Клинические и молекулярно-генетические показатели тяжести течения и эффективности терапии у больных иммунной тромбоцитопенией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Зотова Ирина Ивановна

• Зотова Ирина Ивановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Зотова Ирина Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ И ЗНАЧЕНИИ ПРЕДИКТОРОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение и классификация иммунной тромбоцитопении. Критерии диагноза

1.2 Вопросы патогенеза иммунной тромбоцитопении

1.3 Демографические и эпидемиологические характеристики больных

1.4 Клинические и лабораторные проявления

1.5 Лечебная тактика при иммунной тромбоцитопении

1.5.1 Патогенетическое обоснование терапии

1.5.2 Оценка ответа на терапию

1.5.3 Терапия первой линии

1.5.4 Терапия во второй и последующих линиях

1.6 Роль клинических и молекулярно-генетических маркеров в прогнозировании развития иммунной тромбоцитопении, тяжести течения заболевания и ответа на терапию

1.6.1 Прогнозирование тяжести геморрагического синдрома

1.6.2 Прогнозирование ответа на терапию на основе изучения клинических и лабораторных параметров

1.6.3 Молекулярно-генетические предикторы развития иммунной тромбоцитопении, тяжести течения и ответа на терапию

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Критерии диагноза, термины, определения

2.3 Общая характеристика исследуемой группы больных

2.4 Методы исследования

2.4.1 Клинические и инструментальные методы

2.4.2 Метод исследования аллельного полиморфизма генов

2.5 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая эффективность и безопасность терапии больных иммунной тромбоцитопенией

3.1.1 Глюкокортикостероиды в первой линии терапии

3.1.2 Спленэктомия во второй линии

3.1.3 Терапия агонистами рецептора тромбопоэтина во второй и более линиях

3.2 Ассоциация клинических показателей больных иммунной тромбоцитопенией с ответом на терапию

3.3 Оценка влияния аллельного полиморфизма генов, определяющих антигенные характеристики тромбоцитов, на развитие иммунной тромбоцитопении и тяжесть геморрагического синдрома

3.4 Анализ влияния аллельного полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа и определяющих антигенные характеристики

тромбоцитов, на эффективность глюкокортикостероидов, агонистов рецептора тромбопоэтина и спленэктомии у больных иммунной

тромбоцитопенией

3.5 Разработка алгоритма обследования и лечения больных иммунной тромбоцитопенией с учетом клинического и молекулярно-генетического

прогнозирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и молекулярно-генетические показатели тяжести течения и эффективности терапии у больных иммунной тромбоцитопенией»

Актуальность темы исследования

Отличительной чертой иммунной тромбоцитопении является клинико-гематологическая вариабельность, что проявляется различной степенью выраженности геморрагического синдрома: от отсутствия или минимальных проявлений кровоточивости до развития тяжелых, угрожающих жизни, кровотечений [106, 117]. При этом зачастую у больных с идентичными гематологическими показателями может быть различной эффективность одного и того же метода лечения, а также продолжительность ответа на терапию [41, 91, 113, 135].

Целью лечения больных иммунной тромбоцитопенией является уменьшение риска развития тяжелых кровотечений и достижение стойкого ответа на терапию [132]. Тем не менее, в настоящее время не представляется возможным персонифицировать выбор метода терапии. Причина главным образом заключается в несовершенстве алгоритма лечения и, прежде всего, в отсутствии критериев прогнозирования эффективности терапии. На сегодняшний день в выборе метода лечения иммунной тромбоцитопении отсутствует принцип индивидуализации, который был бы акцентирован на статусе больного (пол, возраст, образ жизни, сопутствующие болезни) и особенностях течения заболевания (гематологические показатели, степень тяжести ГС, биологический фенотип). Отражением этого является рекомендательный характер действующих руководств по лечению иммунной тромбоцитопении, которые предполагают смену линий терапии согласно характеру ответа на предшествующее лечение [6, 7, 105, 119]. В итоге выбор метода терапии и сроков инициации лечения происходят эмпирически, что зачастую сопровождается формированием резистентных вариантов заболевания и инвалидизации больного.

Предполагается, что клиническая гетерогенность иммунной тромбоцитопении обусловлена многообразием биологических механизмов,

задействованных на этапах возникновения, формирования и развития болезни [18]. Тем самым, не исключено, что под маской иммунной тромбоцитопении скрываются различные по своей биологической природе заболевания, объединенные в одну группу по общему показателю, а именно изолированной тромбоцитопении.

В связи с этим несомненную актуальность представляет исследование молекулярных механизмов развития иммунной тромбоцитопении и формирования резистентных вариантов заболевания. Одним из перспективных направлений является изучение роли аллельного полиморфизма генов, участвующих в регуляции мегакариоцитопоэза, функциональной активности тромбоцитов и различных звеньев иммунного ответа.

Анализ литературы свидетельствует о возрастающем интересе к изучению молекулярно-генетической вариабельности иммунной тромбоцитопении [18, 42, 80, 130]. Вместе с тем необходимо отметить противоречивость опубликованных результатов, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения механизмов развития заболевания, их ассоциации с клиническими проявлениями и эффективностью терапии.

Основная часть опубликованных работ посвящена изучению особенностей аллельного полиморфизма генов провоспалительных цитокинов (ТЫР-Л, ТОР-@1,1Ь-10,1Ь-6, ШЫ-у), участвующих в формировании иммунного ответа, установлению их роли в развитии иммунной тромбоцитопении и влиянию на эффективность отдельных методов терапии [81, 52, 116, 121]. Вместе с тем, не исключена роль аллельных вариантов генов тромбоцитарных гликопротеинов (ОРШа, ОР1Ъа, ОРПЪ и ОР1а) в формировании индивидуальных особенностей иммунологических и гемостатических реакций у пациентов с иммунной тромбоцитопенией. Известно, что аллельные варианты указанных генов влияют не только на

иммунологические характеристики тромбоцитов, но и на их адгезивные и/или агрегационные свойства [134].

Как было продемонстрировано в единичных исследованиях, аллельный полиморфизм генов некоторых провоспалительных цитокинов и тромбоцитарных гликопротеинов может быть сопряжен с различными вариантами ответа на определенные методы терапии у больных иммунной тромбоцитопенией, что предполагает возможность формирования самостоятельных (под)вариантов заболевания и персонализацию терапии [116].

Таким образом, идентификация особенностей генотипа у больных иммунной тромбоцитопенией может быть использована для выявления информативных маркеров диагностики, прогнозирования течения заболевания, выбора наиболее эффективного метода терапии, а также определения перспективных точек воздействия новых «таргетных» лекарственных препаратов в будущем.

Степень разработанности темы

Целью лечения больных иммунной тромбоцитопенией является достижение стойкого ответа. В этой связи принципиальное значение приобретает идентификация показателей, ассоциированных с риском неблагоприятного течения заболевания, и прогнозирование эффективности лечения.

