Хромато-масс-спектрометрическое определение примесей, выделенных жидкостной и сверхкритической флюидной экстракцией из таблетированных форм фармацевтических препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Бочкарева, Наталья Леонидовна

• Бочкарева, Наталья Леонидовна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Бочкарева, Наталья Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Типы и источники примесей

1.2. Выделение органических примесей из фармацевтических препаратов.

1.3. Определение органических примесей в фармацевтических препаратах.

1.3.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

1.3.2. Тонкослойная хроматография.

1.3.3. Газовая хроматография.

1.3.4. Другие методы.

1.3.4.1. Капиллярный электрофорез.

1.3.4.2. Сверхкритическая флюидная хроматография.

1.3.4.3. Двухколоночные системы.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Оборудование.

2.2. Исходные вещества и материалы.

2.3 Методика эксперимента.

2.3.1. Жидкостная экстракция.

2.3.2. Сверхкритическая флюидная экстракция.

2.3.3. Газохроматографический анализ.

2.3.3.1. Хромато-масс-спектрометрический анализ.

2.3.3.2. Газохроматографический анализ с использованием двухступенчатой off-line ГХ.

ГЛАВА 3. ХРОМАТО-МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СРЕДНЕЛЕТУЧИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ФОРМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ.

3.1. Анализ экстрактов, выделенных жидкостной экстракцией из таблетированных форм диазепама, феназепам, нитразепама, клоназепама, анальгина, аспирина и димедрола.

3.1.1. Прямой хромато-масс-спектрометрический анализ выделенных примесей

3.1.2. Анализ с использованием двухступенчатой off-line ГХ/МС.

3.1.2.1. Изучение закономерностей выделения и концентрирования примесей при использовании двухступенчатой off-line ГХ на примере модельной смеси.

3.1.2.2. Изучение возможности определения примесей, элюируемых одновременно с основным компонентом, на примере модельной смеси.

3.1.2.3. Определение примесей в таблетированной форме диазепама и феназепама с использованием двухступенчатой off-line хромато-масс-спектрометрии.

3.2. Хромато-масс-спектрометрический анализ экстрактов, выделенных сверхкритической флюидной экстракцией из таблетированных форм диазепама, феназепама, нитразепама, клоназепама, анальгина, аспирина и димедрола.

3.2.1. Выбор условий термодесорбции среднелетучих соединений.

3.2.2. Выбор условий сверхкритической флюидной экстракции примесей из таблетированной формы феназепама.

3.2.3. Выделение примесей из таблеток фармацевтических препаратов в оптимальных условиях.

3.3. Сравнение результатов хромато-масс-спектрометрического определения примесей с использованием различных способов их выделения из таблетированных форм.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хромато-масс-спектрометрическое определение примесей, выделенных жидкостной и сверхкритической флюидной экстракцией из таблетированных форм фармацевтических препаратов»

Современная медицина немыслима без использования высокоэффективных лекарственных средств. Лекарства должны способствовать лечению, предупреждению и профилактике заболеваний, поэтому они должны быть не только эффективными, но и безопасными. Причинами опасности приема лекарственных препаратов могут быть, во-первых, многочисленные побочные эффекты, которые в большинстве случаев сопровождают попадание в организм фармакологически активного вещества, а, во-вторых, наличие различных примесей в фармацевтическом препарате. Примеси могут оказывать очень сильный отрицательный эффект, так как могут обладать нежелательным фармакологическим и токсикологическим действием, которое может оказаться сильнее положительного эффекта от применения лекарства, и, кроме того, примеси могут мешать проявлению фармацевтических свойств лекарственного вещества. Необходимо также отметить, что состав примесей позволяет судить о производителе продукции и ее фальсификации, которая принимает все большие масштабы во всех странах мира. В связи с этим необходимо осуществлять строгий контроль качества фармацевтической продукции на предмет наличия посторонних примесей на всех стадиях производства - от сырья до готовых лекарственных форм. По современным требованиям предел регистрируемых органических примесей в фармацевтических препаратах составляет от 0,05 до 0,1 % в зависимости от препарата. Примеси с концентрацией выше этого уровня должны быть идентифицированы. Определение примесей на более низком уровне (10"3% и ниже) требуется лишь в ряде случаев, однако все более актуальным становится снижение пределов обнаружения примесей в связи с накоплением информации о пагубном влиянии примесей, присутствующих в фармацевтических препаратах даже на уровне 10~3 - 10"4 %.

Определение органических примесей в фармацевтических препаратах проводят с использованием хроматографических методов. При этом примеси в жидких препаратах определяют прямым вводом в хроматограф препарата, а для определения примесей в твердых субстанциях (технических образцах) и таблетированных формах проводят выделение основного компонента и примесей жидкостной экстракцией. В дальнейшем анализе используют лишь малую часть конечного экстракта. Это приводит к низкой чувствительности определения примесей и, следовательно, к искажению состава пробы за счет потери части определяемых примесей. Одним из возможных путей преодоления описанных ограничений может быть применение такого метода выделения и концентрирования примесей, как сверхкритическая флюидная экстракция (СФЭ). В литературе имеется большое число работ по СФЭ из различных матриц, и лишь небольшое число из них посвящено СФЭ из фармацевтических препаратов, при этом выделение соединений из потока флюида производится в органический растворитель с последующим газохроматографическим анализом лишь малой части (0,001-0,01) полученного раствора. Как правило, работы по СФЭ из фармацевтических препаратов посвящены извлечению основного компонента. В связи с этим представляет большой интерес изучение возможности извлечения примесей из фармацевтических препаратов при помощи СФЭ без использования растворителя, в которой производится сорбционное выделение примесей из потока флюида и перенос всего концентрата, а не малой его части в хроматограф либо хромато-масс-спектрометр за счет термодесорбции. Применение такого подхода позволило бы снизить предел обнаружения на порядки и увеличить число регистрируемых примесей.

В анализе фармацевтических препаратов на содержание органических примесей (как правило, заданных) одно из ведущих мест занимает высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Предел обнаружения в стандартных фармакопейных методиках составляет 10"2-10"1 %. Сочетание ВЭЖХ с масс-спектрометрией (МС) используют в большинстве случаев для подтверждения известных примесей, присутствующих в фармацевтической продукции. Идентификация неизвестных примесей с использованием этого метода затруднена, что обусловлено возможностью потери информации о ряде компонентов смеси из-за различных ион-молекулярных реакций, связанных с примесями в элюенте, а также регистрацией только молекулярных масс компонентов смесей. Также общепринятым методом определения примесей в фармацевтических препаратах является высокоэффективная тонкослойная хроматография (ВЭТСХ). ГХ используется гораздо реже, однако этот факт является неоправданным, так как анализ Европейской Фармакопеи показал, что около 70 % фармакологически активных веществ, входящих в состав различных фармацевтических препаратов, и, следовательно, примесей, содержащихся в них, принципиально могут быть определены методом ГХ. При использовании реакционной ГХ список этих веществ может быть значительно расширен. Помимо количественного определения примесей важна возможность их обнаружения и идентификации, которая наиболее достоверно осуществляется при использовании сочетания высокоэффективной капиллярной ГХ с масс-спектрометрией (ГХ/МС).

