Хронофармакология антигипертензивных средств при метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Морковин, Евгений Игоревич

• Морковин, Евгений Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Морковин, Евгений Игоревич

Введение.

Глава I: Обзор литературы.

1.1. Ритмичность биологических процессов.

1.1.1. Биологические ритмы в медицине.

1.2. Мелатонин как регулятор суточных ритмов.

1.3. Биохимия мелатонина.

1.4. Мелатонин и метаболический синдром.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронофармакология антигипертензивных средств при метаболическом синдроме»

Частота встречаемости ожирения, одной из причин заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, значительно увеличилась в последние десятилетия. ВОЗ рассматривает ожирение как неинфекционную эпидемию в связи с его широким распространением среди населения, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью [36, 45, 95]. Около 30% жителей планеты страдают избыточным весом, из них 16,8% — женщины и 14,9% — мужчины [28, 114]. Каждое десятилетие численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается [97]. Несмотря на то, что в качестве причин ожирения наиболее часто называют неправильное питание и сниженную физическую активность [54, 112], нельзя также отрицать роль многочисленных изменений в образе жизни, влияющих на естественные биологические ритмы человека [59, 63, 91, 98, 99, 124, 140].

Показано, что ожирение, высокий уровень триглицеридов, холестерина и низкая концентрация ЛПВП обнаруживаются у лиц, работающих по ночам, значительно чаще, чем у рабочих дневных смен [3, 99]. Известно, что острая депривация сна приводит снижению инсулинорезистентности, связанной с увеличением концентраций кортизола, цитокинов, а также благодаря другим эндокринным и иммунным механизмам; более того, недостаток сна приводит и к повышению аппетита из-за снижения синтеза лептина, а поддержание постоянной массы тела требует соответствия между тратами энергии и её поступлением с пищей [79, 80, 82, 83, 87, 92, 111, 115, 140]. Таким образом, несомненна связь ожирения, инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена - ведущих компонентов метаболического синдрома [26, 36] - с изменениями биологических ритмов.

Биологические ритмы являются внешним отражением адаптационных процессов саморегуляции, направленных на поддержание равновесия внутри организма, а также между ним и окружающей средой [1, 5, 24]. Система циркадианных биоритмов управляет множеством физиологических процессов и её нарушения связаны с рядом заболеваний, включающих метаболический синдром, гипертоническую болезнь и сахарный диабет типа 2 [51, 69, 104, 109]. Центром, регулирующим биоритмы, является супрахиазматическое ядро гипоталамуса. Нейроны этого ядра, синхронизируясь с внешним световым циклом, задают ритмы другим областям мозга и большинству периферических тканей при помощи мелатонина, являющегося гормоном-посредником, синтезирующимся в эпифизе [1,5, 22,24, 49, 70].

Изменения в секреции мелатонина могут быть связаны со множеством патологий, одной из которых является метаболический синдром [88, 115, 123]. В то же время, известна протективная роль мелатонина при ожирении: он способен регулировать массу тела, стимулируя липолиз и теплопродукцию, снижать потребление пищи, гликемию и улучшать липидный профиль, замедляя развитие атеросклероза посредством изменения процессов окисления ЛПНП [3, 4, 94, 148].

Изменения в секреции мелатонина у больных с метаболическим синдромом могут играть значительную роль как в патогенезе, так и в прогрессировании заболевания, поэтому их оценка с диагностических позиций представляется крайне актуальной в оптимизации терапии этого патологического состояния.

Цель исследования

Цель исследования — улучшить результаты лечения больных с метаболическим синдромом, предварительно изучив взаимосвязь метаболизма мелатонина с липидным профилем и уровнем артериального давления, для разработки неинвазивной диагностической методики, направленной на оптимизацию лечения данной категории больных.

Основные задачи исследования:

1. Оценить влияние различных схем терапии метаболического синдрома на гемодинамические и биохимические показатели у больных метаболическим синдромом.

2. Изучить ритм экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом и оценить его изменения в ходе терапии.

3. Оценить взаимосвязь ритма экскреции 6-сульфатоксимелатонина с гемодинамическими и биохимическими показателями как у больных с метаболическим синдромом, так и у здоровых добровольцев.

4. На основе полученных данных предложить неинвазивную диагностическую методику, позволяющую оптимизировать терапию у данной категории больных.

Научная новизна

1. Впервые в России были исследованы параметры экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом и проведена оценка их взаимосвязи как с биохимическими и гемодинамическими показателями, так и со схемой проводимой терапии.

2. Впервые была предложена гипотеза, объясняющая изменения в экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом.

3. Впервые в России была предложена неинвазивная диагностическая методика, основанная на определении 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом, позволяющая оптимизировать терапию у данной категории больных.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. Представлены практические рекомендации по возможностям применения оценки суточного профиля экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом как в диагностических целях, так и в оценке эффективности проводимой терапии.

2. Полученные данные о ритмах экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных с метаболическим синдромом и влиянии на них различных схем терапии используются в лекционных и практических курсах на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом аллергологии и иммунологии ФУВ ВолгГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В ходе работы была найдена связь между циркадианным ритмом экскреции 6-СМТ и МС: уровни ночной и утренней экскреции 6-СМТ у больных МС были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Повышение уровня метаболита мелатонина происходит вместе с увеличением ИМТ, что связано как с возрастанием доли мелатонина, синтезированного эпифизом, так и с повышением абсолютных величин, характеризующих экстрапинеальный синтез.

