Характеристика онкогинекологической патологии, обусловленной папилломавирусами, у ВИЧ-инфицированных женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Зуева Анна Григорьевна

• Зуева Анна Григорьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Зуева Анна Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

С.

Введение 6 Часть I. Обзор литературы

Глава 1. ВИЧ-инфекция и ассоциированные заболевания

1.1. Патогенез нарушений при ВИЧ-инфекции

1.2. Оппортунистические заболевания у больных 15 ВИЧ-инфекций

Глава 2. Вирус папилломы человека и ассоциированные 18 с ним заболевания

2.1. Патогенез нарушений при ВПЧ-инфекции

2.2. Факторы риска инфицирования ВПЧ и развития 25 ассоциированного с ним заболевания

2.3. Использование ВПЧ-тестов в диагностике предрака 28 и рака шейки матки

Глава 3. Особенности сочетанного течения ВИЧ-инфекции

и ВПЧ-инфекции Часть II. Собственные исследования

Глава 1. Материалы и методы исследования

1.1. Дизайн исследования

1.2. Материалы и методы исследования

1.3. Методы статистической обработки 47 Глава 2. Клиническая характеристика пациентов

Глава 3. Сравнительная характеристика результатов ВПЧ-ПАП-теста 55 в исследуемых группах

Глава 4. Сравнительный гинекологический скрининг у пациенток 69 с ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции

Глава 5. Клинические примеры

Обсуждение результатов

Итоги исследования

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений

АБЭ ацетобелый эпителий

АПК антиген-презентирующей клетки

АРВТ антиретровирусная терапия

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ВКР высокий канцерогенный риск

ВПЧ вирус папилломы человека

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

ВЭБ вирус Эпштейн-Барр

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ интерлейкин

ИЛ-2 интерлейкин

ИППП инфекции, передаваемые половым путем

ИНЗ иоднегативная зона

ИФА иммуноферментный анализ

ЛПС липополисахариды

МАТ моноклональные антитела

МНС major histocompatibility complex - главный комплекс

гистосовместимости

ПЦР полимеразная цепная реакция

РНК рибонуклеиновая кислота

РШМ рак шейки матки

СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

ФНО фактор некроза опухоли

ЦМВИ цитомегаловирусная инфекция

ЦМД центр молекулярной диагностики

ЦТЛ ц ит отоксические Т-лимфоциты

ASCCP American Society of Colposcopy and Cervical Pathology

ACS-US кл етки плоского эпителия с атипией неясного значения

CDC centre for disease control - центр по контролю заболеваний США

CIN cervical intraepithelial neoplasia - цервикальная интраэпителиальная

неоплазия

ESIDOG european society for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynaecology Европейское Общество инфекционных болезней в акушерстве и гинекологии

HAART highly active anti-retroviral therapy - высокоактивная

антиретровирусная терапия HPV human papillomavirus - папилломавирусы человека

high grade squamous intraepithelial lesion - высокая степень HSIL плоскоклеточного интраэпителиального поражения

TCR T-cell receptor - Т-клеточный рецептор

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика онкогинекологической патологии, обусловленной папилломавирусами, у ВИЧ-инфицированных женщин»

Актуальность проблемы

Эпидемия ВИЧ-инфекции в России стремительно развивается. Общее число зарегистрированных россиян, инфицированных ВИЧ, составило к 31 декабря 2017 года 1 167 581 человек [Покровский В.В., Ладная Н.Н., 2017]. В последние годы в России увеличилось число случаев передачи вируса при гетеросексуальных контактах. Это привело к росту доли женщин репродуктивного возраста среди пациентов с ВИЧ-инфекцией. Доля женщин среди ВИЧ-инфицированных россиян достигает 40% и более, что имеет социально-экономическое значение и может также повлиять на демографическую ситуацию в стране. Инфицирование ВИЧ большого числа женщин (более 410 тыс.) не может не сказаться на воспроизводстве российского населения [Покровский В.В., Ладная Н.Н., Покровская А.В., 2017]. Гинекологическое здоровье ВИЧ-инфицированной женщины и сохранение возможности рождения у нее здорового ребенка является приоритетным направлением в мероприятиях ВОЗ.