При анализе сложных смесей, когда концентрация одного из компонентов намного превосходит концентрацию примесей, актуальным является увеличение селективности разделения, особенно в тех случаях, когда примеси элюируются одновременно с основным компонентом либо разделены с ним частично. Увеличение селективности возможно при использовании двухмерной хроматографии в варианте on-line, которая осуществляется при переводе фракции из одной колонки на другую, расположенную в соседнем термостате, что усложняет конструкцию прибора и увеличивает его стоимость. Более перспективным, по нашему мнению, является увеличение селективности разделения за счет использования двухступенчатой хроматографии в режиме off-line. Применение такого подхода к анализу фармацевтических препаратов методом хромато-масс-спектрометрии может увеличить достоверность обнаружения примесей, элюируемых из колонки после основного компонента, масс-спектры которых искажаются за счет перекрывания с пиком основного компонента. Кроме того, применение этого метода может дать возможность определения примесей, элюируемых одновременно с основным компонентом, и снижения предела обнаружения неизвестных примесей за счет их концентрирования путем многократного улавливания на выходе из первой колонки.

В связи с этим целью настоящей работы являлось изучение возможности определения неизвестных среднелетучих примесей в таблетированных формах фармацевтических препаратов, фармакологически активные компоненты которых относятся к различным классам химических соединений, основанного на сочетании жидкостной и сверхкритической флюидной экстракции и хромато-масс-спектрометрии; кроме того, целью нашей работы являлось изучение возможности выделения и концентрования примесей из соответствующих жидкостных экстрактов и их определения при использовании двухступенчатой off-line газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить условия хромато-масс-спектрометрического определения, необходимые для анализа органических примесей, выделенных жидкостной экстракцией из таблетированных форм ряда фармацевтических препаратов и определить состав примесей в экстрактах из диазепама, феназепама, нитразепама, клоназепама, анальгина, аспирина и димедрола.

2. Изучить возможность выделения и концентрирования примесей, в том числе элюируемых одновременно с основным компонентом, из органического раствора (экстракта из фармацевтического препарата) с применением двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием с использованием в качестве модельных соединений фармакологически активных веществ и разработать способ последующего хромато-масс-спектрометрического анализа всего полученного концентрата.

3. Изучить состав среднелетучих примесей, выделенных жидкостной экстракцией из таблеток изучаемых фармацевтических препаратов, и провести их последующее определение методом двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием. Сопоставить с составом жидкостного экстракта, определенного прямым хромато-масс-спектрометрическим анализом.

4. Изучить условия количественного выделения методом СФЭ без использования растворителя среднелетучих примесей из таблетированных форм исследуемых фармацевтических препаратов и изучить условия определения всего экстракта методом хромато-масс-спектрометрии.

5. Сравнить результаты хромато-масс-спектрометрического анализа экстрактов из таблетированных форм ряда фармацевтических препаратов, полученных жидкостной и сверхкритической флюидной экстракцией.

Научная новизна работы:

1. Изучены закономерности выделения и концентрирования примесей, в том числе элюируемых одновременно с основным компонентом, из органического раствора (экстракта из фармацевтического препарата) с применением двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием и с использованием в качестве модельных соединений фармакологически активных веществ (оксазепама, диазепама, феназепама, нитразепама и клоназепама). Выбраны условия, необходимые для количественного выделения и концентрирования примесей и хромато-масс-спектрометрического анализа всего концентрата.

2. Разработан способ определения примесей менее летучих и более летучих, чем основной компонент, а также примесей, элюируемых одновременно с ним, в жидкостных экстрактах из таблетированных форм фармацевтических препаратов методом двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием, позволяющий снизить предел обнаружения более, чем на порядок и увеличить число регистрируемых примесей по сравнению с общепринятым прямым хромато-масс-спектрометрическим анализом жидкостных экстрактов.

3. Изучены закономерности выделения и концентрирования среднелетучих примесей из таблетированных форм изученных фармацевтических препаратов, основные компоненты которых принадлежат к различным классам химических соединений, методом СФЭ без использования растворителя и выбраны оптимальные условия, необходимые как для концентрирования примесей, так и последующего хромато-масс-спектрометрического анализа всего экстракта.

4. Изучен состав большого числа неизвестных среднелетучих примесей в различных фармацевтических препаратах, выделенных жидкостной экстракцией и СФЭ без использования растворителя, при использовании хромато-масс-спектрометрии и двухступенчатой off-line капиллярной ГХ с масс-спектрометрическим детектированием. Показано, что СФЭ без использования растворителя обеспечивает выделение большего числа примесей из изученных фармацевтических препаратов, чем традиционная жидкостная экстракция метанолом или ацетонитрилом.

Практическая значимость работы: разработан способ определения неизвестных среднелетучих органических примесей в жидкостных экстрактах из фармацевтических препаратов, в том числе элюируемых одновременно с основным компонентом, основанный на двухступенчатой off-line ГХ/МС. Разработанный способ позволяет определять значительно большее число примесей и на более низком уровне по сравнению с прямым хромато-масс-спектрометрическим определением. Предложен способ определения среднелетучих примесей в таблетированных формах фармацевтических препаратов, основанный на СФЭ без использования растворителя и хромато-масс-спектрометрическом анализе всего экстракта. Способ позволяет определять большее число примесей и на более низком уровне, чем при выделении примесей методом жидкостной экстракции с последующим хромато-масс-спектрометрическим анализом малой части экстракта. Предложенные способы позволяют увеличить достоверность контроля качества фармацевтической продукции и могут быть использованы в фармацевтической промышленности. Результаты работы нашли практическое применение на кафедре аналитической химии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты исследования закономерностей выделения и концентрирования примесей, в том числе элюируемых одновременно с основным компонентом, из органических растворов (экстрактов) фармацевтических препаратов и анализа концентрата с применением двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием.

2. Способ определения среднелетучих примесей, выделенных жидкостной экстракцией из таблетированных форм фармацевтических препаратов, основанный на концентрировании примесей и их регистрации методом двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием.

3. Способ определения среднелетучих примесей в таблетированных формах фармацевтических препаратов, основанный на СФЭ без использования растворителя и хромато-масс-спектрометрическом анализе всего экстракта.