2. Увеличение синтеза мелатонина при МС связано с включением компенсаторных механизмов, поэтому в терапии метаболического синдрома предпочтение должно отдаваться комбинациям, оказывающим наименьшее влияние на экскрецию метаболита мелатонина 6-СМТ.

3. Комбинированная терапия бисопрололом (5 мг/сут) и лизиноприлом (10 мг/сут) или лозартаном (25 мг/сут) методом навязывания ритма оказывает наименьшее влияние на экскрецию 6-СМТ, что в совокупности с более благоприятным влиянием на липидный профиль и хорошим контролем АД, делает эти комбинации наиболее предпочтительными для лечения больных с МС.

4. Повышенные значения экскреции 6-СМТ в ранние утренние часы у больных с МС могут быть и должны рассматриваться в качестве маркёра метаболических нарушений. Использование данных о суточном профиле экскреции и клиренса 6-СМТ позволяет оптимизировать терапию МС, сделав её более безопасной и эффективной.

Апробация работы

Материалы работы представлены на XVI региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 8-11 ноября 2011 г.), 70-й открытой научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 11-14 апреля 2012 г.), конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 13-14 сентября 2012 г.).

По материалам работы опубликовано 4 печатные работы, из них 1 - в издании, рекомендованном ВАК.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, одной главы, посвященной результатам собственного исследования, обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 26 рисунками, 1 приложением.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Морковин, Евгений Игоревич

Выводы

1. Для лечения МС наиболее предпочтительным по показателям липидного профиля и уровню контроля АД по сравнению с метопрололом является использование бисопролола (5 мг/сут) с лизиноприлом (10 мг/сут), что особенно важно у пациентов с АГ и дислипидемией.

2. Обнаружена взаимосвязь между циркадианным ритмом экскреции 6-СМТ и МС: уровни ночной и утренней экскреции 6-СМТ у больных с МС были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Подъём этих величин происходит вместе с увеличением ИМТ, что связано как с увеличением доли мелатонина, синтезированного эпифизом, так и с повышением абсолютных величин, характеризующих экстрапинеальный синтез.

3. Увеличение синтеза мелатонина при МС связано с включением компенсаторных механизмов, поэтому в терапии метаболического синдрома предпочтение должно отдаваться комбинациям, оказывающим наименьшее влияние на экскрецию метаболита мелатонина 6-СМТ.

4. Комбинированная терапия бисопрололом (5 мг/сут) и лизиноприлом (10 мг/сут) или лозартаном (25 мг/сут) методом навязывания ритма оказывает наименьшее влияние на экскрецию 6-СМТ, что, в совокупности с более благоприятным влиянием на липидный профиль и хорошим контролем АД, делает эти комбинации наиболее предпочтительными для лечения больных с МС.

5. Повышенные значения экскреции 6-СМТ в ранние утренние часы у больных с МС могут быть и должны рассматриваться в качестве маркёра метаболических нарушений. Использование данных о суточном профиле экскреции и клиренса 6-СМТ позволяет оптимизировать терапию МС, сделав её более безопасной и эффективной.

6. Предложена оригинальная методика определения метаболита мелатонина в моче, позволяющая оптимизировать терапию МС, поскольку динамика изменений в его экскреции является фактором-предиктором тяжести МС и эффективности его лечения.

Научно-практические рекомендации

1. Рекомендовать использование у больных с МС комбинаций бисопролола (5 мг/сут) с лизиноприлом (10 мг/сут) или лозартаном (25 мг/сут) методом навязывания ритма как наиболее эффективных по действию как на биохимические и гемодинамические показатели, так и на параметры экскреции 6-СМТ.

2. Использовать данные о суточном профиле экскреции и клиренса 6-СМТ для опитмизации терапии МС, сделав её более безопасной и эффективной.

3. Рекомендовать к применению методику определения 6-СМТ в моче как диагностическую процедуру при МС (см. Приложение 1.).

1.5. Заключение

Система циркадианных биоритмов управляет множеством физиологических процессов и её нарушения связаны с рядом заболеваний, включающих АГ, МС и СД-2 [88, 115, 124, 143]. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса является центром, регулирующим биоритмы; оно, синхронизируясь с внешним световым циклом, задаёт ритмы другим областям мозга и большинству периферических тканей при помощи мелатонина, являющегося гормоном-посредником, синтезирующимся в эпифизе. Изменения в секреции мелатонина могут быть связаны со множеством патологий, поэтому определение концентраций мелатонина и его метаболитов в биологических жидкостях широко применяется в научно-практических целях [49, 52, 55, 58, 74,125]. Основной метаболит мелатонина, экскретируемый с мочой - 6-сульфатоксимелатонин, в виде которого выводится до 90% мелатонина. Экскреция 6-СМТ подчинена суточному ритму секреции мелатонина, что делает эту величину надёжным показателем для определения функции эпифиза [49, 55, 60, 116], а неинвазивный характер забора мочи, необходимой для определения концентраций 6-СМТ, открывает широкие возможности для применения этого метода в диагностике ряда состояний, сопровождаемых десинхронизацией суточных ритмов.

ГЛАВА II: Материал и методы исследования 2.1. Общий дизайн исследования

Работа была выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В. И. Петров) в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ в дизайне открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах. Определение некоторых лабораторных показателей проводилось на базе кафедры иммунологии и аллергологии МУЗ «КДП №2».

