Прогнозирование и профилактика неудач имплантации при бесплодии, ассоциированном с рецидивирующим эндометриозом яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Шустова Виктория Борисовна

• Шустова Виктория Борисовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шустова Виктория Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ С ЭНДОМЕТРИОИДНЫМИ КИСТАМИ ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эндометриоз как медико-социальная проблема

1.2 Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом

1.3 Факторы риска рецидива эндометриоидных кист яичников

1.4 Патогенез эндометриоз-ассоциированного бесплодия

1.5 Современные представления об овариальном резерве при эндометриоидных образованиях яичников

1.6 Роль эндометриального фактора инфертильности при эндометриоз-ассоцированном бесплодии

1.7 Морфологические и иммуногистохимические маркеры рецептивности эндометрия и их роль в процессе имплантации у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием в программах экстракорпорального оплодотворения

1.8 Диагностика эндометриоз-ассоциированного бесплодия

1.9 Основные принципы преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия

методом вспомогательных репродуктивных технологий

ГЛАВА II. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ИЗУЧАЕМОЙ КОГОРТЫ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ, МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка клинико-анамнестических, морфологических, иммуноферментных, иммуногистохимических критериев

3.1.1 Анализ клинико-анамнестических характеристик

3.1.2 Результаты морфологического исследования эутопического эндометрия

3.1.3 Оценка имплантационной состоятельности эндометрия

3.1.4 Анализ стероидного профиля в эутопическом эндометрии

3.1.5 Анализ показателей иммуного статуса эндометрия

3.1.6 Анализ показателей пролиферативно-апоптотических факторов

3.2 Анализ частоты наступления беременности

ГЛАВА IV. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ НЕУДАЧ ИМПЛАНТАЦИИ ПРИ БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ

С ЭНДОМЕТРИОЗОМ

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и профилактика неудач имплантации при бесплодии, ассоциированном с рецидивирующим эндометриозом яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Согласно статистике Росстата, с 2005 по 2018 год распространенность женской инфертильности среди россиянок возросла почти в 2 раза — до 273,8 на 100 тыс. женщин 18-49 лет [73], а число бесплодных пар в нашей стране в настоящее время составляет, по разным данным, от 10 до 24% [3, 6]. Это чрезвычайно острая проблема и настоящий вызов для специалистов репродуктивной медицины. Кроме клинического, проблема бесплодия имеет экономическое и социальное значение, в связи с чем охрана репродуктивного здоровья в последние годы стала важнейшей целью государственных программ в РФ, а выявление и изучение всех факторов, оказывающих влияние на репродуктивное здоровье населения, крайне важно для выработки профилактической и лечебной стратегии и тактики.

Одна из основных причин бесплодия — эндометриоз [7], который значимо влияет не только на детородную функцию, но и на общее самочувствие, качество жизни, сексуальные отношения, социальную активность, психическое и эмоциональное здоровье, работу и финансовую сферу [38, 39, 51, 130, 137]. Эндометриоз поражает примерно 10% женщин репродуктивного возраста и диагностируется у 50% инфертильных пациенток [71]. Для этого заболевания характерна длительная задержка в диагностике — в среднем 7 лет, но период диагностического поиска может затягиваться до 12 лет и более [94].

Эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) обнаруживают у 10-14% оперированных пациенток с объемными образованиями в малом тазу [4]. ЭКЯ занимают долю 17-44% в общей структуре эндометриоза; распространенность этой формы в группе женщин с бесплодием составляет от 20 до 50% [22, 46, 71]. ЭКЯ может разрушать здоровые ткани яичников и снижать их функцию [22, 46, 128].

«Проблема внутри проблемы» — рецидивы эндометриоза. После оперативного лечения уже через 1-2 года у каждой пятой-шестой женщины (1521%) возникает рецидив заболевания, спустя 5 лет — у 36-47%, а через 6-7 лет — у 50-55% [4]. При рецидивирующем течении ЭКЯ чаще наблюдают более

выраженную симптоматику: гиперполименорею (65,1%), дисменорею (82,6%), диспареунию (82,6%) [4]. Рецидивы часто регистрируют у больных после двусторонних органосохраняющих операций или односторонней аднексэктомии.

Очаги рецидивирующих ЭКЯ, предположительно, берут начало из клеток эндометрия с высоким пролиферативным потенциалом и угнетенным апоптозом, в строме кист повышена экспрессия ростовых факторов, усилен неоангиогенез, что влечет за собой выраженную васкуляризацию и инвазию эндометриоидных очагов, а в дальнейшем приводит к кровоизлияниям в просвет гетеротопии и к формированию кисты.

К настоящему времени не разработано методов излечения эндометриоза, сохраняются «белые пятна» в знаниях о причинах возникновения, патогенезе, об истинных механизмах бесплодия при эндометриозе, об эффективных стратегиях лечения. Ни один из предложенных методов терапии эндометриоза не привел к его полному излечению или предупреждению рецидивов [85, 127]. Преодоление эндометриоз-ассоциированного бесплодия также представляет сложную задачу, от решения которой зависит достижение не только личных планов каждой бесплодной пары на деторождение, но и реализация государственной задачи по охране репродуктивного здоровья населения и увеличения рождаемости [25].

План лечения должен быть индивидуальным и зависеть от возраста женщины, продолжительности бесплодия, овариального резерва, симптомов заболевания и их выраженности, а также от мужского фактора (качества спермы). Варианты преодоления бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, включают различные комбинации хирургического лечения и/или ВРТ [25, 118]. Однако возможности деторождения у женщин с эндометриозом по-прежнему ограничены, лечебные стратегии, представленные в существующих руководствах от различных авторитетных обществ (ESHRE, ARSM или NICE) не согласованы [45, 58, 119], и единого подхода к выбору оптимального метода лечения или их комбинации пока не разработано. Все вышеперечисленное определило актуальность и практическую востребованность данной научной работы. Данные о конкретных факторах риска ЭКЯ ограничены, а оперативные техники требуют усовершенствования и

уточнения таргетных групп пациенток, для которых хирургическое вмешательство может стать лучшим выбором [36, 118].

Известные к настоящему времени механизмы патогенеза эндометриоза не раскрывают истинную суть ассоциированного с ним бесплодия. В литературе последних 20 лет описаны вероятные механизмы бесплодия при эндометриозе [48, 70, 78, 106, 127]: местная гиперэстрогения; эндометриальный и ооцитарный факторы; воспаление; изменения перитонеальной жидкости [27, 151]; аутоиммунный механизм; сниженная частота половых актов из-за диспареунии. Отмечают, что эндометриоз даже легкой степени может стать причиной суб- или инфертильности [70, 127].

При ЭКЯ наблюдают угнетение овариального резерва (числа и функционального состояния ооцитов), маркером которого считают уровень АМГ [22, 61, 68]. На основании показателя АМГ в плазме крови оценивают повреждения яичников при оперативном лечении и прогнозируют исходы применения ВРТ. Кроме самого заболевания, на овариальный резерв негативно влияет ряд других факторов (возраст, хирургическое вмешательство по поводу ЭКЯ, особенно двустороннее, и др.) [70].

Эндометрий, как и качество эмбриона, является критически важным фактором для успешной беременности в результате ВРТ [54]. Снижение рецептивности эндометрия и его имплантационная несостоятельность («эндометриальный фактор») делают имплантацию невозможной. В эндометрии женщин с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, снижено число пиноподий, изменены уровни ряда факторов (пролиферативных, апоптотических, ростовых), цитокинов и других биологически активных веществ, которые ответственны за восприимчивость эндометрия [127]. От их активности зависит процесс стадийных преобразований эндометрия для подготовки к имплантации. Особенности экспрессии этих факторов (выраженность, время и продолжительность) определяют рецептивность эндометрия и его готовность к имплантации. Рецептивность эндометрия зависит также от количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, пиноподий.

Кроме того, есть ряд ключевых молекул, ответственных за воспалительные реакции, пролиферацию, дифференцировку эндометриоцитов и апоптоз — CD 56, CD 138, МиС2, НОХА10, BCL6, cyclin Е, р27. Определение их экспрессии позволяет выявить пролиферативно-воспалительный паттерн у женщин с эндометриальным фактором эндометриоз-ассоциированного бесплодия и оценить восприимчивость эндометрия к имплантации бластоцисты в период «окна имплантации» [11, 143].

