Анализ фармацевтических веществ методами газовой хромато-масс-спектрометрии и капиллярной хромадистилляции-масс-спектрометрии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Гуляев, Иван Владимирович

• Гуляев, Иван Владимирович
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Гуляев, Иван Владимирович

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Типы и источники примесей

1.2. Методы обнаружения и идентификации органических примесей в фармацевтических препаратах

1.2.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография

1.2.2. Тонкослойная хроматография

1.2.3. Газовая хроматография

1.2.3.1. Дериватизация в газовой хроматографии

1.2.3.2. Основные методы дериватизации в газовой хроматографии

1.2.4. Двухколоночные системы

1.2.5. Использование компьютерного моделирования масс-спектров для идентификации неизвестных примесей

1.3. Хромадистилляция

1.3.1. Виды хромадистилляции

1.3.2. Физические основы хромадистилляции. Качественные и количественные характеристики

1.3.3. Определение примесей непосредственно методом ХД

1.3.4. Определение примесей методом ХД в сочетании с газовой хроматографией

1.3.5. Распределение примесей при элюировании из колонок без НФ

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Оборудование

2.2. Исходные вещества и материалы

2.2.1. Дериватизация фармсубстанций

2.2.2. Капиллярная хромадистилляция с масс-спектрометрическим детектированием

2.2.3. Идентификация с использованием компьютерного моделирования

2.3. Методика эксперимента

2.3.1. Дериватизация фармсубстанций и их ГХ/МС анализ

2.3.2. Капиллярная хромадистилляция в сочетании с масс-спектрометрией

2.3.2.1. Регистрация сигнала менее и более летучих, чем основной компонент, примесей разной летучести

2.3.2.2. Профиль распределения легких и тяжелых примесей разной летучести в зависимости от условий опыта

2.3.2.3. Профиль распределения компонента в зависимости от его концентрации

2.3.2.4. Исследование возможности определения примесей методом КХД/МС

2.3.2.5. Обнаружение примесей в фармсубстанциях методом КХД/МС

2.3.2.6. Сочетание КХД и метода ГХ/МС off-line для обнаружения и идентификации примесей в фармсубстанциях

2.3.3. ГХ/МС анализ растворов модельных фармсубстанций для идентификации с использованием компьютерного моделирования

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ГХ/МС ОБНАРУЖЕНИЯ РЯДА ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДЕРИВАТИЗАЦИИ

3.1. Хромато-масс-спектрометрический анализ недериватизированных фармсубстанций

3.2. Хромато-масс-спектрометрический анализ дериватизированных фармсубстанций

3.2.1. Дериватизация каптоприла

3.2.2. Дериватизация метоклопрамида

3.2.3. Дериватизация соталола

3.2.4. Дериватизация гидрохлортиазида

3.2.5. Дериватизация налидиксовой кислоты

3.2.6. Дериватизация ставудина

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДА КАПИЛЛЯРНОЙ ХРОМАДИСТИЛЛЯЦИИ В СОЧЕТАНИИ С МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЕЙ С ЭЛЕКТРОННОЙ ИОНИЗАЦИЕЙ

4.1. Регистрация сигнала легких и тяжелых примесей разной летучести

4.2. Профиль распределения легких и тяжелых примесей разной летучести в зависимости от условий опыта

4.2.1. Зависимость профиля распределения от температуры в процессе изотермической КХД

4.2.2. Зависимость профиля распределения от наличия/отсутствия градиента температуры в КХД

4.2.3. Зависимость профиля распределения от величины градиента температуры в термической КХД

4.2.4. Зависимость профиля распределения от скорости потока элюента в изотермической КХД

4.2.5. Зависимость степени отделения примеси от ее концентрации в процессе КХД

4.3. Изучение возможности определения примесей методом КХД/МС

4.4. Обнаружение примесей в фармсубстанциях этиловый эфир бромизовалериановой кислоты и ментол методом КХД/МС on-line

4.5. Обнаружение и идентификация примесей в фармсубстанции этиловый эфир бромизовалериановой кислоты, основанное на сочетании КХД и ГХ/МС off-line

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ПОДХОДА К БЫСТРОЙ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ИДЕНТИФИКАЦИИ НЕИЗВЕСТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ СРАВНЕНИЯ ИХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МАСС-СПЕКТРОВ ЭЛЕКТРОННОЙ ИОНИЗАЦИИ С МОДЕЛИРОВАННЫМИ МАСС-СПЕКТРАМИ ВЕРОЯТНЫХ СТРУКТУР-КАНДИДАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭТСХ - высокоэффективная тонкослойная хроматография ВЭТТ - высота эквивалентной теоретической тарелки ГХ - газовая хроматография

ГХ/МС(ЭИ) - газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией в

режиме электронной ионизации

ЖЭ - жидкостная экстракция

ИК- инфракрасный

КХД - каиллярная хромадистилляция

КХД/МС - капиллярная хромадистилляция в сочетании с масс-спектрометрией

(в режиме ионизации электронами)

КЭ - капиллярный электрофорез

МС - масс-спектрометрия

НФ - неподвижная фаза

ОФ ВЭЖХ - обращенно-фазовая ВЭЖХ

ПИД - пламенно-ионизационный детектор

СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография

ТСХ - тонкослойная хроматография

УФ - ультрафиолетовый

УФ/В - ультрафиолетовый/видимый

ХД - хромадистилляция

ХДГ - хромадистограмма

ХИ - химическая ионизация

ХПБН - хроматография паров близких к насыщенным ЯМР - ядерный магнитный резонанс

NIST - National Institute of Standards and Technology (Национальный институт стандартов и технологий)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ фармацевтических веществ методами газовой хромато-масс-спектрометрии и капиллярной хромадистилляции-масс-спектрометрии»

Введение

Актуальность темы. Одним из важнейших показателей качества фармсубстанции и фармпрепарата на ее основе является состав (качественный и количественный) входящих в него примесей. Во-первых, знание о составе примесей необходимо для обеспечения безопасности -многие примеси могут быть токсичны. В некоторых случаях высокотоксичные примеси даже на уровне 10"3 - 10"4 % могут оказывать пагубное влияние на здоровье пациента. В то же время, согласно существующим фармакопейным методикам любые примеси с концентрацией ниже 0,1% считаются допустимыми, они не идентифицируются, и определяется лишь их общее содержание. Во-вторых, состав примесей является показателем качества и подлинности фармпрепарата. В общем случае число и состав примесей, входящих в состав фармсубстанций - чистых органических веществ - никогда не бывает заранее и полностью известен.

При определении состава неизвестных примесей в чистых органических веществах, к которым относятся и фармсубстанции, прежде всего необходимо обнаружение числа примесей, присутствующих в образце, затем должна быть проведена их идентификация и только потом - их количественное определение. Очевидно, что правильность анализа определяется в первую очередь числом обнаруженных примесей.

Основными методами анализа фармпрепаратов и субстанций на содержание заданных примесей являются ВЭТСХ и ВЭЖХ. Предел обнаружения этими методами в стандартных фармакопейных методиках составляет 10~2- 10"1 %. Сочетание ВЭЖХ с масс-спектрометрией (МС) используют в большинстве случаев для подтверждения известных примесей, присутствующих в фармацевтической продукции. ГХ используется гораздо реже (для обнаружения остатков растворителей), однако этот факт является неоправданным, так как анализ Европейской Фармакопеи показал, что около 70 % фармакологически активных веществ, входящих в состав различных фармацевтических препаратов, и, следовательно, примесей, содержащихся в них, принципиально могут быть определены методом ГХ. При использовании

дериватизации в сочетании с ГХ список этих веществ может быть значительно расширен.

