Клинические и гемореологические особенности острого периода ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Щепанкевич, Лариса Александровна

• Щепанкевич, Лариса Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Щепанкевич, Лариса Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.:.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

1.1. Концепция гетерогенности ишемического инсульта.

1.2. Система гемостаза.

1.2.1. Роль системы гемостаза при ишемических инсультах.

1.2.2. Этапы процесса гемостаза в здоровом организме.

1.2.3. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

1.2.4. Клиническая значимость определения р-тромбоглобулина и 4-пластиночного фактора.

1.2.5. Клиническая значимость определения фактора Виллебранда.

1.3. Взаимосвязь атеросклеротических изменений и процесса тромбогенеза.

1.4. Механизмы атеротромбоза как основной причины ишемических процессов.

1.5. Маркеры внутрисосудистой активации системы гемостаза.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследуемой группы.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Выяснение субъективных симптомов, сбор анамнеза.

2.2.2. Клиническое неврологическое обследование.

2.2.3. Лабораторные методы исследования гемостаза у больных ишемическим инсультом.

2.2.4. Агрегация тромбоцитов, проводимая на лазерном агрегометре.

2.2.5. Принцип ЕЫБА-метода, используемого для определения антигена ФВ, ПФ-4, РТГ.

2.2.6. Оценка степени повреждения эритроцитов.

2.2.7. Статистический метод исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты первого диагностического этапа обследования - анализ жалоб и анамнеза у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

3.2. Результаты клинического неврологического обследования и верификации диагноза.

3.3. Лабораторное исследование системы гемостаза у больных ишемическими инсультами.

3.3.1. Показатели тромбоцитарного гемостаза и гематокрита в остром периоде ишемического инсульта.

3.3.2. Изменение концентрации фактора Виллебранда как молекулярного маркера эндотелиальной дисфункции в остром периоде ишемического инсульта.

3.3.3.Оценка степени повреждения эритроцитов как клеточный маркер внутрисосудистой активации гемостаза.

3.3.4. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и микрогемореологии у больных ишемическими инсультами при различном течении заболевания.

3.3.5. Особенности взаимосвязи между показателями микрогемореологии и активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и гемореологические особенности острого периода ишемического инсульта»

Актуальность проблемы.

Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют, что острые ишемические нарушения мозгового кровообращения продолжают доминировать в структуре всех цереброваскулярных расстройств, а инфаркт мозга по-прежнему развивается примерно в 4 раза чаще, чем кровоизлияние в мозг [Goldstein LB, Adams R, Becker К et al., 2001, Виленский Б.С., 2002]. Смертность от инсульта устойчиво остаётся на третьем месте в общей структуре смертности в течение ряда лет по данным статистических исследований ВОЗ, ежегодно от инсульта умирает 4,6 млн. людей, что составляет 9-12% всех причин смертности [WHO, 1999, Leys D., Kwiecinski H., Bogousslavsky J., Bath P., Brainin M., Diener HC., Kaste M., Sivenius J., Hennerici M.G., Hacke W., 2004]. Смертность при ишемическом инсульте (в сроки до 30 суток с момента развития заболевания) составляет 8-20%.

В большинстве развитых стран инсульт является основной причиной инвалидности у лиц старше 60 лет. В ряде стран восточной Европы, включая Россию, в последние два десятилетия отмечен рост заболеваемости и смертности от цереброваскулярных заболеваний. Заболеваемость инсультом в возрасте старше 55 лет удваивается с каждым десятилетием жизни. Ожидают, что в ближайшие 25 лет значимость инсульта как медико-социальной проблемы еще более возрастет, о чем свидетельствует "постарение" населения, и увеличение в популяции доли лиц с факторами риска [Marini С, Baldassarre М, Russo Т, De Santis F, Sacco S, Ciancarelli I, Carolei A., 2004].

Проблема изучения патогенетических механизмов острого периода инсульта приобретает всё большую актуальность, поскольку эта патология остается одной из острейших медико-социальных проблем, в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2000].

Большое значение в патогенезе развития ишемических инсультов в последние годы придается нарушениям в системе гемостаза и реологическим свойствам крови. Детально изучены особенности нарушения коагуляционного гемостаза, ведутся работы, посвященные нарушениям противосвертывающих механизмов при ишемических инсультах [Танашян М.М., 1997, Galbusera M., Zoja С., Donadelli R., et al., 1997, Ishikawa M., Cooper D., Russell J., et al., 2003].

