Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Никитина, Наталья Александровна

• Никитина, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Никитина, Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Современные представления о преэклампсии (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология преэклампсии и ее осложнений

1.2. Ведущие концепции этиологии и патогенеза преэклампсии

1.2.1. Роль ишемических нарушений плаценты в развитии преэклампсии и плацентарной недостаточности

1.2.2. Иммунологические и генетические аспекты этиопатогенеза преэклампсии

1.2.3. Повреждение эндотелия как ведущее звено патогенеза преэклампсии. Биомаркеры эндотелиальной дисфункции

1.2.4. Цереброваскулярные нарушения при преэклампсии/эклампсии. Состояние гематоэнцефалического барьера

1.3. Современные методы предикции и ранней диагностики преэклампсии

1.4. Возможности профилактики и лечения, принципы активной и выжидательной тактики ведения пациенток с преэклампсией с позиций доказательной медицины

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных пациенток. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования. Критерии включения и исключения из исследования

2.2. Общеклинические методы исследования

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Иммунохимическое исследование

2.3.2. Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Анализ материнской смертности от преэклампсии, эклампсии и их осложнений

3.1.1. Анамнестические особенности у пациенток, умерших от преэклампсии, эклампсии и их осложнений

3.1.2. Клинические особенности развития и прогрессирования преэклампсии в группе умерших пациенток

3.1.3. Перинатальные исходы в группе пациенток, умерших от преэклампсии, эклампсии

3.2. Прогнозирование развития преэклампсии

3.2.1. Сравнительный анализ анамнестических и клинических особенностей у пациенток группы риска с преэклампсией и без нее

3.2.2. Прогностическое значение биомаркеров в оценке риска развития преэклампсии

3.2.3. Допплерометрическая оценка гемодинамики в системе мать-плацента-плод

3.2.4. Изучение суточных биоритмов АД в прогнозировании развития преэклампсии

3.2.5. Математические модели в прогнозировании развития преэклампсии

3.3. Оценка тяжести и скорости прогрессирования преэклампсии

3.3.1. Сравнительный анализ анамнестических и клинических особенностей у пациенток с ранней и поздней преэклампсией

3.3.2. Сравнительный анализ особенностей течения беременности при ранней и поздней преэклампсии

3.3.3. Сравнительные особенности клинической картины ранней и поздней преэклампсии

3.3.4. Исходы беременности и родов при ранней и поздней преэклампсии

3.3.5. Сравнительные особенности суточной динамики АД при ранней и поздней преэклампсии

3.3.6. Сравнительный анализ биомаркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ при ранней и поздней преэклампсии

3.4. Иммуноморфологическое исследование органов и тканей женщин, умерших от преэклампсии, эклампсии

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

4.1. Преэклампсия, как причина материнской и перинатальной заболеваемости и смертности

4.2. Прогнозирование преэклампсии

4.3. Оценка степени тяжести и скорости прогрессирования преэклампсии

4.4. Значимость патоморфологических и иммуногистохимических изменений при тяжелой преэклампсии и эклампсии

4.5. Концепция развития преэклампсии

4.6. Персонифицированная система обследования и ведения беременных с преэклампсией

Выводы

Практические рекомендации

Приложения 1, 2

Список литературы

301 306

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

АФС антифосфолипидный синдром

ВРТ вспомогательные репродуктивные технологии

ВТЭО венозные тромбэмболические осложнения

ГБ гипертоническая болезнь

ГИП гипоксически-ишемическое поражение

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ДАД диастолическое АД

ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДИ доверительный интервал

ЗРП задержка роста плода

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИК иммунные комплексы

ИМТ индекс массы тела

ИФА иммуноферментный анализ

КТ компьютерная томография

КТГ кардиотокография

МКБ мочекаменная болезнь

МПК маточно-плацентарный кровоток

МРТ магнитно-резонансная томография

НМПК нарушение маточно-плацентарного кровотока

НСБ нейроспецифические белки

ОНМК острое нарушение мозгового кровобращения

ОПН острая почечная недостаточность

ОРВИ острое респираторное вирусное заболевание

ОШ отношение шансов

ПЭ преэклампсия

САД систолическое АД

СД сахарный диабет

СДР синдром дыхательных расстройств

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СПКЯ синдром поликистозных яичников

УЗИ ультразвуковое исследование

ФПК фето-плацентарный кровоток

ФПН фетоплацентарная недостаточность

ХАГ хроническая артериальная гипертония

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС центральная нервная система

а доверительный интервал

GFAP глиофибриллярно-кислый протеин

ICAM интрацеллюлярные молекулы клеточной адгезии

NSE нейроспецифическая енолаза

PIGF плацентарный фактор роста

RR относительный риск

SIRS синдром системного воспалительного ответа

растворимая fms-подобная тирозинкиназа

TNFа фактор некроза опухолей а

VCAM сосудистые молекулы клеточной адгезии

VEGF сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных»

ВВЕДЕНИЕ

Гипертензивные расстройства во время беременности, включая преэклампсию и эклампсию, являются актуальной медицинской, социальной и экономической проблемой в связи со стабильной частотой развития указанных гестационных осложнений, возможностью неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов беременности и родов как для матери, так и для плода, сложностью прогнозирования, отсутствием эффективных мер профилактики и лечения преэклампсии.

По данным мировой литературы и ВОЗ частота гипертензивных расстройств во время беременности составляет 5-10 %, преэклампсии - 2-8 % [347]. В России гипертензивные нарушения в разные годы стабильно занимают 3-4 место в структуре материнской смертности [16, 19, 20]. По данным Министерства здравоохранения РФ («Материнская смертность в РФ: анализ официальных данных и результаты конфиденциального аудита в 2013». Методическое письмо №15-4/10/2-7509. Москва, 2014 г) показатель материнской смертности от преэклампсии/эклампсии не имеет тенденции к стабильному снижению: 1,26 на 100000 родившихся живыми в 2012 г, 1,21 -в 2013 г., 1,8 - в 2014 г. При этом подавляющее большинство случаев смерти (более 70 %) расценены как предотвратимые и условно предотвратимые.

При развитии тяжелой преэклампсии и эклампсии многократно возрастает риск таких осложнений, как кровоизлияния и отек головного мозга, отслойка плаценты, ДВС-синдром, массивные акушерские кровотечения, НБЬЬР-синдром, кровоизлияние и разрыв капсулы печени, отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, острая почечная и печеночная недостаточность, смерть матери и плода [16]. В последующие годы жизни у таких женщин чаще регистрируются хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, кардиомиопатия, неврологические заболевания, венозная тромбэмболия, что позволяет рассматривать преэклампсию фактором высокого риска развития перечисленных заболеваний [54, 134].

В настоящее время отсутствуют сведения об этиологическом факторе развития преэклампсии. В то же время накоплено большое число исследований, посвященных патогенезу данного осложнения беременности.

Доминирующей концепцией возникновения преэклампсии является теория поверхностной инвазии цитотрофобласта с отсутствием ремоделирования маточно-плацентарных артерий и развитием ишемии плаценты [12, 64, 282]. Однако в последние годы с дефектом плацентации, ограниченным ремоделированием и обструктивными поражениями миометральных сегментов спиральных артерий ассоциируется целый спектр осложнений беременности, объединенных в "Great Obstetrical Syndromes" («большие акушерские синдромы»): преэклампсия, задержка роста плода, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, поздний самопроизвольный выкидыш, отслойка плаценты [51, 64, 165, 167, 330]. В то же время сходство патофизиологических изменений при указанных осложнениях не может объяснить, почему в одних ситуациях развивается преэклампсия, а в других - плацентарная недостаточность без преэклампсии. По-прежнему не найден фактор, определяющий развитие того или иного осложнения беременности.

Согласно фактам доказательной медицины, преэклампсия является специфическим осложнением беременности, которое клинически манифестирует только после 20-22 недель гестации, однако многие патофизиологические изменения развиваются уже с ранних сроков беременности. В соответствии с этим особенное значение приобретает разработка предиктивной и превентивной системы ведения беременных группы риска.

Большинство ученых мира едины во мнении, что центральное звено

патогенеза преэклампсии - системное повреждение эндотелия сосудов

микроциркуляции с развитием эндотелиальной дисфункции [42, 181, 353]. В

связи с этим исследовано большое количество биохимических и клеточных

маркеров для прогнозирования, ранней диагностики и оценки степени

7

тяжести преэклампсии. Однако ни один из них официально не рекомендован к практическому применению в связи с низкой чувствительностью и специфичностью для преэклампсии. В то же время, определение уровня лишь одного какого-либо маркера не может предоставить полноценной информации обо всех функциях эндотелия, нарушенных при преэклампсии в той или иной степени.

Немаловажен и тот факт, что эндотелиальная дисфункция регистрируется при многих соматических заболеваниях и патологических состояниях на очень ранних (доклинических) стадиях их развития -сахарный диабет, атеросклероз, сепсис, хронические почечные заболевания, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, легочная гипертензия и другие [71]. Эндотелиальная дисфункция - это общепатологический процесс, который не может в полной мере объяснить специфические особенности развития преэклампсии (осложнение, уникальное для человеческой беременности, не встречающееся в природе у животных, возникающее только во второй половине беременности, имеющее неуклонно прогрессирующее течение). В соответствии с выше изложенным очевидно, что этиологическим фактором развития преэклампсии является фетоплацентарный комплекс по достижении плодом определенного срока гестации (22 недели - начало перинатального периода, рекомендованного ВОЗ). Необходим дальнейший поиск конкретного этиологического фактора возникновения патологических изменений в органах-мишенях при данном осложнении беременности.

Современная тактика ведения гипертензивных нарушений во время

беременности зависит от парадигмы, заключающейся в том, что

преэклампсия развивается ступенчато - от умеренной до тяжелой, а затем

развивается эклампсия. Это предполагает, что при наличии наиболее

тяжелых симптомов возможно развитие судорожного приступа. Однако, как

показали исследования, беременность приводит к таким изменениям

мозгового кровотока, которые делают мозг более восприимчивым к

8

форсированной дилатации и гиперперфузии в ответ на внезапное или резкое повышение системного АД [84]; церебральная ауторегуляция при преэклампсии нарушена [84, 85, 280]. В то же время, в силу этических ограничений исследований, практическое определение верхнего предела АД, когда еще работает механизм ауторегуляции мозгового кровотока, у беременных невыполнимо, прогнозирование степени этой дисфункции и время ее срыва по клиническим и инструментальным данным крайне затруднительно. И несмотря на то, что риск появления судорожного приступа выше при клинически тяжелой преэклампсии, повреждение церебральной циркуляции при преэклампсии и эклампсии может иметь место даже при небольшом повышении АД и умеренной выраженности симптомов этого осложнения беременности. Выше указанное требует поиска маркеров оценки состояния гематоэнцефалического барьера, повреждение которого является в настоящее время доминирующей концепцией развития отека мозга при преэклампсии/эклампсии [85, 143]. Такими биомаркерами, в частности, могут служить нейроспецифические белки (№Е -нейроспецифическая енолаза, GFAP - глиофибриллярно-кислый протеин, белок S100B и другие), которые обнаруживаются в сыворотке крови только при повреждении ГЭБ, нейронов и других клеток головного мозга [22].

Таким образом, в основу настоящего исследования легли тенденции современной медицины, основанные на достижениях геномики, протеомики, метаболомики и биоинформатики, позволяющие обосновать системный подход к ведению беременности: прогнозирование (предикция) риска развития преэклампсии, доклиническая диагностика данного осложнения, персонифицированный подход к назначению фармакотерапевтических мероприятий с целью профилактики (превенции) развития наиболее тяжелых форм преэклампсии.

Цель исследования: разработка и обоснование предиктивной,

превентивной, персонифицированной системы ведения беременных с

факторами риска развития преэклампсии на основании исследования ее

9

современных клинико-морфологических особенностей для снижения осложнений и оптимизации исходов беременности.

Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

1. Изучить современные особенности тяжелой преэклампсии, эклампсии на основании анализа материнской смертности.

2. Провести сравнительный анализ анамнестических, клинических и функциональных показателей, а также уровней биомаркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ (УСАМ, 1САМ, ЮТа, УБОБ, Р1ОБ, бБ111-1, ОБАР и КББ) у женщин с факторами риска при развитии преэклампсии и без нее.

3. Оценить прогностическую значимость анамнестических, клинических, функциональных показателей, уровней биомаркеров у беременных группы риска в развитии преэклампсии.

4. Разработать математическую модель прогнозирования преэклампсии с учетом наиболее значимых факторов.

5. Провести сравнительную оценку анамнестических, клинических и функциональных показателей, а также уровней биохимических маркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ (УСАМ, 1САМ, ЮТа, УБОБ, РЮБ, бБ1М, ОБАР и ШБ) у женщин с физиологическим течением беременности, беременных с ранней и поздней преэклампсией и родильниц.