Методы визуализации (УЗИ, МРТ) и лабораторные исследования имеют ограниченную пользу при диагностике эндометриоза, но в случае ЭКЯ именно УЗИ можно считать основным и самым доступным методом постановки предварительного диагноза в рутинной практике. Для верификации эндометриоза яичников требуется гистологическое подтверждение [71, 77].

Лапароскопию как инвазивный метод перед ЭКО назначают далеко не всем женщинам, и многие пациентки с недиагностированным эндометриозом попадают в программы ВРТ, не зная о заболевании. Очевидно, что вектор внимания должен быть направлен на преодоление дефектного эндометрия и его сниженной рецептивности как препятствия к успеху ВРТ, особенно в связи с влиянием недиагностированного эндометриоза на имплантацию и прерывание беременности [70, 99].

При разработке плана преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия важно учитывать возраст пациентки, ее овариальный резерв, длительность бесплодия, другую симптоматику эндометриоза (главным образом болевой синдром), стадию заболевания [25, 146].

В России «золотым стандартом» диагностики и лечения эндометриоза остается лапароскопия. Оперативное удаление очагов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом I—II стадии и бесплодием улучшает репродуктивные исходы. Однако важно учитывать, что при ЭКЯ первичные и повторные вмешательства могут существенно уменьшить овариальный резерв, а возможность улучшения фертильности после оперативного лечения — вопрос дискутабельный [59]. Эффективность оперативного вмешательства как единственного метода

преодоления бесплодия при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) 1-11 стадии варьирует в пределах 20-40% [59]. В связи с высоким риском рецидива ЭКЯ и возможным негативным влиянием хирургического вмешательства на овариальный резерв, терапией первой линии для достижения беременности в настоящее время считают ЭКО/ИКСИ [19, 57, 146, 126]. Результативность программ ВРТ возрастает при назначении гестагенов (дидрогестерон, микронизированный прогестерон) для поддержки лютеиновой фазы в стимулированных циклах [12, 24, 95, 117, 123].

При повторном операционном воздействии нужно помнить о повышенном риске угнетения овариального резерва и прибегнуть к предоперационной криоконсервации собственных ооцитов или эмбрионов [56].

Степень разработанности темы. Известно, что успех имплантации в циклах ВРТ непосредственно зависит от двух факторов — от качеств ооцитов/эмбриона и от восприимчивости эндометрия [69]. Этиология и патогенез инфертильности, ассоциированной с рецидивирующими ЭКЯ, не обобщены и не систематизированы. ЭКЯ, особенно рецидивирующие, наносят серьёзный ущерб овариальному резерву, а местные и системные изменения, характерные для эндометриоза в целом, угнетают восприимчивость эндометрия.

В литературе описаны вероятные механизмы бесплодия при эндометриозе [48, 70, 78, 106, 127, 143]: местная гиперэстрогения; эндометриальный и ооцитарный факторы; воспаление; изменения перитонеальной жидкости [27, 151]; аутоиммунный механизм; сниженная частота половых актов из-за диспареунии. Отмечают, что эндометриоз даже легкой степени может стать причиной суб- или инфертильности [70, 127]. Однако описанные к настоящему времени механизмы патогенеза эндометриоза ограничены и не раскрывают истинную суть ассоциированного с этим заболеванием бесплодия. Лучшее понимание патогенеза болезни поможет в поиске новых возможностей для восстановления эндометриальной функции при эндометриозе, для сохранения овариального резерва, а, следовательно, для улучшения репродуктивных исходов после ВРТ у женщин с эндометриозом. С эндомериозом неразрывно связаны ряд факторов,

негативно влияющих на овариальный резерв (возраст, само заболевание, хирургическое вмешательство, особенно двустороннее по поводу ЭКЯ, и др.) [70]. Однако точный ответ на вопрос о непосредственных причинах и механизмах редукции овариального резерва к настоящему времени не получен [56]. При этом сохранение овариального резерва у инфертильных женщин с ЭКЯ (особенно рецидивирующими) — одна из важнейших и трудно решаемых задач для специалистов репродуктивной медицины.

Возможности методов визуализации эндометриоидных поражений ограничены. Существующие в настоящее время методики диагностики рецептивности эндометрия не удовлетворяют потребностям клиницистов, поскольку четко не детектируют специфичные для эндометриоза маркеры пролиферации, воспаления, ангиогенеза, апоптоза [143]. В этой связи необходим поиск новых возможностей для определения эндометриального фактора инфертильности при эндометриозе и прогнозирования исходов лечения.

В связи с отсутствием высокочувствительных и специфичных методов оценки имплантационных свойств эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии, необходим дальнейший поиск патогномоничных маркеров эндометриального фактора несостоятельности. Это расширит диагностические возможности для оценки рецептивности у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, позволит прогнозировать имплантационную состоятельность эндометрия в циклах ВРТ.

Несмотря на активное изучение вопроса преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия, возможности деторождения у женщин с эндометриозом по-прежнему ограничены. Выбор оптимального метода оперативного лечения вызывает много вопросов (о показаниях к вмешательству и его объеме, о способе интраоперационного гемостаза и т.д.). В реальной практике клиницисты вынуждены принимать решения, опираясь на субъективные признаки и техническую оснащенность конкретного лечебного учреждения, при этом результат хирургического лечения, риск рецидива, сохранность овариального резерва во многом зависит от опыта и квалификации хирурга, наличия

соответствующего оборудования в ЛПУ. Стандарты и научно-обоснованные клинические рекомендации по лечению инфертильных пациенток с эндометриозом яичников отсутствуют, единый подход к ведению таких пациенток, к выбору оптимального метода лечения или их комбинации к настоящему времени не выработан, лечебные стратегии, представленные в существующих руководствах от различных авторитетных обществ (ESHRE, ARSM или NICE) не согласованы [45, 58, 119]. Не разработаны алгоритмы преодоления бесплодия у женщин с рецидивирующими ЭКЯ в зависимости от индивидуальных анамнестических и клинических характеристик, морфологических особенностей эндометриоидных очагов.

Все перечисленное диктует необходимость проведения исследований высокого качества и определяет актуальность и практическую востребованность данной научной работы.

Целью настоящего исследования является улучшение исходов лечения бесплодия, обусловленного рецидивирующим эндометриозом яичников, после неудач имплантации в анамнезе.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-анамнестические факторы риска неудач имплантации при бесплодии, ассоциированном с рецидивирующим эндометриозом яичников

2. Оценить состояние овариального резерва пациенток изучаемой когорты.

3. Исследовать маркеры рецептивности в эутопическом эндометрии как механизм неудач имплантации при бесплодии, ассоциированном с рецидивирующим эндометриозом яичников.

4. Выявить особенности экспрессии cyclin E в железах эутопического эндометрия в период «имплантационного окна» и оценить их возможную взаимосвязь с неудачами имплантации при бесплодии, ассоциированном с рецидивирующим эндометриозом яичников.

5. Исследовать исходы экстракорпорального оплодотворения у пациенток с неудачами имплантации при инфертильности, ассоциированной с рецидивирующим эндометриозом яичников, в сравнении с трубно-

перитонеальным бесплодием.

6. Разработать математическую модель прогнозирования неудач имплантации у пациенток с бесплодием, ассоциированным с рецидивирующим эндометриозом яичников.

Научная новизна исследования. Расширены представления о патогенезе неудач имплантации при бесплодии, обусловленном рецидивирующим эндометриозом яичников.

Получены приоритетные данные о факторах риска неудач имплантации при бесплодии, обусловленном рецидивирующим эндометриозом яичников. Выявлены закономерности, дополняющие современную парадигму патогенетической роли пиноподий, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, сусНп Е в нарушениях имплантационной состоятельности эндометрия.

Установлены значимые различия в состоянии овариального резерва у пациенток с рецидивирующими ЭКЯ и с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Установлено, что при рецидивирующей форме существенно снижается число ооцитов и эмбрионов хорошего качества, что обусловливает неудовлетворительные результаты ВРТ у женщин изучаемой когорты.

Разработана математическая модель, позволяющая на 76,5% спрогнозировать неудачи имплантации у пациенток с рецидивирующими ЭКЯ на основании клинико-анамнестических, иммуноферментных, сонографических и иммуногистохимических показателей.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Расширены и дополнены имеющиеся сведения о патогенезе нарушений рецептивности эндометрия у пациенток с рецидивирующими ЭКЯ, страдающих бесплодием. Обнаружена зависимость рецидива ЭКЯ у пациенток с бесплодием между стероидным профилем в эндометрии и имплантационным потенциалом.

Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс современных высокоинформативных методов исследования, включая определение экспрессии маркеров рецептивности эндометрия: пиноподий, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, CD 56, CD138, МиС2, Н0ХА10,

BCL6, cyclin E, р27.

Обоснована целесообразность выполнения перед ЭКО пайпель-биопсии эндометрия в период «имплантационного окна» с целью оценки маркеров, ответственных за имплантацию (пиноподий, рецепторов к эстрогену и прогестерону, НОХА10, р27, BCL6, cyclin E, CD56, CD68, CD138) всем пациенткам с рецидивирующими ЭКЯ. Подтверждена гипотеза о нецелесообразности повторного оперативного вмешательства перед ЭКО у пациенток с рецидивирующей ЭКЯ малых размеров (менее 3 см).

Разработана математическая прогностическая модель для персонифицированного ведения инфертильных пациенток с рецидивирующими ЭКЯ, что позволит повысить результативность программ ЭКО и предотвратить неудачи имплантации.

Методология и методы исследования. Настоящее исследование проведено в период с января 2019 по сентябрь 2021 г. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. кафедрой —заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., член-корр. РАН, проф. Радзинский В.Е.) Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (ректор— д.ю.н. проф. О.А. Ястребов). Исследование выполнено на базе отделения вспомогательных репродуктивных технологий клиники репродукции и генетики «ООО МедИнСервис» (ген. директор Данчеев К.В.). Патоморфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проведено на базе ФГБНУ «НИИ морфологии человека им. ак. А.П. Авцына», патологоанатомическом отделении ГБУЗ «ГКБ №31 ДЗМ». (зав. отделением - д.м.н, проф. Михалева Л. М).

Исследование было ретро- и проспективным; прошло в два этапа. В работе с пациентками соблюдены этические принципы, определённые Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964; 2000).

Нами было проанализировано 525 медицинских карт пациенток, проходивших обследование и лечение по поводу бесплодия в Центре репродукции и генетики ООО «МедИнСервис» Nova Clinic.

При отборе пациенток в группы исследования мы использовали следующие критерии включения.

1. Возраст пациентки 21-42 года.

2. Отсутствие беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 1 года у женщин моложе 35 лет, в течение 6 мес у пациенток 35 лет и старше.

3. Наличие ЭКЯ в качестве основной причины бесплодия (N97.8 «Другие формы женского бесплодия»).

4. Цистэктомия монолатеральной ЭКЯ в анамнезе с подтвержденным гистологическим диагнозом.

5. Фертильная спермограмма полового партнера.

6. Персистенция ЭКЯ до 3 см по данным УЗИ в течение 3 мес и более (для включения в группу I).

Критерии невключения:

1. Возраст моложе 21 года и старше 42 лет.

2. Билатеральные ЭКЯ.

3. Основная причина бесплодия не ассоциирована с эндометриозом.

4. Овариэктомия в анамнезе.

5. Хирургические вмешательства на контрлатеральном яичнике в анамнезе.

6. Тяжелые аномалии развития внутренних половых органов, миома матки крупных размеров или с деформацией полости матки, образования яичников иной этиологии.

7. Острые гнойно-воспалительные процессы любой этиологии и локализации, в том числе урогенитальные инфекции в активной фазе.

8. ВИЧ-инфекция, туберкулез, сифилис, вирусные гепатиты.

9. Планируемое хирургическое вмешательство; наличие соматических и/или психоневрологических заболеваний, с одной стороны, ограничивающих применение ВРТ, с другой, существенно повышающих риск осложнений во время беременности и родов (например, сахарный диабет и/или неконтролируемая артериальная гипертензия, сердечная, дыхательная, печеночно-клеточная или

почечная недостаточность, состояние после протезирования клапанов сердца, легочная гипертензия, муковисцидоз, гиперпаратиреоз, активные онкологические процессы, эпилепсия, психические расстройства и др.).

Дополнительными критериями включения во второй (проспективный) этап исследования были:

1. наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании (для второго этапа);

2. неудачи имплантации в анамнезе (два неудачных переноса в полость матки и более).

3. взятие пайпель-биопсии проведено в естественном цикле, на 7-й день после пика лютеинизирющего гормона (ЛГ) ;

4. криоперенос эмбриона в полость матки выполнен не позднее, чем через 3 мес после исследования;

5. после исследования проведено лечение с учетом полученных данных об имеющихся патологических изменениях (гестагены).

Дополнительными критериями исключения из проспективного этапа были:

1. отказ от участия в настоящем исследовании;

2. выявление полипов и гиперплазии эндометрия, хронического эндометрита по результатам патоморфологического и иммуногистохимического исследований.

Руководствуясь критериями включения и исключения, для первого (ретроспективного) этапа работы для анализа мы отобрали в группы исследования 169 медицинских карт пациенток с ЭКЯ, перенесших оперативное лечение по поводу эндометриоза. В группу сравнения были включены медицинские документы женщин с бесплодием, не связанным с эндометриозом (с трубно-перитонеальным фактором). Выбор данной когорты пациенток был обоснован тем, что трубно-перитонеальный фактор как основная причина бесплодия — наиболее распространен в рутинной практике. Нам было важно оценить имплантационные свойства эндометрия у пациенток с ТПБ и выявить особенности эутопического эндометрия у женщин с НГЭ. Всем пациенткам группы сравнения проведена лапароскопия до вступления в программу ВРТ, в ходе которой исключен НГЭ.

Распределение по группам было следующим:

• в I группу была включена медицинская документация 71 пациентки с рецидивирующей монолатеральной ЭКЯ после цистэктомии в анамнезе, с размерами образования не более 3 см;

• во II группу - медицинские карты 98 пациенток после удаления монолатеральной ЭКЯ, но с безрецидивным течением;

• в III группу - медицинские карты 50 пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием (ТПБ).

Первый этап исследования (ретроспективный) включал выкопировку данных первичной медицинской документации с элементами экспертного анализа клинико-анамнестических данных пациенток с верифицированным диагнозом наружного генитального эндометриоза (НГЭ) в сочетании с бесплодием в Центре репродукции и генетики ООО «МедИнСервис» Nova Clinic (генеральный директор Данчеев К.В.), согласно договору об организации практической подготовки обучающихся.

С помощью разработанной статистической программы на каждую пациентку была составлена индивидуальная карта, в которую вносились зашифровыванные данные из амбулаторных карт и стационарных историй болезни. При сборе данных анамнеза обращали внимание на возраст менархе, характер менструальной функции, регулярность и продолжительность менструального цикла, возраст начала половой жизни. Также учитывали длительность лечения, течение и исход перенесенных гинекологических заболеваний; особенности детородной функции, сведения о предыдущих беременностях, особенностях их течения. Данные об экстрагенитальных заболеваниях получали из детального изучения анамнеза и сведений медицинской документации (выписки из амбулаторных карт, историй болезни; эпикризы, протоколы исследований, результаты гистологических исследований).

По результатам первого этапа исследования проведена оценка влияния хирургического лечения ЭКЯ на исходы программ ВРТ, проанализированы протоколы стимуляции и эмбриолисты. Проведен сравнительный анализ

количества и качества полученных ооцитов и эмбрионов в исследуемых когортах. По результатам первого этапа оценены исходы программы ЭКО после переноса эмбриона в полость матки в цикле стимуляции и в «криопротоколе».

Далее из числа женщин, чья медицинская документация была изучена на первом (ретроспективном) этапе исследования, были отобраны 88 пациенток с ЭКЯ и ТПБ с неудачами имплантации, продолжающих лечение по поводу бесплодия в центре генетики и репродукции Nova Clinic и согласившихся принять участие во втором этапе наблюдения. Всем женщинам была проведена пайпель-биопсия в период «окна имплантации», а все полученные образцы эндометрия исследовали иммуногистохимическим, патоморфологическим и морфометрическим методами.

В результате обследования у 18 женщин был выявлен хронический эндометрит, у 4 пациенток — железистые полипы эндометрия, у 2 — железистая гиперплазия эндометрия без атипии, что противоречило критериям включения в работу. Эти пациентки были исключены из дальнейшего наблюдения в рамках настоящей диссертационной работы. Оставшиеся 64 женщины с неудачами импалантации и без указанных патологических процессов в эндометрии были включены в дальнейший анализ.