4. Результаты определения среднелетучих органических примесей в таблетированных формах диазепама, феназепама, нитразепама, клоназепама, анальгина, аспирина и димедрола с использованием разработанных способов и прямого хромато-масс-спектрометрического анализа жидкостного экстракта.

Апробация работы:

Результаты диссертационной работы были представлены на Седьмом международном симпозиуме по гибридным методам в хроматографии (Брюгге, Бельгия, 2002 г.), на Всероссийском симпозиуме "Современные проблемы хроматографии" (Москва, 2002 г.), на Двадцать пятом международном симпозиуме по капиллярной хроматографии (Рива дель Гарда, Италия, 2002 г.), на Двадцать четвертом международном симпозиуме по хроматографии (Лейпциг, Германия, 2002 г.), на Третьем международном симпозиуме по методам разделения и биосинтезу "100 лет хроматографии" (Москва, Россия, 2003 г.).

Публикации:

По материалам диссертационной работы опубликовано 9 работ в виде статей и тезисов докладов.

Структура и объем работы:

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Бочкарева, Наталья Леонидовна

Ф Выводы

1. Изучены закономерности выделения и концентрирования примесей, в том числе элюируемых одновременно с основным компонентом, из органических растворов (экстрактов) фармацевтических препаратов с применением двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием и с использованием в качестве модельных соединений фармакологически активных веществ. Выбраны условия, необходимые для газохроматографического разделения, сорбционного концентрирования из потока газа-носителя и переноса термодесорбцией концентрата выделенных модельных соединений в хромато-масс-спектрометр.

2. Разработан способ определения примесей менее летучих и более летучих, чем основной компонент, в жидкостных экстрактах из фармацевтических препаратов методом двухступенчатой off-line ГХ с масс-спектрометрическим детектированием. С использованием этого способа определены среднелетучие органические примеси в таблетированных формах таких фармацевтических препаратов как диазепам и феназепам.

Ф Минимальная оценка содержания примесей составила 10"4 %.

3. Изучены закономерности и выбраны оптимальные условия выделения и определения большого числа среднелетучих примесей, присутствующих в таблетированных формах изученных фармацевтических препаратов (диазепам, феназепам, нитразепам, клоназепам, анальгин, аспирин и димедрол) методом СФЭ без использования растворителя с последующим хромато-масс-спектрометрическим определением.

4. Разработан способ определения среднелетучих примесей в таблетированных формах фармацевтических препаратов, основанный на СФЭ без использования растворителя и хромато-масс-спектрометрическом анализе всего экстракта.

5. Проведено сопоставление числа примесей и их состава, выделенных жидкостной экстракцией и СФЭ из таблеток изученных фармацевтических препаратов и определенных прямым ГХ/МС анализом малой части жидкостного экстракта и всего экстракта соответственно, и показано, что в последнем случае увеличивается достоверность характеристики качества таблетированных форм фармацевтических препаратов за счет регистрации большего числа примесей и снижения предела их определения.

Заключение

В результате проведенной работы изучено состояние современной методологии выделения и определения органических примесей в готовых фармацевтических препаратах и технических образцах. Критически рассмотрены достоинства и недостатки существующих подходов и показано, что существующие подходы практически не обеспечивают возможности определения неизвестных органических примесей в фармацевтических препаратах. Подавляющее большинство публикаций посвящено определению заданных примесей и основного компонента методами ВЭЖХ, ВЭТСХ, КЭ и реже - ВЭЖХ/МС. Проблеме идентификации неизвестных примесей в фармацевтических препаратах уделяется незначительное внимание. Возможно, это связано с тем, что метод капиллярной газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией практически не используется для определения состава примесей в фармацевтических препаратах.

В настоящей работе впервые широко изучена возможность идентификации примесей в таблетированных формах ряда фармацевтических препаратов при использовании хромато-масс-спектрометрии для прямого анализа как жидкостных экстрактов, так и полученных СФЭ и концентратов примесей, выделенных их жидкостных экстрактов методом двухступенчатой off-line хроматографии.

В результате проведенного исследования изучены закономерности извлечения среднелетучих органических примесей из таблетированных форм фармацевтических препаратов, активные компоненты которых относятся к различным классам химических соединений (бензодиазепины, аспирин, анальгин и димедрол), методом сверхкритической флюидной экстракции без использования растворителя с последующим хромато-масс-спектрометрическим анализом всего экстракта. На основании сравнения результатов хромато-масс-спектрометрического анализа экстрактов, полученных жидкостной и сверхкритической флюидной экстракцией без использования растворителя, показано, что СФЭ по большинству показателей (число выделенных примесей, предел определения, время пробоподготовки) превосходит жидкостную экстракцию с последующим прямым хромато-масс-спекрометрическим определением.

Разработан способ, основанный на двухступенчатой ГХ в режиме off-line в сочетании с масс-спектрометрическим детектированием, позволяющий существенно расширить возможности идентификации примесей методом ГХ/МС в жидкостных экстрактах фармацевтических препаратов в связи с возможностью уменьшения концентрации основного компонента в смеси, определения примесей, элюируемых одновременно с основным компонентом и концентрирования примесей с последующим анализом всего концентрата. С использованием этого метода определены среднелетучие органические примеси в таблетированной форме фармацевтических препаратов, активными веществами которых являлись диазепам и феназепам.

Результаты проведенных исследований позволяют расширить возможности идентификации и увеличить достоверность определения состава среднелетучих органических примесей в таблетированных формах фармацевтических препаратов по сравнению с существующими методами анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Бочкарева, Наталья Леонидовна, 2003 год

1. Листов С. А., Петров Н.В., Арзамасцев А.П., Стуловский С.С. Изучение содержания примесей тяжелых металлов в лекарственных средствах//Хим. Фарм. Ж. 1990. Т. 24. № 9. С. 75-77.

2. Fabre H., Blanchin, M.D. Bosc N. Capillary electrophoresis for the determination of bromide, chloride and sulfate as impurities in calcium acamprosate // Anal. Chim. Acta. 1999. V. 381. No. 1. P. 29-38.

3. Jagota N.K., Nair J.В., Kurtulik P.T. Ion chromatography of # methanesulfonic acid in pharmaceuticals//J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. V. 13.1. No. 10. P. 1291-1295.

4. Boutakhrit K., Quarin G., Ozkan S.A., Kauffmann J.M. Determination of tin(ll) in pharmaceuticals by amperometric oxidation after complexation with tropolone // Electroanalysis. 1996. V. 8. No. 8-9. P. 789-794.

5. Lozak A., Fijalek Z. Determination of selenium in tablets and therapeutical nutritions // Chem. Anal. 1998. V. 43. No. 6. P. 1003-1010.

6. Pravda M., Vytras K. Application of stripping voltammetry to trace lead analysis in intermediates and final products of syntheses of pharmaceuticals// J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. V. 14. No. 7. P. 765-771.