Генотипы вируса папилломы человека с высоким онкогенным риском, то есть 16, 18, 33, 35, 52, 53, являются основной причиной рака шейки матки [Шипулина О.Ю., 2013; Munoz N. et al., 2004; Khan M.J. et al., 2005]. ВИЧ-инфицированные женщины имеют более высокую угрозу приобрести папилломавирусую инфекцию, чем ВИЧ-негативные женщины, а также более высокий риск персистенции и малигнизации [Ellerbrock TV, et al., 2000; Hawes SE, et al., 2003; Guiguet M, et, 2009; Abraham AG, et al., 2013]. По мнению многих исследователей у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с ВИЧ-негативными чаще встречается CIN ^mcal intraepithelial neoplasia) и рак шейки матки [Clifford G.M., et al. 2006; Moodley J.R., et al., 2006], даже после учета таких факторов риска, как возраст, сексуальное поведение и курение.

По данным иностранных исследований, ВИЧ-инфицированные женщины подвергаются высокому риску хронической инфекции ВПЧ из-за нарушенной способности элиминировать вирус [Barnett D., 2008;].

У женщин с низким содержанием CD4-лимфоцитов (менее 200 клеток/ммЗ) регистрируется самый высокий показатель распространенности ВПЧ-инфекции, и чаще - это именно типы ВПЧ высокого онкогенного риска [Оиегг A., et а1., 2006]. Поэтому данная группа женщин подвергаются в большей степени возможности развития рака шейки матки.

В Российской Федерации проведено много исследований по проблеме онкогинекологической патологии, обусловленной папилломавирусами, но при этом отсутствуют сведения о распространенности и клинических особенностях этой группы заболеваний у ВИЧ-инфицированных женщин. В этой связи для более полного понимания патологических процессов болезни и адекватного диспансерного ведения женщин целесообразно проведение исследования для определения распространенности папилломавирусной инфекции и ее клинических особенностей у ВИЧ-инфицированных женщин.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения настоящего диссертационного исследования явились научные результаты в области изучения распространенности вируса папилломы человека и клинического значения различных генотипов ВПЧ в развитиии онкологических заболеваний. При большом количестве работ по изучаемой проблематике, в отечественной литературе практически отсутствуют сведения по изучению особенностей гинекологической патологии при ВПЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин, что обусловливает актуальность данной темы.

Цель исследования

Изучение эпидемиологической и клинической характеристики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии для совершенствования оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным женщинам.

Задачи исследования

1. Определить распространенность ВПЧ, включая онкогенные типы, среди ВИЧ-инфицированных женщин.

2. Сравнить спектр выявляемых генотипов и миксты генотипов ВПЧ у ВИЧ-инфицированных женщин и женщин без ВИЧ-инфекции.

3. Определить долю женщин с дисплазиями шейки матки среди ВИЧ-инфицированных и изучить связь дисплазиий с наличием ВПЧ.

4. Изучить взаимосвязь наличия ВПЧ и уровня СЭ4-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных женщин.

5. Изучить связь антиретровирусной терапии и развития дисплазий у ВИЧ-инфицированных женщин.

Научная новизна исследования

Впервые проведено исследование по определению распространенности заболеваний, вызванных вирусами папилломы человека у ВИЧ-инфицированных женщин в России.

Оценена корреляция развития онкогинекологических заболеваний и уровня СД4-лимфоцитов и РНК ВИЧ в российской популяции женщин.

Впервые в России изучено влияние АРВТ на развитие дисплазий у ВИЧ-инфицированных женщин.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые у больных ВИЧ-инфекцией женщин на разных стадиях болезни проведено определение распространенности различных генотипов вируса папилломы человека и изучена их связь с развитие онкогинекологической патологии.

Исследование позволило получить информацию, необходимую для совершенствования системы наблюдения и оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией. Новые сведение о распространенности онкогенных генотипов ВПЧ в популяции ВИЧ-инфицированных женщин, и генотипов

позволят обосновать необходимость изменения алгоритма пре-скрининга рака шейки матки и оптимизацию режима вакцинации против ВПЧ у данной категории женщин.

Методология и методы исследования

В исследование включено 169 больных ВИЧ-инфекцией, которые наблюдаются в клинико-диагностическом отделении СПИД Федерального бюджетного учреждения науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора. Группу контроля составили 406 практически здоровых человека, которые проходили скринговое обследование на выявление ВПЧ в данном институте.

Методы исследования: эпидемиологические, клинические, биохимические, серологические, иммунологические, инструментальные, молекулярно-биологические.

Для статистической обработки полученных данных использованы программы Microsoft Office Excel 2007 и Statistica 8.0. Для оценки статистической достоверности применялся метод Манна-Уитни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У ВИЧ-инфицированных женщин чаще наблюдаются миксты генотипов ВПЧ в отличие от группы контроля.

