deficiency (CPHD) / J.P. Turton [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2005. - Vol. 63. № 1. - P. 10-18.

173. Turton, J.P. Novel mutations within the POU1F1 gene associated with variable combined pituitary hormone deficiency / J.P. Turton // J. Clin Endocrinol. Metab.

- 2005. - Vol. 90, № 8. - P. 4762-4770.

174. Turton, J.P. Two novel mutations in the POU1F1 gene generate null alleles through different mechanisms leading to combined pituitary hormone deficiency / J.P. Turton [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2012. - Vol. 76, № 3. - P. 387-393.

175. Valle, D. Prediction of response to growth hormone treatment in pre-pubertal children with growth hormone deficiency / D. Valle [et al.] // J. Endocrinol. Invest.

- 2011. - Vol. 34, № 6. - P. 126-130.

176. Vieira, T.C. Familial combined pituitary hormone deficiency due to a novel mutation R99Q in the hot spot region of Prophet of Pit-1 presenting as

constitutional growth delay / T.C. Vieira [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. - Vol. 88, № 1. - P. 38-44.

177. Vieira, T.C. Molecular analysis of PROP1, PIT1, HESX1, LHX3, and LHX4 shows high frequency of PROP1 mutations in patients with familial forms of combined pituitary hormone deficiency / T.C. Vieira, V.T. Boldarine, J. Abucham // Arq Bras Endocrinol. Metabol. - 2007. - Vol. 51, № 7. - P. 1097-1103.

178. Vieira, T.C. The natural history of the R120C PROP1 mutation reveals a wide phenotypic variability in two untreated adult brothers with combined pituitary hormone deficiency / T.C. Vieira, M.R. da Silva, J. Abucham // Endocrine. - 2006. - Vol. 30, № 3. - P. 365-369.

179. Wacharasindhu, S. Diagnosis and growth hormone (GH) therapy in children with GH deficiency: experience in King Chulalongkorn Memorial Hospital, Thailand / S. Wacharasindhu [et al.] // J. Med Assoc Thai. - 2007. - Vol. 90, № 10. -P. 2047-2052.

180. Wacharasindhu, S. Growth Hormone (GH) Retesting and Final Adult Height in Childhood-Onset GH Deficiency (CO-GHD): Experiences from King Chulalongkorn Memorial Hospital, Thailand / S. Wacharasindhu [et al.] // J. Med Assoc Thai. - 2015. - Vol. 98, № 6. - P. 542-548.

181. Walvoord, E.C. Inhaled growth hormone (GH) compared with subcutaneous GH in children with GH deficiency: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety / E.C. Walvoord [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 6. -P. 2052-2059.

182. Wang, H.J. Ghrelin receptor gene: identification of several sequence variants in extremely obese children and adolescents, healthy normal-weight and underweight students, and children with short normal stature / H.J. Wang [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 1. - P. 157-162.

183. Wang, C.L. Research on X-linked growth hormone deficiency and related genes / C.L. Wang, L. Liang // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 30, № 1. - P. 67-69 (In Chinese).

184. Westphal, O. Final height in Swedish children with idiopathic growth hormone deficiency enrolled in KIGS treated optimally with growth hormone / O. Westphal, A. Lindberg // Acta Paediatr. - 2008. - Vol. 97, № 12. - P. 1698-1706.

185. Zheng, F.Y. Diagnostic value of the propranolol-exercise provocative test for growth hormone deficiency in children / F.Y. Zheng, X.M. Wang, X.L. Wang // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2015. - Vol. 17, № 2. - P. 180-184 (In Chinese).