Второй этап исследования (проспективный) проводился на базе ФГБНУ «НИИ морфологии человека им. ак. А.П. Авцына», патологоанатомическом отделении ГБУЗ «ГКБ №31 ДЗМ» (зав. отделением - д.м.н, профессор Михалева Л.М). Во втором этапе наблюдения участвовали 46 женщин с ЭКЯ и 17 пациенток с ТПБ. Из них сформированы две исследуемые группы и группа сравнения:

• группу I составили 24 инфертильные пациентки с рецидивирующей монолатеральной ЭКЯ после цистэктомии в анамнезе, с размерами образования не более 3 см;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шустова Виктория Борисовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Клинические рекомендации по ведению больных. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация / Адамян Л.В. - 2016 г.

2. Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминизация. Клинические рекомендации (Протокол лечения). Москва. 2019 г

3. Ермоленко, К. С. Современное состояние проблемы реализации фертильной функции женщин позднего репродуктивного возраста / Ермоленко К. С., Радзинский В. Е., Рапопорт С. И. // Klinicheskaya Meditsina. - 2016. - Т. 94. - С. 10-15.

4. Качалина, Т. С. Рецидивы эндометриоидных кист: факторы риска и профилактика. "Эффективная фармарркотерапия / Качалина Т. С., Зиновьев А. Н., Зяблова М. Е. // Акушерство и гинекология. - 2014. - №11.

5. Клинические рекомендации (протокол лечения) "Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация», Москва, 2019. - С. 160.

6. Клинические рекомендации (протокол лечения) «Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению)». М., 2019. -С.100.

7. Клинические рекомендации Эндометриоз МКБ 10: N80 Год утверждения (частота пересмотра):2020

8. Козырева, Е.В. Иммуногистохимические особенности хронического эндометрита при бесплодии и невынашивании беременности (обзор литературы). Известия высших учебных заведений. Поволжский регион / Козырева Е. В., Давидян Л.Ю. // Медицинские науки. - 2015. -№4(36). - С. 124-136.

9. Колмык, В.А. Преимущества иммуногистохимического метода в диагностике хронического эндометрита / Колмык В.А., Насыров Р.А., Кутушева Г.Х. // Педиатр. - 2015. -№1(IV). - С. 11-15.

10. Краснопольская, К. В. Лечение бесплодия при эндометриозе: Взгляд репродуктолога / Краснопольская К. В. - 2019. - С. 28-80.

11. Молекулярногенетические особенности состояния эндометрия при эндометриозассоциированном бесплодии / М. Р. Оразов, М. Б. Хамошина, Л. М. Михалева [и др.] // Трудный пациент. - 2020. - Т. 18. - №1-2. - С. 23-32.

12. Резолюция совещания экспертов на тему "Возможности персонализации гормональной терапии эндометриоза с использованием препарата дидрогестерон. Утверждение протокола многоцентрового открытого наблюдательного исследования по применению дидрогестерона для лечения эндометриоза в России (исследование "ОРХИДЕЯ")" // Проблемы репродукции. - 2018. - N.5(24). - C. 41-44. DOI 10.17116/repro20182405141.

13. ЭКО при гинекологических и эндокринных заболеваниях / под ред Назаренко Т. А. - Изд. ГЭОТАР-Медиа, 2017 г. - 176 с.

14. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуногистохимического исследования / Толибова Г. Х., Траль Т.Г., Клещёв М.А. и др. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - №4(LXIV). - С. 69-77.

15. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. М., 2013.

16. Эффективность лечения бесплодия, обусловленного рецидивирующим наружным генитальным эндометриозом / Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кавтеладзе Е.В. [и соавт.] // Гинекология.— 2019. — №21. — С. 38-43.

17. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept / Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K. [et al.] // Fertil. Steril. - (2016). - N.105. - P. 1452-1453. 10.1016/j.fertnstert.2016.02.005

18. Affected Ovary Relative Volume: A Novel Sonographic Predictor of Ovarian Reserve in Patients with Unilateral Endometrioma-A Pilot Study / Cosma S., Carosso A.R., Moretto M. [et al.] // J. Clin. Med. - 2020. - N.9(12). - P. 4076. doi: 10.3390/jcm9124076. PMID: 33348770; PMCID: PMC7767191.

19. Aflatunskiy, A. Assessing the efficacy of aspiration and ethanol injection in recurrent endometrioma before IVF cycle: A randomized clinical trial / Aflatunskiy A., Rakhmani E., Rahsepar M. // Iran J. Reprod Med. — 2013. — Vol. 11 (3). — P. 179-184.

20. Analysis of factors associated with ovarian reserve in a group of poor responders to in vitro fertilization: A cross-sectional study / Wiweko B., Afdi Q.F., Harzif A.K. [et al.] // Int. J. Reprod. Biomed. - 2020. - N.18(12). - P. 1065-1072. doi: 10.18502/ijrm.v18i12.8028. PMID: 33426417; PMCID: PMC7778751.

21. Analysis of IVF/ICSI Outcomes in Endometriosis Patients With Recurrent Implantation Failure: Influence on Cumulative Live Birth Rate / Zhong C, Gao L, Shu L. [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - N.12:640288. doi: 10.3389/fendo.2021.640288. PMID: 34393990; PMCID: PMC8362597.

22. Antimüllerian hormone is reduced in the presence of ovarian endometriomas: A systematic review and meta-analysis / Muzii L., Di Tucci C., Di Feliciantonio M. [et al.] // Fertil. Steril. -2018. - N.110. - P. 932-940. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.06.025.

23. Ashary, N. Homeobox genes in endometrium: from development to decidualization / Ashary N., Laheri S., Modi D. // Int. J. Dev. Biol. - 2020. - N.64. - P. 227-237. doi: 10.1387/ijdb.190120dm. PMID: 32659011.

24. ASRM 2018. Scientific Abstracts to be presented at the 74th Scientific Congress of the

American Society for Reproductive Medicine, October 6-10, 2018, Denver, Colorado. e90.

25. Assisted reproduction in endometriosis / de Ziegler D., Pirtea P., Carbonnel M. [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2019. - N.33. P. 47-59. doi: 10.1016/j.beem.2018.10.001.

26. Augmented cell survival in eutopic endometrium from women with endometriosis: expression of c-myc, TGF-beta1 and bax genes / Johnson M.C., Torres M., Alves A. [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2005. - N.3. - P. 45. doi: 10.1186/1477-7827-3-45. PMID: 16150151; PMCID: PMC1262771.

27. Barcena de Arellano, M.L. The peritoneum—An important factor for pathogenesis and pain generation in endometriosis / Barcena de Arellano M.L., Mechsner S. // J. Mol. Med. - 2014. -N.92. - P. 595-602. doi: 10.1007/s00109-014-1135-4.

28. BCL6 gene" [cited 2020, Feb 3]; Available from National Institutes of Health: https ://ghr.nlm.nih.gov/gene/BCL6.

29. BCL-6 Overexpression as a Predictor for Endometriosis in Patients Undergoing In Vitro Fertilization / Nezhat C., Rambhatla A., Miranda-Silva C. [et al.] // JSLS. - 2020. - N.24(4)e2020.00064. doi: 10.4293/JSLS.2020.00064. PMID: 33414614; PMCID: PMC7757768.

30. Bedaiwy, M.A. Long-term medical management of endometriosis with dienogest and with a gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back hormone therapy / Bedaiwy M.A., Allaire

C., Alfaraj S. // Fertil. Steril. - 2017. - N.107 (3). - P. 537-548. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.024. Epub 2017 Jan 27.

31. Bilateral Endometrioma Excision: Surgery-Related Damage to Ovarian Reserve / Coccia M.E., Rizzello F., Capezzuoli T. [et al.] // Reprod. Sci. - 2019 Apr;26(4). - P. 543-550. doi: 10.1177/1933719118777640. Epub 2018 May 30. PMID: 29848225.

32. BSGE Endometriosis Centres. Analysis of factors that could affect symptomatic outcome in patients having laparoscopic excision of deep rectovaginal endometriosis in BSGE endometriosis centres / Byrne D.L., Curnow T.L., Vashisht A., Clark T.J. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2021. - N.261. - P. 17-24. doi: 10.1016/j.ejogrb.2021.04.007. Epub 2021 Apr 16. PMID: 33873083.

