Кинетика и механизм ингибирующего действия производных фенозана, салициловой кислоты и их синергических смесей с α-токоферолом и фосфолипидами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Перевозкина, Маргарита Геннадьевна

• Перевозкина, Маргарита Геннадьевна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Перевозкина, Маргарита Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 6

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Химическое строение, биологическое действие феназана К и его производных 16

1.2 Химическое строения и биологическое действие производных п-аминофенола 19

1.3 Химическое строение и биологическое действие производных салициловой кислоты 20

1.4 Особенности биологического действия и антиоксидантной активности а-токоферола 21

1.5 Биологическая роль фосфолипидов и их роль в процессах пероксидации липидов 24

1.6 Современные представления о механизме свободнорадикального окисления липидов 26

1.7 Кинетика и механизм действия ингибиторов 29

1.8 Взаимосвязь между структурой и антиоксидантным действием 30

1.9 Современные представления о механизмах синергизма и антагонизма в совместном действии антиоксидантов 33

ЧАСТЬ ВТОРАЯ (СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

2.1 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1.1 Хемилюминесцентный метод определения ингибирующей активности фенольных антиоксидантов 40

2.1.2 Манометрический метод 42

2.1.3 Графические способы расчета кинетических параметров 43

2.1.4 Определение скорости инициирования 44

2.1.5 Йодометрический метод

2.1.6 Определение критической концентрации мецеллообразования (ККМ)

Метод Ребиндера) 45

2.1.7 Методика приготовления исследуемых растворов 46

2.1.8 Реактивы и их очистка 47

2.2 ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ АНТИОКСИДАНТОВ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОЗАНА

2.2.1 Характеристика модельных систем окисления, используемых для изучения ингибирующих свойств фенолов различного строения

2.2.2 Доказательство химической природы ингибирования окисления соединениями фенольной природы 52

2.2.3 Антирадикальная активность производных фенозана 58

2.2.4 Антиоксидантная активность производных фенозана 62

2.2.5 Изучение разрушения гидропероксидов в присутствии производных фенозана 64

2.2.6 Изучение взаимосвязи между брутто-ингибирующим действием и концентрацией производных фенозана 68

2.2.7 Изучение мицеллообразования с участием ИХФАНОВ разного строения 73

2.2.8 Исследование особенностей ингибирования окисления липидов в вводно-эмульсионной среде 78

2.3 ВЗАИМОСВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ И ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

2.3.1 Изучение взаимосвязи между антирадикальной активностью АО, степенью их экранированности и строением заместителей в орто- и пара-положении 82

2.3.2 Антиоксидантная активность фенольных ингибиторов различного химического строения 87

2.3.3 Изучение возможности разрушения гидропероксидов в присутствии аминосодержащих антиоксидантов и амидных производных салициловой кислоты 100

2.4 КИНЕТИКА СОЧЕТАННОГО ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (а-ТОКОФЕРОЛА,

ФОСФОЛИПИДОВ) С СИНТЕТИЧЕСКИМИ ФЕНОЛАМИ

2.4.1 Кинетика сочетанного ингибирующего действия а-токоферола с пространственно затрудненными фенолами 105

2.4.2 Кинетика инициированного окисления метилолеата при совместном действии парацетамола, осалмида с а-токоферолом 111

2.4.3 Сочетанное действие синтетических АО с фосфолипидами при окислении модельных липидных систем 116

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 122

ВЫВОДЫ 135

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кинетика и механизм ингибирующего действия производных фенозана, салициловой кислоты и их синергических смесей с α-токоферолом и фосфолипидами»

Актуальность проблемы. В настоящее время антиоксиданты (АО) широко применяются для стабилизации окисления топлива, смазочных масел, пластмасс /53/, резинотехнических изделий. Особые требования предъявляются к ингибиторам окисления, применяемым в медицине, пищевой промышленности. Перечень официально разрешенных, нетоксичных АО невелик, наибольшее применение нашли исследованные ранее природные АО: а-токоферол (а-ТФ) /8,9,10,29,33,154,155,157,158,159,193,256,257,283,284, 288,291,223,235/, |3-каротин /88,89,90,139,293,229,284/, ретинол /96,97,230,233,240/ флавоноиды /204,285/.

В последние годы во всем мире ведется целенаправленный поиск эффективных ингибиторов окисления среди объектов морского промысла /22/, лекарственных растений /16,46,146,220/, сапропелей /135/ и др. Исследования подобного рода позволили открыть новые классы АО, отыскать альтернативные природные источники известных ингибиторов окисления. В качестве АО исследуют природные пигменты: астаксантин, зеаксантин /56,82,239/, действующее вещество золотого корня - тирозол С (аурол) /46,146/. Большинство АО, обнаруженных в результате изучения природных объектов, в последующем синтезируются и становятся доступными для большинства населения. Так, внедрение схемы синтеза убихинона (коэнзима Qio) по итогам международного конкурса, обеспечило возможность широкого применения его как АО и лекарственного препарата /80/.

Параллельно со скринингом биоАО, синтезируются ингибиторы нового поколения на основе модификации химической структуры известных соединений. В результате направленного синтеза получены новые АО «гибридной» природы, сочетающие в своей структуре несколько фрагментов, взаимонезависимо или синергически действующих на разные стадии сложного процесса окисления /99,100,116,117,137/.

В последние годы в ИБХФ им. Н.М. Эмануэля РАН синтезирован ряд стерически затрудненных АО (ИХФАНов), представляющих собой сложноэфирные производные фенозана (метилокса) (3,5 дитрет.бутил-4-гидроксифенилпропановой кислоты) и этаноламина (коламина), замещенного в свою очередь алкильными заместителями с разной длиной цепи, включающей от 8 до 16 атомов углерода. Для некоторых ИХФАНов на модели спонтанного окисления липидов гомогенатов головного мозга мышей оценена антиоксидантная активность /114/.

В НИОХ им. Н.Н. Ворожцова СО РАН синтезирована группа замещенных амидов салициловой кислоты, имеющих в о.- и п.-положении экранирующие трет.бутильные заместители. Ранее сравнительного тестирования ингибирующих свойств указанных соединений с целью выявления среди них активных АО не проводилось.

Третьим направлением создания высокоэффективных АО является поиск синергических смесей. Синергисты обеспечивают значительное усиление действия ингибитора, что позволяет применять его в меньшем количестве. В качестве синергистов природного происхождения исследуются фосфолипиды (ФЛ) /30,31,139,140,222,226,227/, аминокислоты /226,227,289,292/, аскорбиновая кислота /173,190,221,225,258,266,272,278,290,291/. Изучение кинетики и механизма взаимодействия АО и синергистов разной природы представляет несомненный теоретический и практический интерес, поскольку позволяет создавать новые способы предотвращения окисления органических материалов. Важным представляется поиск синергических композиций с природными соединениями (а-ТФ, ФЛ), совместно локализованными в биологических мембранах. Эффекты неаддитивности, потенциально возможные в действии новых синтетических АО и компонентов клеточных мембран, необходимо учитывать при стабилизации окисления биологически активных липидов, при использовании АО в качестве лекарственных средств.

Настоящая работа находится на стыке указанных направлений. В исследовании представлены результаты сравнительного исследования ингибирующего действия двух классов новых отечественных АО, разработанных в Институте биохимической физики им. Н.М. Эммануэля РАН (г. Москва) (ИХФАНЫ) и в Институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (г. Новосибирск) (амиды салициловой кислоты). Показано, что ИХФАНЫ не обладают местным и общетоксическим действием, не оказывают влияния на эмбриогенез и развитие потомства, проявляют антиацетилхолинэстеразную активность /112/, регулируют рост клеток растений /21,23/. Производные салициловой кислоты (аспирин, фенетол, осалмид) применяются в медицине /19/. Новые соединения, созданные на основе амидов салициловой кислоты, также имеют перспективны практического использования в качестве фармпрепаратов и АО.

Целью работы являлось сравнительное изучение закономерностей окисления в присутствии ряда индивидуальных синтетических фенолов, отличающихся между собой степенью экранированности характеристической -ОН группы, исследование кинетики сочетанного действия синтетических и природных (а-Токоферол) антиоксидантов, возможности сочетанного действия композиций АО с синергистами ингибиторов - фосфолипидами.

Задачи исследования.

1. Исследовать кинетику инициированного окисления метилолеата в присутствии индивидуальных АО различного химического строения: дибунола (2,6-дитрет.бутил-4-метилфенола) (IXX), а-токоферола (XX), 2,6-дифенил-4-метоксифенола (XVIII), калиевой соли Р(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты (фенозана К) (I), метилового эфира фенозана К (И), 1^,1<[-диметиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидрокси-фенил) пропановой кислоты сукцината (ИХФАН-9) (III), 1<[,К,К-триметиламиноэтилового эфира (3-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида

ИХФАН-10) (IV), МД-диметил-И-октиламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-8) (V), Т^Ы-диметил-Ы-дециламиноэтилового эфира р-(З^-дитрет.бутил^-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-10) (VI), Ы,К-диметил-Ы-додециламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-12) (VII), ад-диметил^-гексадециламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16)

VIII), амида 1-(Ы-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида)

IX), амида 1-(К-4'-гидроксифенил-3,3',5'-тритрет. бутил)-5-этил салициловой кислоты (X), амида 1-(Ы-4'-гидроксифенилпропил-3',5'-дитритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XI), амида l-(N-4'-гидроксифенилпропил-3,3 ',5 '-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), п-аминофенола (XVI), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII).

2. Изучить особенности зависимости брутто-ингибирующего действия от концентрации всех исследуемых АО.