7. Orwa J.A., Bosmans F., Depuydt S., Roets E., Hoogmartens J. Liquid-chromatographic method for separation of lincomycin from its related substances//J. Chromatogr. A. 1998. V. 829. No. 1-2. P. 161-166.

8. Kelly M.A., Altria K.D., Grace C., Clark B.J. Optimisation, validation and application of a capillary electrophoresis method for the determination of ranitidine

9. Ш hydrochloride and related substances//J. Chromatogr. A. 1998. V. 798. No. 1-2.1. P. 297-306.

10. Davidson A.G., Fadiran E.O. Second-derivative spectrofluorimetric determination of sulphoxide impurity in phenothiazine drug substances and formulations//Analyst. 1990. V. 115. No. 7. P. 997-1001.

11. Low A.S., Wangboonskul J. An HPLC assay for the determination of ketoconazole in common pharmaceutical preparations//Analyst. 1999. V. 124. No. 11. P. 1589-1593.

12. Shafaati A., Clark B.J. Development of a capillary zone electrophoresis method for atenolol and its related impurities in a tablet preparation//Anal. Proc. 1993. V. 30. No. 12. P. 481-483.

13. Smyth W.F., Chabala E.D. Determination of selected organic $t substances of significance in a developing country // Fresenius' J. Anal. Chem.1993. V. 345. No. 11. P. 701-704.

14. Stubberud K.P., Astrom O. Separation of ibuprofen, codeine phosphate, their degradation products and impurities by capillary electrophoresis II. Validation //J. Chromatogr. A. 1998. V. 826. No. 1. P. 95-102.

15. Pawlak Z., Kay D., Clark B.J. Assay of dothiepin hydrochloride and its isomers by liquid chromatography//Anal. Proc. 1990. V. 27. No. 1. P. 16-18.

16. Krzek J., Starek M. Densitometric determination of active constituents and impurities in complex analgesic and antipyretic pharmaceuticals//J. Planar. Chromatogr. Mod. TLC. 1999. V. 12. No. 5. P. 356-360.

17. Jimidar M., Niemeijer N., Peeters R., Hoogmartens J. Robustness testing of a liquid chromatography method for the determination of vorozole and its related compounds in oral tablets//J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. No. 4-5. P. 479-485.

18. Gagliardi L., Cavazzutti G., De Orsi D., Rotunno Т., Tonelli D. HPLC determination of aminopropiophenone as an impurity in phenylpropanolamine bulk drug and pharmaceutical formulations //Anal. Lett. 1993. V. 26. No. 5. P. 937-945.

19. Betto P., Ciranni-Signoretti E., Di Fava R. Determination of cimetidine and related impurities in pharmaceutical formulations by high-performance liquid chromatography//J. Chromatogr. 1991. V. 586. No. 1. P. 149-152.

20. Wannerberg O., Persson P., Lindroth P. Analysis of bambuterol hydrochloride chemical reference substance and tablets by liquid chromatography//J. Liq. Chromatogr. 1989. V. 12. No. 3. P. 465-478.

21. Eskilsson C.S., Bjorklund E., Mathiasson L., Karlsson L., Torstensson A. Microwave-assisted extraction of felodipine tablets//J. Chromatogr. A. 1999. V. 840. No. 1. P. 59-70.

22. Bonazzi D., Cavrini V., Gatti R., Boselli E., Caboni M. Determination of imidazole antimycotics in creams by supercritical-fluid extraction and derivative UV spectroscopy//J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. No. 1-2. P. 235-240.

23. Simmons B.R., Chukwumerije O., Stewart J.T. Supercritical-fluid extraction of 13-cis-retinoic acid and its photoisomers from selected pharmaceutical dosage forms // J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. V. 16. No. 3. P. 395-403.

24. Scalia S., Ruberto G., Bonina F. Determination of vitamin A, vitamin E, and their esters in tablet preparations using supercritical fluid extraction and HPLC // J. Pharm. Sci. 1995. V. 84. No. 4. P. 433-436.

25. Howard A.L., Shah M.C., Ip D.P., Brooks M.A., Strode J.T.B. Ill, Taylor L.T. Use of supercritical-fluid extraction for sample preparation of sustained-release felodipine tablets//J. Pharm. Sci. 1994. V. 83. No. 11. P. 1537-1542.

26. Lawrence J.K., Larsen A.K. jun, Tebbett I.R. Supercritical-fluid extraction of benzodiazepines in solid dosage form//Anal. Chim. Acta. 1994. V. 288. No. 1. P. 123-130.

27. Bjorklund E., Jaremo M., Mathiasson L., Karlsson L., Strode J.T. Ill, Eriksson J., Torstensson A. Determination of felodipine in tablets using accelerated solvent extraction //J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 1998. V. 21. No. 4. P. 535-549.

28. Glazkov I.N., Revelsky I.A., Efimov I.P., ZolotovY.A. Supercritical-fluid extraction of water samples containing ultratrace amounts of organic micropollutants // Microcolumn. Sep. 1999. V. 11. No. 10. P. 729-736.

29. Glazkov I.N., Revelsky I.A., Efimov I.P Direct solventless supercritical fluid extraction of chlorbiphenyls from aqueous solutions at 0.1 x 10-22 g/g level and whole extract analysis by GC-ECD//Fresenius'J. Anal. Chem. 1999. V. 365. No. 4. P. 351-354.

30. Мартынов A.A., Глазков И.H., Ревельский И.А. Определение среднелетучих органических соединений в почве, основанное на сочетании сверхкритической флюидной экстракции и хромато-масс-спектрометрии // Зав. Лабор. 2002. Т. 68. № 8. С. 12-16.

31. Яцевич О.В., Арзамасцев А.П., Стукалов Ю.В., Зимакова Н.И., Хатидуков Е.Я. Анализ и изучение гидролитической устойчивости сарколизина в лекарственной форме для инъекций с помощью метода ВЭЖХ//Хим. Фарм. Ж. 1994. Т. 28. № 11. С. 61-64.

32. Orwa J.A., Vandenbempt К., Depuydt S., Roets E., Hoogmartens J. Liquid chromatography method for separation of clindamycin from related substances//J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V. 20. No. 5. P. 745-752.

33. Gazdag M., Babjik M., Brlik J., Maho S., Tuba Z., Gorog S. Estimation of impurity profiles of drugs and related materials. Part 18. Impurities and degradation products of mazipredone// J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 17. No. 6-7. P. 1029-1036.

34. Morley J.A., Elrod Lee Jr., Schmit J.L., Schardt K.L. Determination of the endothelin receptor antagonist ABT-627 and related substances by high performance liquid chromatography//J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V. 19. No. 5. P. 777-784.