33. Buggio, L. Adenomyosis: Impact on Fertility and Obstetric Outcomes / Buggio L., Dridi

D., Barbara G. // Reprod. Sci. - 2021. - N.28(11). - P. 3081-3084. doi: 10.1007/s43032-021-00679-z. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34231176.

34. Cacciottola, L. Can Endometriosis-Related Oxidative Stress Pave the Way for New Treatment Targets? / Cacciottola L., Donnez J., Dolmans M M. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - N.22(13). -P. 7138. doi: 10.3390/ijms22137138. PMID: 34281188; PMCID: PMC8267660.

35. Cacciottola, L. Oxidative stress, mitochondria, and infertility: Is the relationship fully established? / Cacciottola L., Donnez J., Dolmans MM. // Fertil. Steril. - 2021. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.04.026. in press.

36. Cakmak, H. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment / Cakmak H., Taylor H.S. // Hum. Reprod. Update. - 2011. - N. 17(2). - P. 242-253. doi: 10.1093/humupd/dmq037. Epub 2010 Aug 21. PMID: 20729534; PMCID: PMC3039220.

37. CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis / Ayhan A., Kuhn E., Wu R.C. [et al.] // Mod. Pathol. - 2017. - N.30(2). - P. 297-303. doi: 10.1038/modpathol.2016.160. Epub 2016 Oct 21. PMID: 27767100.

38. Chronic pelvic pain, psychiatric disorders and early emotional traumas: Results of a cross sectional case-control study / Osorio F.L., Carvalho A.C., Donadon M.F. [et al.] // World J. Psychiatry.

- 2016. - N.6. - P. 339-344. doi: 10.5498/wjp.v6.i3.339.

39. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action / Agarwal S.K. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2019. - N.220(354). - P. 351-354. doi: 10.1016/j.ajog.2018.12.039.

40. Consideration should be given to smoking, endometriosis, renal function (eGFR) and age when interpreting CA125 and HE4 in ovarian tumor diagnostics / Lycke M., Ulfenborg B., Malchau Lauesgaard J. [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2021. - N.59(12). P. 1954-1962. doi: 10.1515/cclm-2021-0510. PMID: 34388324.

41. CoP.mparing ovarian reserve after laparoscopic excision of endometriotic cysts and hemostasis achieved either by bipolar coagulation or suturing: a randomized clinical trial / Asgari Z., Rouholamin S., Hosseini R [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2016. - N.293(5). - P. 1015-1022. doi: 10.1007/s00404-015-3918-4.

42. Could surgical management improve the IVF outcomes in infertile women with endometrioma?: a review / Park H.J., Kim H., Lee G.H. [et al.] // Obstet. Gynecol. Sci. - 2019. -Jan;62(1). - P. 1-10. doi: 10.5468/ogs.2019.62.1.1. Epub 2018 Dec 27. PMID: 30671388; PMCID: PMC6333762.

43. Cytokines, Angiogenesis, and Extracellular Matrix Degradation are Augmented by Oxidative Stress in Endometriosis / Nanda A.K.T., Banerjee P., Dutta M. [et al.] // Ann. Lab. Med. -2020. - N.40. - P. 390-397. doi: 10.3343/alm.2020.40.5.390.

44. Decreased expression of mucin-1 in endometriosis endometrium correlated with progesterone receptor B involved in infertility / Shen F., Yan C., Liu M. [et al.] //Arch. Gynecol. Obstet.

- 2015. - N.291(2). - P. 439-445. doi: 10.1007/s00404-014-3419-x. Epub 2014 Aug 26. PMID: 25155819.

45. Diagnosis and management of endometriosis: Summary of NICE guidance / Kuznetsov L., Dworzynski K., Davies M., Overton C. // BMJ. - 2017. - N. 358. j3935. doi: 10.1136/bmj.j3935.

46. Effects of intravenous tranexamic acid on ovarian reserve and intra-operative blood loss during laparoscopic cystectomy of endometriotic cyst: a pilot randomized controlled trial / Akkaranurakkul P, Lertvikool S, Hongsakorn W, [et al.] // Pilot Feasibility Stud. - 2021. - N.7(1). - P.

171. doi: 10.1186/s40814-021 -00907-y. PMID: 34481524; PMCID: PMC8417623.

47. Endometrial BCL6 Overexpression in Eutopic Endometrium of Women With Endometriosis / Evans-Hoeker E., Lessey B.A., Jeong J.W. [et al.] // Reprod. Sci. - 2016. -N.23(9). - P. 1234-1241. doi: 10.1177/1933719116649711. Epub 2016 May 24. PMID: 27222232; PMCID: PMC5933165.

48. Endometrial BCL6 testing for the prediction of in vitro fertilization outcomes: a cohort study / Almquist L.D., Likes C.E., Stone B. [et al.] / Fertility and Sterility. - 2017. - N.108. - P. 10631069.

49. Endometrioma surgery-a systematic review and meta-analysis of the effect on antral follicle count and anti-Müllerian hormone / Younis J.S., Shapso N., Ben-Sira Y. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2021. - N.13. - S0002-9378(21)00788-2. doi: 10.1016/j.ajog.2021.06.102. Epub ahead of print. PMID: 34265271.

50. Endometriosis / Serdar E. Bulun, Bahar D. Yilmaz, Christia Sison. [et al.]. - 2019.

51. Endometriosis and chronic pelvic pain have similar impact on women, but time to diagnosis is decreasing: an Australian survey / Armour M., Sinclair J., Ng C.H.M. [et al.] // Sci Rep. -2020. - N.10(1):16253. Published 2020 Oct 1. doi:10.1038/s41598-020-73389-2

52. Endometriosis and fertility preservation: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines / Decanter C., d'Argent E.M., Boujenah J. [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertil. Senol. - 2018. - N.46. - P. 368-372. doi: 10.1016/j.gofs.2018.02.010.

53. Endometriosis and strategies of fertility preservation: a systematic review of the literature / Calagna G, Della Corte L, Giampaolino P. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2020. -N.254. - P. 218-225. doi: 10.1016/j.ejogrb.2020.09.045. Epub 2020 Sep 28. PMID: 33011504.

54. Endometriosis doubles odds for miscarriage in patients undergoing IVF or ICSI / Pallacks C., Hirchenhain J., Krüssel J-S. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2017. - N.213. - P. 33-38. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.04.008.

55. Endometriosis increases the rate of spontaneous early miscarriage in women who have adenomyosis lesions / Bourdon M., Pham B., Marcellin L. [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2021. -N.18. - S. 1472-6483(21)00515-0. doi: 10.1016/j.rbmo.2021.10.003. Epub ahead of print. PMID: 34819248.

56. Endometriosis reduces ovarian response in controlled ovarian hyperstimulation independent of AMH, AFC, and women's age measured by follicular output rate (FORT) and number of oocytes retrieved / Nicolaus K., Bräuer D., Sczesny R. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. - N.300. -P. 1759-1765.

57. Endometriosis: absence of recurrence in patients after endometrial ablation / Bulletti C., DeZiegler D., Stefanetti M. [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - N.16. - P. 2676-2679.

58. ESHRE guideline: Management of women with endometriosis / Dunselman G.A.J., Vermeulen N., Becker C. [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - N.29. - P. 400-412. doi: 10.1093/humrep/det457.

59. ESHRE guideline: management of women with endometriosis / Human Reproduction. -2014. - N.29. - P. 400-412.

60. Esteves SC, Humaidan P, Alviggi C, Fischer R. The novel POSEIDON stratification of 'Low prognosis patients in Assisted Reproductive Technology' and its proposed marker of successful outcome. F1000Res. (2016) 5:2911. 10.12688/f1000research.10382.1

61. Estimation to efficiency of the multifunction method of endometriosis ovaries treatment / Nikitina I.M., Boiko V.I., Smiian S.A. [et al.] // Wiad. Lek. - 2020. - N.73(5). - P. 868-872. PMID: 32386360.

62. Evaluation of antioxidant status and oxidative stress markers in follicular fluid for human in vitro fertilization outcome / Nishihara T., Matsumoto K., Hosoi Y., Morimoto Y. // Reprod. Med. Biol.

- 2018. - N.17. - P. 481-486.

63. Evaluation of BCL6 and SIRT1 as Non-Invasive Diagnostic Markers of Endometriosis / Sansone A.M., Hisrich B.V., Young R.B. [et al.] // Curr. Issues Mol. Biol. - 2021. - N.43(3). - P. 13501360. doi: 10.3390/cimb43030096. PMID: 34698105.

64. Expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 in eutopic endometrium and peritoneal endometriosis / Matsuzaki S., Canis M., Murakami T. [et al.] // Fertil. Steril. - 2001 - N.75(5).

- P. 956-960. doi: 10.1016/s0015-0282(01)01752-6. PMID: 11334908.

65. Expression of the transmembrane mucins, MUC1, MUC4 and MUC16, in normal endometrium and in endometriosis / Dharmaraj N., Chapela P. J., Morgado M. [et al.] // Hum. Reprod. -2014. - N.29(8). - P. 1730-1738. doi: 10.1093/humrep/deu146. Epub 2014 Jun 17. PMID: 24939955; PMCID: PMC4093996.

66. Familial risk for endometriosis and its interaction with smoking, age at menarche and body mass index: a population-based cohort study among siblings / Kim H.J., Lee H.S., Kazmi S.Z. [et al.] // BJOG. - 2021. - N.128(12). - P. 1938-1948. doi: 10.1111/1471-0528.16769. Epub 2021 Jun 14. PMID: 34028167.

67. Fertility preservation for patients affected by endometriosis should ideally be carried out before surgery / Santulli P, Bourdon M, Koutchinsky S. [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2021. -N.43(5). P. 853-863. doi: 10.1016/j.rbmo.2021.08.023. Epub 2021 Aug 30. PMID: 34649771.

68. Fertility Preservation in Endometriosis Patients: Anti-Müllerian Hormone Is a Reliable Marker of the Ovarian Follicle Density / Garavaglia E., Sala C., Taccagni G. [et al.] // Front. Surg. -2017. - N. 4. - P. 40. doi: 10.3389/fsurg.2017.00040.

69. Getting to Know Endometriosis-Related Infertility Better: A Review on How

Endometriosis Affects Oocyte Quality and Embryo Development / Simopoulou M., Rapani A., Grigoriadis S. [et al.] // Biomedicines. - 2021. - N.9. - P. 273.

70. Gruber, T.M. Pathogenesis of Endometriosis: The Origin of Pain and Subfertility / Gruber T.M., Mechsner S. // Cells. - 2021. - N. 10(6). P. 1381. doi: 10.3390/cells10061381. PMID: 34205040; PMCID: PMC8226491.

71. Hoyle, A.T. Endometrioma / Hoyle A.T., Puckett Y. // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.

72. https://i.moscow/patents/RU2724384C1_20200623

73. https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2019.pdf

74. https://www.sart.org/

75. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/infertility

76. Identification and Validation of the Signatures of Infiltrating Immune Cells in the Eutopic Endometrium Endometria of Women With Endometriosis / Wu X.G., Chen J.J., Zhou H.L. [et al.] // Front. Immunol. - 2021. - N.12:671201. doi: 10.3389/fimmu.2021.671201. PMID: 34539624; PMCID: PMC8446207.

77. Imaging Modalities for Diagnosis of Deep Pelvic Endometriosis: Comparison between Trans-Vaginal Sonography, Rectal Endoscopy Sonography and Magnetic Resonance Imaging. A Head-to-Head Meta-Analysis / Noventa M., Scioscia M., Schincariol M. [et al.] //Diagnostics (Basel). - 2019. - N.9(4).

78. Immune-inflammation gene signatures in endometriosis patients / Ahn S.H., Dhalaj K., Young S.L. [et al.] // Fert. Steril. - 2016. - N.106. - P. 1420-1431.

79. Immunohistochemical characterization of endometrial leucocytes in endometritis / Disep B., Innes B.A., Cochrane H.R. [et al.] // Histopathology. - 2004. - N.45(6). - P. 625-632. doi: 10.1111/j.1365-2559.2004.02052.x. PMID: 15569054.

80. Impact of Endometriosis on Life-Course Potential: A Narrative Review / Missmer S.A., Tu F.F., Agarwal S.K. [et al.] // Int. J. Gen. Med. - 2021. - N.14. - P. 9-25. doi: 10.2147/IJGM.S261139. PMID: 33442286; PMCID: PMC7800443.

81. Impact of haemostatic sealant versus electrocoagulation on ovarian reserve after laparoscopic ovarian cystectomy of ovarian endometriomas: a randomised controlled trial / Chung J., Law T., Chung C. [et al.] // BJOG. - 2019. - N.126(10). - P. 1267-1275. doi: 10.1111/1471-0528.15807

82. Impact of hemostatic methods on ovarian reserve and fertility in laparoscopic ovarian cystectomy / Xiao J., Zhou J., Liang H. [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2019. - N.17(4). - P. 2689-2693. doi: 10.3892/etm.2019.7259.

83. Incidence of ovarian endometrioma among women with peritoneal endometriosis with and without a history of hormonal contraceptive use / Kavoussi S.K., Odenwald K.C., As-Sanie S.,

Lebovic D.I. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2017. - N.215. - P. 220-223. \

84. Interaction of sperm with endometrium can regulate genes involved in endometrial receptivity pathway in mice: An experimental study / Ajdary M., Zandieh Z., Amjadi F.S. [et al] // Int. J. Reprod. Biomed. - 2020. - N.18(10). - P. 815-824. doi: 10.18502/ijrm.v13i10.7765. PMID: 33134794; PMCID: PMC7569714.

85. International working group of AAGL, ESGE, ESHRE and WES. Endometriosis Classification, Staging and Reporting Systems: A Review on the Road to a Universally Accepted Endometriosis Classification / Vermeulen N., Abrao M.S., Einarsson J.I. [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2021. - N.11. - P. 1822-1848. doi: 10.1016/j.jmig.2021.07.023. Epub 2021 Oct 21. PMID: 34690085.

86. Is serum anti-Müllerian hormone (AMH) assay a satisfactory measure for ovarian reserve estimation? A comparison of serum and peritoneal fluid AMH levels / Kostrzewa M., Glowacka E., Stetkiewicz T. [et al.] // Adv. Clin. Exp. Med. - 2020. - N.29(7). - P. 853-856. doi: 10.17219/acem/121010

87. Kosei, N. ENDOMETRIAL POLYPS IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE: CLINICAL AND PATHOGENE-TIC VARIATIONS / Kosei N., Zakharenko N., Herman D. // Georgian Med. News. - 2017. - N.273. - P. 16-22. PMID: 29328024.

88. KRAS Activation and over-expression of SIRT1/BCL6 Contributes to the Pathogenesis of Endometriosis and Progesterone Resistance / Yoo J.Y., Kim T.H., Fazleabas A.T [et al.] // Sci. Rep. -2017. - N.7(1):6765. doi: 10.1038/s41598-017-04577-w. PMID: 28754906; PMCID: PMC5533722.

89. Lax, S.F. Pathology of Endometrial Carcinoma / Lax S.F. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017.

- N.943. - P. 75-96. doi: 10.1007/978-3-319-43139-0_3. PMID: 27910065.

90. Lessey, B.A. Endometrial receptivity in the eutopic endometrium of women with endometriosis: it is affected, and let me show you why / Lessey B.A., Kim J.J. // Fert. Steril. - 2017. -N.108. - P. 19-27.

91. Lessey, B.A. Homeostasis imbalance in the endometrium of women with implantation defects: the role of estrogen and progesterone / Lessey B.A., Young S.L. // Semin. Reprod. Med. - 2014.

- N.32(5). - P. 365-375. doi: 10.1055/s-0034-1376355. Epub 2014 Jun 24. PMID: 24959818.

92. Lessey, B.A. What exactly is endometrial receptivity? / Lessey B.A., Young S.L. // Fert. Steril. - 2019. - N. 111. - P. 611-617.

93. Levofloxacin or gonadotropin releasing hormone agonist treatment decreases intrauterine microbial colonization in human endometriosis / Khan K.N., Fujishita A., Muto H. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2021. - N.264. - P. 103-116. doi: 10.1016/j.ejogrb.2021.07.014. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34298448.

94. Liu, Z.Q. Circulating CD56+ NKG2D+ NK cells and postoperative fertility in ovarian

endometrioma / Liu ZQ, Lu MY, Liu B. // Sci Rep. - 2020. - N.10(1):18598. doi: 10.1038/s41598-020-75570-z. PMID: 33122818; PMCID: PMC7596045.