6. Изучить динамику клинических показателей и маркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ при выжидательной тактике ведения беременных с умеренной преэклампсией.

7. Разработать математическую модель определения истинно тяжелой, быстро прогрессирующей преэклампсии.

8. Проанализировать патофизиологические изменения в органах и тканях женщин, умерших от преэклампсии, эклампсии, в сравнении с женщинами, умершими от других причин.

9. Разработать предиктивную, превентивную и персонифицированную систему ведения беременных при наличии факторов риска преэклампсии с учетом ее современных клинико-иммуноморфологических особенностей.

10. Усовершенствовать и обосновать алгоритм диагностики, оценки степени тяжести и выбора активной или выжидательной тактики ведения беременных с преэклампсией.

Научная новизна исследования

- впервые определена роль повреждения гистогематических барьеров (гематоэнцефалического барьера, плацентарного) в патогенезе преэклампсии;

- впервые проведена комплексный анализ взаимосвязи клинических и функциональных показателей при преэклампсии и маркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ;

- на основании детального изучения материнской смертности от преэклампсии/эклампсии и их осложнений, описаны современные клинические особенности наиболее тяжелых форм данного осложнения беременности;

- впервые выявлены новые механизмы патогенеза тяжелых форм преэклампсии и особенностей танатогенеза - установлен морфологический субстрат нестабильного состояния пациентки, признаки прогрессирования данного осложнения;

- впервые предложен термин «гестационный деструктивный эндотелиоз», определяющий характер повреждения сосудов микроциркуляции при преэклампсии;

- проведен сравнительный анализ ранней и поздней преэклампсии, клинически и патогенетически обоснован выбор тактики ведения при манифестации преэклампсии до 34 недель и после;

- впервые разработана комплексная модель прогнозирования развития преэклампсии с использованием анамнестических, клинических данных и

современных биомаркеров эндотелиальной и плацентарной дисфункции, маркеров повреждения ГЭБ (патент на изобретение № 2287823);

- впервые предложена комплексная предиктивная, превентивная, персонифицированная система ведения беременности у пациенток группы риска развития преэклампсии;

- на основании всесторонней оценки анамнестических, клинических и функциональных показателей с определением маркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ, разработан алгоритм оценки степени тяжести преэклампсии и скорости ее прогрессирования;

- впервые предложен патогенетически обоснованный подход к выбору активной или выжидательной тактики ведения беременных с преэклампсией на основе оценки уровней и динамики маркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ (патент на изобретение № 2475753).

Практическая значимость

Практическая значимость проведенного исследования обусловлена следующими аспектами:

- результаты диссертации позволяют концептуально рассматривать преэклампсию как системный гестационный деструктивный эндотелиоз сосудов системы микроциркуляции с первоначально полиорганным/ полисистемным характером поражения, что должно учитываться при составлении программы обследования и ведения беременных. Тотальная десквамация эндотелиоцитов на некоторых участках сосудистой стенки с развитием тяжелой (критической) эндотелиальной дисфункции является летальным осложнением, при котором отсутствует рецепторное звено для воздействия эндогенных регулирующих субстанций и экзогенно вводимых препаратов (терапия либо неэффективна, либо реакция пациентки на нее неадекватна);

- выделены значимые факторы риска развития тяжелых форм преэклампсии и эклампсии, что позволяет четко выделить пациенток группы высокого риска по возникновению и прогрессированию данного осложнения беременности;

- предложенная математическая модель прогнозирования преэклампсии уже с конца 1 триместра позволяет выделить беременных группы высокого риска, обосновывает их направление в медицинские учреждения III группы оказания медицинской помощи для проведения углубленного мультидисциплинарного обследования, включая оценку клинико-лабораторных параметров, проведение допплерометрии, анализ суточных биоритмов АД (СМАД), консультирование смежными специалистами, что дает возможность своевременно начать профилактические мероприятия для предотвращения неблагоприятных материнских и перинатальных исходов;

- обосновано выделение ранней преэклампсии, характеризующейся чаще тяжелым прогрессирующим течением, более выраженными повреждениями органов-мишеней и сосудов, неблагоприятными материнскими и перинатальными исходами, и требующей своевременного родоразрешения;

- разработанная математическая модель прогноза скорости прогрессирования преэклампсии позволяет объективно оценить ее истинную степень тяжести. Высокие уровни или отрицательная динамика концентраций маркеров эндотелиальной дисфункции и повреждения ГЭБ свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе и требуют родоразрешения независимо от срока беременности и степени выраженности основных клинических симптомов преэклампсии;

- выделены и обоснованы критерии возможности выжидательной тактики ведения при преэклампсии на основании оценки анамнестических данных, динамики клинико-лабораторных и функциональных показателей, а также биомаркеров эндотелиальной (VCAM, ICAM, TNFa), плацентарной дисфункции (VEGF, PIGF, sFlt-1) и повреждения ГЭБ (GFAP, NSE);

- высокие концентрации и/или неуклонный рост маркеров повреждения ГЭБ (GFAP, NSE) являются плохим прогностическим фактором и могут быть

13

предикторами развития эклампсии и/или тяжелого поражения головного мозга, что требует немедленного родоразрешения независимо от срока беременности и степени выраженности основных клинических симптомов.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанная предиктивная, превентивная, персонифицированная система ведения беременных группы риска по развитию преэклампсии, а также алгоритмы ведения и лечения пациенток с преэклампсией внедрены и используются в клинической практике Клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова, родильных домах г. Тулы. Материалы исследования используются на занятиях с клиническими ординаторами, врачами-интернами, студентами лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Полученные результаты включены в лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы, получено 2 патента на изобретение, изданы 2 учебно-методических пособия для студентов медицинских вузов, материалы диссертации представлены в методических письмах Министерства здравоохранения России (№ 15-4/10/27509 от 02.10.2014; № 15-4/10/2-7138 от 23.09.2013; № 15-4/10/2-5993 от 09.10.2015).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 25-28 сентября 2012 г); У Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 12-15 марта 2013 г); ХХ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 15-19 апреля 2013 г); XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 19-22 июня 2013 г); XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва,

14

24-27 сентября 2013 г); XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 23-26 сентября 2014 г); Юбилейном Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 18-21 марта 2014 г); VII Общероссийском научно-практическом семинаре с международным участием «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 6-9 сентября 2014 г), III Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Санкт-Петербург, 28-30 мая 2015 г); XVI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 22-25 сентября 2015 г); Первом Пленуме Правления ассоциации акушерских анестезиологов-реаниматологов с международным участием (Москва, 13-16 октября 2015 г), 40-м Всероссийском образовательном форуме «Теория и практика анестезии и интенсивной терапии в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2627 ноября 2015 г); X Юбилейном Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 19-22 января 2016 г); XII Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: диагностика, лечение, профилактика» (Москва, 4-7 апреля 2016 г); Общероссийский семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Московские чтения» (Москва, 14-16 апреля 2016).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 20 апреля 2016 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 349 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, содержащих описание клинической характеристики обследованных, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждение полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы

состоит из 24 отечественных и 340 зарубежных работ. Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 53 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжелые формы преэклампсии и эклампсии чаще развиваются у беременных с наличием соматических заболеваний (92,1 %) и отягощенным акушерским (86 %) анамнезом и характеризуются ранней клинической манифестацией (в 95,2 % - до 34 нед), длительным течением (в 74,9 % - более 2 недель), неуклонным прогрессированием при разной степени выраженности основных клинических симптомов, стертой клинической симптоматикой на фоне проводимой терапии, тяжелыми необратимыми поражениями головного мозга, почек, печени, системы гемостаза. Эклампсия развивается на фоне предшествующей тяжелой преэклампсии, о чем свидетельствует комплексная оценка клинико-лабораторных и функциональных показателей.

2. Выявленные нами патофизиологические изменения, предшествующие клинической манифестации преэклампсии, позволяют прогнозировать ее развитие с 10-14 недель гестации на основании анализа анамнестических особенностей (преэклампсия в семейном анамнезе, осложненное течение предыдущей беременности - преэклампсия, плацентарная недостаточность, невынашивание), соматического статуса (ХАГ, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, врожденные и приобретенные тромбофилии), наличия плацентарного дисморфогенеза и дисфункции, антиангиогенного дисбаланса и эндотелиальной дисфункции (соотношение РЮБ/бБ11;-1, пульсационный индекс в маточных артериях, вариабельность АД, степень ночного снижения АД).

3. Ранняя преэклампсия характеризуется чаще тяжелым

прогрессирующим течением (у 91,8 %), сочетанием с плацентарной

недостаточностью (у 68,2 %), более выраженными нарушениями функций

печени, почек, головного мозга, системы гемостаза, более значимыми

16

изменениями биомаркеров плацентарной, эндотелиальной дисфункции и повреждения сосудов (включая ГЭБ), антиангиогенным и провоспалительным дисбалансом, а также более неблагоприятными перинатальными исходами (недоношенность в 90,6 %, тяжелая асфиксия новорожденных в 25,9 %, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС в 52,9 %, внутрижелудочковые кровоизлияния в 30,6 %, необходимость в проведении интенсивной терапии у 68,2 %).

4. При установленном диагнозе преэклампсии целесообразно прогнозировать быструю скорость ее прогрессирования, для которой характерны патологические изменения суточного ритма АД, несмотря на антигипертензивную терапию, отрицательная динамика лабораторных показателей и биомаркеров эндотелиальной и плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ (бБ1М, УБОБ, РЮБ, УСАМ, 1САМ, ЮТа, ШБ, ОБАР), что требует решения вопроса о своевременном родоразрешении (до развития критической ситуации).

5. Патоморфологические изменения при тяжелой преэклампсии и эклампсии свидетельствуют о тяжелой гипоперфузии всех органов с уменьшением плотности микроциркуляторного русла (антиангиогенный дисбаланс). Установлено развитие системного «гестационного деструктивного эндотелиоза», вплоть до тотальной десквамации эндотелиального слоя на некоторых участках сосудов, что является причиной «прорыва» ГЭБ, рефрактерной тяжелой артериальной гипертензии, полиорганной недостаточности, неэффективности проводимой терапии и вомзожного летального исхода.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРЕЭКЛАМПСИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИй

Преэклампсия в настоящее время определяется как специфическое осложнение второй половины беременности, которое диагностируется при возникновении артериальной гипертензии >140/90 мм рт.ст. и протеинурии >0,3 г/сут и характеризуется развитием полиорганной/полисистемной дисфукнции и недостаточности.

Тяжелая преэклампсия и ее осложнения - одна из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире.

Со второй половины XX века имеет место отчетливое снижение материнской смертности, однако в последние 20 лет указанный показатель существенно не меняется, и по-прежнему большая часть - это предотвратимые случаи смерти. Ежегодно во всем мире регистрируется около 300 000 случаев материнской смертности, большинство из них (99 %) происходит в развивающихся странах [3, 134]. Основными причинами материнской смертности по данным ВОЗ являются массивные кровотечения, инфекции, гипертензивные нарушения во время беременности (в основном преэклампсия, эклампсия) и осложненные аборты, в целом составляющие 80 % всех случаев смерти женщин [ 3].

В России гипертензивные нарушения в разные годы стабильно занимают 3-4 место в структуре материнской смертности [16, 19, 20].

По данным мировой литературы и ВОЗ (2011) частота развития преэклампсии составляет 2-8% [ 347]. Ежегодно в мире регистрируется 8,5 миллионов случаев преэклампсии [42]. В то же время отечественная статистика частоты преэклампсии крайне вариабельна - от 13 до 28 % в стационарах высокого риска [10], что свидетельствует о нерациональной диагностике и классификации указанного осложнения беременности. Так, по официальным данным Росстат (2012 г), отмечается увеличение частоты

преэклампсии за последние годы: 11,1% в 1991 году, 21,6% в 2005 году, 18,1% - в 2010 году. Обращает на себя внимание рост частоты возникновения тяжелых форм преэклампсии и эклампсии (0,19% в 1991 году, 1,44% в 2010 году, 1,5% в 2011 г, 1,6% в 2012 г). Подобный рост связан, по-видимому, со снижением уровня общего здоровья беременных в России [16], активным внедрением вспомогательных репродуктивных технологий для достижения беременности, социальными факторами (планирование беременности женщинами старшей возрастной группы), а также неадекватной профилактикой, несвоевременной диагностикой, отсутствием эффективных методов терапии.

Частота развития эклампсии значительно отличается в разных странах мира. В развитых странах Европы, в США эклампсия имеет место в 2-3 случаях на 10.000 родов, в развивающихся странах - в 8-20 раз чаще (16-69 случаев на 10.000 родов). Как свидетельствуют опубликованные данные, частота эклампсии во многом зависит от возраста матери, паритета, количества плодов и гестационного срока: в 8 раз чаще эклампсия развивается в сроки до 32 недель по сравнению с гестационными сроками 3742 недели и после родов, в 2 раза чаще судорожные приступы имеют место при многоплодной беременности по сравнению с одноплодной [202].