В то же время, обнаружение и идентификация неизвестных примесей в чистых высококипящих веществах (к которым относятся фармсубстанции), когда концентрация основного компонента много больше, чем примесей, являются гораздо более сложной задачей, чем обнаружение заданных примесей. Обнаружение таких примесей с использованием метода ВЭЖХ/МС затрудняет наличие примесей, содержащихся в самом элюенте. Идентификация с использованием метода ВЭЖХ/МС также существенно ограничена вследствие потери информации о ряде компонентов смеси из-за различных ион-молекулярных реакций, связанных с примесями в элюенте, а также регистрации только молекулярных или квазимолекулярных ионов компонентов смесей. Кроме того, эффективность разделения методом ВЭЖХ/МС значительно ниже, чем ГХ/МС. Метод ГХ/МС(ЭИ) позволяет проводить обнаружение и идентификацию примесей более достоверно. Наличие обширных баз данных масс-спектров электронной ионизации существенно расширяет возможности идентификации по сравнению с ВЭЖХ/МС. Использование дериватизации также значительно расширяет диапазон обнаруживаемых соединений. Однако, на сегодняшний число работ по дериватизации фармсубстанций и их ГХ/МС(ЭИ) определению очень ограничено.

При анализе чистых веществ на примеси актуальным является увеличение селективности разделения, особенно в тех случаях, когда примеси элюируются одновременно с основным компонентом, либо разделены с ним частично. В этом случае даже возможности капиллярной газовой хроматографии существенно ограничены, особенно когда температура кипения основного компонента высока (150-300°С и более). Перспективным, по нашему мнению, является увеличение селективности обнаружения за счет сочетания капиллярной хромадистилляции с ГХ/МС(ЭИ). В применении к анализу фармсубстанций (и других чистых высококипящих органических веществ), использование капиллярной хромадистилляции (КХД) может позволить вводить большие количества фармсубстанции в

хромадистилляционную колонку (по сравнению с ГХ и ВЭЖХ) и, соответственно, примесей в разделительную капиллярную колонку, а значит обнаруживать в анализируемой пробе большее количество примесей и на более низком уровне. Следует заметить однако, что распределение примесей в процессе КХД очень мало изучено (в отличие от ГХ). Метод КХД никогда ранее не использовался для анализа фармацевтических субстанций и других чистых среднелетучих веществ на содержание примесей.

Важной задачей после обнаружения числа неизвестных примесей методом ГХ/МС остается их идентификация. При отсутствии масс-спектров электронной ионизации аналитов в библиотеке масс-спектров (для многих фармсубстанций и их примесей эти масс-спектры отсутствуют) возможности идентификации существенно ограничены. В связи с этим представляло интерес изучение возможности идентификации таких соединений при использовании компьютерного моделирования масс-спектров соединений-кандидатов, для которых брутто-формула совпадает с брутто-формулой неизвестного соединения.

Целью настоящей работы являлось исследование возможности дериватизации ряда фармсубстанций различными реагентами и обнаружения дериватов методом ГХ/МС. Кроме того, целью работы являлась разработка нового подхода к обнаружению примесей в чистых веществах средней летучести, к которым относятся фармсубстанции и их дериваты, основанного на КХД в сочетании с масс-спектрометрией и с ГХ/МС, и изучение возможности идентификации неизвестных аналитов с использованием моделирования масс-спектров электронной ионизации, основанного на использовании специальной программы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Изучить возможность получения летучих производных ряда фармацевтических субстанций различного строения, содержащих различные функциональные группы, пятью дериватизирующими реагентами разных классов, провести их ГХ/МС обнаружение и выявить наиболее универсальные реагенты;

• разработать способ анализа, основанный на сочетании КХД и масс-спектрометрии (ЭИ) и прибор для его осуществления;

• с использованием собранного прибора для КХД/МС(ЭИ) изучить возможность селективной регистрации примесей различной летучести в среднелетучих органических веществах, и их распределения в процессе изотермической и термической КХД в зависимости от параметров эксперимента;

• изучить возможность увеличения числа обнаруживаемых примесей в фармсубстанции при использовании сочетания КХД и ГХ/МС off-line;

• изучить возможность идентификации неизвестных веществ (отсутствующих в библиотеке масс-спектров), основанной на сравнении экспериментального масс-спектра электронной ионизации неизвестного соединения с смоделированными в программе Mass Frontier масс-спектрами соединений, имеющих такую же брутто-формулу, с использованием программы NIST MS Search.

Научная новизна работы. Исследована дериватизация шести фармсубстанций, отличающихся по структуре и составу функциональных групп (-SH, -СООН, -NH2, -NH, -ОН) - каптоприл, метоклопрамид, соталол, гидрохлортиазид, налидиксовая кислота, ставудин - при использовании пяти дериватизирующих реагентов трех классов - силилирующих, ацилирующих и алкилирующих, проведено ГХ/МС обнаружение полученных производных на микроуровне.

Показано, что наиболее эффективными являлись силилирующие реагенты BSTFA и MTBSTFA - каждый из них образовывал соответствующие регистрируемые с помощью ГХ/МС дериваты с 4-мя из 6-ти изученных фармсубстанций.

Показано, что изученные реагенты не всегда образовывали ожидаемые исходя из их известного применения дериваты, и в общем случае при изучении состава примесей неизвестного состава в фармсубстанциях целесообразно использование нескольких дериватизирующих реагентов.

Предложены способ анализа, основанный на сочетании КХД и масс-спектрометрии с электронной ионизацией, а также установка для его

осуществления. С использованием этого способа экспериментально изучены закономерности распределения легких и тяжелых примесей в процессе их разделения с основным компонентом средней летучести методом КХД в зависимости от их летучести, концентрации в пробе и условий опыта. Предложенный способ впервые обеспечил возможность концентрирования примесей различной летучести в чистых среднелетучих органических веществах методом КХД.

Предложен способ обнаружения примесей в чистых среднелетучих органических веществах, основанный на сочетании КХД и ГХ/МС off-line. На примере одной фармсубстанции показано, что при использовании такого сочетания возможно существенное увеличение числа регистрируемых примесей по сравнению с использованием метода ГХ/МС(ЭИ).

Предложен подход к идентификации микроколичеств неизвестных примесей, для которых отсутствуют библиотечные масс-спектры, основанный на установлении брутто-формулы аналита и сравнении (с использованием программы NIST MS Search) экспериментального масс-спектра электронной ионизации неизвестного соединения с смоделированными (в программе Mass Frontier) масс-спектрами соединений, взятых из баз данных органических соединений для одинаковой с аналитом брутто-формулой. На примере четырех модельных соединений показана принципиальная возможность идентификации таких соединений.

Практическая значимость работы Показана возможность ГХ/МС обнаружения на микроуровне шести фармсубстанции (в виде производных) различной структуры и содержащих различные функциональные группы (-SH, -СООН, -NH2, -NH, -ОН) с использованием пяти дериватизирующих реагентов разных классов. Показано, что для любой фармацевтической структуры можно экспериментально подобрать дериватизирующий агент, однако его выбор на основе литературных данных не однозначен. Показано, что при в общем случае при изучении состава неизвестных примесей в фармсубстанциях целесообразно использование нескольких дериватизирующих реагентов.

Предложен способ изучения распределения примесей в чистых среднелетучих органических веществах в процессе КХД, основанный на сочетании КХД с масс-спектрометрией. Показано, что предложенный способ, а также способ, основанный на сочетании КХД и ГХ/МС(ЭИ), могут быть использованы для концентрирования, обнаружения числа и состава неизвестных примесей в чистых среднелетучих органических веществах (в частности фармсубстанциях), а также для определения содержания заданных соединений.

Полученные предложенным способом КХД/МС(ЭИ) зависимости степеней отделения и профилей распределения примесей от условий опыта в процессе КХД могут быть использованы для разработки и оптимизации методов очистки чистых среднелетучих веществ и стандартных образцов.

Предложенный подход к идентификации неизвестных соединений, для которых отсутствуют библиотечные масс-спектры, основанный на сопоставлении экспериментального и смоделированных масс-спектров электронной ионизации, особенно перспективен для быстрой предварительной идентификации соединений, содержащихся в сложной смеси на низком уровне или трудноотделимых от основного компонента, в частности для примесей в фармсубстанциях и других чистых органических веществах.