35. Brightman K., Finlay G., Jarvis I., Knowlton Т., Manktelow C.T. A stability-indicating method for the determination of melphalan and related impurity content by gradient HPLC // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V. 20. No. 3. P. 439-447.

36. Gagliardi L., Cavazzutti G., Tonelli D. Determination of dequalinium chloride and related impurities in cosmetics and pharmaceuticals by reversed-phase HPLC//Anal. Lett. 1998. V. 31. No. 5. P. 829-839.

37. Wirth D.D., Olsen B.A., Hallenbeck D.K., Lake M.E., Gregg S.M., Perry F.M. Screening methods for impurities in multi-sourced fluoxetine hydrochloride drug substances and formulations//Chromatographia. 1997. V. 46. No. 9-10. P. 511-523.

38. Компанцева E.B., Гаврилин M.B., Монастырева И.И. Определение примесей в дипразине методом ВЭЖХ // Фармация. 1999. Т. 48. № 1. С. 26-27.

39. Platzer D.J., Mills К.A., Ciolkowski E.L., Ramstad T. Determination of impurities in a-cyclodextrin by gradient high-performance liquid chromatography with pulsed amperometric detection // J. Chromatogr. A. 1998. V. 793. No. 1. P. 57-62.

40. Kryger S., Helboe P. Determination of impurities in dextropropoxyphene hydrochloride by high-performance liquid chromatography on dynamically modified silica//J. Chromatogr. 1991. V. 539. No. 1. P. 186-192.

41. Жукова E.E., Арефьева И.В., Еремин С.В., Евстигнеева Р.П. Выделение и идентификация побочных примесей, образующихся при синтезе витамина Ki // Хим. Фарм. Ж. 1996. Т. 30. № 2. С. 49-51.

42. Pronce Th., Tilquin B. Trace analysis in chiral separation of selected amino acid. enantiomers//J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. V. 14. No. 8-10. P. 1175-1184.

43. Gatti R., Gotti R., Gioia M.G., Cavrini V. HPLC analysis of pharmaceutical estrogens in raw materials and dosage forms//J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 17. No. 2. P. 337-347.

44. Эпштейн H, А., Демченко Б.И. Определение содержания основного вещества и примесей в таблетках метиландростендиола методом ВЭЖХ//Хим. Фарм. Ж. 1998. Т. 32. № 5. С. 50-52.

45. Rajevic М., Betto P. Assay of ursodeoxycholic acid and related impurities in pharmaceutical preparations by HPLC with evaporative light scattering detector//J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 1998. V. 21. No. 18. P. 2821-2830.

46. Lantz M.D., Risley D.S., Peterson J.A. Simultaneous resolution and detection of a drug substance, impurities, and counter ion using a mixed-mode

47. HPLC column with evaporative light scattering detection//J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 1997. V. 20. No. 9. P. 1409-1422.

48. Manna L., Valvo L., Betto P. Determination of oxidized and reduced glutathione in pharmaceuticals by reversed-phase high-performance liquid chromatography with dual electrochemical detection//J. Chromatogr. A. 1999. V. 846. No. 1-2. P. 59-64.

49. De Braekeleer K., de Juan A., Massart D.L. Purity assessment and resolution of tetracycline hydrochloride samples analyzed using high-performance liquid chromatography with diode array detection // J. Chromatogr. A. 1999. V. 832. No. 1-2. P. 67-86.

50. Taylor S., Preece S. The use of LC-API/MS with photodiode array detection for the determination of impurities in drug synthesis // Am. Biotechnol. Lab. 1998. V. 16. No. 8. P. 29-30.

51. Ryan T.W. Identification of four process-related impurities in the bulk drug butalbital using HPLC-UV photodiode array detection, particle beam MS, and NMR//Anal. Lett. 1998. V. 31. No. 14. P. 2447-2456.

52. Nicolas E.C., Scholz Т.Н. Active drug substance impurity profiling. Part I. LC-UV diode-array spectral matching // J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 16. No. 5. P. 813-824.

53. Sustacha К., Chacon M., Lucero M.L., OrjalesA. Determination of ipriflavone and its synthetic impurities by high-performance liquid chromatography using diode-array detection // J. Chromatogr. A. 1996. V. 719. No. 1. P. 245-250.

54. Voyksner R.D., Williams F.P., Hines J.W. Analysis of candidate anticancer drugs by thermospray high-performance liquid chromatography mass spectrometry and by high-resolution mass spectrometry//J. Chromatogr. 1985. V. 347. No. 1. P. 137-146.

55. Voyksner R.D., Bursey J.T., Hines J.W. Analysis of candidate anticancer drugs by thermospray high-performance liquid chromatography mass spectrometry// J. Chromatogr. 1985. V. 323. No. 2. P. 383-394.

56. Кузьмин С.В., Чернышев А.И., Скачилова С.Я., Зуева Э.Ф. Контроль степени чистоты фентрала методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, Россия, 1995). С. 323.

57. Lacroix P.M., Dawson В.А., Sears R.W., Black D.B., Cyr T.D., Ethier J.-C. Fenofibrate raw materials: HPLC methods for assay and purity and an NMR method for purity // J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. No. 3. P. 383-402.

58. Potts В.С.М., Albizati K.F., Johnson M.O'N., James J.P. Application of LC-NMR to the identification of bulk drug impurities in GART inhibitor AG2034II Magn. Reson. Chem. 1999. V. 37. No. 6. P. 393-400.

59. Вишневский О.В., Воловенко Ю.М., Кудрявцев А.А., Овруцкий В.М. Идентификация и контроль качества диуцифона и его полупродукта методом ЯМР 1Н // Хим. Фарм. Ж. 1998. Т. 32. № 8. С. 55-56.

60. Mistry N. Ismail I.M., Smith M.S., Nicholson J.K., Lindon J.C.

61. Characterization of impurities in bulk drug batches of fluticasone propionate using directly coupled HPLC-NMR spectroscopy and HPLC-MS//J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. V. 16. No. 4. P. 697-705.

62. Crowe E.A., Roberts J.K., Smith R.J. 1H and 19F LC/NMR: application to the identification of impurities in compounds of pharmaceutical interest// Pharm. Sci. 1995. V. 1. No. 2. P. 103-105.

63. Nicolas E.C., Scholz Т.Н. Active drug substance impurity profiling. Part II. LC/MS/MS fingerprinting //J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 16. No. 5. P. 825-836.

64. Silvestro L., Savu S.R. High-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry identification of salmon calcitonin degradation products in aqueous solution preparations // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1996. V. 10. No. 2. P. 151-156.

65. Renger B. Contemporary thin-layer chromatography in pharmaceutical quality control //J. AOAC Int. 1998. V. 81. No. 2. P. 333-339.