Исследования, изучающие особенности функционирования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в остром периоде ишемического инсульта немногочисленны и результаты их противоречивы [Cherian Р, Hankey GJ, Eikelboom JW, Thorn J, Baker RI, McQuillan A, Staton J, Yi Q., 2003]. Исследовались маркеры активации тромбоцитов, эндотелиального повреждения при ишемических инсультах, взаимосвязь их с реологическими параметрами крови. Исследования реологичексих свойств крови проводилось качественными методиками, результаты которых не всегда можно считать объективными [Фйнберг Г.Ф., 1991, Танашян М.М., 1997]

До сих пор нет единого мнения, касающегося поиска достоверных прогностических маркеров ближайших исходов ишемических инсультов [Demarmels Biasiutti F, Berger D, Mattle HP, Lammle B, Wuillemin WA., 2003, Marquardt L, Ruf A, Mansmann U, Winter R, Schüler M, Buggle F, Mayer H, Grau AJ., 2003].

Появление новейших высокоинформативных подходов для оценки состояния системы гемостаза и реологии крови значительно расширяет диагностические возмолсности для уточнения механизмов, приводящих к развитию нарушений мозгового кровообращения.

Эта проблема продолжает оставаться актуальной, однако существующие противоречия диктуют необходимость на новом методическом уровне изучить отдельные вопросы патогенеза ишемических инсультов, выявить достоверные предикторы ближайших исходов ишемических инсультов.

Цель исследования:

Изучить характер клинических и гемореологических изменений и особенности функционирования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных в остром периоде ишемического инсульта с целью оптимизации диагностического процесса.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку изменений реологических свойств крови и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у здоровых и больных в остром периоде ишемического инсульта.

2. Исследовать динамику гемореологических нарушений и состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с разной степенью тяжести ишемического инсульта.

3. Провести корреляционный анализ между клинической картиной ишемического инсульта и гемореологическими нарушениями.

Научная новизна исследования.

Впервые изучен характер изменений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с определением молекулярных маркеров (р-тромбоглобулина, пластиночного фактора 4, фактора Виллебранда).

Впервые доказано, что активность тромбоцитов, эндотелиальная дисфункция продолжают усиливаться с течением заболевания, не снижаясь к концу острого периода ишемического инсульта.

Впервые выявлена зависимость между уровнем фактора Виллебранда и степенью тяжести ишемического инсульта. Проанализировано, что благоприятным прогностическим фактором течения ишемических инсультов является низкая активность фактора Виллебранда.

Впервые для оценки реологических нарушений у больных в остром периоде ишемического инсульта производилась количественная оценка степени повреждения эритроцитов.

Впервые выявлена зависимость степени тяжести ишемического инсульта от количества поврежденных форм эритроцитов. Показано, что благоприятным прогностическим фактором развития ишемических инсультов является меньшее количество поврежденных форм эритроцитов.

Ухудшению течения ишемического инсульта способствовует углубление нарушений реологических свойств крови и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Практическая значимость работы.

1. Увеличение количества поврежденных форм эритроцитов у больных в остром периоде ишемических инсультов свидетельствует о нарушении микроциркуляции и связана с клиническим течением заболевания.

2. Уровень фактора Виллебранда и количество фрагментированных эритроцитов у больных в остром периоде ишемического инсульта могут служить в качестве прогностического критерия тяжести течения заболевания и его ближайших исходов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В остром периоде первичного ишемического инсульта имеет место активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, степень выраженности которой прямо взаимосвязана с клиническими характеристиками тяжести заболевания.

2. Для острой фазы ИИ характерно ухудшение реологических свойств крови, выраженное увеличением количества фрагментированных эритроцитов и сопряженное с тяжестью течения заболевания.

3. Имеется прямая зависимость между реологическими изменениями и показателями активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

Внедрение результатов работы:

Основные результаты этого исследования используются:

- в материалах лекций на циклах усовершенствования врачей, проводимых кафедрой клинической неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Новосибирской Государственной Медицинской Академии;

- в практической работе врачей неврологических отделений Дорожной клинической больницы для решения вопросов диагностики, тактики лечения и профилактики ишемических инсультов.

Апробация работы.

Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры нервных болезней и нейрохирургии с циклом медицинской генетики Новосибирской Государственной Медицинской Академии МЗ РФ и кафедры клинической неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Новосибирской Государственной Медицинской Академии МЗ РФ 07.06.2004г.

Материалы диссертации доложены:

- на межрегиональной конференции, посвященной 50-летию неврологического отделения и 20-летию кардиологического отделения МУ «Клиническая больница №2 Святого великомученика Георгия Победоносца», 06.02.2003, г. Новокузнецк,

- на 13-й научно-практической конференции врачей, г. Новосибирск, май 2003г.

- на международной конференции «Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний (деменции, инсульта и болезни Паркинсона)», г. Новосибирск, 5-7 декабря 2003г.

- на заседании кафедры клинической неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Новосибирской государственной медицинской академии 12.04.2004;

- на конференции, посвященной 65-летию основания Областной клинической больницы города Новосибирска 20.04.2004.