3. Исследовать антирадикальную активность указанных АО. Определить значение констант ку взаимодействия с пероксильными радикалами

4. Изучить кинетику накопления пероксидов при окислении модельных ненасыщенных липидов в присутствии исследуемых АО: N,N-диметиламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4''-гидрокси-фенил) пропановой кислоты сукцината (ИХФАН-9) (III), N,N,N-триметиламиноэтилового эфира Р^З^-дитрет. бутил^7-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида (ИХФАН-10) (IV), N,N-диметил-М-октиламиноэтилового эфира Р-(3/,5''-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-8) (V), М,М-диметил-Т\[-дециламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-10) (VI), Ы,Ы-диметил-1ч[-додециламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-12)

VII), Ы,Ы-диметил-№-гексадециламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амида 1-(N-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида) (IX), амида 1-(К-4'-гидроксифенил-3,3',5'-тритрет. бутил)-5-этил салициловой кислоты (X), амида l-(N-4'-гидроксифенилпропил-3 ',5 '-дитритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XI), амида 1-(М-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII).

5. Установить характер совместного ингибирующего действия а-токоферола с пространственно затрудненными АО: N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом (ИХФАН-10) (IV), N,N-диметил-Г<Г-гексадециламиноэтиловым эфиром Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромидом (ИХФАН-10-С-16)

VIII), амидом 1-(К-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), пространственно незатрудненными АО: амидом 1-(N-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмидом) (IX), п-ацетаминофенолом (парацетамолом) (XVII).

6. Установить характер совместного ингибирующего действия фосфолипидов с АО: М,М,М-триметиламиноэтиловым эфиром Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом (ИХФАН-10) (IV), М^-диметил-К-гексадециламиноэтиловым эфиром (3-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромидом (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амидом 1-(К-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), амидом 1-(N

4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмидом) (IX), п-ацетаминофенолом (парацетамолом) (XVII). Научная новизна. Впервые изучены закономерности ингибирующего действия новых АО, отличающихся степенью экранированности характеристической -ОН группы и природой заместителя в пара-положении: калиевой соли J3(3/,5/-дитрет.бутил-Д^гидроксифенил) пропановой кислоты (фенозана К) (I), метилового эфира фенозана К (II), Ы^-диметиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-Д^гидрокси-фенил) пропановой кислоты сукцината (ИХФАН-9) (III), N,N,N-TpHMeTiuiaMHH03rar[0B0r0 эфира (З-р^-дитрет. бутил^-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида (ИХФАН-10) (IV), Ы,№диметил-N-октиламиноэтилового эфира |3-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-8) (V), 1\1,1\1-диметил-1\[-дециламиноэтилового эфира ^-(З^-дитрет.бутил^-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-10) (VI), К,К-диметил-№-додециламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-12) (VII), N,N^HMeran-N-гексадециламиноэтилового эфира (3-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амида l-(N-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида) (IX), амида l-(N-4'-гидроксифенил-3,3',5'-тритрет. бутил)-5-этил салициловой кислоты (X), амида 1 -(Ы-4'-гидроксифенилпропил-3 ',5 '-дитритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XI), амида 1-(Ы-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), п-аминофенола (XVI), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII).

Впервые оценены константы реакции указанных АО с пероксильными радикалами (к?), показана взаимосвязь строения и их антирадикальной активности. Впервые показана возможность разрушения гидропероксидов в присутствии: 1Ч,1\Г-диметиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидрокси-фенил) пропановой кислоты сукцината (ИХФАН-9) (III), N,N,Nтриметиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида (ИХФАН-10) (IV), N,N^HMeTmi-N-октиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-8) (V), N,N-flHMemrc-N-дециламиноэтилового эфира |3-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-10) (VI), N,N-AHMemn-N-додециламиноэтилового эфира Р-(3/,5/ -дитрет.бутил-4 -гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-12) (VII), N,N-flHMemri-N-гексадециламиноэтилового эфира р-(3,5' -дитрет.бутил-4 -гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амида l-(N-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида) (IX), амида l-(N-4'-гидроксифенил-3,3',5'-тритрет. бутил)-5-этил салициловой кислоты (X), амида 1 -(К-4'-гидроксифенилпропил-3 ',5 '-дитритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XI), амида 1-(М-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII). Впервые выявлен синергизм а-токоферола с пространственно затрудненными АО: N,N ^-триметиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида (ИХФАН-10) (IV), 1Ч,1У[-диметил-N-гексадециламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амида l-(N-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII). Впервые выявлен антагонизм а-токоферола с пространственно затрудненными АО: амида 1-(1Ч-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида) (IX), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII). Впервые выявлен синергизм в совместном действии фосфолипидов с фенолами: N,N,N-триметиламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет. бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида (ИХФАН-10) (IV), 1Ч,]Ч-диметил-]М-гексадециламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амида l-(N-4'гидроксифенилпропил-3,3 ',5 '-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), амида 1-(N-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида) (IX), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII).

Практическая значимость работы заключается в установлении для ряда новых АО: калиевой соли |3(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты (фенозана К) (I), метилового эфира фенозана К (II), N,N-диметиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидрокси-фенил) пропановой кислоты сукцината (ИХФАН-9) (HI), N,N,N-триметиламиноэтилового эфира (3-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида (ИХФАН-10) (IV), N,N^HMeT№i-N-октиламиноэтилового эфира Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-8) (V), N,N^HMemn-N-дециламиноэтилового эфира р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-10) (VI), N,N-flHMemii-N-додециламиноэтилового эфира р-(3,5' -дитрет.бутил-4 -гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-12) (VII), N, N-димети л-N-гексадециламиноэтилового эфира Р~(3,5' -дитрет. бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амида l-(N-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида) (IX), амида l-(N-4'-гидроксифенил-3,3 ',5 '-тритрет. бутил)-5-этил салициловой кислоты (X), амида 1 -(К-4'-гидроксифенилпропил-3 ',5 '-дитритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XI), амида 1 -(N-4 '-гидроксифенил про ли л-3,3', 5' -тритрет. бутил)-5 -этил салициловой кислоты (XII), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII) концентрационных диапазонов, обеспечивающих их максимальную эффективность при окислении липидов разной степени ненасыщенности, которые могут быть использованы при разработке новых способов стабилизации окисления пищевых липидов, основ фармпрепаратов, косметических средств. На основе изучения взаимосвязи между антирадикальной активностью АО и строением ингибиторов разработаны методологические основы для поиска и направленного синтеза высокоэффективных АО. Установлены составы композиций а-токоферола с новыми АО: !\1,М,М-триметиламиноэтиловым эфиром Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом (ИХФАН-10) (IV), МД-диметил-N-гексадециламиноэтиловым эфиром Р~(3/,5;-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромидом (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амидом l-(N-4'-гидроксифенилпропил-3,3 ',5 '-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), позволяющие увеличить эффективность ингибирования окисления в 2-5 раз. Установлены составы композиций фосфолипидов с новыми АО: N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром Р-(3/,5/-дитрет.бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом (ИХФАН-10) (IV), КД-диметил-Ы-гексадециламиноэтиловым эфиром |3-(3/, S^HTpeT. бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромидом (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амидом l-(N-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), амидом 1-(К-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмидом) (IX), п-ацетаминофенолом (парацетамолом) (XVII), позволяющие увеличить эффективность ингибирования окисления в 1,5-2 раза.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на X Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2003 г.), XI Международной конференции по химии органических и элементоорганических пероксидов (г. Москва, 2003 г.), Межвузовской научной конференции "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины" (г.Тюмень, 2001, 2002 гг.), Международном симпозиуме "Медицина и охрана здоровья" (Тюмень, 2001, 2002 гг.), научно-практической конференции (Казань 2002 г.), VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (г. Москва, 2002 г.).

Публикации. Основной фактический материал и выводы диссертации опубликованы в 12 работах (6 статей и 6 тезисов докладов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Одним из наиболее значимых научных достижений 20 столетия является разработка теории свободнорадикальных процессов, выявление роли и механизма действия антиоксидантов /174-179/ in vivo и in vitro /4,15,43,75,94,95,106,110,115,118,121,125, 175,183,189,224,246/. В связи с этим становится возможной стабилизация процессов окисления, протекающих при хранении лабильных липидов и фармпрепаратов, пищевых продуктов, пластических масс, топлива и смазочных масел. В последние годы антиоксиданты применяют в комплексной терапии широкого круга заболеваний, протекающих на фоне усиления процессов свободнорадикального окисления/8,9,10,24,27,154,155,157-159,199,203,254,256,257,283/, используются в качестве радиозащитных средств, адаптогенов.

К ингибиторам свободнорадикального окисления относят природные и синтетические фенолы, амины, хиноны. Перечень эффективных антиоксидантов постоянно расширяется как за счет направленного синтеза новых соединений, модификации известных ингибиторов, так и обнаружения природных структур. Новым перспективным направлением разработки высокоэффективных стабилизаторов окисления является создание синергических композиций, составляющие которых взаимно усиливают действие друг друга.