Проведение исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 21 марта 2011 г., протокол № 1302011). Поправок к исходному протоколу не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по вСР и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

В исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 25 до 55 лет с метаболическим синдромом и дислипидемией, диагностированными в соответствии с рекомендациями ВНОК 2009 [34, 36]:

- Абдоминальное ожирение:

- ИМТ > 25 кг/м2;

- ОТ > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин.

- АГ - АД > 140/90 мм рт.ст.

- Дислипидемия:

- ТГ> 1,7 ммоль/л

- ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин

- ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л

Обязательным критерием было наличие добровольного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: СД 1 и 2 типа (лабильное течение, тяжёлые сосудистые осложнения: диабетическая ретинопатия 2-3, диабетическая нефропатия с протеинурией или хронической почечной недостаточностью, синдром диабетической стопы, автономная полинейропатия, постинфарктный кардиосклероз, планируемая или проведенная операция реваскуляризации коронарных артерий, сердечная недостаточность, перенесённый инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, окклюзионное поражение нижних конечностей); наличие кетоацидоза и/или лактоацидоза в анамнезе, в результате которого потребовалась госпитализация; индекс массы тела >40 кг/м ; значительное увеличение или снижение веса (>5% общего веса тела) в течение 3 месяцев до скрининга; предшествующие хирургические вмешательства на поджелудочной железе (панкреатэктомия); болезни экзокринной части поджелудочной железы (панкреатит, травма, неоплазии, кистозный фиброз, гемохроматоз, фиброзно-калькулёзная панкреатопатия); наличие эндокринопатии (акромегалия, синдром Кушинга, глюкоганома, феохромоцитома, тиреотоксикоз, соматостатинома, альдостерома); СД, индуцированный лекарствами (вакор, пентамин, никотиновая кислота, глюкокортикостероиды, тиреотропный гормон, диазоксид, тиазиды, дилантин, альфа-интерферон); гестационный диабет; беременность и кормление грудью; одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на функцию поджелудочной железы; нарушение функции печени; иммунодепрессивные состояния, включая ВИЧ-инфекцию; терапия иммунотропными препаратами в течение последних 6 месяцев; онкологические заболевания; декомпенсированные заболевания и острые состояния, которые могли повлиять на участие в исследовании; острая коронарная патология (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда), митральный и аортальный стеноз; неспособность пациента адекватно оценивать своё состояние; хронический алкоголизм и/или наркомания (исключая никотиновую зависимость), психические расстройства в анамнезе; индивидуальная непереносимость препаратов, включаемых в схему лечения; участие пациента в других клинических исследованиях в течение месяца до включения в данное исследование.

В исследование не были включены лица, принадлежащие к группам, участие которых в исследованиях запрещено (заключённые, военнослужащие, беременные женщины и кормящие матери, контингент интернатов для инвалидов и т.п.).

Первоначально, с учётом вышеприведённых критериев, были набраны 82 пациента с метаболическим синдромом, однако 5 пациентов были выведены из исследования в течение первых полутора недель (3 - из-за нарушения режима терапии, 1 - в связи с осложнением основного заболевания (гипертонический криз), 1 - отказ от участия). Таким образом, в исследовании участвовало 77 больных (53,25% мужчин, 46,75% женщин, средний возраст 39,11±6,93 г., ОТ=99,16±6,86 см, ИМТ=30,36±2,22 кг/м2).

Дополнительно была сформирована группа из 12 условно здоровых добровольцев (мужчины, средний возраст 36,5±7,95 г., ОТ=80,67±5,33 см, л

ИМТ=23,82±1,85 кг/м"), участие которых было необходимо для уточнения параметров суточной экскреции 6-СМТ с мочой.

На основании ИМТ и полного клинического диагноза пациенты были разделены на две категории:

А. Гипертоническая болезнь I стадии. Дислипидемия. АГ 1 степени. Риск 3 (высокий). В эту категорию вошёл 41 пациент (63,4% мужчин, 36,6% женщин, средний возраст 38,19±7,23 г., ОТ=94,97±3,95 см, ИМТ=28,48±0,69 кг/м2). Б. Ожирение I ст. Дислипидемия. АГ 1 степени. Риск 3 (высокий). К этой категории было отнесено 36 больных (41,7% мужчин, 58,3% женщин, средний возраст 40,17±6,53 г., ОТ=103,92±6,36 см, ИМТ=32,49±1,17 кг/м2).

В соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена больным с ожирением I степени и дислипидемией был назначен аторвастатин (Аторис®, KRKA (Словения), 20 мг/сут) [27, 34, 38].

После включения в исследование и разделения по категориям все больные были рандомизированы на основе рандомизационного кода, сгенерированного при помощи персонального компьютера методом случайных чисел [31].

В результате рандомизации больные были разделены на четыре группы (табл. 3.) в соответствии со схемой терапии:

1. Бисопролол (Конкор®, Merck (Германия), 5 мг/сут) + лизиноприл (Диротон®, Gedeon Richter (Венгрия), 10 мг/сут), назначенные по методу навязывания ритма [7];

2. Бисопролол (Конкор®, Merck (Германия), 5 мг/сут) + лозартан (Лориста®, КРКА-Рус (Россия), 25 мг/сут), назначенные по МНР;

3. Метопролол (Беталок® ЗОК, Astra Zeneca (Швеция), 25 мг/сут) + лизиноприл (Диротон®, Gedeon Richter (Венгрия), 10 мг/сут);

4. Метопролол (Беталок® ЗОК, Astra Zeneca (Швеция), 25 мг/сут) + лозартан (Лориста®, КРКА-Рус (Россия), 25 мг/сут).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Морковин, Евгений Игоревич, 2012 год

1. Агаджанян Н. А. Хронофизиология, хронофармакология и хронотерапия / Н. А. Агаджанян, В. И. Петров, И. В. Радыш, С. И. Краюшкин Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005 - 336 с.