2. Все случаи дисплазий были связаны с выявлением ВПЧ у ВИЧ-инфицированных женщин. ВПЧ и дисплазии чаще были выявлены при низком значении уровня СЭ4-лимфоцитов

3. Не получено достоверных данных о влиянии приема АРВТ ВИЧ-инфицированными женщинами на наличие дисплазий.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования определяется обследованием 169 больных ВИЧ-инфекцией и 406 практически здоровых лиц

с применением современных клинико-лабораторных, иммунологических, инструментальных методов исследования и адекватной статистической обработкой данных с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2007 и Statistica 8.0 для Windows.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на совещании «О дополнительных мерах по реализации поручений Правительственной комиссии по охране здоровья граждан по вопросу предупреждения распространения ВИЧ -инфекции в Российской Федерации» (г. Суздаль,

8 - 10 декабря 2016 г.).

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы Клинико-диагностического отделения СПИД ФБУН "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" и при подготовке лекций для врачей-инфекционистов в системе непрерывного медицинского образования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработаны методология и дизайн научного исследования, выполнен сбор данных, статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы. Автор осуществлял клинико-лабораторный мониторинг пациентов. Полученные результаты были проанализированы и обобщены автором.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 29 отечественных и 87 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 32 рисунками, 6 таблицами и 3 клиническими примерами.

Часть I. Обзор литературы

Глава 1. ВИЧ-инфекция и ассоциированные с ней заболевания

Современная эпидемиология ВИЧ-инфекции характеризуется изменением социальной среды распространения, преобладающих путей передачи, частым сочетанием с другими инфекциями, а вследствие этого способностью существенно влиять на здоровье нынешних и будущих поколений людей. В настоящее время в результате развивающейся эпидемии ВИЧ-инфекция является глобальной медико-социальной проблемой [27]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), всего в мире зарегистрировано 78 млн случаев ВИЧ-инфекции, а в 2016 г. в мире насчитывалось примерно 36,7 млн человек. [5]

По состоянию на 31 декабря 2017 года кумулятивное количество зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции среди граждан Российской Федерации составило 1 220 659 человек. В конце 2017 г. в стране проживало более 943 999 россиян с диагнозом ВИЧ-инфекция, исключая 276 660 умерших больных. За 2017 год сообщено о 104 402 новых случаев ВИЧ-инфекции (по предварительным данным), исключая выявленных анонимно и иностранных граждан, что на 2,2% больше чем за 2016 год. [2].

Пораженность ВИЧ-инфекцией на 31 декабря 2017 г. составила 643,0 на 100 тыс. населения России. Наибольший уровень пораженности населения наблюдается в возрастной группе от 30 до 44 лет. 3,3% российских мужчин в возрасте 35 - 39 лет живут с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции. [2].

Необходимо отметить, что ВИЧ-инфекция вышла за пределы уязвимых групп населения и активно распространяется в общей популяции. С 2016 г. существенно выросла роль полового пути передачи ВИЧ-инфекции, в 2017 году эта тенденция только укрепилась, более того половой путь обогнал наркотический. Так, в 2017 г. при гетеросексуальных контактах заразились 53,5% лиц, а доля инфицированных ВИЧ при употреблении внутривенных наркотиков снизилась до 43,6 %. В связи с увеличением числа случаев передачи вируса при гетеросексуальных контактах возрастает и количество женщин

репродуктивного возраста среди пациентов с ВИЧ-инфекцией. В настоящее время доля ВИЧ-инфицированных женщин достигает 40% и более. Женщины инфицируются ВИЧ в более молодом возрасте, уже в возрастной группе 25 - 29 лет около 1% были заражены ВИЧ, еще выше доля инфицированных женщин в возрастной группе 30 - 34 г. - 1,6%. Инфицирование ВИЧ большого числа женщин (более 410 тыс.) не может не сказаться на воспроизводстве населения. Это представляет серьезную проблему не только для медицины, но и имеет социально-экономическое значение и оказывает влияние на демографическую ситуацию.

1.2 Патогенез нарушений при ВИЧ-инфекции

Основным механизмом в патогенезе ВИЧ-инфекции являются изменения в системе иммунитета [7, 10, 18, 23, 88]. Попадая в организм человека, вирус при помощи гликопротеида оболочки gр120 закрепляется на мембране клеток с рецептором СD4+ и ко-рецептором ССЯ5 либо его аналогом СХСЯ4. Вирус соединяется с мембраной клетки, и происходит дезинтеграция вирусного ядра и выброс РНК ВИЧ в цитоплазму [4,19].