Результаты работы использованы на Химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты ГХ/МС исследования дериватизации шести фармсубстанций, отличающихся по структуре и составу функциональных групп, пятью различными дериватизирующими реагентами.

2. Способ анализа, основанный на сочетании КХД и масс-спектрометрии (ЭИ) on-line.

3. Концентрирование примесей различной летучести в чистых среднелетучих органических веществах, основанное на КХД.

4. Способ определения примесей в чистых среднелетучих органических веществах, основанный на сочетании КХД и масс-спектрометрии (ЭИ) on-line.

5. Способ обнаружения и идентификации примесей в чистых среднелетучих органических веществах с использованием сочетания КХД и ГХ/МС(ЭИ) off-line.

6. Новый подход к идентификации неизвестных соединений на микроуровне, для которых отсутствуют библиотечные масс-спектры, основанный на сравнении экспериментальных масс-спектров неизвестных соединений с моделированными масс-спектрами структур-кандидатов.

Апробация работы. Результаты работы были представлены в виде докладов на Международном симпозиуме по капиллярной хроматографии (Рива дель Гарда, Италия, 2010), на Международном симпозиуме по хемометрике (Райвола, Санкт-Петербург, Россия, 2010), на Всероссийских конференциях «Аналитика России» (Краснодар, 2009), «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции» (Москва, 2009), «Хроматография - народному хозяйству» (Дзержинск, 2010), «Аналитическая химия - новые методы и возможности (п.Клязьма Москвоской обл., 2010), «Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез» (Краснодар, 2010), «Экоаналитика-2011» (Архангельск, 2011), «Разделение и концентрирование в аналитической химии и радиохимии» (Краснодар, 2011), «Стандартные образцы в измерениях и технологиях» (Екатеринбург, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ в виде статей и тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 168 страницах, содержит 67 рисунков, 26 таблиц и список цитируемой литературы из 171 наименования.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Гуляев, Иван Владимирович

Выводы

1. Исследованы дериватизация шести фармсубстанций, отличающихся по структуре и составу функциональных групп, при использовании силилирующих, ацилирующих и алкилирующих дериватизирующих реагентов и ГХ/МС обнаружение полученных производных на микроуровне. Показано, что в общем случае при изучении состава примесей неизвестного состава целесообразно использование нескольких дериватизирующих реагентов.

2. Предложены способ анализа смесей, основанный на сочетании КХД и масс-спектрометрии с электронной ионизацией, позволяющий проводить селективную регистрацию примесей в присутствии основного компонента в процессе КХД, и устройство для его осуществления.

3. С использованием этого способа экспериментально изучена возможность выделения примесей из среднелетучих чистых органических веществ в зависимости от условий эксперимента и их летучести, и впервые показана возможность концентрирования примесей из среднелетучих чистых органических веществ методом КХД.

4. Предложен способ обнаружения примесей в чистых среднелетучих органических веществах, основанный на сочетании КХД и ГХ/МС off-line, и на примере одной фармсубстанции показана возможность существенного увеличения числа регистрируемых примесей по сравнению с использованием метода ГХ/МС(ЭИ).

5. Предложен новый подход к идентификации микроколичеств неизвестных примесей (для которых отсутствуют библиотечные масс-спектры), основанный на установлении брутто-формулы аналита и сравнении (с использованием программы NIST MS Search) экспериментального масс-спектра электронной ионизации неизвестного соединения с смоделированными (в программе Mass Frontier) масс-спектрами соединений, взятых из баз данных органических соединений для одинаковой с аналитом брутто-формулой. На примере четырех модельных соединений показана принципиальная возможность идентификации таких соединений.

Заключение

В результате проведенной работы изучено состояние современной методологии обнаружения и идентификации органических примесей в фармацевтических субстанциях и других чистых среднелетучих органических веществ. Критически рассмотрены достоинства и недостатки существующих подходов и показано, что существующие подходы практически не обеспечивают возможности обнаружения неизвестных органических примесей в фармацевтических препаратах. Подавляющее большинство публикаций посвящено определению заданных примесей и основного компонента методами ВЭЖХ, ВЭТСХ и реже - ВЭЖХ/МС. Проблеме идентификации неизвестных примесей в фармацевтических препаратах уделяется незначительное внимание. Возможно, это связано с тем, что метод капиллярной газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией практически не используется для определения состава примесей в фармацевтических препаратах.

В настоящей работе изучены три аспекта обнаружения и идентификации неизвестных примесей в фармацевтических субстанциях, основанные на хромато-масс-спектрометрическом анализе:

1. Дериватизация фармсубстанций для ГХ/МС обнаружения в них примесей

2. Концентрирование примесей в чистых среднелетучих органических веществах (фармсубстанциях) методом КХД и их последующее ГХ/МС обнаружение (off-line)

3. Использование компьютерного моделирования масс-спектров для идентификации соединений, спектры которых отсутствуют в библиотеках NIST и WILEY

В настоящей работе сделана попытка нахождения наиболее универсального дериватизирующего реагента, который мог бы использоваться для ГХ/МС обнаружения термонестабильных и нелетучих неизвестых примесей в фармацевтических субстанциях; показаны возможности дериватизирующих реагентов разных классов в применении к фармацевтическим соединениям различной структуры, содержащим все наиболее часто встречающиеся функциональные группы.

Впервые изучена возможность применения метода капиллярной хромадистилляции для обнаружения примесей в чистых органических веществах, основной компонент которых является среднелетучим соединением (в частности, в фармсубстанциях). С использованием сочетания методов КХД и МС(ЭИ) изучен профиль распределения примесей разной летучести и их концентрирование в процессе изотермической и термической КХД; экспериментально подтверждены уравнения теории ХД, описывающие характер распределения примесей в процессе ХД-разделения в зависимости от их летучести и концентрации. С использованием предложенного способа КХД/МС показана возможность эффективного концентрирования примесей из среднелетучих чистых органических веществ. Показана возможность определения примесей, менее летучих, чем основной компонент, непосредственно методом КХД по пикам примесей, образующихся на конце ступени основного компонента и регистрируемых с помощью масс-спектрометра.

С использованием сочетания КХД и ГХ/МС off-line показана возможность обнаружения и идентификации неизвестных примесей в фармсубстанциях. При этом число зарегистрированных примесей существенно выше, чем при использовании ГХ/МС, выше и чувствительность обнаружения (благодаря их концентрированию в процессе КХД). Становится возможным обнаружение примесей, элюируемых одновременно с основным компонентом из хроматографической колонки. В перспективе возможно дальнейшее снижение пределов обнаружения при использовании предоженного способа КХД-ГХ/МС(ЭИ) за счет увеличения объема вводимой пробы при использовании капилляров большего диаметра в КХД.

В данной работе предожен способ ГХ/МС идентификации неизвестных соединений, спектры которых отсутствуют в библиотеках масс-спектров. Способ основан на сравнении экспериментального масс-спектра электронной ионизации неизвестного соединения и масс-спектров соединений, смоделированных в программе Mass Frontier, имеющих такую же брутто-формулу, взятых из баз данных органических соединений, с использованием программы NIST MS Search. Предложенный подход может оказаться чрезвычайно быстрым и эффективным для предварительной идентификации примесей в органических субстанциях. Возможность успешного применения разработанного подхода показана на примере четырех соединений.