95. Lotus I: Рандомизированное III фазы контролируемое исследование сравнения пероральной формы дидрогестерона и вагинальной формы микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения, фокус на субанализ российской популяции / Сухих Г. Т., Баранов И. И., Мельниченко Г. А. и др. // Акушерство и гинекология. - 2017. - №7. - С. 75-95. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.7.75- 95 /

96. Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss / Stephenson M.D., McQueen D., Winter M., Kliman H.J. // Fertil. Steril. -2017. - N.107(3). - P. 684-690.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.11.029. Epub 2017 Jan 9. PMID: 28081870.

97. Maternal-Fetal Outcomes in Women with Endometriosis and Shared Pathogenic Mechanisms / Frincu F., Carp-Veliscu A., Petca A. [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2021. - N.57(11). -P. 1258. doi: 10.3390/medicina57111258. PMID: 34833476; PMCID: PMC8625694.

98. Mechsner, S. Endometriosis: An often unrecognized pain disorder Schmerz. / Mechsner S. // 2016. - N.30. - P. 477-490. doi: 10.1007/s00482-016-0154-1.

99. Medical or surgical treatment before embryo transfer improves outcomes in women with abnormal endometrial BCL6 expression / Likes C.E., Cooper L.J., Efird J. [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. - N.36(3). - P. 483-490. doi: 10.1007/s10815-018-1388-x. Epub 2019 Jan 4. PMID: 30610661; PMCID: PMC6439015.

100. Menstrual Characteristics of sub-Sahara Black African Women with and without Endometriosis / Ajayi A.B., Afolabi B.M., Ajayi V.D. [et al.] // West. Afr. J. Med. - 2021. - N.22. - P. 246-254. PMID: 33765376.

101. MUC2 polymorphisms are associated with endometriosis development and infertility: a case-control study / Chang C.Y., Chen Y., Lin W.C. [et al.] // BMC Med. Genet. - 2012. - N.13. - P. 15. doi: 10.1186/1471-2350-13-15. PMID: 22417007; PMCID: PMC3338096.

102. Mucin gene polymorphisms are associated with endometriosis in Korean women / Kim J.H., Kim T.H., Kim Y.S. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2020. - N.301(3). - P. 801-807. doi: 10.1007/s00404-019-05409-0. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31858233.

103. Non-invasive diagnosis of endometriosis and moderate-severe endometriosis with serum CA125, endocan, YKL-40, and copeptin quadruple panel / Guralp O., Kaya B., Tüten N. [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. - 2021. - Aug;41(6). - P. 927-932. doi: 10.1080/01443615.2020.1803245. Epub 2020 Oct 16. PMID: 33064040.

104. Ocena ekspresji cykliny E w rozrostach i raku blony sluzowej trzonu macicy u kobiet po menopauzie [Evaluation of cyclin E expression in endometrial hyperplasia and cancer in

postmenopausal women] / Bitner A, Zdziennicki A, Wlazlak E. [et al.] // Ginekol. Pol. - 2014 -N.85(9). - P. 665-671. Polish. doi: 10.17772/gp/1789. PMID: 25322537.

105. Oocyte competence in in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection patients suffering from endometriosis and its possible association with subsequent treatment outcome: a matched casecontrol study / Shebl O, Sifferlinger I, Habelsberger A. [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2017. - N.96. - P. 736- 734.

106. Organoids of Human Endometrium: A Powerful In Vitro Model for the Endometrium-Embryo Cross-Talk at the Implantation Site / Luddi A., Pavone V., Semplici B. [et al.] // Cells. - 2020. -N.9(5). - P. 1121. doi: 10.3390/cells9051121. PMID: 32366044; PMCID: PMC7291023.

107. Ovarian function following use of various hemostatic techniques during treatment for unilateral endometrioma: A randomized controlled trial /Araujo R.S.D.C., Maia S.B., Baracat C.M.F. [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2021. - Sep 3. doi: 10.1002/ijgo.13912. Epub ahead of print. PMID: 34478564.

108. Ovarian reserve in women with endometriosis under total cystectomy compared to partial cystectomy: A randomized clinical trial / Javaheri A., Ashkezar S.K., Eftekhar M., Tafti S.Z.G. // Int. J. Reprod. Biomed. - 2021. - N.19(7). - P. 619-624. doi: 10.18502/ijrm.v19i7.9472. PMID: 34458670; PMCID: PMC8387706.

109. Ovarian stimulation for freeze-all IVF cycles: A systematic review / Mizrachi Y., Horowitz E., Farhi J. [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2020. - N.26. - P. 118-135. doi: 10.1093/humupd/dmz037.

110. Oxidative stress-induced apoptosis in granulosa cells involves JN.K.; p53 and Puma / Yang H., Xie Y., Yang D., Ren D. // Oncotarget. - 2017. - N.8. - P. 25310-25322. doi: 10.18632/oncotarget.15813.

111. P27Kip1 is down-regulated in the endometrium of women with endometriosis / Schor E., da Silva I.D., Sato H. [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - N.91(3). - P. 682-686. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.12.070. Epub 2008 Mar 5. PMID: 18321488.

112. P27kip1 overexpression regulates IL-1ß in the microenvironment of stem cells and eutopic endometriosis co-cultures / Gon9alves G.A., Invitti A.L., Parreira R.M. [et al.] // Cytokine. -2017. - N.89. - P. 229-234. doi: 10.1016/j.cyto.2015.12.015. Epub 2016 Jan 23. PMID: 26817396.

113. Parasar, P. Endometriosis: Epidemiology, diagnosis, and clinical management / Parasar, P., Ozcan, P., & Terry, K. L. // Current. Obstetrics. and Gynecology Reports. - 2017. - N.6(1). - P. 3441. 10.1007/s13669-017-0187-1

114. Park, S. Differences in metabolic syndrome indicators by body mass index of women with endometriosis / Park S., Chung C. // Nurs. Open. - 2021. - N.8(6). - P. 3306-3314. doi: 10.1002/nop2.1047. Epub 2021 Sep 1. PMID: 34469076; PMCID: PMC8510718.

115. Park, S. Myricetin inhibits endometriosis growth through cyclin E1 down-regulation in vitro and in vivo / Park S., Song G., Lim W. // J. Nutr. Biochem. - 2020. - N.78:108328. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.108328. Epub 2019 Dec 23. PMID: 31952013.

116. Peters, A. Hemostasis during ovarian cystectomy: systematic review of the impact of suturing versus surgical energy on ovarian function / Peters A., Rindos N.B., Lee T. // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2017. - N.24(2). - P. 235-246. doi: 10.1016/j.jmig.2016.12.009.

117. Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization / Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A. // Hum. Reprod. - 2017. - N. 32 (5). - P. 10191027.

118. Possible Role of the Posterior Compartment Peritonectomy, as a Part of the Complex Surgery, Regarding Recurrence Rate, Improvement of Symptoms and Fertility Rate in Patients with Endometriosis, Long-Term Follow-Up / Abesadze E., Sehouli J., Mechsner S., Chiantera V.J. // Minim. Invasive Gynecol. - 2020. - N.27. - P. 1103-1111. doi: 10.1016/j.jmig.2019.08.019.

119. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Endometriosis and infertility: A committee opinion / Fertil. Steril. - 2012. - N. 98. - P. 591-598. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.031.

120. PRAHA Study Group. Preservation of the ovarian reserve and hemostasis during laparoscopic ovarian cystectomy by a hemostatic agent versus suturing for patients with ovarian endometriosis: study protocol for randomized controlled, non-inferiority trial (PRAHA-2 trial) / Lim H., Park S. J, Paik H. [et al.] // Trials. - 2021. - N22(1). - P. 473. doi: 10.1186/s13063-021-05431-1. PMID: 34289889; PMCID: PMC8293561.

121. Pregnancy outcomes after in vitro fertilization for moderate and severe endometriosis. A case-control study / Ribot E., Berbis J., Hamouda I. [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. - 2021.

- N. 51(2):102274. doi: 10.1016/j.jogoh.2021.102274. Epub ahead of print. PMID: 34844027.

122. Preservation of ovarian reserve and hemostasis during laparoscopic ovarian cystectomy: a randomized controlled trial / Park S.J., Mun J., Oh S. [et al.] // J. Minimal. Invasive Gynecol. - 2020.

- P. 62. doi: 10.1016/j.jmig.2020.08.424.