В приведенном ниже обзоре приводятся сведения об антиоксидантном и биологическом действии известных аналогов и производных фенозана К, салициловой кислоты, особенности ингибирующей активности основного природного антиоксиданта - а-токоферола и его гомологов. В обзоре представлены современные представления о механизме процессов окисления, рассмотрены элементарные реакции, протекающие с участием ингибиторов, приведены известные классификации и механизм совместного действия антиоксидантов и синергистов, в том числе и фосфолипидов - важнейших структурных компонентов биологических мембран.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Перевозкина, Маргарита Геннадьевна

ВЫВОДЫ

L Установлена антиоксндантная и антирадикальная активность фенольных соединений: калиевой соли ^-(З^-дитрет.бутил-^-гидроксифенил) пропановой кислоты (фенозана К) (I), метилового эфира фенозана К (II), 1Ч,1\[-диметиламиноэтилового эфира р-(37,57-дитрет. бутил-47-гидрокси-фенил) пропановой кислоты сукцината (ИХФАН-9) (HI), N,N,N-триметиламиноэтилового эфира р-(37,57-дитрет.бутил-47-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида (ИХФАН-10) (IV), МД-диметил-Ы-октиламиноэтилового эфира |3-(37,57-дитрет. бутил-47-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН- 10-С-8) (V), N,N^HMeTHn-N-дециламиноэтилового эфира Р-(37,57-дитрет. бутил-47-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-10) (VI), N,N^HMemji-N-додециламиноэтилового эфира |3-(37,57-дитрет. бутил-4У-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-12) (VII), МД^-диметил-Ы-гексадециламиноэтилового эфира f3-(37,57-дитрет. бутил-4/-гидроксифенил) пропановой кислоты бромида (ИХФАН-10-С-16) (VIII), амида l-(N-4'-гидроксифенил) салициловой кислоты (осалмида) (IX), амида l-(N-4'-гидроксифенил-3,3 ',5 '-тритрет. бутил)-5-этил салициловой кислоты (X), амида 1-(К-4'-гидроксифенилпропил-3 ',5 '-дитритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XI), амида 1-(Ы-4'-гидроксифенилпропил-3,3',5'-тритрет.бутил)-5-этил салициловой кислоты (XII), п-аминофенола (XVI), п-ацетаминофенола (парацетамола) (XVII). Значение константы к7 в упомянутом выше ряду производных фенозана К составляет (2,20; 2,30; 0,80; 0,60; 1,10; 1,00; 1,00; 0,94)х104 M'W1, в ряду амидов салициловой кислоты (6,86; 1,70; 0,50; 0,85)*Ю4 М^хс"1 соответственно. Для п,-аминофенола (XVI) и парацетамола (XVII) величина к7 равна (10,0; 4,00)х104 М^хс"1 соответственно. При равных концентрациях (1,0><10~3М) антиоксндантная активность по отношению к дибунолу в том же ряду составляет 0,97; 1,10; 1,10; 1,20; 0,40; 0,55; 0,45; 1,16; 0,55; 0,65; 0,95; 0,95; 5,05; 1,10 соответственно. Показано, что у производных салициловой кислоты введение трет.бутильных заместителей, а также разделение амидной группы и бензольного кольца приводит к снижению антирадикальной активности и увеличению брутто-ингибирующего действия ингибиторов.

I. Установлена способность антиоксидантов разрушать гидропероксиды с образованием нерадикальных продуктов. Активность производных фенозана К как разрушителей гидропероксидов метилолеата падает в ряду: IV>III>VIII>VII>VI>V. Действие парацетамола (XVII) и амидов салициловой кислоты в реакции с гидропероксидами линолевой кислоты изменяется в ряду XVII>IX>XII>XI>X. Показано, что неэкранированные аминофенолы наиболее активны в реакции с гидропероксидами. Для производных салициловой кислоты удаление амидной группы от бензольного кольца увеличивает активность ингибиторов как разрушителей гидропероксидов.

3. Установлено, что при окислении метилолеата в среде неполярного растворителя (хлорбензола) все ИХФАНЫ с длинноцепочечными заместителями у кватернизированного атома азота (Кз=С8Нп - С16Н33) в области концентраций (3,0- 6,0)хЮ*4 М образуют микрогетерогенные системы, в которой ОН - группа фенола ориентируется к ядру мицеллы, что приводит к снижению брутто-эффективности ингибитора по сравнению с фенозаном и его метиловым эфиром. Концентрация мицеллообразования для ингибиторов V, VI, VII, VIII составляет (6,0; 5,0; 4,0; 3,0)* Ю"4 М соответственно. Свыше указанных концентраций с участием антиоксидантов формируются бислойные структуры, в которых часть фенольных ОН-групп располагается в поверхностном слое и участвует в реакции с пероксильными радикалами. Эффективность ингибиторов в этой области коррелирует с длиной цепи заместителя R3. к Показано, что при окислении метилолеата в вводно-эмульсионной среде присутствии додецилсульфата все антиоксиданты достигают максимума своей эффективности при концентрациях 4,0x10"4 М, дальнейшее ее повышение не приводит к увеличению действия ингибиторов.

5. Установлен эффект синергизма в сочетанном ингибирующем действии а-токоферола с пространственно затрудненными фенолами: ИХФАНОМ-Ю (IV), ИХФАНОМ-Ю-С-16 (VIII), производными салициловой кислоты (X, XII). Показано, что наибольший ингибирующий эффект проявляется при соотношении а-токоферола и указанных антиоксидантов в диапазоне 1:1 -1:2 и может достигать для разных ингибиторов в упомянутом выше ряду 29%, 40%, 55% и 60% соответственно. Превышение указанного соотношения за счет увеличения концентрации второго компонента приводит к снижению величины эффекта синергизма, а при соотношении выше 1:7 - проявление эффекта антагонизма. Величина синергизма в совместном действии а-токоферола коррелирует с эффективностью антиоксидантов как разрушителей гидроперокеидов.

5. Показано, что в совместном действии а-токоферола с неэкранированными антиоксидантами: осалмидом (IX) и п-ацетаминофенолом (XVII) проявляется эффект антагонизма. Эффект антагонизма при сочетании а-токоферола с указанными ингибиторами может достигать 70-80 %.

7. Показано, что производные фенозана К (ИХФАН-10) (IV), амид салициловой кислоты (X), парацетамол (XVII), а-токоферол образуют синергические смеси с яичным фосфатидилхолином. Максимальный эффект синергизма отмечается для парацетамола (XVII) - 32%, наименьший -для ИХФАНА-10 (IV)- 21%. Вне зависимости от природы ингибитора наиболее эффективны и сравнимы по своему действию композиции с соотношением между антиоксидантом и фосфолипидами равным 1:2-1:1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Перевозкина, Маргарита Геннадьевна, 2003 год

1. Абрамова Ж.И., Оксингендлер Г.И. Человек и противоокислительныеющества. JL: Наука, - 1985, - 230 с.

2. Азатян Н.А., Карпухина Г.В., Белостоцкая И.С., Комиссарова Н.А. Механизм ингибирования процессов окисления двухатомными фенолами // Нефтехимия, 1973, - Т.8, - С. 435 - 440.

3. Акберова С.И., Мусаев П.И., Магомедов Н.М., Бабаев Х.Ф. Пара-аминобензойная кислота как антиоксидант // В сб.: Тез. докл. V международн. конф. «Биоантиоксидант». -М. 1998. - С. 103.

4. Александров А.А., Денисов Е.Т. Отрицательный катализ ионами меди в цепной реакции окисления циклогексанола // Изв. А.Н. СССР, сер.химич., -1969, -N 8, С 1652-1665.

5. Александров A.JI. Специфика жидкофазного окисления алифатических, алкилароматических и N-алкиламидов молекулярным кислородом // Кинетика и катализ. 1987. Т. 28. - вып. 3. - С. 536-549.

6. Алуховская Л.И., Ивашкевич С.П.,Омельченко Л.И. Изменения липидного состава эритроцитарных плазматических и митохондриальных мембран коркового слоя почек при экспериментальном Д-гиповитаминозе // Вопр.мед.химии,- 1982,- Т 28. -N 3. С. 105-110.

7. Антоновский В.Л. Органические перекисные инициаторы. - М.: Химия, 1972.-448 С.

8. Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Кухтина Е.Н. и др. К механизму различной биологической активности а- и |3- токоферолов // Вопросы питания. 1974. - N 5. - С.34 - 37.

9. Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Изучение ингибирующей активности токоферола // Изв. АН СССР, сер. хим. 1972. - № 12. - С. 27142718.

10. О Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Вклад токоферолов в антирадикальные и антиокислительные свойства липидов печени // Биофизика. 1973. - Т. 18. - вып. 5. - С. 857-861.

11. Архипова Г.В., Архипов В.И., Федотова И.Б., Бурлакова Е.Б. Влияние синтетического антиоксиданта фенозана-К на диссоциированное обучение и состав липидов структур головного мозга у крыс линии КМ // В сб.: Биоантиоксидант. М. - 1989. - Т. 1 - С. 146.

12. Арчаков А.И. Микросомальное окисление,- М.: Наука, -1975, 326 С.

13. Барнаулов А.Д., Лимаренко А.Ю., Куркин В.А. и др. Сравнительная оценка биологической активности соединений, выделенных из видов Rhodiola L // Фармация,- 1994. Т.43. - № 6. - С. 32-37.

14. Бах А.Н. Химия дыхательных процессов // Собрание трудов по химии и биохимии. -М.: Изд-во АН СССР.- 1950 .- 326 С.

15. Беккер Г., Пергер В., Домшке Г. Органикум. Практикум по органической химии, М.: Мир, - 1979, - Т.2,- 442 С.

16. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш.шк. - 1993. - 720 С.

17. Бейлерян С.К., Григорян С.К., Чалтыкян О.А. Исследование распада кумилгидроперекиси в неводных растворах // Изв. АН Арм. ССР. 1964. - Т. 17.-С. 245-248.

18. Богатыренко Т.Н., Бурлакова Е.Б., Конрадов А. А. Активность антиоксидантов как регуляторов роста клеток растений и ее связь с их физико-химическими константами // В сб.: Биоантиоксидант.- 1998,- С.26.

19. Богуславская JI.B., Бурлакова Е.Б., Кольцова Е.А., Максимов О.Б. Синергическое влияние фосфолипидов на ингибирование автоокисления метилолеата полигидроксинафтохинонами. // В сб.: Биоантиоксидант,- 1986. -С. 26.

20. Будаговская Н.В., Гуляев В.И. Влияние амбиола, фенозана и верапамила на скорость роста растений // В сб.: Тез. докл. VI международн. конф. «Биоантиоксидант». М. - 2002. - С. 68-69.

21. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных реакций // Успехи химии. 1975. - Т. 44. - N 10. - С.874 - 886.

22. Бурлакова Е.Б. Роль липидов в процессе передачи информации в клетке // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М.: Наука, 1981. - С.23 -34.

23. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина A.M. и др. // Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 214 С.

24. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран // Биологические мембраны. -1998. Т.15 - № 2. - С. 137-167.

25. Бурлакова Е.Б., Кухтина Е.Н., Ольховская И.П. и др. Изучение антирадикальной активности аналогов и гомологов токоферола методом хемилюминесценции // Биофизика. 1979. -Т.24. - С.975 - 979.

26. Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М., Храпова Н.Г. Изучение суммарной активности природных антиоксидантов липидов хемилюминесцентным методом // Биофизика. 1988. - Т. 33. - вып. 4. - С. 584-588.

27. Ю Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М., Храпова Н.Г. Исследование роли функциональных групп в действии фосфолипидов как синергистов окисления //Биологические мембраны. 1990. - Т. 7. - № 6. - С. 612-618.

28. Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М., Храпова Н.Г. и др. Изучение аддитивного антиокислительного действия суммы природных антиоксидантов липидов // Вопросы медицинской химии. 1990. - Т.36. - вып.4. - С. 72-74.

29. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов. 1992. - Черноголовка. -56 С.

30. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Связь физико-химических характеристик ингибиторов радикальных процессов с их строением // В кн.: Теория и практика жидкофазного окисления. М. - Наука. - 1974. - С. 244-248.

31. Бурлакова Е.Б., Гайнцева В.Д., Слепухина Л.В., Храпова Н.Г., Эмануэль Н.М. Антирадикальная активность и радиозащитные свойства ингибиторов радикальных реакций // Докл. АН СССР. 1964. - Т.164. - N 4. - С. 13981400.

32. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Ридунк Д., Тупс Э. Органические растворители. М.: Ин. лит-ра, - 1958, 560 с.

33. Варламов В.Т. Цепной механизм реакции хинонимина с гидрохиноном // Докл. АН. 1993. - Т. 332. - № 4. - С.457-460.

34. Варламов В.Т. Вторичные ароматические амины как катализаторы и ингибиторы цепной реакции хинонимина с гидрохиноном // Докл. АН. -1995. Т. 345. - № 3. - С. 339-342.

35. Варламов В.Т. Кинетика и механизм обратимой цепной реакции хинонимина с гидрохиноном // Кинетика и катализ. 2001. - Т. 42. - № 6. -С. 836-847.

36. Виноградова Л.Ф., Харлицкая Е.В., Мирзоян Ж.А. и др. Антицитолитическая активность убихинона-10 при поражении печени хлорированными углеводородами // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. - Т. 57. - № 6. - С. 54-57.

37. Ю Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. 1972. - М. - Наука. -252 С.

38. И Владимиров Ю.А., Суслова Т.Б., Оленев В.И. Регуляторная роль ионов железа в перекисном окислении липидов в митохондриях. В кн.: Митохондрии. Транспорт электронов и преобразование энергии. М., - 1976, -С. 109-125.

39. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика, -1987, -Т.32, -N 5, С. 830-844.

40. Воскресенский О.Н. Влияние природных антиоксидантов на патологические процессы, связанные со старением // Итоги науки и техники. Общие проблемы биологии. 1986. - Т.5. - С. 163-201.

41. Ы Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксидантами нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией. Автореф. Дис.д.м.н-Челябинск.-1993.-43 С.

42. Георгиев В.Н., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Антимутагенные свойства убихинона-10 // Бюл. экспер. биол. .и мед. 1994. -N 9.- С. 270-273.

43. Гольденберг В.И., Шмулович В.Г. Юрченко Н.И. Хемилюминесцентные методы исследования ингибированного окисления минеральных масел и жиров // Нефтехимия. 1978. - Т. XVIII. - № 5. - С. 731-738.

44. Гольденберг В.Н., Юрченко Н.И., Ершов В.В., Белостоцкая И.С., Комиссарова H.JI. Антирадикальная активность ингибиторов окисления в жирах//Изв. АН.СССР. сер.химич,- 1977,-N 11. С 2473-2477.

45. Гончарова Л.Л., Покровская Л.А., Ушакова И.Н. и др. Роль антиоксидантных механизмов в реакциях организма на действие низкоинтенсивного лазерного излучения // Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. - Т.34. - вып.З - С. 368-374.

46. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир. 1988. С. 82-99.

47. Губский Ю.А. Регуляция перекисного окисления липидов в биологических мембранах // Биохимия животных и человека. 1978. N 2. - С. 72-76.

48. Дарюхина Е.Н. Эффекты совместного ингибирующего действия а-токоферола и Р-каротина // В сб.: Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины. Тюмень, 2001. - С.49-51.

49. Дарюхина Е.Н., Сторожок Н.М. Ингибирующие свойства астаксантина // В сб.: Тез. докл. VI международн. конф. «Биоантиоксидант». М. - 2002. - С. 155-156.

50. Денисов Е.Т. Константы скорости гемолитических жидкофазных реакций. -1971.-М.-Наука.-С. 711

51. Денисов Е.Т. Циклические механизмы обрыва цепей в реакциях окисления органических соединений // Успехи химии. 1996.- Т. 65. - № 6. - С. 547563.

52. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. М. - Высшая школа . - 1978. -367 С.

53. Денисов Е.Т. Элементарные реакции ингибиторов окисления // Успехи химии. 1973. - Т.42. - N 3. - С.361-390.

54. Денисов Е.Т., Азатян В.В. Ингибирование цепных реакций. Черноголовка.: 1997. - С.114-179.

55. Денисов Е.Т., Эмануэль Н.М. Кинетические критерии эффективности ингибиторов окисления // Кинетика и катализ. 1973. - Т. 14. - № 4. - С.823-829.

56. Дмитриев Л.Ф., Верховский М.И. О механизме взаимодействия токоферола с перекисными радикалами // Биохимия. 1990. - Т. 55. - вып.11. - С. 20252030.

57. Домбровский B.C. Изучение связывания фенозана с сывороточным альбумином человека // В сб.: Биоантиоксидант. М. - 1989, - Т. 1. - С. 247248.

58. Дремена Е.С., Шаров B.C. Кинетика Fe ( 2 ) индуцированного перекисного окисления липидов в липосомах в присутствии аскорбиновой кислоты, концентрированные эффекты ионов Fe ( 2 ) // Биофизика, - 1995, - Т.40, -вып. 2, - С. 335-340.

59. Дубинский В.З., Рогинский В.А., Миллер В.Б. О роли хинолидных перекисей при окислении ингибированном фенолами // Докл. АН СССР. -1975. Т. 220. - № 6. - С. 1360-1363.

60. Дулицкая Р.Ф., Фельдман Р.И. Практикум по физической и коллоидной химии.-М.-Высшая школа,-1978,-296 С.

61. Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран // Биологические мембраны. 1998. - Т.15 - № 2. - С. 119-135.

62. Енгибарян А.А., Карагезян К.Г. Роль сочетанного применения альфа-токоферола и нуклеинита натрия в нормализации фосфолипидного состава мышцы сердца при моделировании инфаркта миокарда // Укр. биохим. журн., 1984, - Т. 52, - N 2, - С. 146-152.

63. Ерин А.Н., Спирин М.М., Табидзе JI.B. и др. Образование комплексов а-токоферола с жирными кислотами. Возможный механизм стабилизации мембран витаминов Е // Биохимия. 1983. - Т.48. - N 11. - С.1855-1861.

64. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. М. - 1972. -351 С.

65. Ершов Ю.А., Попков В.А., Берлянд А.С. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов. -М.: Высш.шк,- 1993. 560 С.

66. Заславский Ю.А., Храпова Н.Г., Терехова С.Ф., Акоев И.Г., Бурлакова Е.Б. Вклад убихинона в антирадикальные и антиоксилительные свойства липидов // Биофизика. 1977. - т. 22. - №2. - С. 359-361.

67. Захарова Н.А. Антирадикальные свойства природных фенолов и их синтетических аналогов // Дис. канд. хим. наук. М. -1972. -180 С.

68. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. 2001. - М. -Наука/Интерпериодика. - 343 С.

69. Золотова Т.В., Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Некоторые особенности механизма синегризма при действии смесей ингибиторов, обрывающих цепи окисления и разрушающих перекиси // Докл. АН СССР, -1975,- Т.223,- N 2, С. 120-123.

70. Зорина О.М., Брагинская Ф.И. Воздействие биоантиоксидантов (производных фенозана) на мембраносвязанную антихолинэстеразу имеханичнские свойства эритроцитов // В сб.: Биоантиоксидант. М. - 1989. -Т.1 - С. 81-82.

71. Иванов И.И., Мерзляк М.Н., Тарусов Б.Н. Витамин Е, биологическая роль в связи с антиоксидантными свойствами // В сб.: "Биоантиокислители", труды МОИП. М. - Наука - 1975. - Т.52. - С. 30-52.

72. Иваненко Е.Ф. Биохимия витаминов. Киев: Высшая школа, 1970. - 134 С.

73. Кальнова Н.Ю., Пальмина Н.П. Изменение фосфолипидного состава и антиокислительной активности липидов эритроцитов при опухолях молочной железы и их радиационном лечении // Биохимия, 1980, - Т.45, - N 9, - С. 1646-1653.

74. Капитанов А.Б., Пименов A.M. Каротинойды как антиоксидантные модуляторы клеточного метаболизма // Успехи современной биологии. -1996.-Т. 116.-вып. 2. С. 98-112.

75. Карпухина Г.В., Эмануэль Н.М. Классификация синергических смесей антиоксидантов и механизмов синергизма // Докл. АН СССР. 1984. - Т. 276. -№5.-С. 1163-1167.

76. Карпухин О.Н., Шляпинтох В.Я., Золотова Н.В. Хемилюминесценция в реакциях ингибированного окисления и активность ингибиторов. Изв. АН СССР, сер.хим. 1963. - № 10. - С. 1718-1793.

77. Карташева З.С., Касаикина О.Т. Каталитическое действие нитроксильных радикалов в реакции пероксидов с экранированными фенолами // Кинетика и катализ. 1991. - Т. 32. - вып. 2. - С.291-296

78. Карташева З.С., Касаикина О.Т., Гагарина А.Б. Механизм каталитического действия стабильных нитроксильных радикалов в процессе распада пероксида бензоила и дициклогексилпероксидикарбоната // Кин. и кат. -1989. 30. - N 2. - С. 326-333.