Предложенные новые подходы и способы могут быть объединении в единую схему обнаружения неизвестных примесей в чистых органических веществах (в т.ч. в фармсубстанциях):

Обнаружение примесей в чистых среднелетучих и нелетучих органических веществах (фармсубстанциях) а

Выделение примесей и их прямой ГХ/МС анализ

V7

Концентрирование, основанное на КХД

Регистрация примесей с использованием сочетания КХД-ГХ/МС off-line

Идентификация примесей по библиотеке МБТ

-CL

Идентификация примесей, масс-спектры которых отсутствуют в библиотеке N181, с использованием предложенного подхода на основе моделирования масс-спектров

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют существенно расширить возможности обнаружения числа примесей и их идентификации в высококипящих органических веществах, которые могут быть проанализированы методом КХД и ГХ/МС, в частности в фармсубстанциях и их дериватах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Гуляев, Иван Владимирович, 2012 год

Список литературы

1. Листов С. А., Петров Н.В., Арзамасцев А.П., Стуловский С.С. Изучение содержания примесей тяжелых металлов в лекарственных средствах //Хим. Фарм. Ж. 1990. Т. 24. № 9. С. 75-77.

2. Wang Т., Walden S., Egan R. Development and validation of a general non-digestive method for the determination of palladium in bulk pharmaceutical chemicals and their synthetic intermediates by graphite-furnace atomic-absorption spectroscopy//J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. V. 15. No. 5. P. 593-599.

3. Fabre H., Blanchin, M.D. Bosc N. Capillary electrophoresis for the determination of bromide, chloride and sulfate as impurities in calcium acamprosate// Anal. Chim. Acta. 1999. V. 381. No. 1. P. 29-38.

4. Wiliams R.C., Boucher R„ Brown J., Scull J.R. Walker J., Paolini D. Analysis of acetate counter ion and inorganic impurities in pharmaceutical drug substances by capillary ion electrophoresis with conductivity detection//J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. V. 16. No. 3. P. 469-479.

5. Jagota N.K., Nair J.В., Kurtulik P.T. Ion chromatography of methanesulfonic acid in pharmaceuticals // J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. V. 13. No. 10. P. 1291-1295.

6. Boutakhrit K., Quarin G., Ozkan S.A., Kauffmann J.M. Determination of tin(ll) in pharmaceuticals by amperometric oxidation after complexation with tropolone // Electroanalysis. 1996. V. 8. No. 8-9. P. 789-794.

7. Lozak A., Fijalek Z. Determination of selenium in tablets and therapeutical nutritions // Chem. Anal. 1998. V. 43. No. 6. P. 1003-1010.

8. Pravda M., Vytras K. Application of stripping voltammetry to trace lead analysis in intermediates and final products of syntheses of pharmaceuticals // J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. V. 14. No. 7. P. 765-771.

9. Компанцева E.B., Гаврилин M.B., Монастырева И.И. Определение примесей в дипразине методом ВЭЖХ // Фармация. 1999. Т. 48. № 1. С. 2627.

10. Platzer D.J., Mills К.А., Ciolkowski E.L., Ramstad Т. Determination of impurities in a-cyclodextrin by gradient high-performance liquid chromatography

with pulsed amperometric detection//J. Chromatogr. A. 1998. V. 793. No. 1. P. 5762.

11. Cavina G., Valvo L., Gallinella В., Porra R., Savella A.L. Identification of related substances in 9-a-fluoroprednisolone-21-acetate [fludrocortisone acetate] by means of high-performance liquid chromatography with diode array detector and mass spectrometry//J. Pharm. Biomed. Anal. 1992. V. 10. No. 6. P. 437-446.

12. Kryger S., Helboe P. Determination of impurities in dextropropoxyphene hydrochloride by high-performance liquid chromatography on dynamically modified silica // J. Chromatogr. 1991. V. 539. No. 1. P. 186-192.

13. Жукова E.E., Арефьева И.В., Еремин С.В., Евстигнеева Р.П. Выделение и идентификация побочных примесей, образующихся при синтезе витамина К, //Хим. Фарм. Ж. 1996. Т. 30. № 2. С. 49-51.

14. Кузьмин С.В., Чернышев А.И., Жестоков В.П. Идентификация и количественное определение специфической примеси 4,4-дитио-бис(2,6-ди-трет-бутилфенола) в пробуколе методом ВЭЖХ с использованием обращенно-фазовых сорбентов // Хим. Фарм. Ж. 1996. Т. 30. № 7. С. 49-50.

15. Яцевич О.В., Арзамасцев А.П., Стукалов Ю.В., Зимакова Н.И., Хатидуков Е.Я. Анализ и изучение гидролитической устойчивости сарколизина в лекарственной форме для инъекций с помощью метода ВЭЖХ//Хим. Фарм. Ж. 1994. Т. 28. №11. С. 61-64.

16. Orwa J.A., Vandenbempt К., Depuydt S., Roets E., Hoogmartens J. Liquid chromatography method for separation of clindamycin from related substances // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V. 20. No. 5. P. 745-752.

17. Lehr G.J., Barry T. L„ Petzinger G., Hanna G. M., Zito S.W. Isolation and identification of process impurities in trimethoprim drug substance by highperformance liquid chromatography, atmospheric pressure chemical ionization liquid chromatography/mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy//J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V. 19. No. 3-4. P. 373-389.

18. Gazdag M., Babjik M., Brlik J., Maho S., Tuba Z., Gorog S. Estimation of impurity profiles of drugs and related materials. Part 18. Impurities and

degradation products of mazipredone//J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 17. No. 67. P. 1029-1036.

19. Morley J.A., Elrod Lee Jr., Schmit J.L., Schardt K.L. Determination of the endothelin receptor antagonist ABT-627 and related substances by high performance liquid chromatography//J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V. 19. No. 5. P. 777-784.

20. Brightman K., Finlay G., Jarvis I., Knowlton Т., Manktelow C.T. A stability-indicating method for the determination of melphalan and related impurity content by gradient HPLC//J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V. 20. No. 3. P. 439-447.

21. Gagliardi L., Cavazzutti G., Tonelli D. Determination of dequalinium chloride and related impurities in cosmetics and pharmaceuticals by reversed-phase HPLC //Anal. Lett. 1998. V. 31. No. 5. P. 829-839.

22. Wirth D.D., Olsen B.A., Hallenbeck D.K., Lake M.E., Gregg S.M., Perry F.M. Screening methods for impurities in multi-sourced fluoxetine hydrochloride drug substances and formulations//Chromatographia. 1997. V. 46. No. 9-10. P. 511-523.

23. Williams R.C., Miyawa J.H., Boucher R.J., Brockson R.W. Optimization and validation of chiral high-performance liquid chromatographic method for analysis of a fibrinogen (gpllb/llla) receptor antagonist//J. Chromatogr. A. 1999. V. 844. No. 1-2. P. 171-179.

24. Pronce Th., Tilquin B. Trace analysis in chiral separation of selected amino [acid] enantiomers//J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. V. 14. No. 8-10. P. 1175-1184.

25. Gatti R., Gotti R., Gioia M.G., Cavrini V. HPLC analysis of pharmaceutical estrogens in raw materials and dosage forms//J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 17. No. 2. P. 337-347.

26. Эпштейн H, А., Демченко Б.И. Определение содержания основного вещества и примесей в таблетках метиландростендиола методом ВЭЖХ // Хим. Фарм. Ж. 1998. Т. 32. № 5. С. 50-52.

27. Bousquet Е., Santagati N. A., Tirendi S. Determination of chenodeoxycholic acid in pharmaceutical preparations of ursodeoxycholic acid

by high performance liquid chromatography with coulometric electrochemical detection // J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 1997. V. 20. No. 5. P. 757-770.

28. Manna L„ Valvo L., Betto P. Determination of oxidized and reduced glutathione in pharmaceuticals by reversed-phase high-performance liquid chromatography with dual electrochemical detection II J. Chromatogr. A. 1999. V. 846. No. 1-2. P. 59-64.

29. Kazemifard A.G., Moore D.E. Evaluation of amperometric detection for the liquid-chromatographic determination of tetracycline antibiotics and their common contaminants in pharmaceutical formulations // J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. V. 16. No. 4. P. 689-696.