По данным разных авторов, при развитии тяжелой преэклампсии и эклампсии в 3-25 раз возрастает риск таких осложнений, как кровоизлияния и отек головного мозга, отслойка плаценты, ДВС-синдром, ИБЬЬР-синдром, кровоизлияние и разрыв капсулы печени, отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, острая почечная недостаточность и смерть матери [134, 202]. В последующие годы жизни у таких женщин чаще регистрируются хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, кардиомиопатия, неврологические заболевания, венозная тромбэмболия [54, 134]. При этом отмечена прямая зависимость между степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и тяжестью перенесенной преэклампсии. Особенно высокий

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитина, Наталья Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ причин материнской смертности. Руководство для врачей. Под редакцией профессора А.П. Милованова. М.: МДВ 2008. 228 с.

2. Блинов Д.В. Иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Москва, 2004. - 24 с.

3. ВОЗ. Материнская смертность. Информационный бюллетень N°348. Май 2014 г. [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs348/ru/index.html].

4. Караганова Е.Я. Проницаемость гематоэнцефалического барьера у беременных, рожениц, плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах: Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Москва, 1996. 27 с.

5. Кириченко А.К. Морфогенез цитотрофобластической инвазии при маточной и трубной беременности. Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. Москва, 2005. 228 с.

6. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Комаров Е.К. Применение препаратов магния при сочетанных формах гестоза, профилактика и лечение. Методические рекомендации. Издательство Н-Л; 2012. 36 с.

7. Краснопольский В. И., Титченко Л. И., Туманова В. А., Петрухин В. А., Чечнева М. А., Пырсикова Ж. Ю. Возможности использования трехмерной допплерометрии для исследования внутриплацентарного кровотока у беременных с высоким риском развития перинатальной патологии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003; 3: 24-29.

8. Краснопольский В.И. Формирование и патология плаценты. М: Медицина, 2007. - 112 с.

9. Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. Клинические аспекты преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011; 4: 29-35.

10. Макаров О.В., Ткачева О.Н., Волкова Е.В. Преэклампсия и хроническая

310

артериальная гипертензия. Клинические аспекты. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 136 с.

11. Меркушева Л.И., Козловская Н.Л. Современные представления о патогенезе поражения почек при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 8: 12-17.

12. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Москва: Медицина; 1999. 448 с.

13. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб: Изд-во СПбГМУ; 2003. 181 с.

14. Румянцева В.П., Баев О.Р., Верясов В.Н. Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельности при своевременных родах. Акушерство и гинекология. 2011; 8: 11-15.

15. Сидорова И.С., Курцер М.А., Никитина Н.А., Рзаева А. Роль плода в развитии преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2012; 5: 23-28.

16. Стародубов В.И., Суханова Л.П. Репродуктивные проблемы демографического развития России. М.: ИД «Менеджер здравоохранения»; 2012. 320 с.

17. Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е. Преэклампсия. Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 576 с.

18. Сухих Г.Т., Ходжаева З.С., Филиппов О.С., Адамян Л.В., Краснопольский В.И., Серов В.Н., Сидорова И.С., Баев О.Р., Башмакова Н.В., Кан Н.Е., Клименченко Н.И., Макаров О.В., Никитина Н.А., Петрухин В.А., Пырегов А.В., Рунихина Н.К., Тетруашвили Н.К., Тютюнник В.Л., Холин А.М., Шмаков Р.Г., Шешко Е.Л. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Федеральные клинические рекомендации. Методическое письмо Минздрава России № 15-4/10/2-7138 от 23.09.2013. - 61 с

19. Филиппов О.С., Гусева Е.В., Сидорова И.С., Никитина Н.А. Материнская смертность в Российской федерации: анализ официальных данных и результаты конфиденциального аудита в 2013 году. Методическое

311

письмо Министерства здравоохранения Российской федерации № 15-4/10/27509 от 02.10.2014. 91 с.

20. Филиппов О.С., Гусева Е.В., Сидорова И.С., Никитина Н.А. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности в Российской федерации в 2014 году. Методическое письмо Министерства здравоохранения Российской федерации № 15-4/10/2-5993 от 09.10.2015. 50 с.

21. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. (рабочая группа). Всероссийское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.

22. Чехонин В.П., Гурина О.И., Дмитриева Т.Б. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам. М.: Медицина, 2007. 344 с.

23. Шифман Е.М. Преэклампсия. Эклампсия. HELLP-синдром. Интелтек; 2002. 430с.

24. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия. 2008; 14(4):315-319.

25. Abalos E, Duley L, Steyn DW. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy.Cochrane Database Syst Rev. 2014; 2: CD002252.

26. Abbassi-Ghanavati M, Alexander JM, McIntire DD, Savani RC, Leveno KJ. Neonatal effects of magnesium sulfate given to the mother. Am J Perinatol. 2012 Nov; 29(10): 795-800.

27. Abildgaard U, Heimdal K. Pathogenesis of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP): a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Feb;166(2):117-23.

28. Afrakhteh M, Moeini A, Taheri MS, Haghighatkhah HR, Fakhri M, Masoom N. Uterine Doppler velocimetry of the uterine arteries in the second and third trimesters for the prediction of gestational outcome. Rev Bras Ginecol Obstet. 2014 Jan; 36(1): 35-9.

29. Aita K, Etoh M, Hamada H, Yokoyama C, Takahashi A, Suzuki T, Hara M, Nagata M. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclampsia. Nephron Clin Pract. 2009;112(2):c65-70.

30. Akolekar R, Casagrandi D, Livanos P, Tetteh A, Nicolaides KH. Maternal plasma pentraxin 3 at 11to13weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. Prenat Diagn. 2009;29:934-938.

31. Akolekar R, Casagrandi D, Skyfta E, Ahmed AA, Nicolaides KH. Maternal serum angiopoietin-2 at 11to13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. Prenat Diagn. 2009;29:847-851.

32. Akolekar R, de Cruz J, Foidart JM, Munaut C, Nicolaides KH. Maternal plasma soluble fms-like tyrosine kinase-1and free vascular endothelial growth factor at 11to13 weeks of gestation in preeclampsia. Prenat Diagn. 2010;30:191-197.

33. Akolekar R, Etchegaray A, Zhou Y, Maiz N, Nicolaides KH. Maternal serum activin A at 11-13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. Fetal Diagn Ther. 2009;25:320-327.

34. Akolekar R, Minekawa R, Veduta A, Ximena C, Romero R, Nicolaides KH. Maternal plasma inhibinA at 11-13 weeks of gestation inhypertensivedisordersofpregnancy. Prenat Diagn. 2009;29:753-760.

35. Akolekar R, Syngelaki A, Beta J, Kocylowski R, Nicolaides KH. Maternal serum placental protein 13 at 11-13 weeks of gestation in preeclampsia. Prenat Diagn. 2009 Dec;29(12): 1103-1108.

36. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Competing risk model in early screening fo rpreeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther. 2013;33:8-15.

37. Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, Nicolaides KH. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Prenat Diagn. 2011 Jan;31(1):66-74.

38. Akolekar R, Zaragoza E, Poon LCY, Pepes S, Nicolaides KH. Maternal serum placental growth factor at 11 + 0 to13 + 6 weeks of gestation in the prediction of pre-eclampsia. ltrasound ObstetGynecol. 2008;32:732-739.

39. Amaral LM, Cunningham MW Jr, Cornelius DC, LaMarca B. Preeclampsia: long-term consequences for vascular health. Vasc Health Risk Manag. 2015 Jul 15;11:403-15.

40. Amburgey OA, Chapman AC, May V, Bernstein IM, Cipolla MJ. Plasma from preeclamptic women increases blood-brain barrier permeability: role of vascular endothelial growth factor signaling. Hypertension. 2010 Nov;56(5):1003-8.

41. Ananth CV, Friedman AM. Ischemic placental disease and risks of perinatal mortality and morbidity and neurodevelopmental outcomes. Semin Perinatol. 2014 Apr;38(3):151-158.

42. Anderson UD, Olsson MG, Kristensen KH, Akerstrom B, Hansson SR. Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta. 2012 Feb;33 Suppl:S42-7.

43. Anderson UD, Olsson MG, Rutardottir S, Centlow M, Kristensen KH, Isberg PE, Thilaganathan B, Akerstrom B, Hansson SR. Fetal hemoglobin and a1-microglobulin as first- and early second-trimester predictive biomarkers for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2011 Jun;204(6):520.e1-5.

44. Aquilina J, Maplethorpe R, Ellis P, Harrington K. Correlation between second trimester maternal serum inhibin-A and human chorionic gonadotrophin for the prediction of pre-eclampsia. Placenta. 2000;21:487-492.

45. Araqi-Houssaini A, Salmi S, Moussaid I, Guennoun MA, Elyoussoufi S, Miguil M, Adil A, El Moutawakil B, Rafai MA, Slassi I. Posterior reversible encephalopathy syndrome and eclampsia: a descriptive study of 13 cases in Morocco. Rev Neurol (Paris). 2011 Nov;167(11):812-9.

46. Ashoor G, Maiz N, Rotas M, Kametas A, Nicolaides KH. Maternal thyroid function at 11 to 13 weeks of gestation and subsequent development of preeclampsia. Prenat Diagn. 2010;30:1032-1038.

47. Astin M., Scott J.R., Worley R.J. Preeclampsia/eclampsia: a fatal father factor. Lancet 1981; 5(2): 533.

48. Audibert F, Boucoiran I, An N, Aleksandrov N, Delvin E, Bujold E, Rey E. Screening for preeclampsia using first-trimester serum markers and uterine artery Doppler in nulliparous women. Am J Obstet Gynecol. 2010 0ct;203(4):383.e1-8.

49. Aukes AM, de Groot JC, Aarnoudse JG, Zeeman GG. Brain lesions several years after eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2009 May;200(5):504.e1-5.

50. Aukes AM, Wessel I, Dubois AM, Aarnoudse JG, Zeeman GG. Self-reported cognitive functioning in formerly eclamptic women. Am J Obstet Gynecol. 2007 0ct;197(4):365.e1-6].

51. Ball E, Bulmer JN, Ayis S, Lyall F, Robson SC. Late sporadic miscarriage is associated with abnormalities in spiral artery transformation and trophoblast invasion. J Pathol. 2006; 208: 535-42.

52. Bateman BT, Schumacher HC, Bushnell CD, Pile-Spellman J, Simpson LL, Sacco RL, Berman MF. Intracerebral hemorrhage in pregnancy. Frequency, risk factors and outcome. Neurology 2006; 67: 424-429.

53. Beasley KM, Lovering AT, Gilbert JS. Decreased endothelial progenitor cells in preeclampsia and consequences for developmental programming. Hypertension. 2014 Jul;64(1):23-5.

54. Bellamy L., Casas J. P., Hingorani A. D., Williams D. J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and metaanalysis. British Medical Journal. 2007, vol. 335; 7627: 974-977.

55. Bilodeau JF. Review: maternal and placental antioxidant response to preeclampsia - impact on vasoactive eicosanoids. Placenta. 2014 Feb;35 Suppl:S32-8.

56. Blasco V, Leone M, Antonini F, Geissler A, Albanese J, Martin C. Comparison of the novel hydroxyethylstarch 130/0.4 and hydroxyethylstarch 200/0.6 in brain-dead donor resuscitation on renal function after transplantation. Br J Anaesth. 2008 Apr; 100(4): 504-8.

57. Böger RH, Diemert A, Schwedhelm E, Lüneburg N, Maas R, Hecher K. The role of nitric oxide synthase inhibition by asymmetric dimethylarginine in the pathophysiology of preeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 2010;69(1): 1-13.

58. Böhmer AE, Oses JP, Schmidt AP, Perón CS, Krebs CL, Oppitz PP, D'Avila TT, Souza DO, Portela LV, Stefani MA. Neuron-specific enolase, S100B, and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury. Neurosurgery. 2011 Jun;68(6):1624-30.

59. Boldt J., Heesen M., Padberg W. et al. The influence of volume therapy and pentoxifylline infusion on circulating adhesion molecules in trauma patients. Anaesthesia. 1996; 51: 529-535.

60. Breen EC. VEGF in biological control. J Cell Biochem 2007; 102: 13581367.

61. Brennan LJ, Morton JS, Davidge ST. Vascular dysfunction in preeclampsia. Microcirculation. 2014 Jan;21(1):4-14.

62. Brewer J, Liu R, Lu Y, Scott J, Wallace K, Wallukat G, Moseley J, Herse F, Dechend R, Martin JN Jr, Lamarca B. Endothelin-1, oxidative stress, and endogenous angiotensin II: mechanisms of angiotensin II type I receptor autoantibody-enhanced renal and blood pressure response during pregnancy. Hypertension. 2013 Nov;62(5):886-92.

63. Brewer J, Owens MY, Wallace K, Reeves AA, Morris R, Khan M, LaMarca B, Martin JN Jr. Posterior reversible encephalopathy syndrome in 46 of 47 patients with eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2013 Jun;208(6): 468.e1-6.

64. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204(3): 193-201.

65. Brosens IA, Dixon HG, Robertson WB. Fetal growth retardation and the arteries of the placental bed. BJOG. 1977; 84: 656-64.

66. Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. The physiological response of the vessels of the placental bed to normal pregnancy. J Pathol Bacteriol. 1967; 93: 569-79.

67. Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia. Obstet Gynecol Annu. 1972; 1: 177-91.

68. Brunton PJ, Russell JA. Neuroendocrine control of maternal stress responses and fetal programming by stress in pregnancy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 1178-1191.

69. Brussé I1, Duvekot J, Jongerling J, Steegers E, De Koning I. Impaired maternal cognitive functioning after pregnancies complicated by severe preeclampsia: a pilot case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(4):408-12.

70. Buckberry S, Bianco-Miotto T, Roberts CT. Imprinted and X-linked non-coding RNAs as potential regulators of human placental function. Epigenetics. 2014 Jan 1;9(1):81-9.

71. Burger D., Touyz R. M. Cellular biomarkers of endothelial health: microparticles, endothelial progenitor cells, and circulating endothelial cells. Journal of the American Society of Hypertension. 2012; 6(2): 85-99.

72. Burton GJ, Jauniaux E, Charnock-Jones DS. The influence of the intrauterine environment on human placental development. Int JDevBiol. 2010;54(2-3):303-312.

73. Burton GJ, Woods AW, Jauniaux E, Kingdom JCP. Rheological and physiological consequences of conversion of thematernal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta. 2009;30(6):473-482.

74. Burton GJ, Yung HW, Cindrova-Davies T, Charnock-Jones DS. Placental endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in the pathophysiology of unexplained intrauterine growth restriction and early onset preeclampsia. Placenta 2009;30 (suppl A): 43-48.

75. Chaiworapongsa T, Espinoza J, Gotsch F, Kim YM, Kim GJ, Goncalves LF, Edwin S, Kusanovic JP, Erez O, Than NG, Hassan SS, Romero R. The maternal plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated in SGA and the magnitude of the increase relates to Doppler

abnormalities in the maternal and fetal circulation. J Matern Fetal Neonatal Med 2008; 21: 25-40.

76. Chaiworapongsa T, Romero R, Savasan ZA, Kusanovic JP, Ogge G, Soto E, Dong Z, Tarca A, Gaurav B, Hassan S. Maternal plasma concentrations of angiogenic/anti-angiogenic factors are of prognostic value in patients presenting to the obstetrical triage area with the suspicion of preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011 Oct;24(10):1187-207.

77. Chaiworapongsa T, Romero R, Whitten AE, Korzeniewski SJ, Chaemsaithong P, Hernandez-Andrade E, Yeo L, Hassan SS. The use of angiogenic biomarkers in maternal blood to identify which SGA fetuses will require a preterm delivery and mothers who will develop pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015 Aug 14:1-15.

78. Chazara O, Xiong S, Moffett A. Maternal KIR and fetal HLA-C: a fine balance. J Leukoc Biol 2011; 90(4): 703-16.

79. Chen DB, Wang W. Human placental microRNAs and preeclampsia. Biol Reprod. 2013 May 23;88(5):130.

80. Chen HH, Lin HC, Yeh JC, Chen CP. Renal biopsy in pregnancies complicated by undetermined renal disease. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:888-93.

81. Chen X.K., Wen S.W., Smith G., Leader A., Sutandar M., Yang Q., Walker M. Maternal age, paternal age and new-onset hypertension in late pregnancy. Hypertens Pregnancy 2006; 25: 217-227.

82. Cheng SW, Chou HC, Tsou KI, Fang LJ, Tsao PN. Delivery before 32 weeks of gestation for maternal pre-eclampsia: neonatal outcome and 2-year developmental outcome. Early Hum Dev. 2004;76:39-46.

83. Cindrova-Davies T, Sanders DA, Burton GJ, Charnock-Jones DS. Soluble FLT1 sensitizes endothelial cells to inflammatory cytokines by antagonizing VEGF receptor-mediated signalling. Cardiovasc Res. 2011 Feb 15;89(3):671-9.

84. Cipolla MJ, Sweet JA, Chan S-L. Cerebral vascular adaptation to pregnancy and its role in the neurological complications of eclampsia. J Appl Physiol 2011;

318

110: 329-339.

85. Cipolla MJ. Cerebrovascular function during pregnancy and eclampsia. Hypertension 2007; 50: 14-24.

86. Cipolla MJ. The adaptation of the cerebral circulation to pregnancy: mechanisms and consequences. J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Apr;33(4):465-78.

87. Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, Mol BW, van der Post JA, Coomarasamy A, Zwinderman AH, Robson SC, Bindels PJ, Kleijnen J, Khan KS. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis. CMAJ. 2008 Mar 11;178(6):701-11.

88. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, Fitz-Gibbon PD, Wood-Wentz CM, Turner ST, Hayman SR, White WM, Brost BC, Rose CH, Grande JP, Garovic VD Podocyturia predates proteinuria and clinical features of preeclampsia: longitudinal prospective study. Hypertension. 2013 Jun;61(6):1289-96.

89. D'Mello C, Le T, Swain MG. Cerebral microglia recruit monocytes into the brain in response to tumor necrosis factor alpha signaling during peripheral organ inflammation. J Neurosci 2009; 29: 2089-2102.

90. Darmochwal-Kolarz D, Kludka-Sternik M, Tabarkiewicz J, Kolarz B, Rolinski J, Leszczynska-Gorzelak B, Oleszczuk J. The predominance of Th17 lymphocytes and decreased number and function of Treg cells in preeclampsia. J Reprod Immunol (2012) 93(2):75-81.

91. Day C, Hewins P, Hildebrand S, Sheikh L, Taylor G, Kilby M, et al. The role of renal biopsy in women with kidney disease identified in pregnancy. Nephrol Dial Transplant 2008;23:201-6.

92. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet. 2003 Jul 26;362(9380):316-22.

93. De Vivo A, Baviera G, Giordano D, Todarello G, Corrado F, Anna R. Endoglin, PlGF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(8):837-842.

94. de Vries JI, van Pampus MG, Hague WM, Bezemer PD, Joosten JH. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onsetpre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012 Jan;10(1):64-72.

95. Dekker G, Robillard PY, Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father. J Reprod Immunol. 2011 May;89(2): 126-32.

96. Dennis AT. Management of pre-eclampsia: issues for anaesthetists. Anaesthesia. 2012 Sep;67(9):1009-20.

97. Di Battista AP, Buonora JE, Rhind SG, Hutchison MG, Baker AJ, Rizoli SB, Diaz-Arrastia R, Mueller GP. Blood Biomarkers in Moderate-To-Severe Traumatic Brain Injury: Potential Utility of a Multi-Marker Approach in Characterizing Outcome. Front Neurol. 2015 May 26;6:110.

98. Djurovic S, Clausen T, Wergeland R, Brosstad F, Berg K, Henriksen T. Absence of enhanced systemic inflammatory response at 18 weeks of gestation in women with subsequent pre-eclampsia. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2002;109(7):759-764.

99. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21; (1): CD004661.

100. Drewlo S, Levytska K, Sobel M, Baczyk D, Lye SJ, Kingdom JC. Heparin promotes soluble VEGF receptor expression in human placental villi to impair endothelial VEGF signaling. J Thromb Haemost. 2011 Dec; 9(12): 2486-97.

101. Ducat A, Doridot L, Calicchio R, Mehats C, Vilotte JL, Castille J, Barbaux S, Couderc B, Jacques S, Letourneur F, Buffat C, Le Grand F, Laissue P, Miralles F, Vaiman D. Endothelial cell dysfunction and cardiac hypertrophy in the STOX1 model of preeclampsia. Sci Rep. 2016 Jan 13;6:19196.

102. Dugoff L, Hobbins JC, Malone FD, Vidaver J, Sullivan L, Canick JA, Lambert-Messerlian GM, Porter TF, Luthy DA, Comstock CH, Saade G, Eddleman K, Merkatz IR, Craigo SD, Timor-Tritsch IE, Carr SR, Wolfe HM,

D'Alton ME. Quad screen as a predictor of adverse pregnancy outcome. FASTER Trial Research Consortium.Obstet Gynecol. 2005;106:260-267.

103. Dugoff L. Society for maternal-fetal medicine First- and second-trimester maternal serum markers for aneuploidy and adverse obstetric outcomes. ObstetGynecol. 2010;115:1052-1061.

104. Duley L, Gulmezoglu AM, Henderson-Smart DJ, Chou D. Magnesium sulfate and other anticonvulsants for women with preeclampsia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, (11): CD000025.

105. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol. 2009 Jun;33(3):130-7; Ghulmiyyah L, Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin Perinatol. 2012 Feb; 36(1): 56-9.

106. Easterling TR. Pharmacological management of hypertension in pregnancy. Semin Perinatol. 2014 Oct 10. pii: S0146-0005(14)00104-9.

107. Eiland E., Nzerue C., Faulkner M. Preeclampsia 2012. J Pregnancy. 2012; 2012: 586578.

108. Enquobahrie D.A., Abetew D.F., Sorensen T.K., Willoughby D., Chidambaram K., Williams M.A. Placental microRNA expression in pregnancies complicated by preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011;204:178.e12-178.e21.

109. Eremina V, Sood M, Haigh J, Nagy A, Lajoie G, Ferrara N, Gerber HP, Kikkawa Y, Miner JH, Quaggin SE. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest. 2003 Mar;111(5):707-16.

110. Ertl R, Yu CKH, Samaha R, Akolekar R, Nicolaides KH. Maternal serum vitamin D at 11-13 weeks in pregnancies delivering small for gestational age neonates. Fetal Diagn Ther. 2012;31:103-108.

111. Eshkoli T, Holcberg G, Bronfenmacher B, Amash A, Huleihel M, Erez O. Perfusion with magnesium sulfate increases sFlt-1 secretion only in the fetal side of placenta of women with preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jan;26(2):116-22.

112. Espinoza J, Espinoza AF, Power GG. High fetal plasma adenosine concentration: a role for the fetus in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol 2011; 205: 485.e24-27.

113. Espinoza J, Espinoza AF. Pre-eclampsia: a maternal manifestation of a fetal adaptive response? Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 367-370.

114. Espinoza J, Kusanovic JP, Bahado-Singh R, Gervasi MT, Romero R, Lee W, Vaisbuch E, Mazaki-Tovi S, Mittal P, Gotsch F, Erez O, Gomez R, Yeo L, Hassan SS. Should bilateral uterine artery notching be used in the risk assessment for preeclampsia, small-forgestational-age, and gestational hypertension? J Ultrasound Med 2010; 29: 1103-1115.

115. Espinoza J, Uckele JE, Starr RA, Seubert DE, Espinoza AF, Berry SM. Angiogenic imbalances: the obstetric perspective. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 17-18.

116. Espinoza J. Uteroplacental ischemia in early- and late-onset pre-eclampsia: a role for the fetus? Ultrasound Obstet Gynecol. 2012 Oct;40(4):372-82.

117. Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A., Kerber R, Mineau G, Carrillo J, Varner MW. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2001;344:867-872.

118. Evans CS, Gooch L, Flotta D, Lykins D, Powers RW, Landsittel D, Roberts JM, Shroff SG. Cardiovascular system during the postpartum state in women with a history of preeclampsia. Hypertension. 2011 Jul;58(1): 57-62.

119. Fayers S, Moodley J, Naidoo DP. Cardiovascular haemodynamics in preeclampsia using brain naturetic peptide and tissue Doppler studies. Cardiovasc J Afr. 2013 May;24(4):130-6.

120. Feinberg BB. Preeclampsia: the Death of Goliath. Am J Reprod Immunol. 2006 Feb;55(2):84-98.

121. Feldt-Rasmussen U, Mathiesen ER. Endocrine disorders in pregnancy: physiological and hormonal aspects of pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011; 25: 875-884.

122. Ferreira AF, Rezende JC, de Cassia C, Oliveira R, Akolekar R, Nicolaides KH. Maternal serum visfatin at 11-13 weeks' gestation in preeclampsia. J Hum Hypertens. 2013;27:261-264.

123. Fisher SJ. Why is placentation abnormal in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct;213(4 Suppl):S115-22.

124. Foidart JM, Munaut C, Chantraine F, Akolekar R, Nicolaides KH. Maternal plasma soluble endoglin at 11-13 weeksB gestation in pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010 Jun;35(6):680-687.

125. Foidart JM, Schaaps JP, Chantraine F, Munaut C, Lorquet S. Dysregulation of anti-angiogenic agents (sFlt-1, PIGF, and sEndoglin) in preeclampsia - a step forward but not the definitive answer. J Reprod Immunol. 2009 Nov;82(2):106-11, Kingdom JC, Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancies? Blood. 2011 Nov 3; 118(18): 4780-8.