- на 8-ом Конгрессе Европейской Федерации Неврологических Обществ, Париж, Франция, 4-7 сентября 2004г.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Материалы изложены на 121 странице машинописного текста, содержат 17 таблиц, 7 рисунков. Библиографический указатель включает 169 наименований, в том числе, 47 отечественных и 122 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Щепанкевич, Лариса Александровна

ВЫВОДЫ

1.У больных в остром ишемического инсульта в отличие от здоровых лиц имеется патологическая активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: повышенная активность фактора Виллебранда, р-тромбоглобулина и пластиночного фактора-4, а также нарушение реологических свойств крови, в виде увеличения количества поврежденных форм эритроцитов.

2. При тяжелом течении ишемического инсульта в отличие от легкого течения заболевания реологические и сосудисто-тромбоцитарные нарушения имеют выраженный характер в большей степени за счет нарастания количества поврежденных форм эритроцитов, и увеличение активности фактора Виллебранда.

3. Активность тромбоцитов, отраженная молекулярными маркерами р-тромбоглобулином и пластиночным фактором-4, у больных в остром периоде ишемического инсульта высока, и без фармакологической коррекции продолжает увеличиваться с течением заболевания.

4. При ишемическом инсульте уровень фактора Виллебранда, отражающий эндотелиальную дисфункцию, на протяжении всего острого периода остается высоким - 135,9±12,9%.

5. Имеется высокая степень корреляции между уровнем фактора Виллебранда и тяжестью течения ишемического инсульта - г=0,823, р=0,023.

6. Отмечается высокая степень корреляции между количеством поврежденных форм эритроцитов и степенью тяжести заболевания у больных ишемическими инсультами в остром периоде - р=0,527, р=0,025.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тщательный мониторинг показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и микрогемореологии должен быть обязательным условием ведения и предпосылкой успешного лечения больных ишемическими инсультами.

2. Динамическое наблюдение за уровнем фактора Виллебранда и количеством фрагм ентиро ванны х эритроцитов позволит определить течение ишемического инсульта. Увеличение активности фактора Виллебранда более 142±4%, появление фрагментированных форм эритроцитов свыше 797±98х106/л является неблагоприятным прогностическим фактором ближайшего исхода ишемического инсульта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Щепанкевич, Лариса Александровна, 2004 год

1. . Баркаган З.С., Момот А.П.-Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 2-е дополненное.-М.:«Ньюдиамед»,2001.- 269с.

2. Баркаган З.С., Тамарин И.В. Оценка степени повреждения эритроцитов при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови. Лаборат.дело.-1988.-№4,-С.35-39.

3. Варакин Ю.Н. Профилактика инсультов. Медицинская газета. 1999; 115.

4. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, приложение «Инсульт», 2001, выпуск 1, С. 34-40.

5. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., «Инсульт: состояние проблемы»//В сб.: Труды Всероссийского общества неврологов России «Неотложные состояния в неврологии», Орел, 2002.

6. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика, лечение.-СПб.: Фолиант, 2002.-397с.

7. В.Л.Фейгин, П.И.Пилипенко. Диагностика и лечение больных с цереброваскулярными заболеваниями. Краткое руководство для врачей. Новосибирск, 2003, С. 3-5.

8. В.Л. Фейгин, Ю.П. Никитин, В.А. Холодов, C.B. Шишкин, М.В. Новохацкая, А.И. Беленко, В.Н.Хаценко. Эпидемиология мозгового инсульта в Сибири по данным регистра. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1996; № 6.

9. Вознюк И.А. Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения: гемодинамика и нейроморфология: Автореф. дисс. док.мед.наук-СПб., 2000.

10. Ворлоу Ч.П. и соавт.: Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Пер. С.англ. СПб, Политехника, 1998.

11. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний (под ред. Петрищева Н.Н).- СПМУ, 1999.- 117.

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.

13. Гусев Е.И. и соавт.,2000. (Gusev Е., Haab A., Schimrigk К. Guekht A.B.) Russian-German stroke data bank: 3-year follow-up of the Russian part Europ. J. Neurology. — 2000. — Vol. 7. — Suppl. 3. — P. 21).

14. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001.

15. Давид О.Виберс, Валерий Фейгин, Роберт Д. Браун Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. -М., 1999.

16. Добровольский А.Б. Маркеры активации свертывания крови и фибринолиза при атеросклерозе: анализ прогностической значимости и влияние терапии антитромботическими, гиполипидемическими и вазоактивными препаратами: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.2000.

17. Е.Л.Насонов. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). Москва,2000.с. 143.