30. De Braekeleer K., de Juan A., Massart D.L. Purity assessment and resolution of tetracycline hydrochloride samples analyzed using highperformance liquid chromatography with diode array detection // J. Chromatogr. A. 1999. V. 832. No. 1-2. P. 67-86.

31. Taylor S., Preece S. The use of LC-API/MS with photodiode array detection for the determination of impurities in drug synthesis//Am. Biotechnol. Lab. 1998. V. 16. No. 8. P. 29-30.

32. Ryan T.W. Identification of four process-related impurities in the bulk drug butalbital using HPLC-UV photodiode array detection, particle beam MS, and NMR//Anal. Lett. 1998. V. 31. No. 14. P. 2447-2456.

33. Nicolas E.C., Scholz T.H. Active drug substance impurity profiling. Part I. LC-UV diode-array spectral matching//J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 16. No. 5. P. 813-824.

34. Gorog S., Bihari M., CsizerE., Dravetz F., Gazdag M., Herenyi B. Estimation of impurity profiles of drugs and related materials. Part 14. The role of HPLC - diode-array UV spectroscopy in the identification of minor components (impurities, degradation products, metabolites) in various matrices // J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. V. 14. No. 1-2. P. 85-92.

35. Sustacha K., Chacon M., Lucero M.L., Orjales A. Determination of ipriflavone and its synthetic impurities by high-performance liquid chromatography using diode-array detection//J. Chromatogr. A. 1996. V. 719. No. 1. P. 245-250.

36. Valvo L., Ciranni E., Alimenti R., Alimonti S., Draisci R., Giannetti L., Lucentini L. Development of a simple liquid chromatographic method with UV and mass spectrometry detection for the separation of substances related to amoxicillin sodium // J. Chromatogr. A. 1998. V. 797. No. 1-2. P. 311-316.

37. Thomasberger A., Engel F., Feige K. Determination of the impurity profile of ethyl-2-(4-(5R)-3-[4-(methoxycarboxamidoiminomethyl)-phenyl]-2-o xo-5-oxazolidinylmethyM-piperazinyl) acetate, citrate, a highly active platelet aggregation inhibitor, by liquid chromatography-mass spectrometry//J. Chromatogr. A. 1999. V. 854. No. 1-2. P. 13-22.

38. Voyksner R.D., Williams F.P., Hines J.W. Analysis of candidate anticancer drugs by thermospray high-performance liquid chromatography -mass spectrometry and by high-resolution mass spectrometry // J. Chromatogr. 1985. V. 347. No. 1. P. 137-146.

39. Voyksner R.D., Bursey J.T., Hines J.W. Analysis of candidate anticancer drugs by thermospray high-performance liquid chromatography -mass spectrometry// J. Chromatogr. 1985. V. 323. No. 2. P. 383-394.

40. Кузьмин С.В., Чернышев А.И., Скачилова С.Я., Зуева Э.Ф. Контроль степени чистоты фентрала методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, Россия, 1995). С. 323.

41. Lacroix P.M., Dawson В.А., Sears R.W., Black D.B., Cyr T.D., Ethier J.-C. Fenofibrate raw materials: HPLC methods for assay and purity and an NMR method for purity // J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. No. 3. P. 383-402.

42. Potts B.C.M., Albizati K.F., Johnson M.O'N., James J.P. Application of LC-NMR to the identification of bulk drug impurities in GART inhibitor AG2034 // Magn. Reson. Chem. 1999. V. 37. No. 6. P. 393-400.

43. Вишневский О.В., Воловенко Ю.М., Кудрявцев А.А., Овруцкий В.М. Идентификация и контроль качества диуцифона и его полупродукта методом ЯМР 1Н // Хим. Фарм. Ж. 1998. Т. 32. № 8. С. 55-56.

44. Mistry N., Ismail I.M., Smith M.S., Nicholson J.К., Lindon J.C. Characterization of impurities in bulk drug batches of fluticasone propionate

using directly coupled HPLC-NMR spectroscopy and HPLC-MS//J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. V. 16. No. 4. P. 697-705.

45. Crowe E.A., Roberts J.K., Smith R.J. 1H and 19F LC/NMR: application to the identification of impurities in compounds of pharmaceutical interest// Pharm. Sci. 1995. V. 1. No. 2. P. 103-105.

46. Nicolas E.C., Scholz T.H. Active drug substance impurity profiling. Part II. LC/MS/MS fingerprinting //J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 16. No. 5. P. 825836.

47. Volk K.J., Hill S.E., H. Kerns E., Lee M.S. Profiling degradants of paclitaxel using liquid chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography-tandem mass spectrometry substructural techniques // Chromatogr. B: Biomed. Sci. Appl. 1997. V. 696. No. 1. P. 99-115.

48. Volk K.J., Klohr S.E., Rourick R.A., Kerns E.H., Lee M.S. Profiling impurities and degradants of butorphanol tartrate using liquid chromatography/mass spectrometry and liquid chromatography/tandem mass spectrometry substructural techniques//J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. V. 14. No. 12. P. 1663-1674

49. Silvestro L., Savu S.R. High-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry identification of salmon calcitonin degradation products in aqueous solution preparations // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1996. V. 10. No. 2. P. 151-156.

50. Halmos Zs., Szantay Cs.Jr., Brlik J., Csehi A., Varga K., Horvath P., Kislaki M., Domany Gy., Nemes A., Goeroeg S. Estimation of impurity profiles of drugs and related materials. Part 15. Identification of minor impurities in cimetidine//J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. V. 15. No. 1. P. 1-5.

51. Renger B. Contemporary thin-layer chromatography in pharmaceutical quality control II J. AOAC Int. 1998. V. 81. No. 2. P. 333-339.

52. Stahlmann S., Kovar K.-A. Analysis of impurities by high-performance thin-layer chromatography with Fourier transform infrared spectroscopy and UV absorbance detection in situ measurement: chlordiazepoxide in bulk powder and in tablets//J. Chromatogr. A. 1998. V. 813. No. 1. P. 145-152.

53. Liu J.L., Ponder G.W., Stewart J.T. Quantitative analysis of polythiazide and its major impurity in drug substance and tablet dosage form by HPTLC and scanning densitometry//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1994. V. 7. No. 3. P. 247-248.

54. Agbaba D., Djurkovic M., Brboric J., Zivanov-Stakic D. Simul taneous HPTLC determination of metronidazole and its impurity 2-methyl-5-nitroimidazole in pharmaceuticals//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1998. V. 11. No. 6. P. 447449.

55. Quaglia M.G., Mazzeo-Farina A., Fanali S. Determination of chlorthalidone and its impurities in bulk and in dosage forms by high-performance thin-layer chromatographic densitometry//J. Chromatogr. 1988. V. 456. No. 2. P. 435-439.

56. Burton D.E., Bailey D.L., Lillie C.H. Determination of ipriflavone and its impurities by thin-layer chromatography with absorbance and fluorescence detection // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1993. V. 6. No. 3. P. 223-227.

57. Naidong W., Hua S., Roets E., Hoogmartens J. Assay and purity control of tetracycline by thin-layer chromatography. I. Qualitative aspects//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1992. V. 5. No. 2. P. 92-98.

58. Price K., Perpall H., Bicker G., Tway P., Grinberg N. Quantitative analysis of a chloroquinolin - ethenyl phenyl derivative using thin layers impregnated with bis-(p-tolyl)tartaric acid//J. Liq. Chromatogr. 1990. V. 13. No. 14. P. 2783-2807.

59. White D., Varlashkin P., Rusch D.N. Thin-layer-chromatographic method to determine process impurities in leucovorin calcium [calcium folinate] // J. Pharm. Sci. 1992. V. 81. No. 12. P. 1204-1209.

60. Kersten B.S., Catalano Т., Lucarelli M. TLC analysis of 5-aminosalicylic acid [mesalazine] bulk chemical // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1991. V. 4. No. 6. P. 483-484.