К настоящему времени подробно изучены молекулярно-генетические основы патогенеза таких врожденных патологий гемостаза, как болезнь Гланцмана и Бернара-Сулье. Идентификация индивидуальных мутационных изменений в соответствующих генах наряду с клинико-лабораторным анализом возможных причин кровоточивости позволяет своевременно диагностировать заболевание и назначать адекватную терапию [79]. При иммунной тромбоцитопении, напротив, отсутствует однозначное

представление о роли генотипа в развитии заболевания, формировании тяжести геморрагического синдрома и ответа на лечение, включая стойкий ответ и резистентность к терапии [116].

Недостаточная изученность ассоциации ответа на терапию с клиническими показателями и вариантами аллельного полиморфизма генов, вовлеченных в патогенез иммунной тромбоцитопении, свидетельствует о необходимости дальнейших исследований с целью оптимизации диагностики и лечения данного заболевания.

Цель исследования

Разработать новые подходы к лечению больных иммунной тромбоцитопенией на основе установления клинических и молекулярно-генетических критериев тяжести течения заболевания и ответа на терапию.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность глюкокортикостероидов, агонистов рецептора тромбопоэтина и спленэктомии у больных иммунной тромбоцитопенией и выявить клинические предикторы ответа на лечение.

2. Установить особенности аллельного полиморфизма генов тромбоцитарных гликопротеинов (ОРШа Т1565С, ОР1Ъа Т434С, ОР11Ъ T2622G, ОР1а A1648G) и провоспалительных цитокинов (1Ь-6 G-174C, 1Ь-10 ^592^ 1Ь-1Ъ ^Ю, ТЫГ-Л G-308A) у больных иммунной тромбоцитопенией.

3. Определить ассоциативные связи между особенностями генотипа и тяжестью геморрагического синдрома у больных иммунной тромбоцитопенией.

4. Установить зависимость эффективности отдельных методов лечения иммунной тромбоцитопении c особенностями аллельного полиморфизма генов, определяющих антигенные характеристики тромбоцитов и

вовлеченных в регуляцию иммунного ответа, в группах больных с различными вариантами ответа на глюкокортикостероиды в первой линии терапии, агонисты рецептора тромбопоэтина и спленэктомию во второй линии.

5. Разработать и предложить алгоритм обследования и лечения больных иммунной тромбоцитопенией с учетом клинических и молекулярно-генетических критериев прогноза течения заболевания и ответа на разные методы терапии.

Научная новизна исследования

Установлена ассоциативная связь пола и возраста больных иммунной тромбоцитопенией с эффективностью терапии глюкокортикостероидами в первой линии. Впервые доказано, что эти и другие клинико-гематологические показатели (длительность заболевания, число тромбоцитов перед началом терапии и степень тяжести геморрагического синдрома) не могут рассматриваться в качестве критериев, прогнозирующих ответ на агонисты рецептора тромбопоэтина и спленэктомию во второй линии.

Впервые установлена роль аллельного полиморфизма генов, определяющих антигенные характеристики тромбоцитов (ОРШа Т1565С, ОР1Ьа Т434С, ОРПЪ Т2622^ ОР1а A1648G), в формировании биологической вариабельности иммунной тромбоцитопении и предрасположенности к возникновению заболевания.

Впервые выявлена связь аллельных вариантов генов, определяющих антигенные характеристики тромбоцитов и вовлеченных в регуляцию иммунного ответа (¡Ь-б G-174C, ¡Ь-10 С-592А, ¡Ь-1Ь Т-31С, ТШ-Л G-308A), с тяжестью течения заболевания и ответом на терапию глюкокортикостероидами, агонистами рецептора тромбопоэтина и спленэктомию.

Разработан алгоритм обследования и лечения больных иммунной тромбоцитопенией с учетом клинического и генетического профиля пациента. Предложены новые критерии стратификации пациентов на группы риска, позволяющие персонифицировать выбор лечебного пособия на второй и последующих линиях терапии.

Практическая значимость исследования

Данные проведенного исследования дают основание заключить, что больные иммунной тромбоцитопенией представляют собой гетерогенную группу, в рамках которой можно выделить различия между отдельными пациентами по характеру течения болезни, тяжести проявлений геморрагического синдрома и ответу на терапию.

Своевременное выявление клинических и генетических маркеров геморрагического синдрома тяжелой степени или резистентного течения иммунной тромбоцитопении позволяет индивидуализировать выбор метода лечения с определением группы прогноза течения заболевания и ответа на терапию. Обнаруженная ассоциативная связь биологического фенотипа иммунной тромбоцитопении с вариантом ответа на терапию предоставляет возможность прогнозировать его на этапе диагностики заболевания, что позволит оптимизировать выбор лечебной тактики.

Результаты исследования предоставили дополнительную информацию, которая явилась основанием для разработки алгоритма диагностики и лечения больных иммунной тромбоцитопенией.

Методология и методы исследования

В работе использованы клинико-лабораторные, молекулярно-генетические и статистические методы.

Положения, выносимые на защиту

1. Предрасположенность к развитию иммунной тромбоцитопении, вариабельность клинических проявлений и ответа на терапию обусловлены, в том числе, демографическими и генетическими характеристиками пациента, что указывает на необходимость персонифицированного подхода к диагностике и лечению. Использование стандартного алгоритма лечения, не учитывающего индивидуальных особенностей пациента, ассоциировано с вероятностью неудачи терапии как в первой, так и во второй линии, и формированием резистентных вариантов заболевания.

2. Неблагоприятными прогностическими факторами ответа на терапию глюкокортикостероидами в первой линии являются мужской пол, а также возраст пациента менее 20 и более 50 лет (независимо от пола) на момент постановки диагноза. Возраст и пол больного, продолжительность иммунной тромбоцитопении, число тромбоцитов в периферической крови перед началом терапии и степень тяжести геморрагического синдрома не являются предикторами ответа на спленэктомию и агонисты рецептора тромбопоэтина во второй линии терапии.

3. Полиморфизм Т2622G гена ОРПЬ обладает высокой патогенетической и клинической значимостью при иммунной тромбоцитопении. Установлена его ассоциация с риском возникновения заболевания, степенью тяжести геморрагического синдрома и ответом на глюкокортикостероиды в первой линии терапии.

4. Типирование полиморфизма генов ОРПЬ T2622G и ОР1а A1648G позволяет прогнозировать ответ на терапию первой и второй линии и стратифицировать больных иммунной тромбоцитопенией на группы благоприятного и неблагоприятного течения заболевания. Генотип ОРПЬ 2622TG ассоциирован со стойким ответом на глюкокортикостероиды в первой линии терапии, генотип ОР1а 1648АА ассоциирован со стойким ответом на спленэктомию и ответом на агонисты рецептора тромбопоэтина во второй линии терапии.

Степень достоверности, публикации и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается объемом исследований, набором и характером оцениваемых показателей, использованием статистических программ для обработки полученных данных.

По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для опубликования научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук.