18. Е.А. Широков Коррекция нарушений гемостаза при острых повреждениях мозга// Ж. невропатол. и психиатр. 1998.-Т.98.-№3.-С.21-24.

19. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. // Казань. 2000. - 367с.

20. Инсульт. Принципы диагностики, лечения, и профилактики / Краткое руководство для врачей. Под редакцией Н.В.Верещагина, М.В.Пирадова, З.А.Суслиной. М., 2002.

21. Ионова В.Г., Танашян М.М., Карабасова М.А., Лютова Л.В., Изменения в системе фибринолиза при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Ж. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов, 2002, приложение №1, С.116-117.

22. Исследование системы крови в клинической практике. /Ред. Г.И.Козинец, В.А.Макаров.-М., 1997. -480с.

23. Л.И.Ольбинская, А.М.Гофман. Лечение и профилактика тромбозов.

24. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. 2-е изд., перераб. И доп. - Н.Новгород, Издательство НГМА, 1998. - 191 е.: илл.

25. Момот А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов). Автореф. Дисс. . докт. Мед. Наук. Барнаул, 1997.-38с.

26. Никитин Ю.П., Пилипенко П.И. Инсульт: первичная и вторичная профилактика. 1тиегтес1ш1Ь.2001 ;№1 (6):4-20.

27. Одинак М.М., Вознюк И.А. Нарушения кровообращения головного мозга: медикаментозная коррекция повреждений сосудистого русла. -СПб.: ВМедА, 2002.- 80с.

28. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва 1999.

29. Панченко Е.П. Роль антитромботической терапии в профилактике ишемического инсульта. Русский медицинский журнал, Том 10 №1, 2002.

30. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. Москва 2001.

31. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования гемостаза. М, 2000.

32. Руда М.Я. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой, Москва, 1998.

33. Селищев Г.С. Реологические свойства крови и система гемостаза у больных дисциркуляторной атероскггеротической энцефалопатией: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1991.

34. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. Москва, 1998. 245с.

35. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов: (клин.-биохим. исслед.): Автореф. дисс. . докт. мед. наук.(АМН ССС, НИИ Неврологии)-М.,1990.

36. Суслина З.А., Танашан М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваниях. Пособие для практикующих врачей. -М.2003.

37. Суслина З.А., Танашян М.М., Петрова Е.А. и соавт. Патогенетические аспекты кардиогенных ишемических инсультов //Клиническая медицина, 2001, №5, С.15-19

38. Танашян М.М., Ионова В.Г., Карабасова М.А., Лютова Л.В., Михайлова Т.С. Гемореология и гемостаз при транзиторных ишемических атаках у больных атеросклерозом // Ж. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов, 2002, приложение №1, С.64-65.

39. Танашян М.М., Ионова В.Г., Карабасова М.А., Лютова Л.В., Демина Е.Г. Гемореология, гемостаз и фактор курения у больных с ишемическими инсультами. Ж. "Тромбоз, гемостаз и реология", 2002г., сентябрь, N° 3(11), С. 42-45.

40. Танашян М.М., Ионова В.Г., Марданлы С.Д. Гемореология и гемостаз при малых ишемических инсультах, В Сборнике научных работ: "Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии", 2001, Ростов- на -Дону, С.10.

41. Танашян М.М. Ишемические инсульты и основные характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза: Автореф. дисс. док. мед. наук. М., 1997.

42. Танашян М.М., Суслина З.А. Нарушения гемостаза и их коррекция у пациентов с ишемическими инсультами //Медицинская газета, № 57, 28.07.2000

43. Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г. Антиагрегационная активность сосудистой стенки в остром периоде ишемического инсульта //Ангиология и сосудистая хирургия,2001, №1, С. 10-16

44. Файнберг Г.Ф. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в остром периоде ишемического инсульта: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М.,1991.

45. Фармакотерапия и профилактика тромбозов в терапевтической практике. Методические рекомендации. М., 1997.-44с./Составители: З.С.Баркаган, Е.Ю.Васильева, А.В.Шпектор.

46. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы: Пер. с франц. М.: Медицина, 1986. -336 с.

47. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998.

48. Adams Н.Р., del Zoppo G.J., von Kummer R. Management of stroke: A practical guide for the prevention, evaluation, and treatment of acute stroke / Publ. By Professional Communications, Inc., 2002.

49. Albers GW, Easton JD, Sacco RI, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 1998; 114: 683S-98S.

50. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, et al: Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 2001 Jan; 119(1 Suppl): 194S-206S.

51. American Heart Association. Stroke Statistics. Dallas, Tex: American 8. Brown RD, Whisnant JP, Sicks JD, et al. Stroke incidence, prevalence, and survival: secular trends in Rochester, Minnesota, 1989. Stroke. 1996;27:373-380.