61. Комарова Е.Л., Толкачев О.H. Использование метода ТСХ для определения примесей эргоалкалоидов в препарате абергин // Хим. Фарм. Ж. 1996. Т. 30. №7. С. 54-56.

62. Farina A., Quaglia M.G., Doldo A., Calandra S., Gallo F. R. Analysis of FCE 23762 (methoxymorpholinodoxorubicin hydrochloride), a new antitumour agent, by HPTLC and scanning densitometry//J. Pharm. Biomed. Anal. 1993. V. 11. No. 11-12. P. 1215-1218.

63. Farina A., Doldo A., Cotichini V., Rajevic M. Assay and purity control of new serotonergic anxiolytics by HPTLC and scanning densitometry // J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1996. V. 9. No. 3. P. 185-188.

64. Agbaba D., Radovic A., Vladimirov S., Zivanov-Stakic D. Simultaneious TLC determination of Co-trimoxazole and impurities of sulfanilamide and sulfanilic acid in pharmaceuticals//J. Chromatogr. Sci. 1996. V. 34. No. 10. P. 460-464.

65. Ahmed H.D., Poole C.F. Determination of minor components in metoprolol tartrate tablets as dansyl derivatives by TLC and fluorescence scanning densitometry//J. Planar Chromatogr. Mod. TLC. 1991. V. 4. No. 3. P. 218-222.

66. Tames F., Watson I.D., Morden W., Wilson I.D. Detection and identification of morphine in urine extracts using thin-layer chromatography and tandem mass spectrometry//J. Chromatogr. B: Biomed. Appl. 1999. V. 729. No. 1-2. P. 341-346.

67. Pfeifer A.M., Tolimann G., Ammon H.P.T., Kovar K.A. Identification of adenosine in biological samples by HPTLC-FTIR online coupling // J. Planar. Chromatogr. Mod. TLC. 1996. V. 9. No. 1. P. 31-34.

68. Brzezinska H., Dallakian P., Budzikiewicz H. Thin-layer chromatography and mass spectrometry for screening of biological samples for drugs and metabolites//J. Planar. Chromatogr. Mod. TLC. 1999. V. 12. No. 2. P. 96-108.

69. Ludanyi K., Gomory A., Klebovich I., Monostory K., Vereczkey L., Ujszaszy K., Vekey K. Application of TLC-FAB mass spectrometry in metabolism research // J. Planar. Chromatogr. Mod. TLC. 1997. V. 10. No. 2. P. 90-96.

70. Mcclure G.L. Improved determination of organic volatile impurities in pharmaceutical materials by USP-467 using automated static headspace GC/MS // PDA J. Pharm. Sci. Technol. 1999. V. 53. No. 3. P. 129-136.

71. Czerwinski J., Zygmunt В., Namiesnik J. Head-space solid phase microextraction for the GC-MS analysis of terpenoids in herb-based formulations // Fresenius' J. Anal. Chem. 1996. V. 356. No. 1. P. 80-83.

72. Клюев H.A. Интерпретация примесных компонентов в фармацевтических препаратах//Аналитика и контроль. 1998. №2(4). С. 414.

73. Kovacs К., Eros-Takacsy Т., Ritz I., Hegedus-Vajda J. Determination of the impurity profile of R1/CH-13584 by an online gas chromatography/mass spectrometry method//Rapid Commun. Mass Spectrom. 1996. V. 10. No. 12. P. 1536-1538.

74. Gorog S., Babjak M., Balogh G., Brlik J., Csehi A., Dravecz F., Gazdag M., Horvath P., Lauko A., Varga K. Drug impurity profiling strategies // Talanta. 1997. V. 44. No. 9. P. 1517-1526.

75. Horvath P., Balogh G., Brlik J., Csehi A., Dravecz F., Haimos Z., Lauko A., Renyei M., Varga K., Gorog S. Estimation of impurity profiles of drugs and related materials. Part 16: identification of the side-products of the ethinylation step in the synthesis of contraceptive gestogens // J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. V. 15. No. 9-10. P. 1343-1349.

76. Клюев H.A. Применение масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии в анализе лекарственных препаратов//Ж. Анал. Хим. 2002. Т. 57. № 6. С. 566-584.

77. Харитонов Ю.Я., Грибанова С.В., Джабаров Д.Н., Руденко Б.А., Булычев Е.Ю. Качественный анализ примесей в технических образцах витамина Е // Хим. Фарм. Ж. 1994. Т. 28. № 9. С. 60-64.

78. Боковикова Т.Н., Клюев H.A., Горожанкин С.К., Стронова Л.А., Суранова A.B. Исследование препарата фентанила на содержание примесей родственных веществ // Хим. Фарм. Ж. 1993. Т. 27. № 7. С. 58-60.

79. Halket J.M., Zaikin V.G. Derivatization in mass-spectrometry. -Silylation // Eur. J. of Mass Spectrom. 2003. V. 9. P. 1-21.

80. Заикин В.Г., Варламов A.B., Микая А.И. Основы масс-спектрометрии органических соединений. Москва. 2001. С. 185.

81. Rodriguez I., Quintana J.B., Carpinteiro J. Determination of acidic drugs in sewage water by gas chromatography-mass spectrometry as tert.-butyldimethylsilyl derivatives // Journal of Chromatography A. 2003. V. 985. P. 265-274.

82. Halket J.M., Zaikin V.G. Derivatization in mass-spectrometry. -Acylation // Eur. J. of Mass Spectrom. 2003. V. 9. P. 421-434.

83. Sobolevsky T.G., Revelsky A.I., Revelsky I.A.. Simultaneous determination of fatty, dicarboxylic and amino acids based on derivatization with isobutyl chloroformate followed by gas chromatography—positive ion chemical ionization mass spectrometry // Journal of Chromatography B. 2004. V. 800. P. 101-107.

84. Husek P. Chloroformâtes in gas chromatography as general purpose derivatizing agents // Journal of Chromatography B. 1998. V. 717. P. 57-91.

85. Halket J.M., Zaikin V.G. Derivatization in mass-spectrometry. -Alkylation (Arylation) II Eur. J. of Mass Spectrom. 2004. V. 10. P. 1-19.

86. Franklin M.E., Addison R.S., Baker P.V. Improved analytical procedure for the measurement of captopril in human plasma by gas chromatography-mass spectrometry and its application to pharmacokinetic studies // Journal of Chromatography B. 1998. V. 705. P. 47-54.

87. Goosens E.C., Stegman K.H., de Jong Dirk, de Jong G.J., Brinkman U.A.Th. Investigation of on-line reversed-phase liquid chromatography - gas chromatography - mass spectrometry as a tool for the identification of impurities in drug substances //Analyst. 1996. V. 121. No. 1. P. 61-66.

88. Ogorka J., Schwinger G., Bruat G. On-line coupled reversed-phase high-performance liquid chromatography - gas chromatography - mass spectrometry. A powerful tool for the identification of unknown impurities in pharmaceutical products//J. Chromatogr. 1992. V. 626. No. 1. P. 87-96.

89. Luijten W., Damien G., Capart J. Liquid chromatography-mass spectrometry of trace compounds with a moving-belt interface and multi -dimensional chromatography//J. Chromatogr. 1989. V. 474. No. 1. P. 265-273.

/

90. Grob К. Jr., Frochlich D., Schilling В., Neukom H.P., Nageli P. Coupling of high performance liquid chromatography with capillary gas chromatography// J. Chromatogr. 1984. V. 295. P. 55-61.

91. Grob K. On-line coupled LC-GC. Heidelberg: Huthig, 1991. 462 p.

92. Бочкарева Н.Л., Глазков И.Н., Ревельский И.А. Определение примесей в фармацевтических препаратах с использованием двухступенчатой капиллярной газовой хроматографии // Зав. Лабор. 2003. Т. 69. № 1. С. 7-10.