Результаты, полученные в процессе выполнения работы, были представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2011, 2012, 2014), Межрегиональной научно-практической конференции «Прогресс в терапии ИТП: новые лечебные подходы в теории и практике» (Московская обл., 2013), II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014), научно-практической конференции «Гематология на стыке специальностей. Нарушения системы гемостаза» (Калининград, 2015), конференции «Иммунная тромбоцитопения и миелодиспластические синдромы: новые аспекты диагностики и лечения» (Москва, 2016), научно-практическом расширенном экспертном совете по вопросам лечения ИТП (Москва, 2016), III Конгрессе гематологов России (Москва, 2016), научно-практической конференции «Тромбоцитопения в практике врача многопрофильного стационара: вопросы дифференциальной диагностики и выбора оптимального лечения» (Санкт-Петербург, 2016), Юбилейной научной конференции «Кафедра факультетской терапии: сохраняя традиции Боткинской школы» (Санкт-Петербург, 2016), XIII международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (Санкт-Петербург, 2018).

Материалы также были представлены в виде стендовых докладов на I Конгрессе гематологов России (Москва, 2012), 19-ом Конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (19th Congress of the European Hematology Association, Милан, Италия, 2014), 22-ом Конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (22nd Congress of the European Hematology Association, Мадрид, Испания, 2017), IV Конгрессе гематологов России (Москва, 2018).

Личный вклад автора

Автором лично выполнялись: анализ источников литературы, планирование диссертационного исследования, сбор анамнеза, диагностика, назначение терапии и последующий мониторинг лечения. Диссертантом создана база данных больных иммунной тромбоцитопенией, выполнено обобщение и интерпретация полученных в ходе исследования результатов, проведен статистический анализ. Автор самостоятельно представлял результаты работы в выступлениях на научных конференциях и конгрессах.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, описания методов исследования, результатов исследования, заключения, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы включает 141 источник литературы на русском и иностранном языках. Работа содержит 7 рисунков и 26 таблиц.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс учебно -методического отделения ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-

биологического агентства». Результаты исследования применяются в лечебно-диагностической работе клинико-диагностического отделения гематологии (гематологии и химиотерапии) ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.

Подана заявка на патент РФ № 2018126148/15(041449) от 13.07.2018 г. на изобретение «Способ лечения иммунной тромбоцитопении». Заявка принята к рассмотрению.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ И ЗНАЧЕНИИ

ПРЕДИКТОРОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение и классификация иммунной тромбоцитопении.

Критерии диагноза

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура является приобретенным иммунным заболеванием, встречающимся у детей и взрослых, и характеризуется изолированным снижением числа тромбоцитов в периферической крови ниже уровня 100х109/л в отсутствие других причин или заболеваний, способных вызывать тромбоцитопению [6, 7, 105, 119, 126, 132].

В последнее десятилетие интерес к заболеванию чрезвычайно возрос, что обусловлено, прежде всего, появлением нового класса лекарственных препаратов, а именно агонистов рецептора тромбопоэтина (аТПО-р), способных улучшать показатели эффективности и безопасности проводимого лечения.

В настоящее время пересмотрены критерии диагностики заболевания и оценки эффективности терапии, разработаны рекомендации по лечению [6, 7, 119, 126].

В 2009г. решением Международного консенсуса экспертов идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру было рекомендовано называть первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) и классифицировать на впервые диагностированную (продолжительность от 0 до 3 месяцев с момента постановки диагноза), персистирующую (3-12 месяцев) и хроническую (более 12 месяцев) [119].

Диагноз первичной ИТП устанавливается путем исключения, так как точных клинических или лабораторных тестов для его подтверждения не

существует. Предварительный диагноз может быть поставлен только в том случае, когда данные анамнеза заболевания, физикального осмотра, общего анализа крови и исследования мазка периферической крови с подсчетом числа тромбоцитов методом микроскопии позволяют исключить другую этиологию тромбоцитопении.

Верификация диагноза проводится на основе комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией [6, 7, 119].

Вторичная ИТП может быть обусловлена целым рядом патологических состояний таких, как, ВИЧ-инфекция, вирусный гепатит С, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром), злокачественные новообразования, заболевания печени, прием лекарственных препаратов, злоупотребление спиртными напитками и напитками, содержащими хинин, воздействие токсических веществ окружающей среды, заболевания костного мозга (миелофиброз, апластическая анемия, мегалобластная анемия, миелодиспластический синдром, лейкоз), недавние вакцинации и гемотрансфузии, наследственные тромбоцитопении .

Следует отметить, что у взрослых больных с впервые выявленной тромбоцитопенией в 80% случаев встречается первичная форма ИТП [33].

Выявление вторичного характера заболевания существенно меняет тактику лечения.

1.2 Вопросы патогенеза иммунной тромбоцитопении

Согласно современным представлениям в основе развития заболевания лежит повышенная деструкция тромбоцитов макрофагами вследствие выработки аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (МК), и неадекватный мегакариоцитопоэз в костном мозге [71, 141].

Признание ведущей роли иммуноопосредованного механизма развития ИТП послужило основанием для рекомендованного использования термина «иммунная» вместо «идиопатическая» [126].

Тромбоцитарные гликопротеины обеспечивают функцию адгезии и агрегации тромбоцитов и играют значимую роль в функционировании сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза [2, 11]. Различают следующие основные виды гликопротеинов [2]:

1. Гликопротеин I (GPI), состоящий из двух субъединиц Ia и Ib. Первая из них является рецептором фактора Виллебранда, необходима для адгезии, вторая - для тромбин-агрегации.

2. Гликопротеин II (GPII), также состоящий из двух субъединиц, необходим для всех видов агрегации.

3. Гликопротеин III (GPIII), один из компонентов которого соединяется с GPIIb и кальцием, необходим для большинства видов агрегации и ретракции сгустка.

На данный момент изучена как молекулярная структура тромбоцит-специфичных антигенов - НРА (Human Platelet Antigens), так и гены, кодирующие их синтез, а также создана международная номенклатура НРА [8]. Гены системы НРА локализованы на длинном плече 5, 17 и 22 хромосом. Наличие аллельных вариантов обусловлено единичным нуклеотидным АП (заменой одного нуклеотида в аллель-специфичных участках).

У больных ИТП тромбоциты связаны с антителами, представленными главным образом Ig класса G, реже IgM и IgA. Иногда выявляются антитела множественной специфичности, а у части пациентов антитела не обнаруживаются [8, 58, 92].

Целевыми антигенами тромбоцитарных аутоантител являются рецепторы GP IIb/IIIa и GP Ib/IX, представленные не только на тромбоцитах, но и на МК, что приводит к нарушению созревания и отшнуровки тромбоцитов [92].

Антитела против GPIb/IX вызывают ухудшение адгезии тромбоцитов к субэндотелию сосудов, вызывая усиление проявлений кровоточивости. Антитела против GP IIb/IIIa, могут влиять на усиление агрегации тромбоцитов, что в свою очередь способствует усугублению тромбоцитопении [118]. Помимо этого, из активированных аутоантителами тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, секретируются гранулы, содержащие активаторы агрегации с формированием финальных реакций, важнейшей из которых является стимуляция секреторного процесса тромбоцитов. Основное количество секретируемых микровезикул и микрочастиц, таких, например, как Р-селектин, формируют тромбоцитарные комплексы, играющие важную роль в процессе гемостаза и тромбообразования [2, 11].