52. American Heart Association. Stroke Statistics. Dallas, Tex: American Heart Association;2000.

53. American Heart Association. Economic Cost of Cardiovascular Diseases. Available at: http://www.americanheart.org/statistics/10econom.html. Accessed September 2000.

54. Andrews RK, Gardiner EE, Shen Y, Berndt MC. Platelet interactions in thrombosis. IUBMB Life. 2004 Jan;56(l):13-8.

55. Andrews RK, Shen Y, Gardiner EE, Berndt MC. Platelet adhesion receptors and (pathophysiological thrombus formation. Histol Histopathol. 2001 Jul;16(3):969-80. Review.

56. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;98:946-952.

57. Berge E, Sandercock P. Anticoagulants versus antiplatelet agents for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD003242.

58. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy // Nature Reviews 2003 Vol. 2, № 1, P. 15-28.

59. Blann AD, Nadar S, Lip GY. Pharmacological Modulation of Platelet Function in Hypertension. Hypertension. 2003 Jun 2.

60. Bogousslavsky J. On behalf of the European Stroke Initiative (1999). Stroke prevention by the practitioner. Cerebrovasc. Dis. 9: 1-68. Progress Management Committee. J Hypertens. 1999; 17: 1647-1655.

61. Boneu B, Abbal M, Plante J, Bierme R. Factor VHI complex and endothelial damage. Lancet. 1975;1:1430.

62. Bouser M-G. Antithrombotic strategy of stroke. Thromb Haemost 2001 ;86:1 -7.

63. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T., Liang Y-H., Smialek J., Virmani R. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med 1997; 336: 1276-1282.

64. Calverley DC, Brass E, Hacker MR, Tsao-Wei DD, Espina BM, Pullarkat VA, Hodis HN, Groshen S. Potential role of platelet FcgammaRHA in collagen-mediated platelet activation associated with atherothrombosis. Atherosclerosis. 2002 Oct;164(2):261-7.

65. Carter AM, Catto AJ, Bamford JM, Grant PJ. Association of the platelet glycoprotein lib HPA-3 polymorphism with survival after acute ischemic stroke. Stroke. 1999 Dec;30(12):2606-ll.

66. Casscels W., Hathora B., David M., et al. Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques: possible implications for plaque rupture and thrombosis. Lancet 1996;347:1447-1451.

67. Cha JK, Jeong MH, Kim EK, Lim YJ, Ha BR, Kim SH, Kim JW. Surface Expression of P-selectin on Platelets Is Related with Clinical Worsening in Acute Ischemic Stroke. J Korean Med Sci. 2002 Dec;17(6):811-6.

68. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95.

69. Conway DS, Heeringa J, Van Der Kuip DA, Chin BS, Hofman A, Witteman JC, Lip GY. Atrial fibrillation and the prothrombotic state in the elderly: the Rotterdam Study. Stroke. 2003 Feb;34(2):413-7.

70. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N.,Katz D.R., Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993;69:377-381.

71. Davies M.J. The composition of coronary-artery plaques. N Engl J Med 1997; 336:1312-1314.

72. Del Zoppo GJ, Hallenbeck JM. Advances in the vascular pathophysiology of ischemic stroke. Thromb Res. 2000; 98: V73-V81.

73. Del Zoppo G.J. The role of platelets in ischemic stroke // Neurology, 1998; 51 (3 Suppl. 3): 9-14.

74. Depre C., Wijns W., Rjbert A. et al. Pathology of unstable plaque: correlation with the clinical severity of acute coronary syndromes // J. Amer. Coll. Cardiology. -1997.-Vol. 30.-P. 694-702.

75. Devuyst G, Paciaroni M, Bogusslavsky J. Secondary stroke prevention; A European perspective. Cerebrovascular dis 1999; 9 (suppl 3):29-36.

76. Dopheide S. M., Maxwell M. J., Jackson S. P. Shear-dependent tether formation during platelet translocation on von Willebrand factor. Blood, January 1,2002;99(1): 159-167.

77. Drouet L. Atherothrombosis as a systemic disease. Cerebrovasc Dis. 2002; 13 Suppl 1:1-6. Effect of treatment on the incidence of stroke and other emboli in 519 patients with severe thoracic aortic plaque. Am J Cardiol. 2002 Dec 15;90(12):1320-5.

78. Falk E, Shah P.K, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-671.

79. Fasey N, Brennan PJ, Meade TW; MRC General Practice Research Framework. Medical Research Council. Thrombosis prevention trial: follow-up study of practical implications. Br J Gen Pract. 2002 Mar;52(476):208-9.

80. Feng D, D'Agostino RB, Silbershatz H, Lipinska I, Massaro J, Levy D, Benjamin EJ, Wolf PA, Toiler GH. Hemostatic state and atrial fibrillation (the Framingham Offspring Study). Am J CardioL 2001; 87: 168-171.