93. Бочкарева Н.Л., Глазков И.Н., Ревельский И.А. Определение примесей в таблетках диазепама и феназепама методом двухступенчатой капиллярной газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием //Хим. Фарм. Ж. 2003. Т. 37. № 7. С. 41-45.

94. NIST/EPA/NIH Mass Spectral Library, NIST '08 version, U.S. Department of Commerce, National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg, U.S.

95. Wiley, Wiley Registry of Mass Spectral Data, 8th Edition, Wiley, New York, USA.

96. Gorog S., Babjak M. Balogh G. Drug impurity profiling strategies // Talanta. 1997. Vol. 44, №9. P. 1517-1526.

97. Gorog S. New safe medicines faster: the role of analytical chemistry // Trends in Analytical Chemistry. 2003. Vol. 18, №8. P. 407-415.

98. Laniewski K., Wannman Т., Hangman G. Gas chromatography with mass spectrometric, atomic emission and Fourier transform infrared spectroscopic detection as complementary analytical techniques for the identification of unknown impurities in pharmaceutical analysis // Journal of Chromatography A. 2003. V. 985. P. 275-282.

99. Laniewski K., Vagero M., Forsberg E. Complementary use of gas chromatography - mass spectrometry, gas chromatography - atomic emission detection and nuclear magnetic resonance for identification of pharmaceutical^ related impurities of unknown structures // Journal of Chromatography A. 2004. V. 1027. P. 93-102.

100. Morton E. Computer-Based Structure Determination: Then and Now // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. Vol. 38, №6. P. 997-1009.

101. Hill D.W., Kertesz T.M., Fontaine D. Mass Spectral Metabonomics beyond Elemental Formula: Chemical Database Querying by Matching Experimental with Computational Fragmentation Spectra // Anal. Chem. 2008. Vol. 80, №14. 5574-5582.

102. Strokov 1.1., Lebedev K.S. A new Modular Architecture for Structure Elucidation Systems //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. Vol. 36, P. 741-745.

103. Strokov I.I. Lebedev K.S. Computer Aided Method for Chemical Structure Elucidation Using Spectral Databases and 13C NMR Correlation Tables// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. Vol. 39, P. 659-665.

104. Дерендяев Б.Г., Строков И.И., Лебедев К.С. Информационно-логическая система ХимАрт. От масс-спектра к строению органического соединения // Аналитика и контроль. 2005. Т.9, №1. С. 3-15.

105. Sheldon М.Т., Mistrik R., Croleya T.R. Determination of Ion Structures in Structurally Related Compounds Using Precursor Ion Fingerprinting // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2009. Vol. 20, №3. P. 370-376.

106. Schymanski E.L., Bataineh M., Goss K.-U. Integrated analytical and computer tools for structure elucidation in effect-directed analysis // Trends in Analytical Chemistry. 2009. Vol. 28, №5. P. 550-561.

107. Жуховицкий A.A., Яновский C.M., Шварцман В.П., Ревельский И .А. Хромадистилляция //Журн. физ. химии. 1975. Т. 49. № 12. С2954-2955.

108. Zhukhovitskii A.A.,Yanovskii S.M., Shvarzman V.P. Chromadistillation //J. Chromatogr. 1976. V. 119. P. 591-598.

109. Жуховицкий A.A., Яновский C.M., Шварцман В.П. Ограничительная хромадистилляция //Журн. физ. химии. 1978. Т. 52. № 6. С. 1442-1446.

110. Жуховицкий А.А., Туркельтауб Н.М. Газовая хроматография. М.: Гостоптехиздат, 1962. 442 с.

111. Гольберт К.А., Вигдергауз М.С. Курс газовой хроматографии. М.: Химия, 1967. 400 с.

112. Кива В.Н., Парийчук Л.В., Серафимов Л.А. Изучение структуры диаграмм фазового равновесия жидкость - пар при помощи хроматографической аппаратуры //Журн. физ. химии. 1970. Т. 44. № 1. С. 225-227.

113. Жуховицкий A.A., Яновский С.М., Алкснис О.Н., Соколов A.B. Капиллярная хромадистилляция // Зав. Лаб. 1977. Т. 43, № 9, С. 1053-1057.

114. Малисова А.Д. Непрерывный метод разделения жидких смесей на основе хромадистилляции. Дис. канд. хим. наук. Москва: Московский государственный университет, 1984. 144 с.

115. Жуховицкий A.A., Яновский С.М. Применение хромадистилляции (Обзор) // Зав. Лаб. 1981. Т. 47. № 2. С. 7-15.

116. Жуховицкий A.A., Яновский С.М., Шварцман В.П. Хромадистилляция // в сб. Хроматография сер. Итоги науки и техники, т. 3 под ред. Жуховицкого A.A. М.: ВИНИТИ, 1980. С. 29.

117. Жуховицкий A.A., Шварцман В.П., Яновский С.М. Ограничительная хроматография и хромадистилляция // Доклады АН СССР. 1977. Т. 234. С. 76.

118. Яновский С.М., Шварцман В.П., Жуховицкий A.A. В сб.: Новые сорбенты для молекулярной хроматографии. Труды по газовой хроматографии. М.: НИИТЭХИМ, 1978. Вып. 2. С. 49.

119. Слюсарева Л.И., Карабанов Н.Т., Вигдергауз М.С. // Физ.-хим. методы анализа: Мужвуз. сб. Горький: ГГУ. 1984. С. 44.

120. Крылов В.А., Митин A.B., Чернова О.Ю. Влияние состава бинарной фазы переменной емкости, образованной этиловым спиртом и неподвижной жидкой фазой FFAP, на размывание хроматографического пика основного компонента и его разделение с выходящими после него примесями // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, сер. Химия. 2009. № 3. С. 95-99.

121. Крылов В.А., Митин A.B. Влияние состава бинарной фазы переменной емкости, образованной этиловым спиртом и неподвижной жидкой фазой FFAP, на удерживание примесных компонентов в

газохроматографической колонке // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, сер. Химия. 2009. № 1. С. 58-62.

122. Крылов В.А., Мосягин П.В., Крылов A.B., Созин А.Ю., Нуштаева Л. Б. Хромато-масс-спектрометрическое определение примесей в четыреххлористом углероде высокой чистоты // Журн. аналит. химии. 2010. Т. 65. № 10. С. 1084-1090.

123. Бурова М.О., Яновский С.М., Ильинская В.В., Зульфугарова P.A., Жуховицкий A.A. Хромадистилляционная разгонка смеси // Зав. Лаб. 1976. Т. 42. С. 1050-1054.

124. Жуховицкий A.A., Яновский С.М., Шварцман В.П., Силаева И.А. Хроматография при больших дозах (хромадистилляция) // Журн. физ. химии. 1978. Т. 52. № 4. С. 817-826.

125. Апкснис О.Н., Яновский С.М., Жуховицкий A.A. Визуальная хромадистилляция //Журн. физ. химии. 1982. Т. 56. № 3. С.681-685.

126. Яновский С.М., Силаева И.А., Алкснис О.Н., Бирун Г.С. Равновесная хромадистилляция // Журн. физ. химии. 1978. Т. 52. № 8. С. 2051-2056.

127. Яновский С.М., Бирун Г.С., Пасторе Г.Л. Неравновесная хромадистилляция //Журн. физ. химии. 1978. Т. 52. № 8. С. 2057-2061.

128. Grob К., Grob К. Jr. Splitless injection and the solvent effect // J. H. R. Chromatogr. and С. C. 1978. V. 1. P. 57-76.

129. Grob К., Grob G. J. Splitless injection on capillary columns, Part I // J. Chromatogr. Sei. 1969. V. 7. № 10. P. 584-586.

130. Grob К., Grob G. Splitless injection on capillary columns, Part II // J. Chromatogr. Sei. 1969. V. 7. № 10. P. 587-591.

131. Grob К., Grob G. Techniques of capillary gas chromatography. Possibilities of the full utilization of high-performance columns // Chromatographia. 1972. V. 5. № 1. P. 3-12.