В течение многих лет единственным патофизиологическим механизмом развития ИТП считалась продукция В-лимфоцитами и плазматическими клетками анти-ОРПЬ/Ша-антител, которые связывают тромбоциты и МК, вызывая их разрушение в селезенке. Однако, в последние годы различными авторами было показано, что в патогенезе заболевания значимую роль играет патология Т-клеточного звена иммунитета. Для выработки антитромбоцитарных антител В-лимфоцитам необходимо присутствие специфичных CD4+ Т-клеток: Т-хелперов (Th) и регуляторных Т-клеток (Tregs) [64, 76, 83, 110].

Основная функция Tregs заключается в профилактике аутоиммунных заболеваний. Подавление иммунного ответа обеспечивается механизмом, основанным на трехстороннем взаимодействии между Tregs, Th и антигенпредставляющими клетками (APCs). Помимо этого, S. Andre et al. в 2009 году представил данные о способности Tregs самостоятельно подавлять также и В-клетки [16]. Сочетание указанных механизмов иммунодепрессии приводит к тому, что Tregs предотвращают появление аутоиммунных заболеваний, к которым относится и первичная ИТП. Кроме этого, у больных

ИТП отмечается увеличение количества СЭ8+ Т-лимфоцитов, обладающих цитотоксическим действием на тромбоциты и МК, и СЭ3+ Т-лимфоцитов, участвующих в клеточно-опосредованной цитотоксичности, посредством секреции определенных цитокинов, индуцирующих апоптоз МК [83, 141].

Патогенетическая картина заболевания усиливается профилем провоспалительных цитокинов, представленным увеличенным уровнем интерлейкина-2, интелейкина-17 и уменьшенным содержанием интерлекина-10, интерлейкина-4, которые способствуют возникновению аутоантител [81, 116]. На рисунке 1 представлены механизмы клеточного патогенеза ИТП

[141].

Рисунок 1 - Механизмы клеточного патогенеза ИТП [141]

Воздействие антител на МК, приводит не только к их разрушению и блокированию созревания, но и к снижению уровня тромбопоэтина (ТПО), гликопротеинового гормона, полученного из печени, способствующего нормализации количества тромбоцитов, посредством стимуляции тромбоцитопоэза. Фактически, у двух третей пациентов с ИТП отмечается

снижение или нормальный уровень ТПО, что приводит к его функциональному дефициту и усугубляет тромбоцитопению [87].

Таким образом, анализ литературы свидетельствует о сложном патогенезе ИТП с вовлечением целого комплекса механизмов, включая, прежде всего, разнонаправленные изменения отдельных звеньев иммунной системы.

Несмотря на то, что основные причины развития заболевания продолжают изучаться, остается много нерешенных вопросов. Учитывая вариабельность клинического течения и возможного ответа на терапию, в последние годы активно обсуждается необходимость более углубленного изучения молекулярно-генетических изменений, прежде всего в системе НРА и цитокинов, а также определение их роли в становлении ИТП, формировании вариабельности клинико-гематологической картины и вариантов ответа на терапию.

1.3 Демографические и эпидемиологические характеристики больных

Чаще всего ИТП заболевают в возрасте от 20 до 40 лет (54%), в 20 % случаев от 40 до 60 лет и редко (2%) заболевание наблюдается у больных старше 70 лет. Мужчины болеют в 5-6 раз реже женщин, в репродуктивном возрасте эта разница увеличивается. Пусковыми факторами развития заболевания в 59% случаев являются инфекции, беременность в 20%, стресс в 15%, хирургические манипуляции в 4%, физическая нагрузка и прививки в 1% случаев [4, 48].

Заболевание по-разному протекает у взрослых и детей. Так, у взрослых в большинстве случаев ИТП развивается постепенно, почти у трети выявляется случайно и часто приобретает хроническое течение [97, 132]. Пациенты детского возраста, как правило, заболевают внезапно, в связи с перенесенной вирусной инфекцией, вакцинацией или другими, чаще инфекционными, заболеваниями. У большинства детей тромбоцитопения

обычно кратковременна, у 2/3 самопроизвольно излечивается в течение 6-12 месяцев без необходимости назначения какой-либо терапии, в то время как, только 9% взрослых выздоравливают без лечения [97, 132]. Хроническая форма ИТП развивается лишь у 15% пациентов детского возраста [77].

Иммунная тромбоцитопения относится к группе редких заболеваний. Заболеваемость колеблется от 1,6 до 3,9 новых случаев на 100 000 населения в год. Показатели распространенности значительно варьируют в различных публикациях (от 4,5 до 20 на 100 000 населения) [5]. Литературные данные о заболеваемости и распространенности ИТП немногочисленны и основаны на популяционном анализе пациентов в Западной Европе и США [108, 128].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зотова Ирина Ивановна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов В.С. Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину / В.С. Баранов, Е.В. Баранова. - СПб: Интермедика, 2000. - 272 с.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.

3. Дрейпер Н. Прикладной регрессионный анализ / Н. Дрейпер, Г. Смит. - М.: Вильямс, 2007. - 912 с.

4. Ковалева Л.Г. Клинико-статистические данные и оценка различных методов терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры / Л.Г. Ковалева, Т.И. Сафонова, Е.И. Пустовая с соавт. // Терапевтический архив. -2011. - №4. - С. 60-65.

5. Лисуков И.А. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией и обзор литературы / И.А. Лисуков, А.А. Масчан, А.В. Шамардина с соавт. // Онкогематология. -2013. - № 2. - С. 61-69.

6. Масчан А.А. Рекомендации российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией / А.А. Масчан, А.Г. Румянцев, Л.Г. Ковалева с соавт. // Онкогематология. -2010. - № 3. - С. 36-45.

7. Меликян А.Л. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении (идиопатической тромбоцитопенической пурпуры) у взрослых (редакция 2016 г.) / А.Л. Меликян, Е.И. Пустовая, Н.В. Цветаева с соавт. // Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62, №1 (Suppl 1). - Р. 1-24.

8. Минеева Н.В. Антигены и антитела к тромбоцитам (обзор литературы) / Н.В. Минеева, И.И. Кробинец, М.Н. Блинов с соавт. // Онкогематология. - 2013.- №3. - С. 60-68.

9. Птушкин В.В. Агонисты рецептора тромбопоэтина в лечении хронической резистентной первичной иммунной тромбоцитопении: эффективность и безопасность в повседневной клинической практике / В.В. Птушкин, О.Ю. Виноградова, М.М. Панкрашкина с соавт. // Терапевтический архив. - 2018. - №7. - С. 70-76.

10. Черешнев В.А. Тромбоцитопоэз / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин с соавт. - М.: Медицина, 2007. - 269 с.

11. Шитикова А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / А.С. Шитикова. - СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. - 320 с.

12. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Е. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с.

13. Abadi U. Immune thrombocytopenia: recent progress in pathophysiology and treatment / U. Abadi, O. Yarchovsky-Dolberg, M.H. Ellis // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2015. - Vol. 21, № 5. - Р. 397-404.

14. Aledort L.M. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies / L.M. Aledort, C.P. Hayward , M.G. Chen et al. // Am. J. Hematol. - 2004. - Vol.76, № 3. - Р. 205-213.

15. Altomare I. Rate of bleeding-related episodes in adult patients with primary immune thrombocytopenia: a retrospective cohort study using a large administrative medical claims database in the US / I. Altomare, K. Cetin, S. Wetten et al. // Clin. Epidemiol. - 2016. - № 8. - Р. 231-239.

16. Andre S. Surveillance of antigen-presenting cells by CD4+ CD25+ regulatory T cells in autoimmunity / S. Andre, D.F. Tough, S. Lacroix-Desmazes et al. // Am. J. Pathol. - 2009. - Vol. 174, № 5. - Р. 1575-1587.

17. Arnold D.M. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura / D.M. Arnold, F. Dentali, M.A. Crowther et al. // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 146, № 1. - Р. 25-33.

18. Bergmann A. Genetic studies in pediatric ITP: outlook, feasibility, and requirements / A. Bergmann, R. Grace, E. Neufeld // Ann. Hematol. - 2010. - Vol. 89 (Suppl 1). - P. S95-103.

19. Brynes R.K. Evaluation of bone marrow reticulin in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with eltrombopag: Data from the EXTEND study / R.K. Brynes, A. Orazi, D. Theodore et al. // Am. J. Hematol. -2015. - Vol. 90, №7. - P. 598-601.

20. Bussel J. Intravenous immune serum globulin in immune thrombocytopenia: clinical results and biochemical evaluation / J. Bussel // Vox Sang. - 1985. - Vol. 49 (Suppl 1). - P. 44-50.

21. Bussel J.B. Do the acute platelet responses of patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP) to IV anti-D and to IV gammaglobulin predict response to subsequent splenectomy? / J.B. Bussel, C.P. Kaufmann, R.E. Ware et al. // Am. J. Hematol. - 2001. - Vol. 67, № 1. - P. 27-33.

22. Bussel J.B. AMG 531, a thrombopoietin stimulating protein, for chronic ITP / J.B. Bussel, D.J. Kuter, J.N. George et al. // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol. 355, № 16. - P. 1672-1681.

23. Bussel J.B. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP / J.B. Bussel, D.J. Kuter, V. Pullarkat et al. // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 10. - P. 2161-2171.

24. Bussel J.B. Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration / J.B. Bussel, C.S. Lee, C. Seery et al. // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, № 7. - P. 1264.

25. Bussel J.B. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic immune thrombocytopenic purpura: a randomised doubleblind, placebo-controlled trial / J.B. Bussel, D. Provan, T. Shamsi et al. // Lancet. -2009. - Vol. 373, № 9664. - P. 641-648.

26. Bussel J.B. Sustained hemostatic platelet counts in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) following cessation of treatment with the TPO

receptor agonist romiplostim: report of 9 cases / J.B. Bussel, F. Rodeghiero, R. Lyons et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118, № 21. - P. 3281.

27. Bussel J. Case study of remission in adults with immune thrombocytopenia following cessation of treatment with the thrombopoietin mimetic romiplostim / J. Bussel, X. Wang, A. Lopez et al. // Hematology. - 2016. - Vol. 21, № 4. - P. 257-262.

28. Carpenedo M. Feasibility of romiplostim discontinuation in adult thrombopoietin-receptor agonist responsive patients with primary immune thrombocytopenia: an observational retrospective report in real life clinical practice / M. Carpenedo, S. Cantoni, V. Coccini et al. // Hematol. Rep. - 2015. - Vol. 7, № 1. - P. 5673.

29. Carson K.R. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project / K.R. Carson, A.M. Evens, E.A. Richey et al. // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 20. - P. 4834-4840.

30. Carter A.M. Association of the platelet glycoprotein IIb HPA-3 polymorphism with survival after acute ischemic stroke / A.M. Carter, A.J. Catto, J.M. Bamford et al. // Stroke. - 1999. - Vol. 30, № 12. - P. 2606-2611.

31. Chapin J. Gender and duration of disease differentiate responses to rituximab-dexamethasone therapy in adults with immune thrombocytopenia / J. Chapin, C.S. Lee, H. Zhang et al. // Am. J. Hematol. - 2016. - Vol. 91, № 9. - P. 907-911.

32. Cheng G. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study / G. Cheng, M.N. Saleh, C. Marcher et al. // Lancet. -2011. - Vol. 377, № 9763. - P. 393-402.

33. Cines D.B. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity / D.B. Cines , J.B. Bussel , H.A. Liebman et al. // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 26. - P. 6511-6521.

34. Cohen Y.C. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts / Y.C.

Cohen, B. Djulbegovic, O. Shamai-Lubovitz et al. // Arch. Intern. Med. - 2000. -Vol. 160. - P. 1630-1638.

35. Cooper N. Intravenous immunoglobulin and anti-RhD therapy in the management of immune thrombocytopenia / N. Cooper // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. - 2009. - Vol. 23. - P.1317-1327.

36. Cooper N. State of the art - how I manage immune thrombocytopenia / N. Cooper // Br. J. Haematol. - 2017. - Vol. 177, №1. - P. 39-54.

37. Cooper N. Should rituximab be used before or after splenectomy in patients with immune thrombocytopenic purpura? / N. Cooper, M.L. Evangelista, S. Amadori at al. // Curr. Opin. Hematol. - 2007. - Vol. 14, № 6. - P. 642-646.

38. Cooper N. Platelet-associated antibodies, cellular immunity and FCGR3a genotype influence the response to rituximab in immune thrombocytopenia / N. Cooper, R. Stasi, S. Cunningham-Rundles et al. // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol. 158, № 4. - P. 539-547.

39. Cooper N. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura / N. Cooper, R. Stasi, S. Cunningham Rundles et al. // Br. J. Haematol. -2004. -Vol. 125, № 2. - P. 232-239.

40. Cuker A. Can immune thrombocytopenia be cured with medical therapy? / A. Cuker, E.T. Prak, D.B. Cines // Semin. Thromb. Hemost. - 2015. -Vol. 41, №4. - P. 395-404.

41. Den Ottolander G.J. Long-term follow-up study of 168 patients with immune thrombocytopenia. Implications for therapy / G.J. Den Ottolander, J.W. Gratama, J. De Koning et al. // Scand. J. Haematol. - 1984. - Vol. 32, №1. - P. 101-110.

42. Despotovic J.M. Genes influencing the development and severity of chronic ITP identified through whole exome sequencing / J.M. Despotovic, L. M. Polfus, J. M. Flanagan et al. // Blood. - 2015. - Vol. 126. - P.73.