66. Liu J.L., Ponder G.W., Stewart J.T. Quantitative analysis of polythiazide and its major impurity in drug substance and tablet dosage form by HPTLC and scanning densitometry//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1994. V. 7. No. 3. P. 247-248.

67. Agbaba D., Djurkovic M., Brboric J., Zivanov-Stakic D. Simul taneous HPTLC determination of metronidazole and its impurity 2-methyl-5-nitroimidazole in pharmaceuticals // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1998. V. 11. No. 6. P. 447-449.

68. Quaglia M.G., Capitani F., Nocilli F., Grande M. Quantitative determination of piroxicam and its impurities by HPTLC spectro-densitometry // Pharm. Acta Helv. 1989. V. 64. No. 3. P. 86-89.

69. Quaglia M.G., Mazzeo-Farina A., Fanali S. Determination of chlorthalidone and its impurities in bulk and in dosage forms by high-performance thin-layer chromatographic densitometry//J. Chromatogr. 1988. V. 456. No. 2. P. 435-439.

70. Burton D.E., Bailey D.L., Lillie C.H. Determination of ipriflavone and its impurities by thin-layer chromatography with absorbance and fluorescence detection // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1993. V. 6. No. 3. P. 223-227.

71. Naidong W., Hua S., Roets E., Hoogmartens J. Assay and purity control of tetracycline by thin-layer chromatography. I. Qualitative aspects//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1992. V. 5. No. 2. P. 92-98.

72. Price K., Perpall H., Bicker G., Tway P., Grinberg N. Quantitative analysis of a chloroquinolin ethenyl phenyl derivative using thin layers impregnated with bis-(p-tolyl)tartaric acid //J. Liq. Chromatogr. 1990. V. 13. No. 14. P. 2783-2807.

73. White D., Varlashkin P., Rusch D.N. Thin-layer-chromatographic method to determine process impurities in leucovorin calcium calcium folinate. //J. Pharm. Sci. 1992. V. 81. No. 12. P. 1204-1209.

74. Kersten B.S., Catalano Т., Lucarelli M. TLC analysis of 5-aminosalicylic acid mesalazine. bulk chemical//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1991. V. 4. No. 6. P. 483-484.

75. Комарова E.Jl., Толкачев О.Н. Использование метода ТСХ для определения примесей эргоалкалоидов в препарате абергин // Хим. Фарм. Ж. 1996. Т. 30. № 7. С. 54-56.

76. Farina A., Quaglia M.G., Doldo A., Calandra S., Gallo F. R. Analysis of FCE 23762 (methoxymorpholinodoxorubicin hydrochloride), a new antitumour agent, by HPTLC and scanning densitometry//J. Pharm. Biomed. Anal. 1993. V. 11. No. 11-12. P. 1215-1218.

77. Farina A., Doldo A., Cotichini V., Rajevic M. Assay and purity control of new serotonergic anxiolytics by HPTLC and scanning densitometry//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1996. V. 9. No. 3. P. 185-188.

78. Agbaba D., Radovic A., Vladimirov S., Zivanov-Stakic D. Simultaneous TLC determination of Co-trimoxazole and impurities of sulfanilamide and sulfanilic acid in pharmaceuticals // J. Chromatogr. Sci. 1996. V. 34. No. 10. P. 460-464.

79. Ahmed H.D., Poole C.F. Determination of minor components in metoprolol tartrate tablets as dansyl derivatives by TLC and fluorescence scanning densitometry//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1991. V. 4. No. 3. P. 218-222.

80. Matsumoto K., Habaue S., Ajiro H., Okamoto Y. Application of TLC-MALDI/TOF MS to identification of unknown mixtures produced in an organic synthetic process//J. Mass. Spectrom. Soc. Jpn. 1999. V. 47. No. 4. P. 274-280.

81. Tames F., Watson I.D., Morden W., Wilson I.D. Detection and identification of morphine in urine extracts using thin-layer chromatography and tandem mass spectrometry//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1999. V. 729. No. 12. P. 341-346.

82. Pfeifer A.M., Tolimann G., Ammon H.P.T., Kovar K.A. Identification of adenosine in biological samples by HPTLC-FTIR online coupling //J. Planar. Chromatogr. Mod. TLC. 1996. V. 9. No. 1. P. 31-34.

83. Brzezinska H., Dallakian P., Budzikiewicz H. Thin-layer chromatography and mass spectrometry for screening of biological samples for drugs and metabolites //J. Planar. Chromatogr. Mod. TLC. 1999. V. 12. No. 2. P. 96-108.

84. Ludanyi K., Gomory A., Klebovich I., Monostory K., Vereczkey L., Ujszaszy K., Vekey K. Application of TLC-FAB mass spectrometry in metabolism research //J. Planar. Chromatogr. Mod. TLC. 1997. V. 10. No. 2. P. 90-96.

85. Mulligan K.J., Brueggemeyer T.W., Crockett D.F., Schepman J.B. Analysis of organic volatile impurities as a forensic tool for the examination of bulk pharmaceuticals//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1996. V. 686. No. 1. P. 85-95.

86. Mcclure G.L. Improved determination of organic volatile impurities in pharmaceutical materials by USP-467 using automated static headspace GC/MS // PDA J. Pharm. Sci. Technol. 1999. V. 53. No. 3. P. 129-136.

87. Barbarin N., Rollmann В., Tilquin B. Role of residual solvents in the formation of volatile compounds after radiosterilization of cefotaxime // Int. J. Pharm. 1999. V. 178. No. 2. P. 203-212.

88. Brinkmann K., Ebel S. Detection of residual solvents as impurities in Ф drug substances by headspace-gas chromatography. Detection. Part 1. Methoddescription // Pharm. Ind. 1999. V. 61. No. 3. P. 263-269.

89. Brinkmann K., Ebel S. Detection of residual solvents as impurities in drug substances by headspace-gas chromatography. Detection. Part 2. Method development, discussion, problems // Pharm. Ind. 1999. V. 61. No. 4. P. 372-376.

90. Hong L., Altorfer H.R. A comparison study of sample dissolution media in headspace analysis of organic volatile impurities in pharmaceuticals // Pharm. Acta Helv. 1997. V. 72. No. 2. P. 95-104.

91. Sugimoto M., Suzuki H., Akimoto K., Kuchiki A., Nakagawa H. Determination of residual solvents in drug substances by gas chromatography with thermal desorption cold trap injection // Chem. Pharm. Bull. 1995. V. 43. No. 11. P. 2010-2013.

92. Guo W., Yang G., Huang X., Xu Y. Rapid determination of residual trichloromethane in drugs // J. Chromatogr. A. 1996. V. 731. No. 1-2. P. 361-364.t

93. Czerwinski J., Zygmunt В., Namiesnik J. Head-space solid phasemicroextraction for the GC-MS analysis of terpenoids in herb-based formulations // Fresenius' J. Anal. Chem. 1996. V. 356. No. 1. P. 80-83.