Главную роль в патогенезе иммунологических дисфункций при ВИЧ-инфекции играет константная активация клеток иммунной системы как реакция на персистирование вируса в организме [80].

Потенциальной причиной хронической иммунной активации может быть наличие в крови значительного числа продуктов микробного распада -липополисахаридов (ЛПС), что подтверждается снижением уровня ЛПС под влиянием антиретровирусной терапии [36, 50].

ВИЧ-инфекция характеризуется прогрессирующим снижением количества СЭ4-лимфоцитов, для объяснения чего предложено несколько механизмов.

Во-первых, CD4-лимфоциты являются основной мишенью для ВИЧ. Вирус оказывает прямое цитотоксическое действие на инфицированные им клетки. Гибель лимфоцитов может происходить в результате образования синцитиев -гигантских многоядерных клеток, формирующихся при слиянии инфицированных и неинфицированных CD4-лимфоцитов. Известно, что при выявлении в крови

у пациента штаммов вируса, вызывающих образование синцития, ВИЧ-инфекция прогрессирует быстрее [4, 23, 59].

Помимо прямого цитотоксического действия, ВИЧ запускает клеточный и гуморальный иммунный ответ, который приводит к гибели как инфицированных, так и неинфицированных CD4-лимфоцитов, несущих

на своей поверхности вирус или его антигены. Противовирусную защиту обеспечивают цитотоксические лимфоциты, естественные киллеры и антитела [13, 23, 33].

Кроме прямого цитотоксического действия, ВИЧ является стартовым механизмом для активации клеточной и гуморальной иммунной реакции, который приводит к гибели как инфицированных, так и неинфицированных СЭ4-лимфоцитов, которые имеют на своей поверхности вирус или его антигены. Цитотоксические лимфоциты, естественные киллеры и антитела гарантируют противовирусную защиту. [13, 23, 33].

Мишенью для ВИЧ также является тимус - специализированный лимфоидный орган, где дифференцируются Т-лимфоциты. В тимусе имеется большое количество CD4+ клеток на разных стадиях созревания [13]. В процессе морфологического исследования тимуса у ВИЧ-инфицированных пациентов выявляется снижение количества тимоцитов и другие изменения структуры. [82].

При морфологическом исследовании тимуса у ВИЧ-инфицированных пациентов обнаруживается уменьшение количества тимоцитов и другие изменения структуры. В пользу данной гипотезы свидетельствует и то, что при внутриутробном заражении плода ВИЧ быстрое прогрессирование заболевания наблюдается у 20 - 30% детей [82]. В основе этого, по-видимому, лежит разрушение вирусом клеток-предшественников в тимусе, и, как следствие, глубокое нарушение его функции. Быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции наблюдается и у лиц пожилого возраста, у которых тимус отсутствует вследствие инволюции. Оба эти наблюдения подтверждают важную роль тимуса в поддержании пула «наивных» Т-лимфоцитов и пополнении их запаса в условиях ускоренной гибели.

Таким образом, основные иммунологические сбои при ВИЧ-инфекции связаны не только с уменьшением объема CD4-лимфоцитов.

1.3 Оппортунистические поражения у больных ВИЧ-инфекций

Известно, что по мере прогрессирования иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается развитие оппортунистических заболеваний различной этиологии и локализации. Оппортунистические заболевания при ВИЧ-инфекции - уникальная группа болезней, отличающихся по ряду свойств не только от коммунальных и внутрибольничных инфекций, но и от инфекций, развивающихся при других иммунодефицитных состояниях. Эта уникальность заключается как в частоте встречаемости той или иной оппортунистической инфекции, так и в особенностях клинического течения, отношения к используемой терапии т др. Оппортунистические заболевания -основная причина летальных исходов у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекцией [19]. Оппортунистические инфекции имеют протозойную, грибковую, бактериальную и вирусную этиологию.