43. Duan H. Platelet glycoprotein IIb/IIIa polymorphism HPA-3 b/b is associated with increased risk of ischemic stroke in patients under 60 years of age / H. Duan, Y. Cai, X. Sun // Med. Sci. Monit. - 2012. - Vol. 18, №1. - P. CR19-24.

44. Efficace F. Health-related quality of life and burden of fatigue in patients with primary immune thrombocytopenia by phase of disease / F. Efficace , F. Mandelli , P. Fazi et al. // Am. J. Hematol. - 2016. - Vol. 91, № 10. - P. 995-1001.

45. Fogarty P.F. Chronic immune thrombocytopenia in adults: epidemiology and clinical presentation / P.F. Fogarty // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. -2009. - Vol. 23, № 6. - P. 1213-1221.

46. Fogarty P.F. Selective validation of the WHO Bleeding Scale in patients with chronic immune thrombocytopenia / P.F. Fogarty, M.D. Tarantino, A. Brainsky et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2012. - Vol. 28, №1. - P. 79-87.

47. George J.N. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology / J.N. George, S.H. Woolf, G.E. Raskob et al. // Blood. - 1996. - Vol. 88, №1. - P. 3-40.

48. Gernsheimer T. Epidemiology and pathophysiology of immune thrombocytopenic purpura / T. Gernsheimer // Eur. J. Haematol. - 2008. - Vol. 69 (Suppl 1). - P. 3-8.

49. Gernsheimer T.B. Evaluation of bleeding and thrombotic events during long-term use of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) / T.B. Gernsheimer, J.N. George, L.M. Aledort et al. // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 6. - P. 1372-1382.

50. Ghanima W. Bone marrow fibrosis in 66 patients with immune thrombocytopenia treated with thrombopoietin-receptor agonists: a single-center, long-term follow-up / W. Ghanima, J.T. Geyer, C.S. Lee et al. // Haematologica. -2014. - Vol. 99, №5. - P. 937-944.

51. Ghanima W. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment / W. Ghanima, B. Godeau, D.B. Cines et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, № 5. - P. 960-969.

52. Ghannam D.EI. Relation of interleukin-10 promoter polymorphisms to adult chronic immune thrombocytopenic purpura in a cohort of Egyptian Population / D.EI. Ghannam, I.M. Fawzy, E. Azmy et al. // Immunol. Invest. -2015. - Vol. 44, №7. - P. 616-626.

53. Godeau B. Treatment of adult chronic autoimmune thrombocytopenic purpura with repeated high-dose intravenous immunoglobulin / B. Godeau, S. Lesage, M. Divine et al. // Blood. - 1993. - Vol. 82, №5. - P. 1415-1421.

54. Godeau B. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study / B. Godeau, R. Porcher, O. Fain et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112, №4. - P. 999-1004.

55. Gonzalez-Lopez T.J. Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune thrombocytopenia / T.J. Gonzalez-Lopez, C. Pascual, M.T. Alvarez-Roman et al. // Am. J. Hematol. - 2015 - Vol. 90, №3. - P. e40-e43.

56. Cortelazzo S. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / S. Cortelazzo, G. Finazzi, M. Buelli et al. // Blood. - 1991. - Vol. 77, № 1. - P. 31-33.

57. Guo C. Correction of Th1-dominant cytokine profiles by high-dose dexamethasone in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / C. Guo, X. Chu, Y. Shi et al. // J. Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 27, №6. - P. 557562.

58. Hamidpour M. The isolation and characterization of antiplatelet antibodies / M. Hamidpour, M. Behrendt, B. Griffiths et al. // Eur. J. Haematol. -2006. - Vol. 76, № 4. - P. 331-338.

59. Houwerzijl E.J. Platelet production rate predicts the response to prednisone therapy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / E.J. Houwerzijl, H. Louwes, W.J. Sluiter et al. // Ann. Hematol. - 2008. - Vol. 87, №12. - P. 975-983.

60. Imbach P. Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia / P. Imbach, M. Crowther // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365, № 8. - P. 734-741.

61. James P. Phenotyping bleeding // P. James, B.S. Coller // Curr. Opin. Hematol. - 2012. - Vol. 19, №5. - P. 406-412.

62. Janssens A. Changes in bone marrow morphology in adults receiving romiplostim for the treatment of thrombocytopenia associated with primary immune thrombocytopenia / A. Janssens, F. Rodeghiero, D. Anderson et al. // Ann. Hematol. - 2016. - Vol. 95, № 7. - P. 1077-1087.

63. Jenkins J.M. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist / J.M. Jenkins, D. Williams, Y. Deng et al. // Blood. - 2007. - Vol. 109, №11. - P. 4739-4741.

64. Ji X. T cell immune abnormalities in immune thrombocytopenia // X. Ji, L. Zhang, J. Peng et al. // J. Hematol. Oncol. - 2014. - Vol. 7. - P. 72.

65. Johansson E. Response to splenectomy is durable after a certain point in time in adult patients with chronic immune thrombocytopenic purpura / E. Johansson, P. Engervall, O. Landgren et al. // Eur. J. Haematol. - 2006. - Vol. 77. - P. 61-66.

66. Karpatkin S. Autoimmune (idiopathic) thrombocytopenic purpura / S. Karpatkin // Lancet. - 1997. - Vol. 349, № 9064. - P. 1531-1536.

67. Keidar A. Laparoscopic splenectomy for immune thrombocytopenic purpura in patients with severe refractory thrombocytopenia / A. Keidar, B. Sagi, A. Szold // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003. - Vol. 33. - P. 116-119.

68. Kojouri K. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications / K. Kojouri ., S.K. Vesely, D.R. Terrell et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104, № 9. - P. 2623-2634.

69. Kristinsson S.Y. Long-term risks after splenectomy among 8,149 cancer-free American veterans: a cohort study with up to 27 years follow-up / S.Y.

Kristinsson, G. Gridley, R.N. Hoover et al. // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, №2. - P. 392-398.

70. Kuter D.J. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) switched to eltrombopag or romiplostim / D.J. Kuter, C. Macahiling, K.M. Grotzinger et al. // Int. J. Hematol. - 2015. - Vol. 101. - P. 255-263.

71. Kuter D.J. Milestones in understanding platelet production: a historical overview / D.J. Kuter // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol. 165, №2. - P. 248-258.

72. Kuter D.J. New thrombopoietic growth factors / D.J. Kuter // Blood.-2007. - Vol. 109, №11. - P. 4607-4616.

73. Kuter D.J. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial / D.J. Kuter, J.B. Bussel, R.M. Lyons et al. // Lancet. - 2008. - Vol. 371, №9610. - P. 395-403.

74. Kuter D.J. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy / D.J. Kuter, J.B. Bussel, A. Newland et al. // Br. J. Haematol. - 2013. -Vol. 161, № 3. - P. 411-423.

75. Kuter D.J. Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia / D.J. Kuter, M. Rummel, R. Boccia et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol. 363, №20. - P. 1889-1899.