2. Анисимов В. Н. Мелатонин и его место в современной медицине / В. Н. Анисимов // РМЖ. 2006. - Т. 14. - №4. - С. 269-273.

3. Анисимов В. Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике / В. Н. Анисимов. СПб.: Издательство "Система", 2007. - 40 с.

4. Арушанян Э. Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности / Э. Б. Арушанян // РМЖ. 2005. - Т. 13. - Вып.26. - С. 1755-1760.

5. Арушанян Э. Б. Хронофармакология на рубеже веков / Э. Б. Арушанян. Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2005 - 576 с.

6. Аршина И. В. Циркадианный ритм вегетативной нервной системы у больных эссенциальной гипертензией: Дисс. канд. мед. наук. / И. В. Аршина. Пермь, 2000 - 174 с.

7. Бакумов П. А. Хронофармакология вазоактивных средств: (Хронофармакодинамика, влияние на качество жизни и прогнозирование эффективности лечения): Автореф. дисс. доктора мед. наук. / П. А. Бакумов. Волгоград, 1999 - 51 с.

8. Вебер В. Р. Возрастные и биоритмологические особенности гипертонической болезни у мужчин и женщин / В. Р. Вебер. — Новосибирск, 1992 — 36 с.

9. Горбунов В. М. Прогностическое значение данных мониторирования артериального давления, проведенного в условиях стационара / В. М.

10. Горбунов, В. И. Метелица, О. В. Лерман, Н.П. Филатова, А. Д. Деев // Кардиология. 1996. - Вып. 6. - С. 83-84.

11. Горбунов В. М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления (рекомендации для врачей) / В. М. Горбунов // Кардиология. 1997 - Вып. 6. - С. 96-104.

12. Денисов Б. Как рождалась «таблетка от рождения» / Б. Денисов // «Медицинская газета» 28 мая 2010.

13. Заславская Р. М. Суточные ритмы у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Р. М. Заславская. М.: Медицина, 1979 - 165 с.

14. Заславская Р. М. Хронотерапия артериальной гипертонии / Р. М. Заславская, Ф. Халберг, К. Ж. Ахметов. М.: «Квартет», 1996 - 256 с.

15. Заславская Р. М. Суточные ритмы у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Р. М. Заславская. М.: Квартет, 1998. - 278 с.

16. Карнаух В. К. Космические циклы и социальные ритмы: концепция А. Л. Чижевского / В. К. Карнаух. Деятели русской науки XIX—XX веков. - Вып. I. - СПб., 2001. - С. 122-137.

17. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с. - (Серия «Национальные руководства»).

18. Кобалава Ж. Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская Москва, 1999.

19. Кобалава Ж. Д. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипотонией / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, С.Н. Терещенко, В. С. Моисеев // Кардиология. 1997. - Вып. 9. - С. 98104.

20. Кобалава Ж. Д. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж. Д. Кобалава, С. Н.

21. Терещенко, A. JL Калинкин, B.C. Моисеев Москва, 1997.

22. Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика / А.И. Кобзарь. М.: Физматлит, 2006. - 816 с.

23. Коваленко Р. И. Эпифиз в системе нейроэндокринной регуляции. В кн.: Основы нейроэндрокринологии / Под ред. В. Г. Шаляпиной и П. Д. Шабанова. СПб.: Элби-СПб. - 2005. - С. 337-365.

24. Комаров Ф. И. Влияние курения и употребления кофе на показатели артериального давления при суточном мониторировании / Ф. И. Комаров, JI. И. Ольбинская, Б. А. Хапаев // Клиническая медицина. -1995-Вып. 4.-С. 46-48.

25. Комаров Ф. И. Хронобиология и хрономедицина / Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт. М.: «Триада-Х», 2000 - 488 с.

26. Лоусон Ч. Численное решение задач метода наименьших квадратов / Ч. Лоусон, Р. Хенсон. -М.: Наука, 1986.

27. Мамедов М. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией / М. Н. Мамедов, Н. В. Перова, В. А. Метельская и др. // Кардиология. 1997. - Вып. 37 (12). - С. 37-41.

28. Оганов Р. Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российский Федерации во второй половине XX столетия, тенденции, возможные причины, перспективы / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиология. 2000. - Вып. 6. - С. 4-8.

29. Петров В. И. Клиническая фармакология в практике врача-терапевта: Учеб. Пособие / В. И. Петров, Н. В. Рогова, Ю. В. Пономарева, О. В. Магницкая, А. В. Красильникова, А. А. Карамышева / Под ред. В. И. Петрова. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2007. - 472 с.

30. Петров В. И. Медицина, основанная на доказательствах: учебное пособие / В. И. Петров, С. В. Недогода М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -144 с.

31. Петров В. И. Гипертоническая болезнь (Клиника, диагностика, классификация, лечение) / В. И. Петров, С. В. Недогода, В. П. Тихонов / Под редакцией В.И. Петрова. Волгоград, 1997 - 168 с.

32. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002 - 312 с.

33. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Москва, 2009. -19 с.

34. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии -Москва, 2009.-28 с.

35. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (Второй пересмотр) Москва, 2009. - 22 с.

36. Стаценко М. Е. Преимущества включения в терапию больных сметаболическим синдромом и артериальной гипертензией статинов: дополнительные возможности органопротекции / М. Е. Стаценко, М. М. Землянская // Сахарный диабет. 2007. - Вып. 2. - С. 39-45.

37. Урбах В. И. Математические методы исследования в биологии / В. И. Урбах. М.: Научная книга, 1997. - 296 с.

38. Функциональная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний: руководство / Ю. Н. Беленков, С. К. Терновой. // Суточное мониторирование артериального давления М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

39. Хардле В. Прикладная непараметрическая регрессия / В. Хардле М.: Мир, 1993.

40. Хилъдебрандт Г. Хронобиология и хрономедицина. Пер. с нем. / Г. Хильдебрандт, М. Мозер, М. Лехофер. М.: Арнебия, 2006 - 144 с.

41. Чазов Е. И. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции / Е. И. Чазов, В. А. Исаченков. М.: Медицина. 1974. - 238 с.

42. Чихладзе Н. М. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла (исследование ЭЛЛА) / Н. М. Чихладзе, О. А. Сивакова, X. Ф. Самедова и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008. - Вып. 1. - С. 44-48.

43. Alberti К. G. The metabolic syndrome a new worldwide definition / Alberti K. G., Zimmet P., Shaw J., IDF Epidemiology Task Force Consensus Group // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1059-1062.

44. Arendt J. Jet-lag and shift work: therapeutic use of melatonin / Arendt J. // Journal of the Royal Society of Medicine. 1999. - Vol. 92. - P. 402-405.

45. Arendt J. 24-hour profiles of melatonin, Cortisol, insulin, C-peptide and GIP following a meal and subsequent fasting / Arendt J., Hampton S., English J., Kwasowski P., Marks V. И Clin. Endocrinol. (Oxf). 1982. - Vol. 16. -P. 89-95.

46. Arendt J. Immunoassay of 6-hydroxymelatonin sulfate in human plasmaand urine: abolition of the urinary 24-hour rhythm with atenolol / Arendt J., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol. 20. - P. 1166-1173.

47. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. / Arendt J. London: Chapman & Hall, 1995. - 321 p.

48. Arendt J. Melatonin as a chronobiotic / Arendt J., Skene D. J. // Sleep Medicine Reviews. 2005. - Vol. 9 (1). - P. 25-39.

49. Bartness T. J. Seasonal changes in adiposity: the roles of the photoperiod, melatonin and other hormones, and sympathetic nervous system / Bartness T. J., Demas G. E., Song C. K. // Exp. Biol. Med. 2002. - Vol. 227. - P. 363-376.

50. BenloucifS. Measuring melatonin in humans. / Benloucif S., Burgess H. J., Klerman E. B., Lewy A. J., Middleton B., et al. // J. Clin. Sleep. Med. -2008.-Vol. 4.-P. 66-69.

51. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25 (5). - P. 951-958.

52. Bluher M. Influence of dietary intake and physical activity on annual rhythm of human blood cholesterol concentrations / Bluher M., Hentschel B., Rassoul F., Richter V. // Chronobiol. Int. 2001. - Vol. 18 (3). - P. 541-557.

53. Bojkowski C. J. Melatonin secretion in humans assessed by measuring its metabolite, 6-sulfatoxymelatonin. / Bojkowski C. J., et al. // Clin. Chem. -1987.-Vol. 33.-P. 1343-1351.

54. Bojkowski C. J. Suppression of nocturnal plasma melatonin and 6-sulphatoxymelatonin by bright and dim light in man / Bojkowski C. J., Aldhous M. E., English J., et al. // Horm. Metab. Res. 1987. - Vol. 19. -p. 437-440.

55. Borgi C. Interaction between hypercholesterolemia and hypertension: implication for therapy / Borgi C. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2002.-Vol. 11.-P. 489-496.

56. Boutin J. A. Molecular tools to study melatonin pathways and actions / Boutin J. A., Audinot V., Ferry G., Delagrange P. // Trends Pharmacol. Sci. 2005. - Vol. 26 (8). - P. 412-419.

57. Bray M. S. Circadian rhythms in the development of obesity: potential role for the circadian clock within the adipocyte / Bray M. S., Young M. E. // Obes. Rev. -2007. Vol. 8. - P. 169-181.

58. Brown G. M. Urinary 6-sulphatoxymelatonin, an index of pineal function in the rat / Brown G. M., et al. // J. Pineal. Res. 1991. - Vol. 10. - P. 141148.

59. Canpolat S. Effects of pinealectomy and exogenous melatonin on serum leptin levels in male rat / Canpolat S., Sandal S., Yilmaz B., Yasar A., Kutlu S., Baydas G., Kelestimur H. // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 428.-P. 145-148.

60. Carmena R. Impact of obesity in primary hyperlipidemias / Carmena R., Ascaso J. F., Real J. T. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2001. - Vol. 11. -P. 354-359.

61. Cizza G. Chronic sleep deprivation and seasonality: Implications for the obesity epidemic / Cizza G., Requena M., Galli G., de Jonge L. //. J. Endocrinol. Invest. 2011. - Vol. 34(10). - P. 793-800.

62. Cleveland W. S. Robust locally weighted regression and smoothing scatter plots / Cleveland W. S. // Journal of the American Statistical Association. -1979. Vol. 74 (368). - P. 829-836.