123. Prolonged cyclical and continuous regimens of dydrogesterone are effective for reducing chronic pelvic pain in women with endometriosis: results of the ORCHIDEA study / Sukhikh G.T., Adamyan L.V., Dubrovina S.O. // Fertil Steril. - 2021. - Dec;116(6). - P. 1568-1577. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.07.1194. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34465452.

124. Prophylactic procedures associated with gynecological surgery for the management of superficial endometriosis and adhesions. Clinical practice guidelines from the French College of Gynecologists and Obstetricians (CNGOF) / Ouazana M., Kerbage Y., Chauvet P. [et al.] // J. Gynecol.

Obstet. Hum. Reprod. - 2021. - N.50(10). - P. 102206. doi: 10.1016/j.jogoh.2021.102206. Epub 2021 Aug 12. PMID: 34391952.

125. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis / Tummon I., Asher L., Martin J., Tulandi T. // Fertil. Steril. - 1997. - N.68. - P. 8-12.

126. Recurrent Pregnancy Loss and Inappropriate Local Immune Response to Sex Hormones / Itsekson A.M., Seidman D.S., Zolti M. [et al.]. - 2007.

127. Reduced expression of biomarkers associated with the implantation window in women with endometriosis / Wei Q., St Clair J.B., Fu T. [et al.] // Fertil Steril. - 2009. - N.91(5). - P. 1686-1691. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.02.121

128. Risk of Gynecologic Cancer According to the Type of Endometriosis / Saavalainen L., Lassus H., But A. [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2018. - N.131(6). - P. 1095-1102.

129. Roman, H. Endometriosis Surgery and Preservation of Fertility, What Surgeons Should Know / Roman H. // J. Visc. Surg. - 2018. - N.155. - P.31-36. doi: 10.1016/j.jviscsurg.2018.03.002.

130. Sexual function in endometriosis patients and their partners: effect of the disease and consequences of treatment / Pluchino N. [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - N.22. - P. 762-774. doi: 10.1093/humupd/dmw031.

131. Single-cell RNA sequencing of oocytes from ovarian endometriosis patients reveals a differential transcriptomic profile associated with lower quality. - Hum Reprod. - 2019.

132. Somigliana, E. Fertility Preservation in Women with Endometriosis: Speculations Are Finally over, the Time for Real Data Is Initiated / Somigliana E., Vercellini P. // Fertil. Steril. - 2020. -N.113. - P. 765-766. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.12.020.

133. Sorcin is involved during embryo implantation via activating VEGF/PI3K/Akt pathway in mice / Gupta K., Sirohi V.K., Kumari S. [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2018. - N.60(2). - P. 119-132. doi: 10.1530/JME-17-0153. Epub 2017 Dec 22. PMID: 29273681.

134. Stoop, D. Oocyte Vitrification for Elective Fertility Preservation: Lessons for Patient Counseling / Stoop D. // Fertil. Steril. - 2016. - N.105. - P. 603-604. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.12.044.

135. Surgical diminished ovarian reserve after endometrioma cystectomy versus idiopathic DOR: comparison of in vitro fertilization outcome / Roustan A., Perrin J., Debals-Gonthier M. [et al.] // Hum. Reprod. - 2015. - Apr;30(4). - P. 840-847. doi: 10.1093/humrep/dev029. Epub 2015 Mar 3. PMID: 25740883.

136. The Clinical Outcome of Laparoscopic Surgery for Endometriosis on Pain, Ovarian Reserve, and Cancer Antigen 125 (CA-125): A Cohort Study / Sarbazi F., Akbari E., Karimi A. [et al.] // Int. J. Fertil. Steril. - 2021. - Oct;15(4). - P. 275-279. doi: 10.22074/IJFS.2021.137035.1018. Epub 2021

Oct 16. PMID: 34913296.

137. The cost of illness and economic burden of endometriosis and chronic pelvic pain in Australia: a national online survey / Armour M., Lawson K., Wood A. [et al.] // PLoS ONE. - 2019. -N.14:e0223316. doi: 10.1371/journal.pone.0223316.

138. The Effect of Laparoscopic Endometrioma Surgery on Anti-Müllerian Hormone: A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis / Moreno-Sepulveda J., Romeral C., Niño G., Pérez-Benavente A. // JBRA Assist. Reprod. - 2021. doi: 10.5935/1518-0557.20210060. Epub ahead of print. PMID: 34755503.

139. The impact on ovarian reserve of different hemostasis methods in laparoscopic cystectomy: a systematic review and meta-analysis / Baracat C.M.F., Abdalla-Ribeiro H.S.A., Araujo R. [et al.] // Rev. Bras. Ginecol. Obstet.- 2019. - N.41(6). - P. 400-408. doi: 10.1055/s-0039-1692697.

140. The management of chronic pain in older persons: AGS Panel on Chronic Pain in Older Persons. American Geriatrics Society / J. Am. Geriat.r Soc. - 1998. - N.46(5). - P. 635-651. doi: 10.1111/j.1532-5415.1998.tb01084.x. Erratum in: J Am Gerriatr Soc 1998 Jul;46(7):913. PMID: 9588381.

141. The role of fertility preservation in patients with endometriosis / Carrillo L., Seidman D.S., Cittadini E., Meirow D. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2016. - N.33(3). - P. 317-323. doi: 10.1007/s10815-016-0646-z. Epub 2016 Jan 14. PMID: 26768141; PMCID: PMC4785156.

142. The Role of Fertility Preservation in Women with Endometriosis: A Systematic Review / Lantsberg D., Fernando S., Cohen Y., Rombauts L. // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2020. - N.27. - P. 362-372. doi: 10.1016/j.jmig.2019.09.780.

143. The Role of Inflammatory Hematological Markers in Predicting IVF Success / Ozgu-Erdinc A.S., Coskun B., Yorganci A.[et al.] // JBRA Assist Reprod. - 2021. - N.25(1). P. 71-75. doi: 10.5935/1518-0557.20200050. PMID: 32759097; PMCID: PMC7863106.

144. The severity and frequency distribution of endometriosis subtypes at different ages: a model to understand the natural history of endometriosis based on single centre/single surgeon data / Koninckx PR., Ussia A., Wattiez A. [et al.] // Facts. Views. Vis. Obgyn. - 2021. - N.13(3). - P. 211-221. doi: 10.52054/FVV0.13.3.028. PMID: 34555875.

145. Treatment of endometriosis: a review with comparison of 8 guidelines / Kalaitzopoulos D R., Samartzis N., Kolovos G.N. [et al.] // BMC Womens Health. - 2021. - N.21(1). P. 397. doi: 10.1186/s12905-021-01545-5. PMID: 34844587; PMCID: PMC8628449.

146. Understanding and improving endometrial receptivity / Miravet-Valenciano J.A., Rincon-Bertolin A., Vilella F., Simon C. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2015. - N.27. - P. 187-192.

147. Understanding Ovarian Hypo-Response to Exogenous Gonadotropin in Ovarian Stimulation and Its New Proposed Marker-The Follicle-To-Oocyte (FOI) Index / Alviggi C, Conforti A,

Esteves SC. [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - N.9. - P. 589. doi: 10.3389/fendo.2018.00589. PMID: 30386293; PMCID: PMC6199413.

148. Usefulness of hemostatic sealants for minimizing ovarian damage during laparoscopic cystectomy for endometriosis / Choi C., Kim W.Y., Lee D.H., Lee S.H. // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2018. - N.44(3). - P. 532-539. doi: 10.1111/jog.13542.

149. Vander Borght, M. Fertility and infertility: Definition and epidemiology / Vander Borght M, Wyns C. // Clin. Biochem. - 2018. - N.62. - P. 2-10.

150. Wang, J.Q. Adverse pregnancy outcomes for women with endometriosis: a systematic review and meta-analysis / Wang J.Q., Zhang J.M., Qian B. // Ginekol. Pol. - 2021. - Sep 20. doi: 10.5603/GP.a2021.0081. Epub ahead of print. PMID: 34541648.

151. When and how should peritoneal endometriosis be operated on in order to improve fertility rates and symptoms? The experience and outcomes of nearly 100 cases / Dückelmann A.M., Taube E., Abesadze E. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2021. doi: 10.1007/s00404-021-05971-6.

152. Young, S.L. Progesterone function in human endometrium: clinical perspectives / Young S.L., Lessey B.A. //Semin. Reprod. Med. - 2010. - N.28(1). - P. 5-16. doi: 10.1055/s-0029-1242988. Epub 2010 Jan 26. PMID: 20104424.