79. Касаикина О.Т., Гагарина А.Б., Эмануэль Н.М. Реакционная способность р-каротина при взаимодействии со свободными радикалами // Изв. АН СССР.-1975.-N 10,- С. 2243-2247.

80. Касаикина О.Т., Кортенска В.Д., Маринова Э.М., Русина И.Ф., Янишлиева Н.В. Ингибирующая активность природных фенольных антиоксидантов в процессе окисления липидных субстратов // Изв. Академии наук. Сер. хим. -1997. -№ 6.-С. 1119-1122.

81. Касаикина О.Т. Полифункциональные антиоксиданты на основе гидрированного хинолина. Эффективность торможения, реакционная способность, химические превращения в процессе окисления. Автореф. Дис.докт.хим.наук. - Черноголовка. - 1992. 45 С.

82. Катунина Н.П., Гольцова JI.B., Кузнецов Ю.В., Дормидонова Е.Г. Изучение1. Kf Гантигипоксических и актопротекторных свойств производных 5-оксиникотиновой кислоты // В сб.: Тез. докл. VI международн. конф. «Биоантиоксидант». М. - 2002. - С. 259-261.

83. Климов А.Н. Липопротеиды плазмы крови: некоторые нерешенные и дискуссионные вопросы. В сб.: VI симпозиум по биохимии липидов. 1995. -С.П.-С. 3-11.

84. Коган А.Х., Сыркин А.Л., Дриницина С.В. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективы применения антиоксиданта Qio (убихинона) для их коррекции // Кардиология. 1997. - № 12. - С. 62-70.

85. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах.- М.: Изд-во МГУ,- 1973,- 174 С.

86. Козлов Ю.Т., Данилов B.C.,. Каган В.Е, Ситковский М.В. Свободнорадикальное окисление липидов в биологических мембранах, М.: Изд. МГУ. - 1972. - 79 С.

87. Конь И.Я., Горгошидзе JI.III. Действие ретиноевой кислоты на перекисное окисление липидов в микросомах печени крыс in vitro // Бюл. экспер. биол. и мед. 1985. - N 4.- С. 428 - 429.

88. Конь И.Я., Горгошидзе Л.Ш., Васильева О.Н., Кулакова С.Н. Витамин А и перекисное окисление липидов: влияние недостаточности ретинола // Биохимия. 1986. - Т. 51. - N 1,- С. 70 -76.

89. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран, Л.: Наука, - 1981, 399 С.

90. Крысин А.П. Новая технология получения фенольных антиоксидантов, содержащих в алифатической цепи пара-заместителя функциональную группу // Биоантиоксидант. М. - 1998. - С. 50-51.

91. Крысин А.П. Обоснование наличия в структуре биоантиоксиданта фотостабилизирующего фрагмента. Синтез новых производных салициловой кислоты. // В сб.: Биоантиоксиданты. Научный вестник Тюменской мед. академии. Тюмень. - 2003. -N. 1,- С.75-77.

92. Курганов Б.И. Аллостерические ферменты. М.- Наука. - 1978. С. 246.

93. Кухтина Е.Н., Храпова Н.Г., Бурлакова Е.Б. Особенности антиоксилительного действия токоферолов как природных антиоксидантов // Докл. АН СССР. 1983. - Т.272. - №3. - С. 729-732.

94. Кучер Р.В., Пейчева А.И., Николаевская А.Н. Исследованиеингибирующей способности диоксипроизводных бензола в реакциижидкофазного окисления этилбензола // Нефтехимия, 1972, - Т. 12, - N 1, - С. 53-57.

95. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихазе А.К. и др. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза // Вопр. мед. хим. 1989. -№3. - С. 18-24

96. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. и др. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия 3-каротина в тканях in vivo // Бюлл. эксп. биологии и медицины. 1999. - Т. 128. - № 9. -С. 314-316.

97. Ломухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.В., Коган Э.М. Холестериноз. М.: Медицина. - 1983. - 277 С.

98. Луконькин И.Н. Эффекты синергизма в совместном антиоксидантном действии а-токоферола с производными пантоевой кислоты и L-карнитином. Дисс.канд. хим. наук. - Тюмень 2000. -139 С.

99. Лукьянова Л.Д., Чернобаева Т.Н., Власова И.Г. и др. Коррекция нарушений энергетического обмена при гипоксии с помощью витамина К // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - Т.55. - № 1. - С. 44-47.

100. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика.-М.: Наука, 1981, - 278 с.

101. Михайлов Г.М., Омарова Л.А., Варыханов А.А. Островский О.Л. Влияние препарата «ИХФАН-2» на показатели, характеризующие его антиокислительную активность в опытах in vivo и in vitro. В сб.: Биоантиоксидант. М. - 1989. - Т.1. - С. 73-74.

102. Молочкина Е.М., Озерова И.Б., Брагинская Ф.И., Зорина О.М., Шишкина Л.Н. Антиоксидантные (АО) и антиацетилхолинэстеразные (антиАХЭ)свойства гибридных соединений группы Ихфанов // В сб.: Биоантиоксидант. -1998,- С.153-154.

103. Наумов В.В. Кинетические характеристики реакций убихинонов и родственных соединений как антиоксидантов в модельных системах возрастающей сложности. автореф. Дисс. канд. хим. наук. - Москва 1985. -24 С.

104. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов при эпилепсии. Антиоксиданты в противосудорожной терапии. Авт. Дис.докт. мед. наук, Москва, 1991,- 42 С.

105. Огурцов Ю.А. Изучение антиоксидантного и гепатопротекторного действия новых синтетических производных коричной кислоты : Автореф. дис. . канд. мед. наук,- Пятигорск,- 1993,- 20 С.

106. Орлова С.В. Энциклопедия биологически активных добавок к пище. М.: Мир.- 1998.-С. 3-4.

107. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме//Успехи биологической химии. М.: Наука, 1990. - Т.31. - С.181-209.

108. Павлов В.М. Стабилизация инъекционных растворов. Дис.канд.фарм.наук. -М. 1986. - 200 С.

109. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Патол. физиология и экспериментальная терапия. 1986. - № 5. - С. 85-92.

110. Петрыкина З.М., Полин А.Н., Плеханова Л.Г. Антимикробная активность фенозана // В сб.: Биоантиоксидант. М. - 1989. - Т.1. - С. 93-94.

111. Петряев Е.П., Шадыро О.И. Радиационная химия бифункциональных органических соединений. Минск. - 1986. - 164 С.

112. Пименова Н.С. Механизм действия ряда антиоксидантов и стабилизация липидных витаминных препаратов. Дис. канд. хим. наук. М., 1985. - 173 С.

113. Прайор У. Свободные радикалы в биологии. М.: Мир, 1979. - Т.1. С.279-283.

114. Просенко А.Е. со-(4-гидроксиарил)галогеноалканы и серосодержащие антиоксиданты на их основе. автореф. дисс. канд. хим. наук. -Новосибирск 2000. -22 С.

115. Походенко В.Д. Феноксильные радикалы. Киев. - Наук, думка,- 1969. -194 С.

116. Раманаускайте Р.Ю., Абронина И.Ф., Карасева Л.И. и др. Коррекция Р-каротином противоопухолевого иммунитета при экспериментальной химиотерапии злокачественных новообразований // Бюл. экспер. биол. и мед.-1994.-К9.-С. 295-297.

117. Рогинский В.А. Эффективность жиро- и водорастворимых фенольных антиоксидантов при окислении эфиров полиненасыщенных жирных кислот в микрогетерогенных растворах // Биологические мембраны. 1990. - Т.7. -№3. - С. 297 -305.

118. Рогинский В.А. Спектры ЭПР и кинетика диспропорционирования замещенных феноксильных радикалов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - № 9.-С. 1987-1996.

119. Рогинский В.А. Кинетика окисления эфиров полиненасышенных жирных кислот, ингибированного замещенными фенолами // Кинетика и катализ. -1990. Т. 31. - вып. 3. - С. 546-552.

120. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность. М. Наука, 1984. - 247 С.

121. Рогинский В.А., Крашенинникова Г.А. Термодинамика и кинетика радикальных процессов в системе токоферол 4-метил-2,6-ди-трет.-бутил-фенол // Докл. АН СССР. - 1987. - Т. 293. - № 1. - С. 157-162.

122. Саратиков А.С., Литвиненко Ю.А., Буркова В.Н., Мозжелина Т.К., Чучалин B.C. Антиоксидантные и гепатопротекторные свойства липроксола // В сб.: Тез. докл. VI международн. конф. «Биоантиоксидант». М. - 2002. -С. 513-515.

123. Семенов Н.Н. О некоторых проблемах химической кинетики и реакционной способности, М.: Изд. АН СССР. - 1958. - С. 686.

124. Скибида И.П. Кинетика и механизм распада перекисей в присутствии соединений переходных металлов // Успехи химии, Т.44, - вып. 10, - С. 1729-1747.

125. Спиричев В.Б., Конь И.Я. Биологическая роль жирорастворимых витаминов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Физиология человека и животных. - 1989. - Т. 37. - 226 С.

126. Сторожок Н.М. Межмолекулярные взаимодействия компонентов природных липидов в процессе окисления. Дис. док. хим. наук. - М., 1996.-372 С.

127. Сторожок Н.М., Храпова Н.Г., Бурлакова Е.Б. Исследование межмолекулярных взаимодействий компонентов природных липидов впроцессе окисления // Химическая кинетика. 1995. - т. 14. - № 11. - С. 2946.

128. Сторожок Н.М., Кутузова И.В. Исследование проявлений антагонизма в совместном антиоксидантном действии Р-каротина и витамина А с а-токоферолом // Хим. фарм. журнал.-1995,- N 12.- С.37-41.

129. Сторожок Н.М., Кутузова И.В. Ингибирующие эффекты смесей а-токоферола с Р-каротином или витамином А при оксилении эфиров полиненасыщенных жирных кислот // Вопр. мед. химии. 1996. - Т. 42. - № 1.-С. 15-21.