94. Perchiazzi N., Ferrari R. Application of solid-phase microextraction (SPME) to the determination of volatile organic impurities in pharmaceutical substances // Boll. Chim. Farm. 1996. V. 135. No. 7. P. 434-441.

95. Haky J.E., Stickney T.M. Automated gas-chromatographic method for determination of residual solvents in bulk pharmaceuticals//J. Chromatogr. 1985. V. 321. No. 1. P. 137-144.

96. Клюев H.A. Интерпретация примесных компонентов в фармацевтических препаратах // Аналитика и контроль. 1998. № 2(4). С. 4-14.

97. Kovacs К., Eros-Takacsy Т., Ritz I., Hegedus-Vajda J. Determination of the impurity profile of R1/CH-13584 by an online gas chromatography/mass spectrometry method // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1996. V. 10. No. 12. P. 1536-1538.

98. Gorog S., Babjak M., Balogh G., Brlik J., Csehi A., Dravecz F., Gazdag M., Horvath P., Lauko A., Varga K. Drug impurity profiling strategies//Talanta. 1997. V. 44. No. 9. P. 1517-1526.

99. Клюев H.A. Применение масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии в анализе лекарственных препаратов//Ж. Анал. Хим. 2002. Т. 57. № 6. С. 566-584.

100. Харитонов Ю.Я., Грибанова С.В., Джабаров Д.Н., Руденко Б.А., Булычев Е.Ю. Качественный анализ примесей в технических образцах витамина Е //Хим. Фарм. Ж. 1994. Т. 28. № 9. С. 60-64.

101. Боковикова Т.Н., Клюев Н.А., Горожанкин С.К., Стронова Л.А., Суранова А.В. Исследование препарата фентанила на содержание примесей родственных веществ //Хим. Фарм. Ж. 1993. Т. 27. № 7. С. 58-60.

102. Ong С.P., Ng C.L., Lee H.K., Li S.F.Y. Separation of imidazole and its derivatives by capillary electrophoresis//J. Chromatogr. A. 1994. V. 686. No. 2. P. 319-324.

103. Clark B.J., Barker P., Large T. Determination of the geometric isomers and related impurities of dothiepin in a pharmaceutical preparation by capillary electrophoresis//J. Pharm. Biomed. Anal. 1992. V. 10. No. 10-12. P. 723-726.

104. Altria K.D. High-speed determination of drug related impurities by capillary electrophoresis employing commercial instrumentation//J. Chromatogr. 1993. V. 636. No. 1. P. 125-132.

105. Zhang C.X., Sun Z.P., Ling D.K., Zhang Y.J. Separation of tetracycline and its degradation products by capillary zone electrophoresis//J. Chromatogr. 1992. V. 627. No. 1-2. P. 281-286.

106. Kelly M.A., Altria K.D., Grace C., Clark B.J. Optimization, validation and application of a capillary electrophoresis method for the determination of ranitidine hydrochloride and related substances//J. Chromatogr. A. 1998. V. 798. No. 1-2. P. 297-306.

107. Nickerson В., Cunningham В., Scypinski S. The use of capillary electrophoresis to monitor the stability of a dual-action cephalosporin in solution // J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. V. 14. No. 1-2. P. 73-83.

108. Lalloo А.К., Kanfer I. Determination of erythromycin and related substances by capillary electrophoresis//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1997. V. 704. No. 1-2. P. 343-350.

109. Bullock J. Assay for the dianhydride of diethylenetriaminepenta-acetic acid and its major degradation products by capillary electrophoresis//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1995. V. 669. No. 1. P. 149-155.

110. Qin X.Z., Ip D.P., Tsai E.W. Determination and rotamer separation of enalapril maleate by capillary electrophoresis//J. Chromatogr. 1992. V. 626. No. 2. P. 251-258.

111. Porra R., Farina A., Cotichini V., Lecce R. Analysis of ceftazidime and related compounds by micellar electrokinetic chromatography//J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. No. 1-2. P. 241-248.

112. Gilges M. Determination of impurities in an acidic drug substance by micellar electrokinetic chromatography//Chromatographia. 1997. V. 44. No. 3-4. P. 191-196.

113. Nishi H., Fukuyama Т., Matsuo M., Terabe S. Separation and determination of lipophilic corticosteroids and benzothiazepin analogues by micellar electrokinetic chromatography using bile salts//J. Chromatogr. 1990. V. 513. P. 279-295.

114. Altria K.D., Rogan M.M. Comparison of capillary electrophoresis and HPLC in the pharmaceutical industry// Chromatogr. Anal. 1994. V. 32. P. 5-8.

115. Hsieh F.Y.L., Cai J., Henion J. Determination of trace impurities of peptides and alkaloids by capillary electrophoresis-ion spray mass spectrometry//J. Chromatogr. A. 1994. V. 679. No. 1. P. 206-211.

116. Wang J., Schaufelberger D.E., Guzman N.A. Rapid analysis of norgestimate and its potential degradation products by capillary electrochromatography//J. Chromatogr. Sci. 1998. V. 36. No. 3. P. 155-160.

117. Miyawa J.H., Lloyd D.K., Alasandro M.S. Capillary electrochromatography as a method development tool for the liquid chromatographic separation of DuP 654 and related substances//J. High. Resolut. Chromatogr. 1998. V. 21. No. 3. P. 161-168.

118. Carlsson A., Petersson P., Walhagen A. CEC as a tool for the analysis of related substances within the pharmaceutical industry / 20th Int. Symp. On Capillary Chromatography (Riva del Garda, Italy, 1998) H. 14.

119. Biermanns P., Miller C., Lyon V., Wilson W. Chiral resolution of p-blockers by packed-column supercritical fluid chromatography//LC-GC. 1993. V. 11. No. 10. P. 744-747.

120. Gilson Chromatogr. Appl. Application 73. Packed column SFC. Propranolol. 1993. V. 3. No. 2. P. 1-2.

121. Gyllenhaal O., Vessman J. Potential of packed column supercritical fluid chromatography for the separation of metoprolol from closely related compounds // J. Chromatogr. A. 1999. V. 839. No. 1-2. P. 141-148.

122. Gasparrini F., Misiti D., Villani C. Direct resolution of racemic compounds on chiral micro-bore columns by sub- and supercritical fluid chromatography//J. High Resolut. Chromatogr. 1990. V. 13. No. 3. P. 182-184.

123. Petersson P., Malmquist J., Markides K.E., Sjoberg S. Determination of enantiomeric purity of (S)-carboranylalanine using capillary column supercritical fluid chromatography//J. Chromatogr. A. 1994. V. 670. No. 1-2. P. 239-242.