63. Cui H. W. Circadian rhythm of melatonin and blood pressure changes in patients with essential hypertension / Cui H. W., Zhang Z. X., Gao M. T., Liu Y., Su A. H., Wang M. Y. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. -2008 Vol. 36(1). - P. 20 (Abstract).

64. Dibner C. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks / Dibner C., Schibler U., Albrecht U. // Annu. Rev. Physiol. 2010. - Vol. 72. - P. 517-549.

65. Farin H. M. Body mass index and waist circumference correlate to thesame degree with insulinmediated glucose uptake / Farin H. M, Abbasi F., Reaven G. M. // Metabolism. 2005. - Vol. 54. - P. 1323-1328.

66. Ferrannini E. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). / Ferrannini E., Natali A., Capaldo B., et al. // Hypertension. -1997.-Vol. 30.-1144-1149.

67. Flier J. S. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways / Flier J. S., Maratos-Flier E. // Cell. 1998. - Vol. 92. - P. 437-440.

68. Fukada Y. Circadian clock system in the pineal gland / Fukada Y., Okano T. // Mol. Neurobiol. 2002. - Vol. 25 (1). - P. 19-30.

69. Galic S. Adipose tissue as an endocrine organ / Galic S., Oakhill J. S., Steinberg G. R. // Mol. Cell. Endocrinol. 2010. - Vol. 316. - P. 129-139.

70. Garfinkel D. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. / Garfinkel D., et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 541-545.

71. Goto Y. Effects of alfa- and beta-blocker antihypertensive therapy on blood lipids: a multicenter trial / Goto Y. // Am. J. Med. 1984. - Vol. 76(2A). -P. 72-78.

72. Graham C. Prediction of nocturnal plasma melatonin from morning urinary measures. / Graham C., et al. // J. Pineal. Res. 1998. - Vol. 24. - P. 230238.

73. Grassi G. Sympathetic activity in obese normotensive subjects. / Grassi G., Servalle G., Cattaneo B. M., Bolla G. B., Lanfranchi A., Colombo M., Giannattasio C., Brunani A., Cavagnini F., Mancia G. // Hypertension. — 1995.-Vol. 25.-P. 560-563.

74. Hall J. E. Role of sympathetic nervous system and neuropeptides in obesity hypertension / Hall J. E., Brands M. W., Hildebrandt D. A., et al. // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2000. - Vol. 33. P. 605-618.

75. Hall J. E. Hyperinsulinemia: A link between obesity and hypertension? /

76. Hall J. E. // Kidney International. 1993. - Vol. 43. - P. 1402-1417.

77. Hall J. E. Role of renin-angiotensin system in obesity hypertension / Hall J. E., Henegar J. R., Shek E. W., Brands M. W. // Circulation. 1997. - Vol. 96. -1-33 (Abstract).

78. Hall J. E. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system / Hall J. E., Hildebrandt D. A., Kuo J. //Am. J. Hypertens. 2001. -Vol. 14.-P. 103S-115S.

79. Hall J. E. Is leptin a link between obesity and hypertension? / Hall J. E., Shek E. W., Brands M. W. // Current Opinion in Endocrinology and Diabetes. 1999. - Vol. 6. - P. 225-229.

80. Hall J. E. Obesity hypertension: Role of adrenergic mechanisms / Hall J. E., Van Vliet B. N., Garrity C. A., Torrey C., Brands M. W. // Hypertension. 1993. - Vol. 21. - P. 528 (Abstract).

81. Hall J. E. Mechanisms of obesity-induced hypertension. / Hall J. E., Zappe D. H., Alonso-Galicia M., Granger J. P., Brands M. W., Kassab S. E. // News in Physiological Sciences. 1996. - Vol. 11. - P. 255-261.

82. Hanlon E. C. Quantification of sleep behavior and of its impact on the cross-talk between the brain and peripheral metabolism. / Hanlon E. C., Van Cauter E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011. - Vol.108 (Suppl. 3). -P. 15609-15616.

83. Hardeland R. Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance / Hardeland R. // Endocrine. 2005. - Vol. 27 (2). - P. 119-130.

84. Hassan M. O. Non-dipping Blood Pressure in the Metabolic Syndrome Among Arabs of the Oman Family Study / Hassan M. O., Jaju D., Albarwani S., et al. // Obesity. 2007. - Vol. 15 (10). - P. 2445-2453.

85. Hastings M. The brain, circadian rhythms, and clock genes. Clinical review. / Hastings M. // BMJ. 1998. - Vol. 317. - P. 1704-1707.

86. Haynes W. G. Cardiovascular consequences of obesity: role of leptin. / Haynes W. G., Morgan D. A., Walsh S. A., Sivitz W. I., Mark A. L. //

87. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 1998. - Vol. 25.-P. 65-69.

88. Hikichi T. Alteration of melatonin secretion in patients with type 2 diabetes and proliferative diabetic retinopathy / Hikichi T., Tateda N., Miura T. // Clin. Ophthalmol. 2011. - Vol. 5. - P.655-660.

89. Huber P. J. Robust estimation of a location parameter. / Huber P. J. // Annals of Statistics. 1964. - Vol. 35. - P. 73-101.

90. Johnston J. D. Adipose tissue, adipocytes and the circadian timing system / Johnston J. D., Frost G., Otway D. T. // Obes. Rev. 2009. - Vol. 10 (Suppl. 2).-P. 52-60.