76. Kuwana M. The role of autoreactive T-cells in the pathogenesis of idiopathic thrombocytopenic purpura / M. Kuwana, Y. Ikeda // Int. J. Hematol. -2005. - Vol. 81, № 2. - P. 106-112.

77. Labarque V. Clinical practice: immune thrombocytopenia in paediatrics / V. Labarque, C. Van Geet // Eur. J. Pediatr. - 2014. - Vol. 173, №2. - P.163-172.

78. Langeberg W.J. Thromboembolism in patients with immune thrombocytopenia (ITP): a meta-analysis of observational studies / W.J. Langeberg, W.M. Schoonen, M Eisen et al. // Int. J. Hematol. - 2016. - Vol. 103, №6. - P. 655-664.

79. Lentaigne C. Inherited platelet disorders: toward DNA-based diagnosis / C. Lentaigne, K. Freson, M.A. Laffan et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127, №23. - P. 2814-2823.

80. Li H. Decreased frequency of IL-17F rs763780 site allele G is associated with genetic susceptibility to immune thrombocytopenia in a Chinese population / H. Li, Z. Zhou, W. Tai et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2017. -Vol. 23, №5. - P. 466-471.

81. Li J. Inflammation-related gene polymorphisms associated with primary immune thrombocytopenia / J. Li, S. Ma, L. Shao et al. // Front. Immunol. - 2017.

- Vol. 8. - P. 744.

82. Li J. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin / J. Li, C. Yang, Y. Xia et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 3241-3248.

83. Li S. CD8+ T cells suppress autologous megakaryocyte apoptosis in idiopathic thrombocytopenic purpura / S. Li, L. Wang, C. Zhao // Br. J. Haematol.

- 2007. - Vol. 139, №4. - P. 605-611.

84. Liu H. Platelet glycoprotein gene Ia C807T, HPA-3, and Iba VNTR polymorphisms are associated with increased ischemic stroke risk: Evidence from a comprehensive meta-analysis / H. Liu, Y. Wang, J. Zheng et al. // Int. J. Stroke. -2017. - Vol. 12, №1. P. 46-70.

85. Lyman S. Polymorphism of human platelet membrane glycoprotein IIb associated with the Baka/Bakb alloantigen system / S. Lyman, R.H. Aster, G.P. Visentin et al. // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 2343-2348.

86. Mahevas M. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study / M. Mahevas, O. Fain, M. Ebbo et al. // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol. 165, № 6. - P. 865-869.

87. Makar R.S. Thrombopoietin levels in patients with disorders of platelet production: diagnostic potential and utility in predicting response to TPO receptor

agonists / R.S. Makar, O.S. Zhukov, M.A. Sahud et al. // Am. J. Hematol. - 2013. - Vol. 88, №12. - P. 1041-1044.

88. Marshall A.L. Remissions after long-term use of romiplostim for immune thrombocytopenia / A.L. Marshall, R. Scarpone, M. De Greef et al. // Haematologica. - 2016. - Vol. 101, № 12. - P. e476-e478.

89. Matzdorff A.C. Advances in ITP-therapy and quality of life-a patient survey / A.C. Matzdorff, G. Arnold, A. Salama et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 11. - P. e27350.

90. Mazzucconi M.G. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience / M.G. Mazzucconi, P. Fazi, S. Bernasconi et al. // Blood. -2007. - Vol. 109, № 4. - P. 1401-1407.

91. Mazzucconi M.G. TPO-RAs in pITP: description of a case series and analysis of predictive factors for response / M.G. Mazzucconi, C. Santoro, E. Baldacci et al. // Eur. J. Haematol. - 2017. - Vol. 98, № 3. - P. 242-249.

92. McMillan R. Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombocytopenic purpura / R. McMillan // Semin. Hematol. - 2000. - Vol. 37, № 3. - P. 239-248.

93. McMillan R. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure / R. McMillan, C. Durette // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 956-960.

94. Mehta Y.S. Influence of auto-antibody specificities on the clinical course in patients with chronic and acute ITP / Y.S. Mehta, A.V. Pathare, S.S. Badakere et al. // Platelets. - 2000. - Vol. 11, № 2. - P. 94-98.

95. Melboucy-Belkhir S. Risk factors associated with intracranial hemorrhage in adults with immune thrombocytopenia: A study of 27 cases / S. Melboucy-Belkhir, M. Khellaf, A. Augier et al. // Am. J. Hematol. - 2016. - Vol. 91, № 12. - P. E499-E501.

96. Melikyan A.L. Incidence of Primary Immune Thrombocytopenia (ITP) in Adults in One Region of Russia / A.L. Melikyan, E.I. Pustovaya, E.M. Volodicheva et al. // Blood. - 2016. - Vol. 128, № 22. - P. 4941.

97. Michel M. Characteristics and outcome of immune thrombocytopenia in elderly: results from a single center case-controlled study // M. Michel, O.B. Rauzy, F.R. Thoraval et al. // Am. J. Hematol. - 2011. - Vol. 86, № 12. - P. 980984.

98. Middelburg R.A. Platelet function in adult ITP patients can be either increased or decreased, compared to healthy controls, and is associated with bleeding risk / R.A. Middelburg, J.C. Carbaat-Ham, H. Hesam et al. // Hematology. - 2016. - Vol. 21, № 9. - P. 549-551.

99. Miller A.B. Reporting results of cancer treatment / A.B. Miller, B. Hoogstraten, M. Staquet et al. // Cancer. - 1981. - Vol. 47, № 1. - P. 207-214.

100. Mithoowani S. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis / S. Mithoowani, K. Gregory-Miller, J. Goy et al. // Lancet Haematol. - 2016. - Vol. 3, № 10. - P. e489-e496.

101. Najean Y. The site of destruction of autologous 111 In-labelled platelets and the efficiency of splenectomy in children and adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: a study of 578 patients with 268 splenectomies / Y Najean, J.D. Rain, C. Billotey // Br. J. Haematol. - 1997. - Vol. 97, № 3. - P. 547550.

102. Naouri A. Results of splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura. Review of 72 cases / A. Naouri, B. Feghali, J. Chabal et al. // Acta Haematol. - 1993. - Vol. 89. - P. 200-203.

103. Negi R.R. Investigation of the possible association between the HLA antigens and idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) / R.R. Negi, P. Bhoria, A. Pahuja et al. // Immunol. Invest. - 2012. - Vol. 41, № 2. - P. 117-28.

104. Neunert C.E. Individualized treatment for immune thrombocytopenia: predicting bleeding risk / C.E. Neunert // Semin. Hematol. - 2013. - Vol. 50 (Suppl 1). - P. S55-57.

105. Neunert C. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia / C. Neunert, W. Lim, M. Crowther et al. // Blood. - 2011. - Vol. 117, №16. - P. 4190-4207.

106. Neunert C. Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia: a systematic review / C. Neunert, N. Noroozi, G. Norman et al. // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13, № 3. - P. 457-464.

107. Newland A. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study / A. Newland, B. Godeau, V. Priego et al. // Br. J. Haematol. - 2016. - Vol. 172, № 2.