81. Feng S, Resendiz J. C, Lu X, and Kroll M. H. Filamin A binding to the cytoplasmic tail of glycoprotein lb {alpha} regulates von Willebrand factor-induced platelet activation. Blood, September 15, 2003; 102(6): 2122 2129.

82. Fisher M, Herbert J, Meiselman S.D. Hemorheological factors in cerebral ischemia.-Stroke, 1991.-V.22-№39.-P.l 164-1169.

83. Fisher M, Meiselman HJ. Hemorheological factors in cerebral ischemia. Stroke. 1991 Sep;22(9):l 164-9.

84. Folsom AR, Rosamond WD, Shahar E, et al. Prospective study of markers of haemostatic function with risk of ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Circulation. 1999;100:736-742

85. Galbusera M, Zoja C, Donadelli R, et al. Fluid shear stress modulates von Willebrand factor release from human vascular endothelium. Blood 1997, V.90 №4, P.1558-64.

86. Gan R, Teleg RA, Florento L, Bitanga ES. Effect of increasing doses of aspirin on platelet aggregation among stroke patients. Cerebrovasc Dis. 2002;14(3-4):252-5.

87. Goldsmith I, Blann AD, Patel RL, Lip GYH. Von Willebrand factor, fibrinogen and soluble P-selectin levels after mitral valve replacement versus mitral valve repair. Am J Cardiol. 2000; 85: 1218-1222.

88. Goldstein et al. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke 2001 ;32:280-289.

89. Goldstein LB, Adams R, Becker K et al. Primary prevention of ischemic stroke. A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation. 2001:103:163-182.

90. Grau AJ, Reiners S, Lichy C, Buggle F, Ruf A. Platelet function under aspirin, clopidogrel, and both after ischemic stroke: a case-crossover study. Stroke. 2003 Apr;34(4):849-54. Epub 2003 Mar 13.

91. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol.2003 Mar 19;41(6):961-5.

92. Gu Z, Kaul M, Yan B, Kridel SJ, Cui J, Strongin A, Smith JW, Liddington RC,Lipton SA. S-nitrosylation of matrix metalloproteinases: signaling pathway to neuronal cell death. Science. 2002 Aug 16;297(5584): 1186-90.

93. Hart RG, Albers G, Koudstaal P: Cardioembolic stroke. In: Ginsberg M, Bogousslavsly J, eds. Cerebrovascular Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. Blackwell Science 1998: 1392-429.

94. Hart RG, Halperin JL: Atrial fibrillation and stroke: concepts and controversies. Stroke 2001 Mar; 32(3): 803-8

95. Hart RG, Pearce LA, Miller VT, et al: Cardioembolic vs. noncardioembolic strokes in atrial fibrillation: frequency and effect of antithrombotic agents in the stroke prevention in atrial fibrillation studies. Cerebrovasc Dis 2000 Jan-Feb; 10(1): 39-43

96. Hart RG, Kanter MC. Hematologic disorders and ischemic stroke. A selective review. Stroke. 1990 Aug;21(8):llll-21.

97. Heeschen Ch, Hamm Ch W. Difficulties with oral platelet glycoprotein Ilb/EHa receptor antagonist. Lancet 2000; 355: 330-1.

98. Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, et al. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal carotid artery stenosis. N Engl J Med. 2000; 342:1693-1700.

99. Ishikawa M, Cooper D, Russell J, Salter JW, Zhang JH, Nanda A, Granger DN. Molecular Determinants of the Prothrombogenic and Inflammatory Phenotype Assumed by the Postischemic Cerebral Microcirculation. Stroke. 2003 May 29 Epub ahead of print.

100. Iwamoto T, Kubo H, Takasaki M. Platelet activation in the cerebral circulation in different subtypes of ischemic stroke and Binswanger's disease. Stroke. 1995 Jan;26(l):52-6.

101. Iwamoto T, Kubo H, Takasaki M. Clinical study of platelet activation in cerebral circulation—comparison between ischemic stroke subtypes and Binswanger's disease Rinsho Shinkeigaku. 1994 Aug;34(8):793-8.

102. Junghans U, Seitz RJ, Ritzl A, Wittsack HJ, Fink. GR, Freund HJ, SieblerM. Ischemic brain tissue salvaged from infarction by the GP Ilb/HIa platelet antagonist tirofiban. Neurology. 2002 Feb 12;58(3):474-6.

103. Kamath S, Blann AD, Caine GJ, Gurney D, Chin BS, Lip GY. Platelet P-selectin levels in relation to plasma soluble P-selectin and beta-thromboglobulin levels in atrial fibrillation. Stroke. 2002 May;33(5): 1237-42.