130. Сторожок Н.М. О роли и механизме действия фосфолипидов в процессе окисления природных систем, содержащих антиоксиданты // Вопросы питания 1996,- N 2,- С.25-28.

131. Сторожок Н.М., Друлле А.Я., Логин Я.Я. и др. Антиоксидантная активность природных и синтетических хинонов // Вопросы мед. химии. -1995.-Т. 41.-№1.-С. 21-24.

132. Сторожок Н.М., Пирогов О.Н., Крашаков Н.Г. и др. Кинетика и константы скорости реакции феноксильных радикалов а-токоферола и хромана С с ненасыщенными жирными кислотами и фосфолипидами // Кинетика и катализ. 1995. - Т.36. - № 6. - С. 818-824.

133. Сторожок Н.М., Гуреева Н.В., Крысин А.П. Дарюхина Е.Н., Долгих М.П., Попова Л.П. Антиоксидантные свойства аурола (тирозола-С) // Хим. -фарм. журнал. 2002. - Т. 36. - № 2. - с. 14-18.

134. Суслова Т.Б., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // Биологические мембраны, М., - 1973, - С. 7593

135. Ушкалова В.Н., Зеленская Э.К., Захаров М.С. Окисление эфиров ненасыщенных кислот // Химия и хим. технол. Тюмень. - 1975. - вып. 32. -С. 76-81.

136. Ушкалова В.Н., Захаров М.С., Зеленская Э.К. Изучение кинетики окисления липидов и моделирующих их эфиров методом ингибиторов // Кинетика и катализ. 1975. - № 6. - С. 428-430.

137. Ушкалова В.Н., Ельцова Н.М., Зеленская Э.К., Захаров М.С. Монометрическое изучение эффективности а-нафтола в системах возрастающей ненасыщенности // Химия и хим. технол. Тюмень. - 1975. -вып. 32.-С. 81-84.

138. Харитонова А. А., Козлова З.Г., Цепалов В.Ф., Гладышев Т.П. Кинетический анализ свойств антиоксидантов в сложных композициях с помощью модельной цепной реакции// Кинетика и катализ. 1979. - Т.20. -N3. - С. 593-599.

139. Хохлов А.П. Влияние синтетического антиоксиданта фенозана К на активность М-холинергической системы крыс in vivo // В сб.: Биоантиоксидант. Черноголовка. - 1986. - Т. 1. - С. 114-115.

140. Хорш А.К. Гиперлипопротеинемия и атеросклероз. В сб.: Эссенциальные фосфолипиды в лечении атеросклероза. - JI. - 1989. - С. 2130.

141. Храпова Н.Г. Изучение антирадикальной активности токоферолов методом хемилюминесценции // Витамины. Киев. - Наукова думка. - 1975. - № 8. - С. 22-30.

142. Храпова Н.Г. Кинетические характеристики токоферолов как регуляторов перекисного окисления липидов // Липиды: структура, биосинтез, превращения и функции. М. Наука. - 1977. - С. 157-170

143. Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и системы, регулирующие его интенсивность // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М. -Наука.-1981.-С. 147-154.

144. Храпова Н.Г. Система природных антиоксидантов и возможность направленного воздействия на нее синтетическими ингибиторами. -автореф. Дисс. д-ра хим. наук. Москва 1988. -49 С.

145. Храпова Н.Г. Определение антирадикальной активности веществ природного происхождения методом хемилюминесценции. Сб. научн. статей (исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo). 1992. - М. - Наука. -109 С.

146. Храпова Н.Г. Сравнение антиокислительного действия природных и синтетических антиоксидантов // Биоантиоксидант. Черноголовка: 1983. -С.12-13.

147. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов. Под ред. Г.Н. Новодаровой. М.: Мир, - 1983, - 414 с.

148. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П. и др. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977. - Т.18,- вып.5. - С. 1261-1267.

149. Черноморец М.В., Леманова Н.Б., Зоз Н.Н., Скляр Т.П., Калдаре Н.Д. Влияние фенозана на морозо-зимостойкость виноградного растения // В сб.: Биоантиоксидант. М. - 1989. Т. 1. - С. 198-199.

150. Чернухина Л.А., Донченко Г.В., Золоташко О.М., Теплицкая Л.Ю. Влияние фенилаланина и а-токоферола на обмен убихинона и убихроменола в печени Е-авитаминозных крыс in vitro // Укр. биохим. журн. 1976. - т. 48. - N 2. - С. 206-210.

151. Чудинова В.В.,Захарова Е.И., Алексеев С.М. и др. Образование комплекса между а-токоферолом и гидропероксидами жирных кислот в гомогенных растворах // Докл. AH.-1992.-T.322.-N4.-C. 773-776.

152. Чудинова В.В., Захарова Е.И., Алексеев С.М. и др. Изучение взаимодействия а-токоферола с фосфолипидами, жирными кислотами и их оксигенированными производными методом Р31-ЯМР-спектроскопии // Биоорган. хими.-1993.-т.19.-Ш.-С. 243-249.

153. Шамовский И.Л., Яровская И.Ю. Исследование структуры комплекса молекул токоферола и арахидоновой кислоты методом теоретического конформационного анализа // Биологические мембраны. 1990.- т.7. - № 5. -С.556-560.

154. Шишкина Л.Н. Определение антиокислительной активности индивидуальных веществ и липидов на метилолеатной окислительной модели // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo. М.: Наука, 1992. - С.26-30.

155. Шишкина Л.Н., Алесенко А.В., Пальмина Н.П., Бурлакова Е.Б. Антиокислительная активность липидов и радиочувствительность. // Радиобиология. 1976. - Т. 16. - N 1. - С. 39 - 43.

156. Шляпинтох В.Я., Капухин О.Н., Постников Л.М. и др. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов. 1966. -М. - Наука. - 138 С.

157. Шумахер Р., Гудерманн К., Шнайдер Е. Механизм действия «эссенциальных» фосфолипидов и итоги фармакологических исследований при нарушениях липидного обмена // Эссенциальные фосфолипиды в лечении атеросклероза. Л. - 1989. - С. 4-6.

158. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. 1966. - М. - Наука. - 375 С.

159. Эмануэль Н.М., Кузьмина М.Г. Экспериментальные методы химической кинетики. М.: Изд-во МГУ, 1985. -384 С.

160. Эмануэль Н.М. Биофизические аспекты действия физических и химических факторов на живые организмы, защитные свойства антиоксидантов // Биофизика. 1984. - Т. 29. - вып. 4,- С. 706 - 719.

161. Эмануэль Н.М. Антиоксиданты и увеличение продолжительности жизни // Физиологический журнал. Т. 30. - № 1. - С. 1-8.

162. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. -М.: Наука, 1977.-416 С.

163. Эмануэль Н.М. Химическая и биологическая кинетика // Успехи химии. -1981. Т.50. - N 10. - С.1721-1809.

164. Allen Y.C., Farag P. A comparison between the metal-catalysed autoxidation of agueous emulsions of linoleic acid, trilinolein and phospholipids 3 Symp. int. oxide lipides catalyses metaux, 1974, - Paris, - p. 44-56.

165. Alonso A., Jomez-Fernandez J.C., Aranda F.J. et al. On the interaction of ubiquinones with phospholipid belayers // FEBS Lett. -1981. Vol. 132. - N 1. -P. 19-22.

166. Albanes D. 3-carotene and lung cancer: a case study // Am. J. Clin. Nutr. -1999. Vol. 69. - P. 1345-1350.

167. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hagen M.H. Oxidants, antioxidants and the degenerative disseases of aging // Proc. Nat Acad Sci.-l993.-Vol.90.- N 17,-P.1915-1922.

168. Ansell S.B., Hawthorne Y.N., Dawson R.M.C. Form and function of phospholipids. Amsterdam.: Elsevier, - 1973, - v.3, - 494 p.

169. Barclay L.R.C., Ingold K.U., Autoxidation of a modelmembrane: A comparison of the autoxidation of egg lecithin phosphatidylcholine in water and in chlorobenzene // J. Am. Chem. Soc. 1980. - Vol.102. - N 26. - P.7792-7794.

170. Bierenbaum M.L., Noonau F.Y., Machlin L.J. The Effect of supplemental vitamin E on serum parameters in diabetecs, post, coronary and normal subjects 11 Nutr. Res. Int., 1985, -N31, -P. 1170-1180.

171. Bisly R.N., Parker A.W. Reaction of ascorbate with the tocopheroxyl radical in micellar bilayer membrane systems // Arch. Biochem. and Biophis. 1995. - Vol. 317.-No. l.-P. 170-178.

172. Bolland Y.L. Ten Have P. Kinetic studies the chtmistry of Rubber and related materials. 4. The inhibitory effect of hydroquin one the thermal oxidation of ethyl linoleate // Trans. Farad. Soc. 1947, - v.43, - P. 201-209.

173. Boveris A., Cadenas E., Stoppani A.O.M. Role of ubiquinonen in the mitochondrial generation of hydroge peroxide // Biochem. J. 1976. - Vol. 156. -N2.-P. 435-444.

174. Bonry W., Ingold K. Extraordinary kinetics behavior of the a-tocopherol (vitamin E) radical // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - P. 1456-1467.

175. Bour H. Actualite de la vitamin E // Rev. Prat., 1984,- N 23, - P. 1270-1271.

176. Brigelius-Flohe R., Traber M.G. Vitamin E: function and metabolism // FASEB journal. 1999. - Vol. 13. - P. 1145-1155.

177. Brenes M., Garcia A., Garcia P. et al. Phenolic Compounds in Spanish Olive Oils // J.Agric.Food Chem. 1999. - V. 47. - No. 9. - P. 3535 - 3540.

178. Buettner G.R. The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, a-tocopherol and ascorbate // Arch. Biochem. and Biophis. 1993. -Vol 300.-No. 2.-P. 535-543.