126. Freeman DJ, McManus F, Brown EA, et al. Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia. Hypertension. 2004;44(5):708-714.

127. Friedman AM, Cleary KL. Prediction and prevention of ischemic placental disease. Semin Perinatol. 2014 Apr;38(3):177-182.

128. Fu G, Brkic J, Hayder H, Peng C MicroRNAs in Human Placental Development and Pregnancy Complications. Int J Mol Sci. 2013 Mar 8;14(3):5519-44.

129. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6.

130. Gallery ED, Gyory AZ. Immunoglobulin deposition in the kidney in preeclampsia: its significance. Aust N Z J Med. 1978 Aug;8(4):408-12.

131. George EM, Granger JP. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia. Am J Hypertens. 2011 Sep;24(9):964-9.

132. Gerretsen G, Huisjes HJ, Elema JD. Morphological changes of the spiral arteries in the placental bed in relation to preeclampsia and fetal growth

323

retardation. Br J Obstet Gynaecol. 1981; 88: 876-881.

133. Ghosh SK, Raheja S, Tuli A, Raghunandan C, Agarwal S. Is serum placental growth factor more effective as a biomarker in predicting early onset preeclampsia in early second trimester than in first trimester of pregnancy? Arch Gynecol Obstet. 2013;287:865-873.

134. Ghulmiyyah L, Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin Perinatol. 2012 Feb; 36(1): 56-9.

135. Gilbert JS, Babcock SA, Granger JP. Hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats is associated with increased soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression. Hypertension 2007; 50: 1142-1147.

136. Gilbert JS, Gilbert SA, Arany M, Granger JP. Hypertension produced by placental ischemia in pregnant rats is associated with increased soluble endoglin expression. Hypertension 2009; 53: 399-403.

137. Goetzinger KR, Singla A, Gerkowicz S, Dicke JM, Gray DL, Odibo AO. Predicting the risk of pre-eclampsia between 11 and 13 weeksB'R™ gestation by combining maternal characteristics and serum analytes, PAPP-A and free beta-hCG. Prenat Diagn. 2010 Dec;30(12B"B"13): 1138-1142.

138. Golombeck SK, Wessig C, Monoranu CM, Schütz A, Solymosi L, Melzer N, Kleinschnitz C. Fatal atypical reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2013 Jan 10;7(1):14.

139. Goswami D., Tannetta D.S., Magee L.A., Fuchisawa A., Redman C.W., Sargent I.L., von Dadelszen P. Excess syncytiotrophoblast microparticle shedding is a feature of early-onset pre-eclampsia, but not normotensive intrauterine growth restriction. Placenta 2006 Jan;27(1):56-61.

140. Gris JC, Chauleur C, Molinari N, Mares P, Fabbro-Peray P, Quere I et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011 Dec; 106(6): 1053-61.

141. Guzin K, Tomruk S, Tuncay YA, Naki M, Sezginsoy S, Zemheri E, Yucel N, Kanadikirik F. The relation of increased uterine artery blood flow resistance and

324

impaired trophoblast invasion in pre-eclamptic pregnancies. Arch Gynecol Obstet. 2005; 272: 283-288.

142. Hafner E, Metzenbauer M, Höfinger D, Stonek F, Schuchter K, Waldhör T, Philipp K. Comparison between three-dimensional placental volume at 12 weeks and uterine artery impedance/notching at 22 weeks in screening for pregnancy-induced hypertension, pre-eclampsia and fetal growth restriction in a low-risk population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006 Jun;27(6):652-7.

143. Hammer ES, Cipolla MJ. Cerebrovascular Dysfunction in Preeclamptic Pregnancies. Curr Hypertens Rep. 2015 Aug;17(8):64.

144. Harrington K, Goldfrad C, Carpenter RG, Campbell S. Transvaginal uterine and umbilical artery Doppler examination of 12-16 weeks and the subsequent development of pre-eclampsia and intrauterine growth retardation. Ultrasound Obstet Gynecol. 1997;2:94-100.

145. Hayman R, Warren A, Brockelsby J, John- son I, Baker P. Plasma from women with pre-eclampsia induces an in vitro alteration in the endothelium-dependent behaviour of myometrial resistance arteries. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2000;107: 108-115.

146. Herrmann M, Vos P, Wunderlich MT, de Bruijn CH, Lamers KJ. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: A comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein. Stroke. 2000 Nov;31(11):2670-7.

147. Herse F, Dechend R, Harsem NK, Wallukat G, Janke J, Qadri F, Hering L, Muller DN, Luft FC, Staff AC. Dysregulation of the Circulating and Tissue-Based Renin-Angiotensin System in Preeclampsia. Hypertension. 2007;49:604-611.

148. Huang LT, Hsieh CS, Chang KA, Tain YL. Roles of nitric oxide and asymmetric dimethylarginine in pregnancy and fetal programming. Int J Mol Sci. 2012 Nov 9;13(11):14606-22.

149. Hypertension in Pregnancy: The Management of Hypertensive Disorders During Pregnancy. NICE Clinical Guidelines, No. 107. National Collaborating

Centre for Women's and Children's Health (UK). London: RCOG Press; August 2010.

150. Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ. 2001 Nov 24; 323(7323): 1213-7.

151. Isgro MA, Bottoni P, Scatena R. Neuron-Specific Enolase as a Biomarker: Biochemical and Clinical Aspects. Adv Exp Med Biol. 2015;867:125-43. Lv H, Wang Q, Wu S, Yang L, Ren P, Yang Y, Gao J, Li L. Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy-related biomarkers in serum and cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta. 2015 Oct 23;450:282-97.

152. Jabbour HN, Sales KJ, Catalano RD, Norman JE. Inflammatory pathways in female reproductive health and disease. Reproduction (2009) 138(6):903-19.

153. Jafrin W, Mia AR, Chakraborty PK, Hoque MR, Paul UK, Shaha KR, Akhter S, Roy AS. An evaluation of serum magnesium status in pre-eclampsia compared to the normal pregnancy. Mymensingh Med J. 2014 Oct;23(4):649-53.

154. Janzarik WG, Ehlers E, Ehmann R, Gerds TA, Schork J, Mayer S, Gabriel B, Weiller C, Prömpeler H, Reinhard M. Dynamic cerebral autoregulation in pregnancy and the risk of preeclampsia. Hypertension. 2014 Jan;63(1):161-6.

155. Junewar V, Verma R, Sankhwar PL, Garg RK, Singh MK, Malhotra HS, Sharma PK, Parihar A. Neuroimaging features and predictors of outcome in eclamptic encephalopathy: a prospective observational study. AJNR Am J Neuroradiol. 2014 Sep;35(9):1728-34.

156. Karateke A, Silfeler D, Karateke F, Kurt R, Guler A, Kartal I. HELLP Syndrome Complicated by Subcapsular Hematoma of Liver: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Obstet Gynecol. 2014;2014:585672.

157. Karumanchi SA, Lindheimer MD. Advances in the understanding of eclampsia. Curr Hypertens Rep. 2008 Aug;10(4):305-12.

158. Katz M, Lesko J, Kirchoff-Torres K, Zach V, Levine S. Cerebrovascular disease and pregnancy. Fetal Mat Med Rev 2010; 21: 114-162.

159. Khalil A, Cowans NJ, Spencer K, Goichman S, Meiri H, Harrington K. First-trimester markers for the prediction of pre-eclampsia in women with a-priori high risk. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010 Jun;35(6):671-679.

160. Kho E.M., McCowan L.M., North R.A., Roberts C.T., Chan E., Black M.A., Taylor R.S., Dekker G.A., SCOPE Consortium. Duration of sexual relationship and its effect on preeclampsia and small for gestational age perinatal outcome. J. Reprod. Immunol. 2009;82:66-73.

161. Khodzhaeva ZS, Kogan YA, Shmakov RG, Klimenchenko NI, Akatyeva AS, Vavina OV, Kholin AM, Muminova KT, Sukhikh GT. Clinical and pathogenetic features of early- and late-onset pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015 Dec 2:1-7.

162. Khong Y., Brosens I. Defective deep placentation. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2011; 25: 301-311.

163. Kim EY, Lee KB, Kim MK. The potential of mesenchymal stem cells derived from amniotic membrane and amniotic fluid for neuronal regenerative therapy. BMB Rep. 2014 Mar;47(3):135-40.

164. Kim JY, Kim YM. Acute Atherosis of the Uterine Spiral Arteries: Clinicopathologic Implications. J Pathol Transl Med. 2015 Nov;49(6):462-71.

165. Kim YM, Bujold E, Chaiworapongsa T, Gomez R, Yoon BH, Thaler HT, Rotmensch S, Romero R. Failure of physiologic transformation of the spiral arteries in patients with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet Gynecol. 2003;.189:1063-9.

166. Kim YM, Chaemsaithong P, Romero R, Shaman M, Kim CJ, Kim JS, Qureshi F, Jacques SM, Ahmed AI, Chaiworapongsa T, Hassan SS, Yeo L, Korzeniewski SJ. The frequency of acute atherosis in normal pregnancy and preterm labor, preeclampsia, small-for-gestational age, fetal death and midtrimester spontaneous abortion. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015;28:2001-9.

167. Kim YM, Chaiworapongsa T, Gomez R, Bujold E, Yoon BH, Rotmensch S, Thaler HT, Romero R. Failure of physiologic transformation of the spiral arteries in the placental bed in preterm premature rupture of membranes.AmJ Obstet

327

Gynecol. 2002; 187: 1137-42.

168. Kimelberg HK. Water homeostasis in the brain: basic concepts. Neuroscience. 2004;129(4):851-60.

169. Kingdom JC, Drewlo S. Is heparin a placental anticoagulant in high-risk pregnancies? Blood. 2011 Nov 3; 118(18): 4780-8.

170. Kirkpatrick CA. The HELLP syndrome. Acta Clin Belg. 2010 Mar-Apr;65(2):91-7;

171. Kleinrouweler CE, Wiegerinck MM, Ris-Stalpers C, Bossuyt PM, van der Post JA, von Dadelszen P, Mol BW, Pajkrt E. Accuracy of circulating placental growth factor, vascular endothelial growth factor, soluble fms-like tyrosinekinase 1 and soluble endoglin in the prediction of pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2012 Jun;119(7):778-87.

172. Knight M, Duley L, Henderson-Smart DJ, King JF. WITHDRAWN: Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (2): CD000492.

173. Koch S, Rabinstein A, Falcone S, Forteza A. Diffusion-weighted imaging shows cytotoxic and vasogenic edema in eclampsia. AJNR Am J Neuroradiol. 2001 Jun-Jul;22(6): 1068-70.

174. Konieczny A, Ryba M, Wartacz J, Czyzewska-Buczynska A, Hruby Z, Witkiewicz W. Podocytes in urine, a novel biomarker of preeclampsia? Adv Clin Exp Med. 2013 Mar-Apr;22(2):145-9.

175. Kucukgoz Gulec U, Ozgunen FT, Buyukkurt S, Guzel AB, Urunsak IF, Demir SC, Evruke IC. Comparison of clinical and laboratory findings in early-and late-onset preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Aug;26(12):1228-33.

176. Kuller JA, D'Andrea NM, McMahon MJ. Renal biopsy and pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1093-6.

177. Kupferminc M, Rimon E, Many A, Maslovitz S, Lessing JB, Gamzu R. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe

pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011 Mar; 22(2): 123-6.

178. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, Erez O, Mittal P, Vaisbuch E, Mazaki-Tovi S, Gotsch F, Edwin SS, Gomez R, Yeo L, Conde-Agudelo A, Hassan SS. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and mid trimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22:1021-1038.

179. Kvehaugen AS, Dechend R, Ramstad HB, Troisi R, Fugelseth D, Staff AC. Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia. Hypertension.2011;58(1):63-69.

180. Kwon JY, Maeng YS, Kwon YG, Kim YH, Kang MH, Park YW. Decreased endothelial progenitor cells in umbilical cord blood in severe preeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 2007;64(2):103-8.

181. Lamarca B. Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during pre-eclampsia. Minerva Ginecol. 2012 Aug; 64(4): 309-20.

182. Lamarca BB, Kedra Wallace, Florian Herse, Gerd Wallukat, Abram Weimer. Ralf Dechend Hypertension in response to placental ischemia during pregnancy: Role of B lymphocytes. Hypertension. 2011;57(4):865-871.

183. Lamarca BB, Speed J, Ray LF, Cockrell K, Wallukat G, Dechend R, Granger J. Hypertension in response to IL-6 during pregnancy: role of AT1-receptor activation. Inter. J of interferon, cytokine, and mediator res. 2011 Nov;3:65-70.

184. Lampinen KH, Rönnback M, Kaaja RJ, Groop PH. Impaired vascular dilatation in women with a history of pre-eclampsia. Journal of Hypertension. 2006;24(4):751-756.