104. Kaplan ED, Sacco RL. Selection of anticoagulants or antiplatelet-aggregating agents for prevention of stroke. Curr Neurol Neurosci Rep. 2002 Jan;2(l):31-7.

105. Kataoka S., Hirose G., Hori A. et al. Activation of thrombosis and fibrinolysis following brain infarction // J Neurol Sci. 2000. - Vol. 181 - P. 82 -87.

106. Kawasaki T., Ozeki Y., Igswa T., Karabayashi J. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin //. Stroke. 2000: 31: 591-595.

107. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, et al. Familial aggregation of stroke: the Framingham Study. Stroke. 1993;24:1366-1371.

108. Klungel OH, Strieker BH, Paes AH,et al.Excess stroke among hypertensive men and women attributable to under treatment of hypertension.Stroke.l999;30:1312-1318.

109. Kozuka K, Kohriyama T, Nomura E, Ikeda J, Kajikawa H, Nakamura S. Endothelial markers and adhesion molecules in acute ischemic stroke—sequential change and differences in stroke subtype. Atherosclerosis.2002 Mar;161(l):161-8.

110. Kurabayashi H, Tamura J, Naruse T, Kubota K. Possible existence of platelet activetion before the onset of cerebral infarction. Atherosclerosis. 2000 Nov;153(l):203-7.

111. Landi G, Barbarotto R, Morabito A, D'Angelo A, Mannuccio Mannucci P. Prognostic significance of fibrinopeptide A in survivors of cerebral infarction. Stroke. 1990 Mar;21(3):424-7.

112. Landi G, D'Angelo A, Boccardi E, Candelise L, Mannucci PM, Nobile Orazio E, Morabito A. Hypercoagulability in acute stroke: prognostic significance. Neurology. 1987 0ct;37(10): 1667-71.

113. Lane DA, Wolff S, Ireland H, Gawel M, Foadi M. Activation of coagulation and fibrinolytic systems following stroke. Br J Haematol. 1983 Apr;53(4):655-8.

114. Lapchak PA, Araujo DM, Song D, Zivin JA. The nonpeptide glycoprotein Hb/IIIa platelet receptor antagonist SM-20302 reduced tissue plasminogen activator-induced intracerebral hemorrhage after thromboembolic stroke. Stroke. 2002 Jan:33(l): 147-52.

115. Laupacis A, Albers G, Dalen J, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest. 1998;114(suppl):579S-589S.

116. Leys D. Atherothrombosis-the neurologist's point of view. Vase Med. 2001;6(3 Suppl):17-9.

117. Li YN, Yuan H, Zhang MX. Study on endothelial dysfunction and platelet activation in elderly hypertensive patients complicated with cerebral infarction Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2001 Apr 28;26(2): 143-5.

118. Mannucci P.M., Von Willebrand Factor A Marker of Endothelial Damage? Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998;18:1359- 1362.

119. Ma LP, Nie DN, Hsu SX, Yin SM, Xu LZ, Nunes JV. Inhibition of platelet aggregation and expression of alpha granule membrane protein 140 and thromboxane B2 with pravastatin therapy for hypercholesterolemia. J Assoc Acad Minor Phys. 2002 Jan;13(l):23-6.

120. Mammen EF Disseminated intravascular coagulation (DIC) // Clin Lab Sci -2000. Vol. 13. - N. 4. - P. 239-245.

121. Marquardt L, Ruf A, Mansmann U, Winter R, Schuler M, Buggle F, Mayer H, Grau AJ. Course of platelet activation markers after ischemic stroke. Stroke. 2002 Nov;33(l l):2570-4.

122. Moreno P.R., Bernardi V.H., Lopez-Cuellar J., et al. Macrophages, smooth muscle cells, and tissue factor in unstable angina. Implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94: 3090-3097.

123. Moreno P.R. Pathphysiology of atherothrombosis. Atherotrombosis: the global approach for a global disease 1998 Jan 26-27: 1-3.

124. Mousa SA, Iqbal O, Fareed J. Antithrombotics and thrombolytics in stroke. Curr Opin Investig Drugs. 2002 Jun;3(6):878-85.

125. Murray C., Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1269-76.

126. Nakamura T, Uchiyama S, Yamazaki M, Okubo K, Takakuwa Y, Iwata M. Flow cytometric analysis of reticulated platelets in patients with ischemic stroke. Thromb Res. 2002 May 15;106(4-5):171-7.

127. Nakamura T, Uchiyama S, Yamazaki M, Iwata M. Effects of dipyridamole and aspirin on shear-induced platelet aggregation in whole blood and platelet-rich plasma. Cerebrovasc Dis. 2002;14(3-4):234-8.