179. Burlakova E.B., Krashakov S.A., Khrapova N.G. The role of tocopherols in biomembrane lipid peroxidation // Membr. Cell. Biol. 1998. - Vol. 12. - N. 2. -P. 173-211.

180. Burton G.W., Pade V.L., Gabe E.J. et al. Antioxidant activity of vitamin E and related phenols. Importance of stereoelectronics factors // J. Am. Chem. Soc.-1980.- Vol. 102,- N 26,- P. 7791-7792.

181. Burton G.W., Pade V.L., Cabe E.J. et al. Antioxidation of biological membranes //J. Amer. Chem. Soc.- 1982,-Vol. 102. P.7792-7798.

182. Burton J.W., Joyce F., Ingold K.U. Is vitamin E the only lipid-soluble, chain-breaking antioxidant in human blood plasma and erythrocyte membranes // Arch. Biochem. and Biophis.- 1983,- Vol.221. -N 1. P.281-290.

183. Burton G.W., Ingold K.U. Antioxidation of biological membranes. I. The antioxidant activity of vitamin E andrelated chan-breaking phenolic antioxidants in vitro // J. Amer. chem. Soc. -1981,- Vol.103.- P.6472-6477.

184. Burton G.W., Joyce A., Ingold K.U. First proof that vitamin E is major lipid-soluble, chain-breaking antioxidant in human blood plasma // Lancet.- 1982.- N 8293,-P. 327-329.

185. Cao G., Sofic E., Prior R.L. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: structure-activity relationships // Free Radical Biology and Medicine. 1997. - Vol. 22. - No. 5. - P. 749-760.

186. Cadenas S., Barja G. Resveratrol, melatonin, vitamin E, and PBN protect against renal oxidative DNA damage induced by the kidney carcinogen KBr03 // Free Radical Biology & Medicine.-1999 Vol.26. - N 11-12. - P. 1531-1537.

187. Castelli Т., Littaru G.P., Bertoli E. et al. Specifity of lipid and coenzime Q in mitochondrial NADH and succinoxidase of beaf heart and sereviasial // Arch. Biochem. Biophys. 1971. - Vol. 142. - P. 407-416.

188. Ю7 Castell By C.H., Spears D.M. Heavy Metal Ions and the Development of Rancidity in Blended Fish Muscle // J. Fish. Res. Bd. Canada. 1968. - v.25. - N 4. - P. 639-656.

189. Chowdhury В., Bhattachary D., Mukhopadhyay S. Antimicrobial effect of some simple and complex phenolic compounds of olive fruits against pathogenic bacteria // Boimed. Lett. 1996. - Vol. 54. - No. 213. - P. 45-49.

190. Cort W.M. Antioxidant activity of tocopherols, accrbyl, palmitate and ascorbic acid and their mode of action // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1974. - v.51. - N 7. - P. 321 -325.

191. Crane F.L. Biochemical functions of coenzyme Qio // J. AM. Coll. Nutr. -2001. Vol. 20. -N. 6. - P. 591-598.

192. Ekiel I.H., Hughes L., Burton G.W. et al. Structure and Dynamics of a-Tocopherol in Model Membranes and in Solution: A Broad-Line and High-Resolution NMR Studi // Biochemistry.- 1988,-Vol. 27.-N 5. P. 1432-1440.

193. Esterbauer H., Wag G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis // Br. Med. Bull. 1993.-Vol. 49,- N 2.-P. 566-576.

194. Fato R., Ragaiani P., Lenaz G. at al. Effect of some lipophilic substances on fluorescence polarization of perylene in lipid vesicles and mitochondrial membranes // Bull. Soc. H. Biol. Sper.- 1980,- Vol. 56.- N 10.- P. 911-995.

195. Fato R., Bertoli E., Costelli C.P. et al. Eluidizing effect of endogenous ubiquinone in bovine heart mitochondrial membranes // FEBS Lett. -1984,- Vol. 172.-N 1,-P. 6-10.

196. Fendlez J.H., Fendlez E.J. Catalisic in Micellar and Macromoleculas Systems.-N.J.-Academic Press. -1975.-290 P.

197. Fukuzama K., Hayashi K., Suruki A. Effect of a-tocopherol analog on lysosome membranes and fatty acids monolayers // Chem. Phys. Lipids. 1977. -Vol. 18. -Nl. - P. 39-48

198. Fuster M.D., Lampi A., Hopia A. et al. Effect of a- and y-tocoferols on the autooxydation of purified sunflower triacylglycerols // Lipids. 1988. -Vol. 33 -No. 7.-P. 715-720.

199. Giovannini C, Straface E, Modesti D. et al. Tyrosol, the major olive oil biophenol, protects against oxidized-LDL-induced injury in Caco-2 cells // J Nutr. 1999. - No. 7. - P. 1269-1277.

200. Gotoh N., Niki E. Rates of interactions of superoxide with vitamin E, vitamin С and related compounds as measured by chemiluminescense // Biochem. and Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1115. - P. 201-207.

201. Grau A., Ortiz A. Dissimilar protection of tocopherol isomers against membrane hydrolysis by phospholipase A2 // Chem Phys Lipids. 1998. -Vol.91.-N2.-P. 109-118.

202. Grimble R.F. Effect of antioxidative vitamins on immune function with clinical applications // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1997 - Vol. 67. - N. 5. - p. 312 -320.

203. Halpner A., Handelman G., Harris J. et al. Protection by vitamin С of loss of vitamin E in cultured rat hepatocytes // Arc. of Boichem. and Biophys. 1998. -Vol. - 359. - No. 2. - P. 305-309.

204. Hudson B.J., Mahgoub S.E. Synergism between phospholipids and naturally occurring antioxidants in leaf lipids // J. Sci. Food and Agr. 1981. - Vol. 32. - N 2. - P. 208-210.

205. Hudson В .J., Chavan M. Phospholipids as antioxidant synergists for tocoferols in the autoxidation of edible oils // Lebensm., Wiss. + Technol. 1984. - Bd. 17. -N4. -S. 191-194.

206. Janero D.R. Therapeutic potential of vitamin E against myocardial ischemic-reperfiision injury // Free Rad. Biol. & Med. 1991. - Vol. 10. - P. 315-324.

207. Jialal I., Norcus E.P., Cristol L. et al. Beta-carotene inhibits the oxidative modification of low density lipoproteins // Biochem. et Biophys. Acta.-1991.-Vol. 1086,- P. 134-138.

208. Kartha Y.N., Krishnamurthy S. Antioxidant function of vitamin A // Int. J. Vitam. andNutr. Res. 1977. - Vol. 47. - P. 391-401.

209. Ш Kaul N., Devaraj S., Jialal I. Alpha-tocopherol and atherosclerosis // Exp. Biol. Med.-2001.-Vol 226.-No. l.-P. 5-12.

210. Keaney J.F., Simon D.I., Freedman J.E. Vitamin E and vascular homeostasis: implications for atherosclerosis // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - N. 9. - P. 965975.

211. Kartha V.N.R., Vijayan E., Krishnamurthy S. Tissue catalysis of lipid peroxidation of hypervitaminosis A. // Indian J. Biochem. and Biophis. 1978. -Vol. 15. -N2.-P. 111-114.

212. Koga Т., Moro K., Terao J. Protective effect of a vitamin E analog, phosphatidylchromanol, against oxidative hemolysis of human erythrocytes // Lipids. 1998. - Vol.33. - N 6. - P. 589-595.

213. Krol E.S., Escalante D.D., Liebler D.C. Mechanism of dimer and trimer formation from ultraviolet-irradiated alpha-tocopherol // Lipids. 2001. - Vol. 36. -N. l.-P. 49-55.

214. Labuza T.P., Maloney Y.F., Karel M. Autoxidation of Methyl Linoleate in Freeze Died Model Systems // Effect of Water on Cobalt - Catalyzed Oxidation //J. Food. Sci,- 1966,- v.31,-P. 885-891.

215. Lass A., Sohal R.S. Electron Transport-Linked Ubiquinone-Dependent Recycling of a-Tocopherol Inhibits Autooxidation of Mitochondrial Membranes // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1998. - Vol.352. - No. 2. - P. 229236.

216. Le Tutor В., Guedon D. Antioxidative activities of olea europaea leaves and related phenolic compounds // Phytochemistry. 1992-Vol. 31. - No.4. - P. 1173-1178.

217. Lim B.P., Nagao A., Terao J., Tahaka K., Suzuki Т., Takama K. Ahtioxydant activity of xantholipid on peroxil radical-mediated phospholipid peroxidation // Biochem. etBiophys. Acta. 1992. Vol. 1126. - p. - 178-184.

218. MO Livrea M.A., Tesoriere L., Bongiorno A. et al. Contribution of vitamin A to the oxidation resistance of human low density lipoproteins // Free Rad. Biol. & Med. 1995. - Vol. 18. - No. 3. - P. 401-409.

219. Ml Maggio В., Diplock A.T., Lucy J.A. Interactions of tocoferols and ubiquinones with monolayers of phospholipids // Biochem. J. 1977. - Vol. 161. - N 1. - P. 111-121.

220. Malila N., Virtamo J., Virtanen M. et al. The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on colorectal adenomas in middle-aged male smokers // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. rev. 1999. - Vol. 8. - N. 6. - P. 489493.

221. Marcuse R. Metal catalyzed lipid exidation // 3. Symp. int. oxid lipides catalyses metaux, Paris. 1973, - P. 7-21.

222. Mellors A., Tappel A.L. The inhibition of mitochondrial peroxidation by ubiquinol and ubiquinone // J. Biol.Chem. 1966. - Vol. 241. - P. 4353-4356.

223. Mayne S.T., Handelman G.J., Beecher G. p-carotene and lung cancer in haeavy smokers a plausible relationship // J. Natl. Cancer Inst. - 1996. - Vol. 88.-P. 1513-1515.

224. Moyad M.A., Brumfield S.K., Pienta K.J. Vitamin E, alpha- and gamma-tocopherol, and prostate cancer // Semin. Urol. Oncol. 1999. - Vol. 17. - N. 2. -P. 85-90.