124. Jagota N.K., Stewart J.T. Analysis of diazepam and chlordiazepoxide and their related compounds using supercritical fluid chromatography//J. Liq. Chromatogr. 1992. V. 15. No. 14. P. 2429-2443.

125. Steuer W., Baumann J., Erni F. Separation of ionic substances by supercritical fluid chromatography//J. Chromatogr. 1990. V. 500. P. 469-479.

126. Jagota N.K., Nair J.В., Frazer R., Klee M., Wang M.Z. Supercritical fluid chromatography of paclitaxel//J. Chromatogr. A. 1996. V. 721. No. 2. P. 315-322.

127. Bernal J.L., del Nozal M.J., Rivera J.M., Serna M.L., Toribio L. Separation of salbutamol and six related impurities by packed column supercritical-fluid chromatography // Chromatographia. 1996. V. 42. No. 1-2. P. 89-94.

128. Albert K. Supercritical fluid chromatography-proton nuclear magnetic resonance spectroscopy coupling // J. Chromatogr. A. 1997. V. 785. No. 1-2. P. 65-83.

129. Yang J., Griffiths P.R. Separation and identification of sulfanilamides by capillary supercritical-fluid chromatography-Fourier transform infrared spectroscopy//J. Chromatogr. A. 1997. V. 785. No. 1-2. P. 111-119.

130. Lee C.R., Porziemsky J.P., Aubert M.C., Krstulovic A.M. Liquid and high-pressure carbon dioxide chromatography of (3-blockers. Resolution of the enantiomers of nadolol // J. Chromatogr. 1991. V. 539. No. 1. P. 55-69.

131. Garcia K.E., Medvedovici A., Ferraz V., Sandra P. Fast chiral separation by microbore supercritical fluid chromatography on the 3,5-dimethylphenyl carbamate derivative of cellulose//J. High Resolut. Chromatogr. 1996. V. 19. No. 10. P. 569-570.

132. Luijten W., Damien G., Capart J. Liquid chromatography mass spectrometry of trace compounds with a moving-belt interface and multi -dimensional chromatography// J. Chromatogr. 1989. V. 474. No. 1. P. 265-273.

133. Экономов А.Л., Жердев В.П., Родионов А.П., Вихляев Ю.И. Метаболизм нового психотропного средства феназепама // Хим. Фарм. Ж. 1979. Т. 13. № 7. С. 11-16.

134. Бойко С.С., Любимов Б.И., Смольникова Н.М., др. авторы Фармакокинетика феназепама у карликовых свиней//Хим. Фарм. Ж. 1979. Т. 13. № 9. С. 11-14.

135. Krogh М., Grefslie Н., Rasmussen К.Е. Solvent-modified solid-phase microextraction for the determination of diazepam in human plasma samples by capillary gas chromatography//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1997. V. 689. No. 2. P. 357-364.

136. CirimeleV., Kintz P., Ludes B. Screening for forensically relevant benzodiazepines in human hair by gas chromatography-negative ion chemical ionization mass spectrometry//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1997. V. 700. No. 1-2. P. 119-129.

137. Lin Z., Beck O. Procedure for verification of flunitrazepam and nitrazepam intake by gas-chromatographic mass-spectrometric analysis of urine//J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. V. 13. No. 4-5. P. 719-722.

138. Song D., Zhang S., Kohlhof K. Quantitative determination of clonazepam in plasma by gas chromatography negative-ion chemical-ionization mass spectrometry//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1996. V. 686. No. 2. P. 199-204.

139. Mongillo J.A., Paul J. Determination of aspirin and its major metabolites in human urine by gas chromatography-mass spectrometry. II. // Microchem. J. 1997. V. 55. No. 3. P. 296-307.

140. Абраменко Л.Л., Аристов Г.H., Ищенко В.И. Газохроматографи-ческий анализ лекарственных форм димедрола//Хим. Фарм. Ж. 1988. Т. 22. № 8. С. 1014-1016.

141. Sultan S.M., El-Mubarak А.Н. High-performance liquid-chromatographic method for the separation and quantification of some psychotherapeutic benzodiazepines optimized by the modified simplex procedure // Talanta. 1996. V. 43. No. 4. P. 569-576.

142. Spell J.C., Stewart J.T. Analysis of clonazepam in a tablet dosage form using small-bore HPLC //J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. No. 3. P. 453-460.

143. Rau H.L., AroorA.R., Gundu-Rao P. High-performance liquid-chromatographic determination of analgin dipyrone. and ibuprofen in combined dosage forms // Indian Drugs. 1991. V. 29. No. 2. P. 94-96.

144. Sanyal A.K., Dutta A. Rapid and selective ultra-violet spectrophotometric assay of aspirin in complex tablet formulations//J. AOAC Int. 1996. V. 79. No. 6. P. 1303-1305.

145. Bochkareva N.L., Glazkov I.N., Revelsky I.A. GC/MS determination of impurities in pharmaceuticals / ISC 2002. 24th International Symposium on Chromatography (Leipzig, Germany, September 15-20, 2002). PHAR-013.

146. Бочкарева H.Jl., Глазков И.Н., Ревельский И.А. Определение примесей в фармацевтических препаратах с использованием двухступенчатой капиллярной газовой хроматографии//Зав. Лабор. 2003. Т. 69. № 1. С. 7-10

147. Glazkov I.N., Bochkareva N.L., Revelsky I. A. Determination of impurities in pharmaceuticals co-eluting with main component / 25th International Symposium on Capillary Chromatography (Riva del Garda, Italy, May 13-17, 2002). 003.

148. Бочкарева H.J1., Глазков И. H., Ревельский И.А. Определение примесей в фармацевтических препаратах, элюируемых одновременно с основным компонентом / Всероссийский симпозиум "Современные проблемы хроматографии" (Москва, Россия, 18-22 марта, 2002). 100.

149. Бочкарева Н.Л., Глазков И.Н., Ревельский И.А. Определение примесей в таблетках диазепама и феназепама методом двухступенчатой капиллярной газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием //Хим. Фарм. Ж. 2003. Т. 37. № 7. С. 41-45.

150. Revelsky I.A., Bochkareva N.L., Glazkov I.N. Determination of impurities in phenazepam using off-line two-dimensional GC/GC /25th International Symposium on Capillary Chromatography (Riva del Garda, Italy, May 13-17, 2002.). J09.

151. Bochkareva N.L., Glazkov I.N., Revelsky I.A. SFE of impurities from pharmaceuticals / 3th International Symposium on Separation in Biosciences "100 years of chromatography". SBS'03. (Moscow, Russia, May 13-18, 2003). P-52.

152. The United States Pharmacopoeia, United States Pharmacopeial convention, Inc. 1995. a: P. 489. b: P. 402. c: P. 131.