128. Nesbitt W. S., Giuliano S., Kulkarni S., Dopheide S. M., Harper I. S., and Jackson S. P. Intercellular calcium communication regulates platelet aggregation and thrombus growth. J. Cell Biol, March 31,2003; 160(7): 1151 1161.

129. Ni H, Ramakrishnan V, Ruggeri ZM, Papalia JM, Phillips DR, Wagner DD. Increased thrombogenesis and embolus formation in mice lacking glycoprotein V. Blood. 2001 Jul 15;98(2):368-73.

130. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, et al. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease: rates and risk factors. Blood 1998;91:288-294.

131. Patsouros N., Laloux P., Chatelain B., Chatelain C. Aspirin resistance as possible risk factor in stroke occurrence//Cerebrovascular Diseases 2003, vol. 16, (suppl.4), p. 82-83.

132. Pongracz E, Tordai A, Csornai M, Nagy Z. Genetics of blood coagulation in young stroke patients Ideggyogy Sz. 2002 Mar 20;55(3-4):lll-7.

133. Ruggeri Z.M. Mechanisms initiating platelet thrombus formation. Thromb Haemost. 1997 Jul;78(l):611-6. Review. Erratum in: Thromb Haemost 1997 0ct;78(4):1304.

134. Sadler JE. Von Willebrand factor. J Biol Chem. 1991;266:22777-22784.

135. Santoso S. Platelet polymorphisms in thrombotic disorders. Transfus Clin Biol. 2001 Jun;8(3):261-6. Review.

136. Shah AB, Beamer N, Coull BM. Enhanced in vivo platelet activation in subtypes of ischemic stroke. Stroke. 1985 Jul-Aug;16(4):643-7.

137. Shimizu Ms, Yamamoto M, Miyachi H, Shinohara Y, Ando Y. Simple, rapid, and automated method for detection of hyperaggregability of platelets using a hematology analyzer. Am JHematol. 2003 Apr;72(4):282-3.

138. Semenov AV, Romanov YA, Loktionova SA, Tikhomirov OY, Khachikian MV, Vasil'ev SA, Mazurov AV. Production of soluble P-selectin by platelets and endothelial cells. Biochemistry (Mosc). 1999; 64: 1326-1335.

139. Stoddard 3VCF, Singh P, Dawn B, Longaker RA. Left atrial thrombus predicts transient ischemic attack in patients with atrial fibrillation. Am Heart J. 2003 Apr;145(4):676-82.

140. Szikszai Z, Fekete I, Imre SG. A comparative study of hemorheological parameters in transient ischemic attack and acute ischemic stroke patients: Possible predictive value. Clin Hemorheol Microcirc. 2003;28(l):51-7.

141. Taomoto K, Asada M, Kanazawa Y, Matsumoto S. Usefulness of the measurement of plasma beta-thromboglobulin (beta-TG) in cerebrovascular disease. Stroke. 1983 Jul-Aug; 14(4):518-24.

142. The Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154:1449-1457

143. Uchiyama S, Yamazaki M, Iwata M, Marayama S. Diagnosis of intracardiac thrombi by various imaging techniques and activation of platelets and coagulation-fibrinolysis in patients with cardioembolic stroke. Rinsho Shinkeigaku. 1996 Mar;36(3):429-35.

144. Ushiyama S., Yamazaki M., Hara Y., Iwata M. Alterations of platelet, coagulation, and fibrinolysis in patients with acute ischemic stroke // Semin Thromb Hemost. 1996. - Vol. 23. -N. 6. - P. 535-541.

145. Vanschoonbeek K, Feijge MA, Keuren JF, Coenraad Hemker H, Lodder JJ, Hamulyak K, Van Pampus EC, Heemskerk JW. Thrombin-induced Hyperactivity of Platelets of Young Stroke Patients. Thromb Haemost. 2002 Dec;88(6):931-7.

146. Wang J, Cao L, He M. Flow cytometric 3-color analysis of circulating activated platelets and its clinical significance in ischemic cerebrovascular diseases. Zhonghua Yi Xue Za Zhi.2000 Jul; 80(7):499-502.

147. Wolf PA, D'Agostino RB, O'Neal MA, et al. Secular trends in stroke incidence and mortality: the Framingham Study. Stroke. 1992;23:1551-1555.

148. Woo E, Huang CY, Chan V, Chan YW, Yu YL, Chan TK. Beta-thromboglobulin in cerebral infarction. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988 Apr; 51(4):557-62.

149. Yoshida H, Satoh K, Takamatsu S. Platelet-activating factor acetylhydrolase in red cell membranes. Does decreased activity impair erythrocyte deformability in ischemic stroke patients? Stroke. 1993 Jan; 24(1): 14-8.