91. Jung C. M. Energy expenditure during sleep, sleep deprivation and sleep following sleep deprivation in adult humans / Jung C. M., Melanson E. L., Frydendall E. J., Perreault L., Eckel R. H., Wright K. P. // J. Physiol. -2011. Vol. 589. - P. 235-244.

92. Karnes J. H. Antihypertensive Medications: Benefits of BP Lowering and Hazards of Metabolic Effects / Karnes J. H., Cooper-DeHoff R. M. // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2009. - Vol. 7(6). - P. 689-702.

93. Kelly M. R. Melatonin inhibits oxidative modification of human low-density lipoprotein / Kelly M. R., Loo G. // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. -P. 203-209.

94. Kenchaiah S. Obesity and the risk of heart failure / Kenchaiah S., Evans J. C., Levy D, et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 305-313.

95. Kennaway D. J. Melatonin and circadian rhythms / Kennaway D. J., Wright H. // Curr. Top. Med. Chem. 2002. - Vol. 2(2) - P. 199-209.

96. Kissebah A. H. Regional adiposity and morbidity / Kissebah A. H., Krakower G. R. // Physiological Reviews. 1994. - Vol. 74. - P. 761-811.

97. Knutson K. L. Associations between sleep loss and increased risk of obesity and diabetes / Knutson K. L., Van Cauter E. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2008. Vol. 1129. - P. 287-304.

98. Knutsson A. Shiftwork and cardiovascular disease: review of disease mechanisms / Knutsson A., Boggild H. // Rev. Environ. Health. 2000. — Vol. 15.-P. 359-372.

99. Koh K. K. Distinct vascular and metabolic effects of different classes of antihypertensive drugs / Koh K. K., Quon M. J., et. al. // Int. J. Cardiol. -2010.-Vol. 140 (l).-P. 73-81.

100. Korkmaz A. Role of melatonin in metabolic regulation / Korkmaz A., Topal T., Tan D. X., Reiter R. J. // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2009. - Vol. 4. -P. 261-270.

101. Kotsis V. Impact of obesity on 24-hour ambulatory blood pressure and hypertension / Kotsis V., Stabouli S., Bouldin M., Low A., Toumanidis S., Zakopoulos N. // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. 602-607.

102. Kripke D. F. Melatonin: marvel or marker? / Kripke D. F., et al. // Ann. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 81-88.

103. La Fleur S. E. Role for the pineal and melatonin in glucose homeostasis: pinealectomy increases nighttime glucose concentrations / La Fleur S. E., Kalsbeek A., Wortel J., der Vliet J., Buijs R. M. // J. Neuroendocrinol. — 2001.-Vol. 13.-P. 1025-1032

104. Lamia K. A. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock / Lamia K. A., Storch K. F., Weitz C. J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -2008.-Vol. 105.-P. 15172-15177.

105. Landsberg L. Obesity, metabolism, and the sympathetic nervous system / Landsberg L., Krieger D. R. // American Journal of Hypertension. 1989. -Vol. 2.-P. 1255-1325.

106. Lembo G. Leptin induces nitric-oxide mediated vasorelaxation in aortic-rings of WKY rats / Lembo G., Vecchione C., Fratta L., Marino G., Santic D. D., Trimarco B. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 599 (Abstract).

107. Lewy A. J. Light suppresses melatonin secretion in humans / Lewy A. J., Wehr T. A., Goodwin F. K., et al. // Science. 1980. - Vol. 210. - P. 12671269.

108. Lindholm L. H. B-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension?: a meta-analysis / Lindholm L. H., Samuelsson B. C., Should O. // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P. 1545-1553.

109. Liuzzi A. Serum leptin concentration in moderate and severe obesity: relationship with clinical, anthropometric and metabolic factors / Liuzzi A., Savia G., Tagliaferri M., et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. -Vol. 23.-P. 1066-1073.

110. Mamedov M. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of a cross-sectional population study / Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova L., et al. // Diab. Vase. Dis. Res. 2007. - Vol. 4 (1). - P. 46-47!

111. Mantele S. Daily Rhythms of Plasma Melatonin, but Not Plasma Leptin or Leptin mRNA, Vary between Lean, Obese and Type 2 Diabetic Men / Mantele S., Otway D. T., Middleton B., Bretschneider S., Wright J., et al. // PLoS ONE 2012. - Vol. 7 (5) - e37123.

112. Markey S. P. The correlation between human plasma melatonin levels and urinary 6-hydroxymelatonin excretion / Markey S. P., et al. // Clin. Chim. Acta.- 1985.-Vol. 150.-P. 221-226.

113. Maronna A. Robust Statistics: Theory and Methods / Maronna A., Martin R, Yohai V. Wiley, 2006.

114. Morgan L. Circadian aspects of postprandial metabolism / Morgan L., Hampton S., Gibbs M., Arendt J. // Chronobiology International 2003. -Vol. 20.-P. 795-808.

115. Morgan P. J. Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological significance / Morgan P. J., Barrett P., Howell H. E., Helliwell R. // Neurochem. Int. 1994. - Vol. 24. - P. 101-146.

116. Mulder H. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene / Mulder H., Nagorny C. L., Lyssenko V., Groop L. // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. - P. 1240-1249.

117. Mundigler G. Impaired circadian rhythm of melatonin secretion in sedated critically ill patients with severe sepsis / Mundigler G., Delle-Karth G., Koreny M., et al. // Crit. Care. Med. 2002. - Vol. 30 (3) - P. 536-540.