132. Grob К. Jr. Peak broadening or splitting caused by solvent flooding after splitless or cold on-column injection in capillary gas chromatography // J. Chromatogr. 1981. V. 213. P. 3-14.

133. Grob K. Jr. Partial solvent trapping in capillary gas chromatography. Description of a solvent effect//J. Chromatogr. 1982. V. 251. P. 235-248.

134. Grob K. Jr., A. Romann Sample transfer in splitless injection in capillary gas chromatography//J. Chromatogr. 1981. V. 214. P. 118-121.

135. Grob K. Jr., Neukom H.P. Factors affecting the accuracy and precision of cold on-column injections in capillary gas chromatography // J. Chromatogr. 1980. V. 189. P. 109-117.

136. Grob K. Jr. «Band broadening in space» and the «retention gap» in capillary gas chromatography II J. Chromatogr. 1982. V. 237. P. 15-23.

137. Grob K. Jr., Schilling B. Retardation by phase soaking in capillary gas chromatography II J. Chromatogr. 1983 V. 260. P. 265-275.

138. Grob K., Schilling B. Uncoated capillary column inlets (retention gaps) in gas chromanography (Review) II J. Chromatogr. 1987. V. 391. P. 3-18.

139. Grob K. Jr. Classical Split and Splitless Injection. Heidelberg: Hüthig, 1986. P. 290-293.

140. Grob K. Jr. Band broadening in space in splitless injection // J. Chromatogr. 1985. V. 324. P. 251.

141. Grob K. Jr. Advanced On-Column Injection. Heidelberg: Hüthig, 1987. P. 177-179.

142. Grob K. Jr., Muller R. Some technical aspects of the preparation of a "retention gap" in capillary gas chromatography // J. Chromatogr. 1982. V. 244. P. 185-196.

143. Grob K. Jr. Effect of "dirt" injected on-dolumn in capillary gas chromatography; analysis of the sterol fraction of oils as an example // J. Chromatogr. 1984. V. 287. P. 1.

144. Baktir G., Bircher J., Fisch H.-U., Karlaganis G. Capillary gas-liquid chromatographic determination of the benzodiazepine triazolam in plasma using a retention gap // J. Chromatogr. 1985. V. 339. P. 192.

145. Grob K. Jr., Neukom H.P., Riekkola M.-L. Length of the flooded zone in the column inlet and evaluation of different retention gaps for capillary gas chromatography II J.H.R. Chromatography and C.C. 1984. V. 7. P. 319.

146. Grob K. Jr., Karrer G. On-column injection of large sample volumes using the retention gaps technique in capillary gas chromatography // J. Chromatogr. 1985. V. 334. P. 129-155.

147. Jimenez J.J., Bernal J.L., J. del Nozal M., Toribio L., Mayorga A.L. Use of deactivated fused-silica capillary precolumns in pesticide analysis by gas chromatography with electron-capture detection // J. Chromatogr. A. 2001. V. 919. P. 373-379.

148. Toshinari Suzuki, Kumiko Yaguchi, Kazuo Ohnishi, Tatsunori Yamagishi. Determination of pesticides in water by capillary gas chromatography with splitless injection of large sample volumes // J. Chromatogr. A. 1994. V. 662. P. 139-146.

149. Grob K. Jr., Muller E. Introduction of water and water-containing solvent mixtures in capillary gas chromatography. Principles of concurrent solvent evaporation with co-solvent trapping // J. Chromatogr. 1989. V. 473. P. 411-422.

150. Zlatkis A., Weisner S., Chaoui L. Rapid concentration of organics from aqueous solutions through uncoated capillary columns: A new approach to purification and ultratrace analysis // Chromatographia. 1986. V. 21. № 1. P. 1923.

151. Zlatkis A., Ranatunga R.P.J., Middleditch B.S. Concentration of organics from aqueous solutions in uncoated capillary columns and their thermal desorption // Chromatographia. 1990. V. 29. № 11/12. P. 19-23.

152. Grob K., Biedermann M. Vaporizing systems for large volume injection or on-line transfer into gas chromatography: classification, critical remarks and suggestions. // J. Chromatogr. A. 1996. V. 750. P. 11-23.

153. Hoh E., Mastovska K. Large volume injection techniques in capillary gas chromatography // J. Chromatogr. A. 2008. V. 1186. P. 2-15.

154. Grob K., Muller E. Sample reconcentration by column-external solvent evaporation or injection of large volumes into gas chromatographic capillary columns // J. Chromatogr. 1987. V. 404 P. 297-305.

155. Blomberg S., Roeraade J. En evaluation and comparison of microtechniques for concentration of volatile components from dilute solutes // Chromatographia. 1988. V. 25. № 1. P. 21-24.

156. Яновский C.M. Применения хромадистилляции для дозирования больших проб в газовой хроматографии при определении примесей (Обзор) II Успехи химии. 1986. Т. 55. № 7. С. 1162-1197.

157. Жуховицкий A.A., Яновский С.М., Шварцман В.П. Хромадистилляция // в сб. Хроматография сер. Итоги науки и техники, т. 2. под ред. Жуховицкого A.A. М.: ВИНИТИ, 1978. С. 49-70.

158. Choubey U.D., Mitra G.D. Gas chromatography // J.H.R. Chromatography and C.C. 1978. V. 1. № 6. P. 306.

159. Жуховицкий A.A., Охотников Б.П., Яновский C.M. Хромадистилляционное обогащение и анализ жидкостей II Журн. аналит. химии. 1979. Т. 49. С. 545-549.

160. Яновский С.М., Жуховицкий A.A., Ьурова М.О., Алкснис О.Н. Хромадистилляционное определение примесей в воде // Журн. аналит. химии. 1980. Т. 35. С. 1965-1970.

161. Яновский С.М., Алкснис О.Н., Жуховицкий A.A., Охотников Б.П. Определение примесей спиртов в воде // Журн. аналит. химии. 1982. Т. 37. С. 128-132.

162. Бирун Г.С., Немцев В.А., Бурова М.О., Хохлова А.Д., Яновский С.М. Комбинированный хромадистилляционный метод определения нефтепродуктов в воде //Журн. аналит. химии. 1985. Т. 40. С. 731-735.

163. Унифицированные методы исследования качества вод. Методы химического анализа вод. Ч. 1. М.: изд. Отдела Управления делами Секретариата СЭВ, 1977. 831 с.

164. Яновский С.М., Алкснис О.Н., Жуховицкий A.A. Ввод больших проб в капиллярную колонку // Журн. аналит. химии. 1983. Т. 38. С. 17641767.

165. Deans D.R.. The sample as its own stationary phase in gas chromatography//Analytical Chemistry. 1971. V. 43. № 14. P. 2026-2029.

166. Ревельский И.А., Яшин Ю.С., Жуховицкий А.А., Курочкин В.К., Костяновский Р. Г. Сочетание хромадистилляции и хромато-хромадистилляции с масс-спектрометрией // Зав. Лаб. 1990. Т. 56. № 7. С. 24-27.

167. Grab К. Jr., Schilling В. Observation of a peak under the action of «phase soaking», a gas chromatographic solvent effect, during passage through a capillary column // J. Chromatogr. 1983. V. 259. P. 37-48.

168. Roeraade J., Blomberg S. Enrichment and trapping of volatile trace components by means of chromatographic evaporation // Chromatographia. 1983. V. 17. № 7. P. 387-393.

169. Amendola L., Colamonici C., Mazzarino M. Rapid determination of diuretics in human urine by gas chromatography-mass spectrometry following microwave assisted derivatization // Analytica Chimica Acta. 2003. V. 475. P. 125-136.

170. Dunge A., Sharda N., Singh B. Establishment of inherent stability of stavudine and development of a validated stability-indicating HPLC assay method // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2005. V. 37. P. 1115-1119.

171. Search ChemExper Chemical Directory. URL: http://chemexper.com/ (дата обращения: 06.04.2009).