225. A1 Miura Т., Muraoka S., Ogiso T. Inhibition of hydroxyl radical induced protein damages by trolox // Biochem. and Mol. Biol. Int. - 1993. - Vol. 31. - No. l.-P. 125-134.

226. Mukai K., Fukuda K., Tajima K. et al. A kinetic study of reaction of tocopherols with a substituted phenoxyl radical // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. -No. 2. - P. 430-432.

227. Mukai K., Okauchi Y. Kinetic study of the reaction between tocopheroxyl radical and unsaturated fatty acid esters in benzene // Lipids. 1989. - Vol. 24. -No. 11. - P. 936-939.

228. Mukai K., Oka W., Watanabe K. et al. Kinetic studi of free-radical-scavengin action of flavonoids in homogeneous and aqueous Triton X-100 micellar solutions // J. Phys. Chem. 1997. - Vol. 101. - No. 20. - P. 3746-3753.

229. Nagaoka S., Okauchi Y., Urano S. et al. Kinetic and ad initio study of the prooxidant effect of vitamin E. Hydrogen abstraction from fatty acid esters and egg yolk lecithin // J. Am. Chem. Soc. 1990. - Vol. 122. - № 24. - P. 8921-8924.

230. Nair P.P. Vitamin E and metabolism regulation //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1972. -Vol. 203.-P. 53-61.

231. Nair P.P., Partnalk R.N., Hausurerth J.W. Cellular transport and binding of d-a-tocopherol //Tocopherol oxygen and biomembranes. London. - 1978. - P. 121130.

232. Nerin К., Taha S., Moser U. et al. Effect of vitamine E and probucol on dietary cholesterol-induced atherosclerosis in rabbits // Free Radical Biology & Medicine.- 1998 Vol.24. - N 2. - P.226-233.

233. Newaz M.A., Nawal N.N.A. Effect of a-tocoferol on lipid peroxydation and total antioxidant status in spontaneously hypertensive rats // Amerircan Journal of Hypertension. 1988. -No. 11. -P. 1480-1485.

234. Niki E. Antioxidants in relation to lipid peroxidation // J. Chem. and Phys. lipids, 1987, - v.44, - P. 227-253.

235. Ohsima Т., Fujita V., Koizumi C. Oxidative stability of sardine and mackrel lipid with reference to synergism between phospholipid and a-tocopherol // J. Amer.Oil. Chem. Soc.-1993.-Vol. 70.-N 3.-p. 269-276.

236. Olcott H.S. Observations on the synergistic effects of aliphatic amines with phenolic-type antioxidants // The Technology of Fish Utilisation / Ed. R. Kreizer.- 1965.-P. 134-135.

237. Olson I.A. Carotenoids and vitamin A an overview // Lipid-Solubile Antioxidants. Biochemistry and Clinical Applications. - Basel: Birkhauser Verlag, 1992.-P. 178-192.

238. Omenn G.S., Goodman G.E., Thornquist M.D. et al. Risk factor for lung cancer and for intervention effect in CARET, the beta-carotene and retinol efficacy trial // J. Natl. Cancer. Inst. 1996. - Vol. 88. - N. 21. - P. 1550-1559.

239. Onat D., Boscoboinik D., Azzi A. et al. Effect of a-tocopherol and silibin dihemisuccinate on the proliferation of human skin fibroblasts // Biotechnol. Appl. Biochem. 1999. - Vol. 29. - P. 213-215.

240. Palozza P., Krinsky N.I., Antioxidant effects of carotenoids in vivo and in vitro an overview // Methods in Enzymology. - 1992. - Vol. 213. - P. 403 - 420.

241. Packer J.E., Slater Т.Е., Willson R.L. Direct observation of a free radical interaction between vitamin E and vitamin СП Nature.- 1979,- Vol. 278.- N 5706.-P. 737-738.

242. Perly В., Smith J.C.P., Hughes L. Estimation of the location of natural a-tocopherol in lipid bilayers by 13C NMR spectroscopy // Biochem. et biophys acta; Biomembranes. 1985. - Vol. 819. -N 1. - P. 131-135.

243. Perocco P., Paolini M., Mazzulo M. et al. Beta-carotene as enhancer of cell transforming activity of powerful carcinogens ang cigarette-smoke condensate on BALB/c 3T3 cells in vitro // Mutat. Res. 1999. - Vol. 440. - N. 1. - P. 83-90.

244. Pincheira J., Navarrete M.H. Effect of vitamin E on chromosomal aberrations in lymphocytes from patients with Down's syndrome // Clin Genet. 1999. -Vol.55.-N.3.-P.192-197.

245. Pokorny J. Effect of metallic compounds on the autoxidation of fatty acids and their derivatives. 3. Effect of metallic chlorides on the autoxidation of stabilized isopropyl oleate // Sb. VSCHT V Praze, 1969, - E.27, - P. 67-81

246. Rousseau E.J., Davidson A.J., Dunn B. Protection by P-carotene and related compounds against oxygen-mediated cytotoxicity and genotoxicity implicationsfor carcinogenesis and anticarcinogenesis // Free Radical Biol, and Med. 1992. -Vol. 13.-P. 407-433.

247. Saenz M.T., Garsia M.D., Ahumada M.C. et al. Cytostatic activity of some compounds from the unsaponifiable fraction obtained from virgin olive oil // Farmacol. 1998. - Vol. 53. -N. 6. - P. 448-450.

248. Sakamoto W., Nishihira J., Fujie K. et al. Inhibition of macrophage migration inhibitory factor secretion from macrophages by vitamin E // Biochimica et Biophysica Acta. 1998. - Vol.1404. - P. 427-434

249. Shamovski I. L., Varovskaya I.Y. Computer molecular simulation of tocopherol two phospholipid complexes // J.Chin Phys .-1991.-Vol. 88.- P. 26752680.

250. Shamovski I. L., Varovskaya I.Y., Khrapova N.G. et al. Influence of fatti acid composition on the structure and stability of fatti acid complexes with vitamin E // J. Molec. Struct.-1992.-Vol. 253.-P. 149-159.

251. Scarpa M., Rigo A., Maiorino M. Formation of a-tocopherol radical and recycling of a-tocopherol by ascorbate during peroxidation of phosphatidylcholine liposomes // Biochem. et Biophys. Acta. 1984. - Vol.801. -P.215-219.

252. Schwarz K. Role of vitamin E, selenium and related factors in experimental nutritional liver disease // Federat. Proc. 1965. - Vol. 24. - P. 58-67.

253. Schwarz K. The cellular mechanism of vitamin E action; direct and indirect effect of a-tocopherol on mitochondrial respiration // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1972. -Vol. 203. - P. 45-52.

254. Steinbrecher U.P., Parthasarcthy S., Leake D., Witztum J.L. Modification of low density lipoprotein by endothelian cells in volves lipid peroxidation and degradation//Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1984. - Vol. 81. -N 12. P. 3883-3887.

255. Sugata S., Urano S., Matsushita Y. et al. A comment on the evaluation of equilibrium constants for a-tocopherol interaction with fatty acids by absorbancein the ultraviolet region 11 Biochem. et Biophys. Acta. 1988. - Vol. 962. - N. 3. -P. 385-386.

256. Tappel A.L. Studies of the mechanism of vitamin E action. 11. Inhibition of unsaturated fatty acid oxidation catalysed by hematin compounds // J. Amer. Oil Chem. Soc., 1953, - V.30, - P. 473-485.

257. Terao J., Yamaushi R., Marakami H. et al. Inhibitory effects of a-tocopherol and (3-carotene on singlet oxygen-initiated photooxidation on methyllinoleate and soybean oil // J. Food Proc. Presery. 1980. - Vol. 4. - No. 1. - P. 79-93.

258. Terao J., Yamaushi R., Shirai M. et al. Protection by quercetin and quercetin 3-O-beta-D-glucuronide of peroxynitrite-induced antioxidant consumption in human plasma low-density lipoprotein // Free Radic. Res. 2001. - Vol. 36. - N. 6.-P. 925-931.

259. Tesoriere L., Bongiomo A., Pintaudi A.M. et al. Synergistic Interactions between Vitamin A and Vitamin E against Lipid Peroxidation in Phosphatidylcholine Liposomes // Archives of Biochemistry and Biophysics. -1996.- Vol 326.-No. l.-P. 57-63.

260. Tompson G.R. A handbook of hyperlipidemia // Copyright MERC. Inc. 1989. 255 P.

261. Wang X., Takahashi H., Hatta I. et al. An X-ray dijraction study of the effect of a-tocopherol on the structure and phase behaviour of bilayers of dimyristoylphosphatidylethanolamine // Biochimica et Biophysica Acta. 1999 -Vol.1418.-P.335-343.

262. Watanabe A., Noguchi N., Takahashi M. et al. Rate constants for hydrogen atom abstraction by alpha-tocopheroxyl radical from lipid, hydroperoxyde and ascorbic acid // Chem. Lett. 1999 - Vol. 7. - P. 613-618.

263. Wayner D.D.M., Burton G.W., Ingold K.U. The relative contributions of vitamin E, urate, ascorbate and proteins to the total peroxyl radical-trapping antioxidant activity of human blood plasma // Biochem. et Biophys. acta. 1987. -Vol. 924.-P. 408-419.

264. Zhang P., Omaye S.T. Antioxidant and prooxidant roles for beta-carotene, alpha-tocopherol and ascorbic acid in human lung cancer // Toxicol. In Vitro. -2001.-Vol. 15.-N. l.-P. 13-24.

265. Zhou Y.-C., Zheng R.L. Phenolic compounds and an analog as superoxide anion scavengers and antioxidants // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42. - P. 1177-1179.

266. Wills E.D. Mechanisms of lipid peroxide formation in tissues. Role of metals and haematin proteins in the catalysis of the oxidation of unsaturated fatty acids // J. Biochim. et Biophys. Acta, 1965, - V.98, - N 2, - P. 238 - 251