185. Laresgoiti-Servitje E, Gomez-Lopez N, Olson DM. An immunological insight into the origins of pre-eclampsia. Hum Reprod Update (2010) 16(5):510-24.

186. Lara González A.L., Martínez Jaimes A., Romero Arauz J.F. Microalbuminuria: early prognostic factor of preeclampsia? Ginecol. Obstet. Mex. - 2003. - Vol. 71. - P. 82-86.

187. Larsen, M.H., Hylenius, S., Andersen, A.M., Hviid, T.V. The 3'-untranslated region of the HLA-G gene in relation to preeclampsia: revisited. Tissue Antigens 2010;75:253-261.

188. Laskowska M, Laskowska K, Leszczynska-Gorzelak B, Oleszczuk J. Are the maternal and umbilical VEGF-A and SVEGF-R1 altered in pregnancies complicated by preeclampsia with or without intrauterine foetal growth retardation? Preliminary communication. Med Wieku Rozwoj. 2008 Jan-Mar;12(1):499-506.

189. Laskowska M, Laskowska K, Leszczynska-Gorzelak B, Oleszczuk J. Comparative analysis of the maternal and umbilical interleukin-8 levels in normal pregnancies and in pregnancies complicated by preeclampsia with intrauterine normal growth and intrauterine growth retardation. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007 Jul;20(7):527-32.

190. Laskowska M, Laskowska K, Leszczynska-Gorzelak B, Oleszczuk J. Maternal and umbilical sTNF-R1 in preeclamptic pregnancies with intrauterine normal and growth retarded fetus. Hypertens Pregnancy. 2007;26(1): 13-21.

191. Laskowska M, Laskowska K, Terbosh M, Oleszczuk J. A comparison of maternal serum levels of endothelial nitric oxide synthase, asymmetric dimethylarginine, and homocysteine in normal and preeclamptic pregnancies. Med Sci Monit. 2013 Jun 5;19:430-7.

192. Laskowska M, Leszczynska-Gorzelak B, Laskowska K, Oleszczuk J. Evaluation of maternal and umbilical serum TNFalpha levels in preeclamptic pregnancies in the intrauterine normal and growth-restricted fetus. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006 Jun;19(6):347-51.

193. Lazdam M., Davis E.F., Lewandowski A.J., Worton S.A. et al. Prevention of Vascular Dysfunction after Preeclampsia: A Potential Long-Term Outcome Measure and an Emerging Goal for Treatment. J Pregnancy. 2012;2012:704146.

330

194. Leal AM, Poon LCY, Frisova V, Venduta A, Nicolaides KH. First-trimester maternal serum tumor necrosis factor receptor-1and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33:135-141.

195. Leanos-Miranda A, Campos-Galicia I, Isordia-Salas I, Rivera-Leaños R, Romero-Arauz JF, Ayala-Méndez JA, Ulloa-Aguirre A. Changes in circulating concentrations of soluble fms-like tyrosine kinase-1and placental growth factor measured by automated electrochemiluminescence immunoassays methods are predictors of preeclampsia. J Hypertens. 2012;30:2173-2181.

196. Levine RJ, Qian C, Leshane ES, Yu KF, England LJ, Schisterman EF, Wataganara T, Romero R, Bianchi DW. Two-stage elevation of cell-free fetal DNA in maternal sera before onset of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:707-713.

197. Li P., Guo W., Du L., Zhao J., Wang Y., Liu L., Hu Y., Hou Y. MicroRNA-29b contributes to pre-eclampsia through its effects on apoptosis, invasion and angiogenesis of trophoblast cells. Clin. Sci. 2013;124:27-40.

198. Lie R.T., Rasmussen S., Brunborg H., Gjessing H.K., Lie-Nielsen E., Irgens L.M. Fetal and maternal contributions to risk of preeclampsia: a population based study. Br. Med. J. 1998;316:1343-1347.

199. Lim JH, Kim SY, Park SY, Lee MH, Yang JH, Kim MY, Chung JH, Lee SW, Ryu HM. Soluble endoglin and transforming growth factor-beta1in women who subsequently developed preeclampsia. Prenat Diagn. 2009;29:471-476

200. Lisonkova S, Joseph KS. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol.

2013 Dec;209(6):544.e1-544.e12.

201. Lisonkova S, Sabr Y, Mayer C, Young C, Skoll A, Joseph KS. Maternal morbidity associated with early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol.

2014 Oct;124(4):771-81.

202. Liu S, Joseph KS, Liston RM, Bartholomew S, Walker M, León JA, Kirby RS, Sauve R, Kramer MS; Maternal Health Study Group of Canadian Perinatal Surveillance System (Public Health Agency of Canada). Incidence, Risk Factors,

331

and Associated Complications of Eclampsia. Obstet Gynecol. 2011 Nov; 118(5): 987-94.

203. Liu W.Y., Wang Z.B., Zhang L.C., Wei X., Li L. Tight junction in blood-brain barrier: an overview of structure, regulation, and regulator substances. CNS Neurosci. Ther. 2012; 18: 609-615.

204. Loureiro R, Leite CC, Kahhale S, Freire S, Sousa B, Cardoso EF, Alves EA, Borba P, Cerri GG, Zugaib M. Diffusion imaging may predict reversible brain lesions in eclampsia and severe preeclampsia: initial experience. Am J Obstet Gynecol. 2003 Nov;189(5):1350-5.

205. Luksha L, Nisell H, Luksha N, Kublickas M, Hultenby K, Kublickiene K. Endothelium-derived hyperpolarizing factor in preeclampsia: heterogeneous contribution, mechanisms, and morphological prerequisites. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 294: R510-R519.

206. Luo L., Ye G., Nadeem L., Fu G., Yang B.B., Honarparvar E., Dunk C., Lye S., Peng C. MicroRNA-378a-5p promotes trophoblast cell survival, migration and invasion by targeting Nodal. J. Cell Sci. 2012;125:3124-3132.

207. Lv H, Wang Q, Wu S, Yang L, Ren P, Yang Y, Gao J, Li L. Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy-related biomarkers in serum and cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta. 2015 Oct 23;450:282-97.

208. Lynch AM, Murphy JR, Gibbs RS, et al. The interrelationship of complement-activation fragments and angiogenesis-related factors in early pregnancy and their association with pre-eclampsia. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2010;117(4):456-462.

209. MacKay A.P., Berg C.J., Atrash H. K. Pregnancy-related mortality from preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. 2001; 97: 533-538.

210. Magee LA, Yong PJ, Espinosa V, Côté AM, Chen I, von Dadelszen P. Expectant management of severe preeclampsia remote from term: a structured systematic review. Hypertens Pregnancy. 2009;28(3):312-47.

211. Maharaj AS, Walshe TE, Saint-Geniez M, Venkatesha S, Maldonado AE, Himes NC, Matharu KS, Karumanchi SA, D'Amore PA. VEGF and TGF-beta are

332

required for the maintenance of the choroid plexus and ependyma. J Exp Med. 2008 Feb 18;205(2):491-501.

212. Major HD, Campbell RA, Silver RM, Branch DW, Weyrich AS. Synthesis of sFlt-1 by platelet-monocyte aggregates contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2014 Jun;210(6):547.

213. Makrides M, Crosby DD, Bain E, Crowther CA. Magnesium supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 3;4:CD000937.

214. Makris A, Thornton C, Thompson J, Thomson S, Martin R, Ogle R, Waugh R, McKenzie P, Kirwan P, Hennessy A. Uteroplacental ischemia results in proteinuric hypertension and elevated sFLT-1. Kidney Int 2007; 71: 977-984.

215. Many A, Fatta lA, Leitner Y, Kupferminc MJ, Hare lS, Jaffa A. Neurodevelopmental and cognitive assessment of children born growth restricted to mothers with and without preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2003;22:25-29.

216. Martin AM, Bindra R, Curcio P, Cicero S, Nicolaides KH. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine arteryDoppler at 11-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18:583-586.

217. Martin JN, Thigpen BD, Moore RC, Rose CH, Cushman J, May W. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: a paradigm shift focusing on systolic blood pressure. Obstet Gynecol. 2005 Feb;105(2):246-54.

218. Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala GB, Bozzo M, Rampello S, Marozio L, Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci PM. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012 Apr 5;119(14):3269-75.

219. Marusic J, Prusac IK, Tomas SZ, Karara JR, Roje D. Expression of inflammatory cytokines in placentas from pregnancies complicated with preeclampsia and HELLP syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 May;26(7):680-5.

220. Maynard S, Epstein FH, Karumanchi SA. Preeclampsia and angiogenic imbalance. Annu Rev Med. 2008;59:61-78.

221. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111:649-658.

222. Mayor-Lynn K., Toloubeydokhti T., Cruz A.C., Chegini N. Expression profile of microRNAs and mRNAs in human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia and preterm labor. Reprod. Sci. 2011;18:46-56.

223. McCowan LM, North RA, Kho EM, Black MA, Chan EH, Dekker GA, Poston L, Taylor RS, Roberts CT. Paternal contribution to small for gestational age babies: a multicenter prospective study. Obesity (Silver Spring) 2011; 19(5): 10359.

224. McDonald SD, Lutsiv O, Dzaja N, Duley L. A systematic review of maternal and infant outcomes following magnesium sulfate for pre-eclampsia/eclampsia in real-world use. Int J Gynaecol Obstet. 2012 Aug; 118(2): 90-6.

225. Meekins JW, Pijnenborg R, Hanssens M, McFadyen IR, van Asshe A. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe pre-eclamptic pregnancies. Br J Obstet Gynaecol. 1994; 101: 669-674.

226. Mirza A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: a variant of hypertensive encephalopathy. J Clin Neurosci. 2006 Jun;13(5):590-5.

227. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat Rev Immunol 2002; 2(9): 656-63.

228. Mori T, Watanabe K, Iwasaki A, Kimura C, Matsushita H, Shinohara K, Wakatsuki A. Differences in vascular reactivity between pregnant women with chronic hypertension and preeclampsia. Hypertens Res. 2014 Feb;37(2):145-50.

229. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ, Lloyd-Jones DM. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in

women - 2011 update: a guideline from the american heart association. Circulation.

2011 Mar 22;123(11): 1243-62.

230. Mouillet J.F., Chu T., Sadovsky Y. Expression patterns of placental microRNAs. Birth Defects Res. A. 2011;91:737-743.

231. Mouillet JF, Chu T, Nelson DM, Mishima T, Sadovsky Y. MiR-205 silences MED1 in hypoxic primary human trophoblasts. FASEB J. 2010 Jun;24(6):2030-9.

232. Moulin B, Hertig A, Rondeau E. Kidney and preeclampsia. Ann Fr Anesth Reanim. 2010 Apr;29(4):e83-90.

233. Munoz-Hernandez R, Miranda ML, Stiefel P, Lin RZ, Praena-Fernandez JM, Dominguez-Simeon MJ, Villar J, Moreno-Luna R, Melero-Martin JM. Decreased level of cord blood circulating endothelial colony-forming cells in preeclampsia. Hypertension. 2014 Jul;64(1):165-71.

234. Muralimanoharan S1, Maloyan A, Mele J, Guo C, Myatt LG, Myatt L. MIR-210 modulates mitochondrial respiration in placenta with preeclampsia. Placenta.

2012 Oct;33(10):816-23.

235. Murphy SV, Atala A. Amniotic fluid and placental membranes: unexpected sources of highly multipotent cells. Semin Reprod Med. 2013 Jan;31(1):62-8.

236. Mustafa R, Ahmed S, Gupta A, Venuto RC. A comprehensive review of hypertension in pregnancy. J Pregnancy. 2012;2012:105918.

237. Myatt L, Roberts JM. Preeclampsia: Syndrome or Disease? Curr Hypertens Rep. 2015 Nov;17(11):83.

238. Myers JE, Kenny LC, McCowan LM, Chan EH, Dekker GA, Poston L, Simpson NA, North RA; SCOPE consortium. Angiogenic factors combined with clinical risk factors to predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women: a predictive test accuracy study. BJOG. 2013 Sep;120(10):1215-23.

239. Nagababu E., Rifkind JM. Measurement of plasma nitrite by chemiluminescence. Methods Mol Biol 2010;610:41-9.

240. Nagamatsu T, Fujii T, Kusumi M, Zou L, Yamashita T, Osuga Y, Momoeda M, Kozuma S, Taketani Y. Cytotrophoblasts up-regulate soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression under reduced oxygen: an implication for the placental

335

vascular development and the pathophysiology of preeclampsia. Endocrinology 2004; 145: 4838-4845.

241. Nanda S, Yu CKH, Giurcaneanu L, Akolekar R, Nicolaides KH. Maternal serum adiponectin at 11-13 weeks of gestation in preeclampsia. Fetal Diagn Ther. 2011;29:208-215.

242. Nevo O, Soleymanlou N, Wu Y, Xu J, Kingdom J, Many A, Zamudio S, Caniggia I. Increased expression of sFlt-1 in in vivo and in vitro models of human placental hypoxia is mediated by HIF-1. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 291: R1085-R1093.