118. O'Brien /. A. Abnormal circadian rhythm of melatonin in diabetic autonomic neuropathy / O'Brien I. A., Lewin I. G., O'Hare J. P., Arendt J., Corrall R. J. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1986. - Vol. 24. - P. 359-364.

119. Pat el S. R. Short sleep duration and weight gain: a systematic review / Patel S. R., Hu F. B. // Obesity (Silver Spring). 2008. - Vol. 3. - P. 643-653.

120. Peniston-Bird J. F. An enzyme immunoassay for 6-sulphatoxymelatonin in human urine / Peniston-Bird J. F., et al. // J. Pineal Res. 1996. - Vol. 20. -P. 51-56.

121. Raikhlin N.T. Melatonin may be synthesized in enterochromaffin cells / Raikhlin N. T., Kvetnoy I. M., Tolkachev V. N. // Nature. 1975. - Vol. 255.-P. 344-345.

122. Reiter R. J. Medical implications of melatonin: receptor-mediated and receptor-independent actions / Reiter R. J., et al. // Advances in Medical Sci. 2007. - Vol. 52. - P. 11-28.

123. Reiter R. J. Pineal melatonin: Cell biology of its synthesis and of its physiobiological interactions / Reiter R. J. // Endocrinol. Rev. 1991. -Vol. 12.-P. 151-180.

124. Reppert S. M. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G protein-coupled receptors / Reppert S. M. // J. Biol. Rhythms. 1997: -Vol. 12 (6).-P. 528-531.

125. Reppert S. M. Melatonin receptors step into the light: cloning and classification of subtypes / Reppert S. M., Weaver D. R., Godson C. // Trends Pharmacol. Sci. 1996. - Vol. 17 (3). - P. 100-102.

126. Revell V. L. Light-induced melatonin suppression in humans with polychromatic and monochromatic light / Revell V. L., Skene D. J. // Chronobiol. Int. 2007. - Vol. 24. - P. 1125-1137.

127. Robinson J. D. Determination of ideal body weight for drug dosage calculations / Robinson J. D., Lupkiewicz S. M., Palenik L., et al. // AJHP. -1983.-Vol. 40(6).-P. 1016-1019.

128. Sack R. L. Use of melatonin for sleep and circadian rhythm disorders / Sack R. L., et al. // Ann. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 115-136.

129. Scheer F. A. Cardiovascular control by the suprachiasmatic nucleus: neural and neuroendocrine mechanisms in human and rat / Scheer F. A., Kalsbeek A., Buijs R. M. // Biol. Chem. 2003. - Vol. 384. - P. 697-709.

130. Scheer F. A. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension / Scheer F. A., Van Montfrans G. A., van Someren E. J., et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 43. - P. 192-197.

131. Shek E. W. Adrenergic blockade prevents leptin-induced hypertension /

132. Shek E. W., Kim P. K., Hall J. E. // FASEB. 1999. - J13. - A456.

133. Sinha M. K. Ultradian oscillations of leptin secretion in humans / Sinha M. K., Sturis J., Ohannesian J., Magosin S., Stephens T., et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996. - Vol. 228. - P. 733-738.

134. Stepniakowski K. T. Fatty acids enhance vascular a-adrenergic sensitivity / Stepniakowski K. T., Goodfriend T. L., Egan B. M. // Hypertension. — 1995. Vol. 25. - P. 774-778.

135. Taheri S. Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index / Taheri S., Lin L., Austin D., Young T., Mignot E. // PLoS Med. 2004. - 1 :e62.

136. Tan D. X Significance and application of melatonin in the regulation of brown adipose tissue metabolism: relation to human obesity / Tan D. X., Manchester L. C., Fuentes-Broto L., Paredes S. D., Reiter R. J. // Obes. Rev.-2011.-Vol. 12(3).-P. 167-188.

137. Tartan Z. Metabolic syndrome as a predictor of non-dipping hypertension / Tartan Z., Uyarel H., Kasikcioglu H., et al. // Tohoku J. Exp. Med. 2006. -Vol. 210.-P. 57-66.

138. Tutuncu N. B. Melatonin levels decrease in type 2 diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy / Tutuncu N. B., Batur M. K., Yildirir A., Tutuncu T., Deger A., et al. // J. Pineal. Res. 1995. - Vol. 39. - P. 43-49.

139. Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action / Vanecek J. // Physiol. Rev. 1998. - Vol. 78. - P. 687-721

140. Von Gall C. Mammalian melatonin receptors: molecular biology and signal transduction / Von Gall C., Stehle J. H., Weaver D. R. // Cell Tissue Res. -2002. Vol. 309 (1). - P. 151-162.

141. Witt-Enderbya P. A. Melatonin receptors and their regulation: biochemicaland structural mechanisms / Witt-Enderbya P. A., Bennett J., Jarzynka M. J., et al. // Life Sciences. 2003. - Vol. 72. - P. 2183-2198.

142. Wofford M. R. Antihypertensive effect of alpha and beta adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects / Wofford M. R., Anderson D. C., Brown C. A., et al. // Am. J. Hypertens. 2001. - Vol. 14. -P. 694-698.

143. Yaprak M. Decreased nocturnal synthesis of melatonin in patients with coronary artery disease / Yaprak M., Altun A., Vardar A., et al. // Int. J. Cardiol. 2003. - Vol. 89. - P. 103-107.