- P. 262-273.

108. Neylon A.J. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients / A.J. Neylon, P.W. Saunders, M.R. Howard et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 122. - P. 966-974.

109. Nurden A.T. New generation drags that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura / A.T. Nurden, J.F. Viallard, P. Nurden et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9674. - P. 1562-1569.

110. Olsson B. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / B. Olsson, P.O. Andersson, M. Jernas et al. // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9, № 9. - P.1123-1124.

111. Pamuk G.E. Overview of 321 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Retrospective analysis of the clinical features and response to therapy / G.E. Pamuk, O.N. Pamuk, Z. Baçlar et al. // Ann Hematol. -2002. - Vol. 81, № 8. - P. 436-440.

112. Panzer S. Platelet function to estimate the bleeding risk in autoimmune thrombocytopenia / S. Panzer, M. Rieger, R. Vormittag et al. // Eur. J. Clin. Invest.

- 2007. - Vol. 37, № 10. - P. 814-819.

113. Park Y.H. Clinical outcome and predictive factors in the response to splenectomy in elderly patients with primary immune thrombocytopenia: a multicenter retrospective study / YH. Park, H.G. Yi, C.S. Kim et al. // Acta Haematol. - 2016. - Vol.135, №3. - P. 162-171.

114. Patel V.L. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia / V.L. Patel, M. Mahevas, S. Y. Lee et al. // Blood. - 2012. - Vol. 119. - P. 5989-5995.

115. Pavkovic M. Single nucleotide polymorphisms of the inflamatory cytokine genes: interleukin-1B, tumor necrosis factors-A and tumor necrosis factor-B in adult patients with immune thrombocytopenia / M. Pavkovic, R. Angelovic, M. Popova-Simjanovska et al. // Pril. - 2015. - Vol. 36, №1. - P. 109115.

116. Pehlivan M. Investigation of TNF-alpha, TGF-beta 1, IL-10, IL-6, IFN-gamma, MBL, GPIA, and IL1A gene polymorphisms in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / M. Pehlivan, V. Okan, T. Sever et al. // Platelets. -2011. - Vol. 22, № 8. - P. 588-595.

117. Portielje J.E. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura / J.E. Portielje, R.G. Westendorp, H.C. Kluin-Nelemans et al. // Blood. - 2001. - Vol. 97. - P. 2549-2554.

118. Provan D. Fifty years of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): management of refractory itp in adults / D. Provan, A. Newland // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol. 118. - P. 933-944.

119. Provan D. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia / D. Provan, R. Stasi, A.C. Newland et al. // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 168-186.

120. Psaila B. In vivo effects of eltrombopag on platelet function in immune thrombocytopenia: no evidence of platelet activation / B. Psaila, J.B. Bussel, M.D. Linden et al. // Blood. - 2012. - Vol. 119, №17. - P. 4066-4072.

121. Qu M.M. Cytokine changes in response to TPO receptor agonist treatment in primary immune thrombocytopenia / M.M. Qu, X.N. Liu, X.G. Liu et al. // Cytokine. - 2017. - Vol. 92. - P. 110-117.

122. Rocco M.V. Prognostic factors for splenectomy response in adult idiopathic thrombocytopenic purpura / M.V. Rocco, R.S. Stein // South. Med. J. -1984. - Vol. 77, №8. - P. 983-987.

123. Rodeghiero F. Treatment practices in adults with chronic immune thrombocytopenia - a European perspective / F. Rodeghiero, J. Besalduch, M. Michel et al. // Eur. J. Haematol. - 2010. - Vol. 84. - P. 160-168.

124. Rodeghiero F. Is ITP a thrombophilic disorder? / F. Rodeghiero // Am. J. Hematol. - 2016. - Vol. 91, №1. - P. 39-45.

125. Rodeghiero F. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group / F. Rodeghiero, M. Michel, T. Gernsheimer et al. // Blood. - 2013. - Vol. 121, №14. - P. 25962606.

126. Rodeghiero F. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group / F. Rodeghiero, R. Stasi, T. Gernsheimer et al. // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 2386-2393.

127. Saleh M.N. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study / M.N. Saleh, J.B. Bussel, G. Cheng et al. // Blood. - 2013 - Vol. 121, №3. - P. 537-545.

128. Schoonen W.M. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database / W.M. Schoonen, G. Kucera, J. Coalson et al. // Br. J. Haematol. - 2009. - Vol. 145. P. 35-244.

129. Schwartz J. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP) / J. Schwartz, M.D. Leber, S. Gillis et al. // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol. 72, №2. - P. 94-98.

130. Sood R. Gene expression and pathway analysis of immune thrombocytopenic purpura / R. Sood, W. Wong, J. Gotlib et al. // Br. J. Haematol. -2008. - Vol. 140, №1. - P. 99-103.

131. Stasi R. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management / R. Stasi, M.L. Evangelista, E. Stipa et al. // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 99, №1. - P. 4-13.

132. Stasi R. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults / R. Stasi, D. Provan // Mayo Clin. Proc. - 2004. - Vol.79. - P. 504-522.

133. Stasi R. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / R. Stasi, E. Stipa, M. Masi et al. // Am. J. Med. -1995. - Vol. 98, №5. - P. 436-442.

134. Thude H. Allele frequencies of human platelet antigen 1, 2, 3, and 5 systems in patients with chronic refractory autoimmune thrombocytopenia and in normal persons / H. Thude, E. Gatzka, O. Anders et al. // Vox Sang. -1999. - Vol. 77, №3. - P. 149-153.

135. Vianelli N. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases / N. Vianelli, M. Galli, A. de Vivo et al. // Haematologica. - 2005. - Vol. 90, №1. - P. 72-77.

136. Wang B. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand / B. Wang, J.L. Nichol, J.T. Sullivan et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76, №6. - P. 628-638.

137. Wasser J. Use of rituximab in a study comparing the thrombopoietin mimetic romiplostim with standard of care (SOC) in a patients with immune thrombocytopenia (ITP) / J. Wasser, R. Boccia, R.M. Lyons // Blood. - 2011. -Vol. 118, №21. - P. 3282.

138. Weber E. Immunomodulatory treatments for persistent and chronic immune thrombocytopenic purpura. A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis of 28 studies / E. Weber, Q. Reynaud, R. Fort et al. // Medicine. -2017. - Vol. 96, №37. - P. e7534.

139. Yoshida Y. Historical review. The light and shadow of Paul Kaznelson: his life and contribution to hematology / Y. Yoshida // Ann. Hematol. - 2008. -Vol.87. - P. 877-879.

140. Zaja F. Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / F. Zaja, M.L. Battista, M.T. Pirrotta et al. // Haematologica. - 2008. - Vol. 93, №6. - P. 930-933.

141. Zufferey A. Pathogenesis and Therapeutic Mechanisms in Immune Thrombocytopenia (ITP) / A. Zufferey, R. Kapur, J.W. Semple // J. Clin. Med. -2017. - Vol. 6, № 2. - P. 16.