243. Nevo O, Soustiel JF, Thaler I. Maternal cerebral blood flow during normal pregnancy: a cross-sectional study. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: e1-e6.

244. Nicolaides KH, Bindra R, Turan OM, Chefetz I, Sammar M, Meiri H, Tal J, Cuckle HS. A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006;27:13-17.

245. Odibo AO, Zhong Y, Goetzinger KR, Odibo L, Bick JL, Bower CR, Nelson DM. First-trimester placental protein 13, PAPP-A, uterine artery Doppler and maternal characteristics in the prediction of pre-eclampsia. Placenta. 2011 Aug;32(8):598-602.

246. Odibo AO, Zhong Y, Longtine M, Tuuli M, Odibo L, Cahill AG, Macones GA, Nelson DM. First-trimester serum analytes, biophysical tests and the association with pathological morphometry in the placenta of pregnancies with preeclampsia and fetal growth restriction. Placenta. 2011 Apr; 32(4): 333-8.

247. Ogden HG, Hildebrand GJ, Page EW. Rise in blood pressure during ischaemia of the gravid uterus. Proc Soc Exp Biol Med 1940; 43: 49-51.

248. Ogge G, Chaiworapongsa T, Romero R, Hussein Y, Kusanovic JP, Yeo L, Kim CJ, Hassan SS. Placental lesions associated with maternal underperfusion are more frequent in early-onset than in late-onset preeclampsia. J Perinat Med 2011; 39: 641-652.

249. Olayemi O., Strobino D., Aimakhu C., Adedapo K., Kehinde A., Odukogbe A.T., Salako B. Influence of duration of sexual cohabitation on the risk of hypertension in nulliparous parturients in Ibadan: a cohort study. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2010;50:40-44.

250. Olsen RN, Woelkers D, Dunsmoor-Su R, Lacoursiere DY. Abnormal second-trimester serum analytes are more predictive of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2012;207(228):e1-e7.

251. Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling - in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7: 359371; Breen EC. VEGF in biological control. J Cell Biochem 2007; 102: 13581367.

252. Olsson MG, Olofsson T, Tapper H, Akerstrom B. The lipocalin alpha1-microglobulin protects erythroid K562 cells against oxidative damage induced by heme and reactive oxygen species. Free Radic Res. 2008 Aug;42(8):725-736.

253. Orabona R, Donzelli CM, Falchetti M, Santoro A, Valcamonico A, Frusca T. Placental histological patterns and uterine artery Doppler velocimetry in pregnancies complicated by early and late pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Oct 29

254. Parra-Cordero M, Rodrigo R, Barja P, Bosco C, Rencoret G, Sepúlveda-Martinez A, Quezada S. Prediction of early and late pre-eclampsia from maternal characteristics, uterine artery Doppler and markers of vasculogenesis during first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 May;41(5):538-44.

255. Parra-Cordero M, Turan OM, Kaur A, Pearson JD, Nicolaides KH. Maternal serum soluble adhesion molecule levels at 11+0 +13+6 weeks and subsequent development of pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007;20:793-796.

256. Perez-Sepulveda A, Torres MJ, Khoury M, Illanes SE. Innate Immune System and Preeclampsia. Front Immunol. 2014 May 26;5:244.

257. Pettit F.B, Brown M.A. The management of pre-eclampsia: what we think we know. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2012; 160 (1): 6-12.

258. Piccoli GB, Daidola G, Attini R, Parisi S, Fassio F, Naretto C, Deagostini MC, Castelluccia N, Ferraresi M, Roccatello D, Todros T. Kidney biopsy in pregnancy: evidence for counselling? A systematic narrative review. BJOG. 2013 Mar;120(4):412-27.

259. Pijnenborg R, Vercruysse L, Carter AM. Deep trophoblast invasion and spiral artery remodelling in the placental bed of the lowland gorilla. Placenta. 2011; 32(8): 586-91.

260. Pilalis A, Souka AP, Antsaklis P, Basayiannis K, Benardis P, Haidopoulos D, Papantoniou N, Mesogitis S, Antsaklis A. Screening for pre-eclampsia and small for gestational age fetuses at the 11-14 weeks scan by uterine artery Dopplers. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(5): 530-4.

261. Pilalis A, Souka AP, Antsaklis P, Daskalakis G, Papantoniou N, Mesogitis S, Antsaklis A. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler and PAPP-A at 11-14 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007 Feb;29(2):135-40.

262. Pinheiro CC, Rayol P, Gozzani L, Reis LM, Zampieri G, Dias CB, Woronik V. The relationship of angiogenic factors to maternal and neonatal manifestations of early-onset and late-onset preeclampsia. Prenat Diagn. 2014 Nov;34(11):1084-92.

263. Plasencia W, Akolekar R, Dagklis T, Venduta A, Nicolaides KH. Placental volume at 11-13 weeks' gestation in the prediction of birth weight percentile. Fetal Diagn Ther. 2011;30:23-28.

264. Plasencia W, Maiz N, Bonino S, Kaihura C, Nicolaides KH. Uterine arteryDoppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30:742-749.

265. Plasencia W, Maiz N, Poon L,Yu C, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11 + 0 to13 + 6 weeks and 21 + 0 to 24 + 6 weeks in the prediction of preeclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;32:138-146.

266. Poon LC, Kametas NA, Maiz N, Akolekar R, Nicolaides KH. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension. 2009;53:812-818.

267. Poon LC, Maiz N, Valencia C, Plasencia W, Nicolaides KH. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Jan; 33(1): 23-33.

268. Poon LCY, Syngelaki A, Akolekar R, Lai J, Nicolaides KH. Combined screening for preeclampsia and small for gestational age at 11-13 weeks. Fetal Diagn Ther. 2013;33:16-27.

269. Rajakumar A, Cerdeira AS, Rana S, Zsengeller Z, Edmunds L, Jeyabalan A, Hubel CA, Stillman IE, Parikh SM, Karumanchi SA. Transcriptionally active syncytial aggregates in the maternal circulation may contribute to circulating soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Hypertension 2012; 59: 256264.

270. Ranta JK, Raatikainen K, Romppanen J, Pulkki K, Heinonen S. Decreased PAPP-A is associated with preeclampsia, premature delivery and small for gestational age infants but not with placental abruption. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Jul;157(1):48-52.

271. Ratsep MT, Paolozza A, Hickman AF, Maser B, Kay VR, Mohammad S, Pudwell J, Smith GN, Brien D, Stroman PW, Adams MA, Reynolds JN, Croy BA, Forkert ND. Brain Structural and Vascular Anatomy Is Altered in Offspring of Pre-Eclamptic Pregnancies: A Pilot Study. AJNR Am J Neuroradiol. 2015 Dec 31

272. Raymond D, Peterson E. A critical review of early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol Surv. 2011 Aug;66(8):497-506.

273. Redman C. Pre-eclampsia: A complex and variable disease. Pregnancy Hypertens. 2014 Jul;4(3):241-2.

274. Redman CW, Sargent IL. Immunology of pre-eclampsia. Am J Reprod Immunol. 2010 Jun;63(6): 534-43.

275. Redman CW, Staff AC. Preeclampsia, biomarkers, syncytiotrophoblast stress, and placental capacity. Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct;213(4 Suppl):S9.e1, S9-11.

276. Ree PH, Hahn WB, Chang SW, Jung SH, Kang JH, Cha DH, Kang MS, Huh JY. Early detection of preeclampsia using inhibin a and other second-trimester serum markers. Fetal Diagn Ther. 2011;29:280-286.

277. Renic M, Klaus JA, Omura T, Kawashima N, Onishi M, Miyata N, Koehler RC, Harder DR, Roman RJ. Effect of 20-HETE inhibition on infarct volume and cerebral blood flow after transient middle cerebral artery occlusion. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2009; 29: 629-639.

278. Riazi K, Galic MA, Kuzmiski JB, Ho W, Sharkey KA, Pittman QJ. Microglial acti- vation and TNFalpha production mediate altered CNS excitability following peripheral inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 1715117156.

279. Rigo JJ., Boze T., Derzsy Z., Derzbach L., Treszl A., Lazar L., Sobel G., Vasarhelyi B. Family history of early-onset cardiovascular disorders is associated with a higher risk of severe preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 128(1-2): 148-51.

280. Riskin-Mashiah S., Belfort M.A. Preeclampsia is associated with global cerebral hemodynamic changes. J. Soc. Gynecol. Investig. 2005; 12: 253-256.

281. Roberts JM, Gammill HS. Preeclampsia: recent insights. Hypertension. 2005;46:1243-49.

282. Roberts JM. Pathophysiology of ischemic placental disease. Semin Perinatol. 2014 Apr;38(3):139-145.

283. Rosenberg VA, Buhimschi IA, Lockwood CJ, Paidas MJ, Dulay AT, Ramma W, Abdel-Razeq SS, Zhao G, Ahmad S, Ahmed A, Buhimschi CS. Heparin elevates circulating soluble fms-like tyrosine kinase-1 immunoreactivity

in pregnant women receiving anticoagulation therapy. Circulation. 2011 Dec 6; 124(23): 2543-53.

284. Ryan MJ, Gilbert EL, Glover PH, George EM, Masterson CW, McLemore GR Jr, LaMarca B, Granger JP, Drummond HA. Placental ischemia impairs middle cerebral artery myogenic responses in the pregnant rat. Hypertension. 2011 Dec; 58(6): 1126-31.

285. Sagol S, Ozkinay E, Oztekin K, Ozdemir N. The comparison of uterine artery Doppler velocimetry with the histopathology of the placental bed. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999; 39: 324-329.

286. Santner-Nanan B, Peek M, Khanam R, Richart L, Zhu E, Fazekas de St G, Nanan R. Systemic increase in the ration between FoxP3+ and IL-17 producing CD4+ T cells in healthy pregnancy but not in preeclampsia. Journal of Immunology. 2009;183:7023-7030.

287. Savasan ZA, Goncalves LF, Bahado-Singh RO. Second- and third-trimester biochemical and ultrasound markers predictive of ischemic placental disease. Semin Perinatol. 2014 Apr;38(3):167-176.

288. Schreurs M, Houston E, May V, Cipolla MJ. The adaptation of the blood-brain barrier to VEGF and PLGF during pregnancy. FASEB J 2012; 26: 355-362.

289. Sezer SD, Ku?uk M, Yenisey C, Yuksel H, Odaba§i AR, Turkmen MK, Qetinkaya Qakmak B, Omurlu IK. Comparison of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal and umbilical cord blood in early-and late-onset pre-eclampsia. Gynecol Endocrinol. 2012 Aug;28(8):628-32.

290. Shaker OG, Shehata H. Early prediction of preeclampsia in high-risk women. J Womens Health (Larchmt). 2011 Apr;20(4):539-44.

291. Shamshirsaz AA, Paidas M, Krikun G. Preeclampsia, hypoxia, and inflammation. Journal of Pregnancy. 2012;2012:6 pages.374047.

292. Sharma A, Satyam A, Sharma JB. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-a, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy nonpregnant women. American Journal of Reproductive Immunology. 2007;58(1):21-30.

293. Sherman RW, Bowie RA, Henfrey MME, Mahajan RP, Bogod D. Cerebral haemodynamics in pregnancy and pre-eclampsia as assessed by transcranial Doppler ultrasonography. Br Journal Anaesth 2002; 89: 687-692.

294. Sibai BM. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia. Obstet Gynecol. 2005 Feb;105(2):402-10.

295. Sifakis S, Akolekar R, Kappou D, Mantas N, Nicolaides KH. Maternal serum insulin-like growth factor-I at 11-13 weeks in preeclampsia. Prenat Diagn. 2010;30:1026-1031.

296. Sifakis S, Akolekar R, Kappou D, Mantas N, Nicolaides KH. Maternal serum insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) at 11-13 weeks in pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2011;31:196-201.

297. Sifakis S, Akolekar R, Kappou D, Mantas N, Nicolaides KH. Maternal serum insulin-like growth factor-binding protein-3 (IGFBP-3) at 11-13 weeks in preeclampsia. J Hum Hypertens. 2012;26:253-258.

298. Sifakis S, Akolekar R, Mantas N, Kappou D, Nicolaides KH. Maternal serum human placental growth hormone (hPGH) at 11 to13 weeks of gestation in preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2011;30:74-82.

299. Sifakis S, Koukou Z, Spandidos DA. Cell-free fetal DNA and pregnancy-related complications (review). Mol Med Rep. 2015 Apr;11(4):2367-72.

300. Sipos PI, Rens W, Schlecht H, Fan X, Wareing M, Hayward C, Hubel CA, Bourque S, Baker PN, Davidge ST, Sibley CP, Crocker IP. Uterine vasculature remodeling in human pregnancy involves functional macrochimerism by endothelial colony forming cells of fetal origin. Stem Cells. 2013 Jul;31(7):1363-70.

301. Smith GC, Stenhouse EJ, Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, Connor JM. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. JB Clin Endocrinol Metab. 2002 Apr;87(4):1762-1767.

302. Smith SD, Dunk CE, Aplin JD. Evidence for immune cell involvement in decidual spiral arteriole remodeling in early human pregnancy. Am J Pathol. 2009;

342

174: 1959-71.

303. Sobel ML, Kingdom J, Drewlo S. Angiogenic response of placental villi to heparin. Obstet Gynecol. 2011 Jun;117(6):1375-83.

304. Sonneveld MJ1, Brusse IA, Duvekot JJ, Steegers EA, Grune F, Visser GH. Cerebral perfusion pressure in women with preeclampsia is elevated even after treatment of elevated blood pressure. Acta Obstet Gynecol Scand. 2014 May;93(5):508-11.

305. Soto E, Romero R, Kusanovic JP, Ogge G, Hussein Y, Yeo L, Hassan SS, Kim CJ, ChaiworapongsaT. Late-onset preeclampsia is associated with an imbalance of angiogenic and anti-angiogenic factors in patients with and without placental lesions consistent with maternal underperfusion J Matern Fetal Neonatal Med. 2012 May; 25(5): 498-507.

306. Spargo B. The renal lesions in preeclampsia. Hypertension in Pregnancy. 1976: 129-137..

307. Spencer K, Cowans NJ, Nicolaides KH. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2008 Jan;28(1):7-10.

308. Spencer K, Cowans NJ, Nicolaides KH. Maternal serum inhibin-A and activin-A levels in the first trimester of pregnancies developing pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;32:622-626.

309. Spencer K, Yu CK, Cowans NJ, Otigbah C, Nicolaides KH. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):949-953.

310. Spinillo A, Fazzi E, Stronati M, Ometto A, Iasci A, Guaschino S. Severity of abruptio placentae and neurodevelopmental outcome in low birth weight infants. Early Hum Dev. 1993;35:45-54.

311. Staboulidou I, Galindo A, Maiz N, Karagiannis G, Nicolaides KH. Firsttrimester uterine artery Doppler and serum pregnancy-associated plasma protein-A in preeclampsia and chromosomal defects. Fetal Diagn Ther. 2009;25:336-339.

343

312. Staff AC, Dechend R, Pijnenborg R. Learning from the placenta acute atherosis and vascular remodelingin preeclampsia — novel aspects for atherosclerosis and future cardiovascular health. Hypertension. 2010;56(6):1026-1034.

313. Staff AC, Dechend R, Redman CW. Review: preeclampsia, acute atherosis of the spiral arteries and future cardiovascular disease: two new hypotheses. Placenta. 2013;34 Suppl:S73-8.

314. Staff AC, Johnsen GM, Dechend R, Redman CW. Preeclampsia and uteroplacental acute atherosis: immune and inflammatory factors. J Reprod Immunol. 2014;101-102:120-6.

315. Stamilio DM, Sehdev HM, Morgan MA, Propert K, Macones GA. Can antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severep reeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2000;182:589-594.

316. Staykov D, Schwab S. Posterior reversible encephalopathy syndrome. Nervenarzt. 2012 Aug;83(8):1013-20.

317. Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010 Aug 21;376(9741):631-44.

318. Stillman I.E., Karumanchi S.A. The glomerular injury of preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2007 Aug;18(8): 2281-4.

319. Stubert J, Ullmann S, Dieterich M, Diedrich D, Reimer T. Clinical differences between early- and late-onset severe preeclampsia and analysis of predictors for perinatal outcome. J Perinat Med. 2014 Sep;42(5):617-27.

320. Su YN, Lee CN, Cheng WF, Shau WY, Chow SN, Hsieh FJ. Decreased maternal serum placenta growth factor in early second trimester and preeclampsia. Obstet Gynecol. 2001;97:898-904.

321. Swarup J., Balkundi D., Sobchak Brozanski B., Roberts J.M., Yanowitz T.D. Effect of preeclampsia on blood pressure in newborn very low birth weight infants. Hypertens Pregnancy 2005;24(3):223-34.

322. Szarka A, Rigó J, Lázár L, Beko G, Molvarec A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array. BMC Immunol. 2010 Dec 2;11:59.

323. Takase B, Hamabe A, Satomura K, Akima T, Uehata A, Ohsuzu F, Ishihara M, Kurita A. Close relationship between the vasodilator response to acetylcholine in the brachial and coronary artery in suspected coronary artery disease. Int J Cardiol. 2005 Oct 20;105(1):58-66.

324. Takeuchi M, Matsuzaki K, Harada M, Nishitani H, Matsuda T. Cerebral hyperperfusion in a patient with eclampsia with perfusion-weighted magnetic resonance imaging. Radiat Med. 2005 Aug;23(5):376-9.

325. Tan, C.Y., Ho, J.F., Chong, Y.S., Loganath, A., Chan, Y.H., Ravichandran, J., Lee, C.G., Chong, S.S. Paternal contribution of HLA-G*0106 significantly increases risk for preeclampsia in multigravid pregnancies. Mol. Hum. Reprod. 2008;14:317-324.

326. Tastekin A., Ors R., Demircan B., Saricam Z., Ingec M., Akcay F. Oxidative stress in infants born to preeclamptic mothers. Pediatr Int 2005 Dec;47(6):658-62.

327. Tesmer LA, Lundy SK, Sarkar S, Fox DA. Th17 cells in human disease. Immunol Rev (2008) 223:87-113.

328. Thangaratinam S, Langenveld J, Mol BW, Khan KS. Prediction and primary prevention of pre-eclampsia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011 Aug;25(4):419-33.

329. Tranquilli AL. Early and late-onset pre-eclampsia. Pregnancy Hypertens. 2014 Jul;4(3):241.

330. Urato A.C., Norwitz E.R. A guide towards pre-pregnancy management of defective implantation and placentation Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2011; 25: 367-387.

331. Uzan J., Carbonnel M., Piconne O., Asmar R., Ayoub J.-M. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management. Vascular Health and Risk Management. 2011;7:467-474.

332. van den Elzen HJ, Cohen-Overbeek TE, Grobbee DE, Quartero RWP, Wladimiroff JW. Early uterine artery Doppler velocimetry and the outcome of pregnancy in women aged 35years and older. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995;5:328-333.

333. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T, Kim YM, Bdolah Y, Lim KH, Yuan HT, Libermann TA, Stillman IE, Roberts D, D'Amore PA, Epstein FH, Sellke FW, Romero R, Sukhatme VP, Letarte M, Karumanchi SA. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med 2006; 12: 642-649.

334. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, Zeisler H, Herraiz I, Moertl MG, Pape J, Dudenhausen JW, Denk B, Stepan H. An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2010 Feb;202(2):161.e1-161.e11.

335. Villa P, Kajantie E, Räikkönen K, Pesonen AK et al. Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-analysis of randomised trials. BJOG. 2013 Jan;120(1):64-74.

336. Vintzileos AM, Ananth CV. First trimester prediction of ischemic placental disease. Semin Perinatol. 2014 Apr;38(3):159-166.

337. Voltolini C, Petraglia F. Neuroendocrinology of pregnancy and parturition. Handb Clin Neurol. 2014;124:17-36.

338. Von Dadelszen P, Ornstein MP, Bull SB, Logan AG, Koren G, Magee LA. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2000; 355(9198): 87-92.

339. Wang A, Rana S, Karumanchi SA. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiology (Bethesda). 2009 Jun;24:147-58.

340. Wang J.X., Knottnerus A.M., Schuit G., Norman R.J., Chan A., Dekker G.A. Surgically obtained sperm, and risk of gestational hypertension and preeclampsia. Lancet 2002;359:673-674.

341. Warrington JP, Fan F, Murphy SR, Roman RJ, Drummond HA, Granger JP, Ryan MJ. Placental ischemia in pregnant rats impairs cerebral blood flow autoregulation and increases blood-brain barrier permeability. Physiol Rep. 2014 Aug 28; 2(8): e12134.

342. Wasseff S. Mechanisms of convulsions in eclampsia. Med Hypotheses. 2009 Jan;72(1):49-51.

343. Wathen KA, Tuutti E, Stenman UH, Alfthan H, Halmesmäki E, Finne P, Ylikorkala O, Vuorela P. Maternal serum-soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):180-4.

344. Weiss G, Goldsmith LT, Taylor RN, Bellet D, Taylor HS. Inflammation in reproductive disorders. Reprod Sci (2009) 16(2):216-29.

345. Wide-Swensson D, Strevens H, Willner J. Antepartum percutaneous renal biopsy. Int J Gynaecol Obstet 2007;98:88-92.

346. Wolin MS, Gupte SA, Neo BH, Gao Q, Ahmad M. Oxidant-redox regulation of pulmonary vascular responses to hypoxia and nitric oxide-cGMP signaling. Cardiol Rev 2010;18:89-93.

347. World Health Organization. WHO Recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. Geneva, 2011 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK140561/?report= reader#!po= 16.6667).

348. Wortelboer EJ, Koster MP, Cuckle HS, Stoutenbeek PH, Schielen PC, Visser GH. First-trimester placental protein 13 and placental growth factor: markers for identification of women destined to develop early-onset pre-eclampsia. BJOG. 2010 Oct;117(11): 1384-1389.

349. Wright D, Akolekar R, Syngelaki A, Poon LCY, Nicolaides KH. A competing risks model in early screening for preeclampsia. Fetal Diagn Ther. 2012;32:171-178.

350. Xia Y, Ramin SM, Kellems RE. Potential Roles of Angiotensin Receptor-Activating Autoantibody in the Pathophysiology of Preeclampsia. Hypertension. 2007;50:269-275.

351. Yaron Y, Cherry M, Kramer RL, O'Brien JE, Hallak M, Johnson MP, Evans MI. Second-trimester maternal serum marker screening: maternal serum alpha-fetoprotein, beta-human chorionic gonadotropin, estriol,and their various combinations as predictors of pregnancy outcome. Am JObstetGynecol. 1999;181:968-974.

352. Yinon Y, Kingdom JC, Odutayo A, Moineddin R, Drewlo S, Lai V, Cherney DZ, Hladunewich MA. Vascular dysfunction in women with a history of preeclampsia and intrauterine growth restriction: insights into future vascular risk. Circulation.2010;122(18):1846-1853.

353. Young BC, Levine RJ, Karumanchi SA. Pathogenesis of preeclampsia. Annu Rev Pathol. 2010;5:173-92.

354. Yulug E, Yenilmez E, Unsal MA, Aydin S, Tekelioglu Y, Arvas H. Apoptotic and morphological features of the umbilical artery endothelium in mild and severe pre-eclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85(9):1038-45.

355. Yung HW, Atkinson D, Campion-Smith T, Olovsson M, Charnock-Jones DS, Burton GJ. Differential activation of placental unfolded protein response pathways implies heterogeneity in causation of early- and late-onset pre-eclampsia. J Pathol. 2014 Oct;234(2):262-76.

356. Zeeman GG, Cipolla MJ, Cunningham G. The brain in hypertensive disorders of pregnancy. In: Hypertensive Disorders in Pregnancy, Lindheimer, Roberts and Cunningham. Elsevier: San Diego, 2009, Chapter 13 227-247.

357. Zeeman GG, Fleckenstein JL, Twickler DM, Cunningham FG. Cerebral infarction in eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2004 Mar;190(3):714-20.

358. Zeeman GG, Hatab M, Twickler DM. Maternal cerebral blood flow changes in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 968-972.

359. Zeeman GG. Neurologic complications of pre-eclampsia. Semin Perinatol. 2009 Jun;33(3):166-72.

360. Zhang Y, Zhong M, Liu F. Low molecular weight heparin inhibits cell apoptosis in the placenta of rats withpreeclampsia-like symptoms. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2012 Jun; 32(6): 862-6.

348

361. Zhao Y, Zheng YF, Luo QQ, Yan T, Liu XX, Han L, Zou L. Edaravone inhibits hypoxia-induced trophoblast-soluble Fms-like tyrosine kinase 1 expression: a possible therapeutic approach to preeclampsia. Placenta. 2014 Jul;35(7):476-82.

362. Zhu X.M., Han T., Sargent I.L., Yin G.W., Yao Y.Q. Differential expression profile of microRNAs in human placentas from preeclamptic pregnancies vs normal pregnancies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009;200:661.e1-661.e7.

363. Zimmermann B, El-Sheikhah A, Nicolaides K, Holzgreve W, Hahn S. Optimized real-time quantitative PCR measurement of male fetal DNA in maternal plasma. Clin Chem. 2005;51:1598-1604.

364. Zunker P, Happe S. Georgiadis AL, Louwen F, Georgiadis D, Ringelstein EB, Holgreve W. Maternal cerebral hemodynamics in pregnancy-related hypertension. A prospective transcranial Doppler study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;16:179 -18.