Наиболее распространенными индикаторные заболевания у больных с установленным диагнозом СПИД в Российской Федерации на 31 декабря 2016 года являются: туберкулез легких (58,7%), туберкулез внелегочный (20%), Синдром истощения, обусловленный' воздействием ВИЧ, другие микобактериозы или недифференцированные микобактериозы, диссеминированные или внелегочные (10%), пневмоцистная пневмония (7,3%), кандидоз пищевода (5,4%), энцефалопатия, обусловленная воздействием ВИЧ (4,6%), кандидоз трахеи, бронхов и легких (2,9%), микобактериозы, вызванные M.Kansasii, M.avium, диссеминированные и внелегочные (2,4%), пневмонии возвратные (2 раза и более в течение 12 мес.) (2,1%), Токсоплазмоз мозга (2,1%), цитомегаловирусная инфекция (с поражением других органов кроме печени, селезенки, лимфоузлов) (2,0%), саркома Капоши (пневмонии возвратные: 2 раза и более в течение 12 мес.) (1,4%), иммунобластическая саркома (1,2%), рак шейки матки (инвазивный) (0,9%), лимфома мозга первичная (0,7%), прогрессирующая многоочаговая

лейкоэнцефалопатиям (0,7%), криптококкоз внелегочный (0,6%), простой герпес, хронические язвы, сохраняющиеся более 1 мес., или бронхит, пневмония, эзофагит (0,5%), лимфома Беркитта (0,4%), сальмонеллезные септицемии (0,2%), цитомегаловирусный ретинит (с потерей зрения) (0,2%), криптоспородиоз кишечника хронический (продолжительность более 1 мес.) (0,1%), изоспориаз кишечника (длительность более 1 мес.) (0,1%) [2]

Некоторые виды онкологических заболеваний часто встречаются у больных ВИЧ-инфекцией, они считаются СПИД-индикаторными болезнями. В развивающихся странах у 4 из 10 больных СПИДом в тот или иной момент болезни развивается рак. С широтой применения антиретровирусной терапии снизилось число случаев саркомы Капоши и неходжкинской лимфомы. Большинство других онкологических заболеваний не замедлились благодаря АРТ. Взаимосвязь между ВИЧ-инфекцией и другими онкологическими заболеваниями до сих пор не до конца ясна.

ВИЧ-инфицированные женщины имеют больший риск развития внутриэпителиальной неоплазии шейки матки. Это рост аномальных, предраковых клеток в шейке матки или нижней части матки. Эти клетки со временем могут перерасти в инвазивный рак шейки матки и захватывать более глубокие слои шейки матки. Внутриэпиталиальная неоплазия должна своевременно лечиться чтобы не дать ей возможность перерасти в инвазивный рак. Некоторые исследования показали, что нелеченая неоплазия шейки матки с большей вероятностью переходит в инвазивный рак у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у здоровых. Шансы на возникновения рецидива после прохождения лечения довольно высоки, что связывают с функцией женской иммунной системы. Женщины, имеющие число CD4-клеток ниже 100кл/мкл, имеют более высокие шансы рецидива.

ВИЧ-позитивные женщины с инвазивным раком шейки матки и хорошей иммунной функцией обычно нормально переносят хирургическое вмешательство и проходят то же лечение, что и ВИЧ-негативные женщины. По опыту многих врачей больным с запущенной формой заболевания само облучение помогает

плохо. Обычно таким пациентам проводят химиотерапию. После прохождения курса лечения такие больные должны постоянно находиться под наблюдением врача, чтобы убедиться, что не возникнет рецидива. Во время лечения рака иммунный статус женщины должен постоянно контролироваться, а также нельзя прерывать прием антиретровирусных препаратов. Эти лекарства назначаются для улучшения результатов лечения инвазивного РШМ у ВИЧ-инфицированных женщин, невзирая на число CD4 клеток.

Женщины больные ВИЧ-инфекцией и РШМ одновременно вылечиваются от рака не так успешно, как ВИЧ-отрицательные пациентки. Женщины с количеством CD4 клеток больше 500 склонны к более быстрому выздоровлению.

В Америке было проведено единовременное популяционное обследование двух групп женщин: 344 ВИЧ-положительных и 325 ВИЧ-отрицательных. У пациенток с положительными тестами на ВИЧ и ВПЧ чаще обнаруживали CIN, чем у ВИЧ-отрицательных женщин с положительным тестом на ВПЧ. Практически все исследования обращают внимание на более высокую заболеваемость CIN у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с группами контроля. Maiman выявил CIN у 39 % ВИЧ-инфицированных женщин при отсутствии патологии в пап-мазках. По его мнению, эти женщины должны проходить цитологическое исследование с кольпоскопией или кольпофотографией каждые 6 мес.

Частота ложноотрицательных результатов цитологического метода не превышала 10 - 19 %, что было показано в нескольких крупных международных исследованиях, включающих несколько сотен больных. Было подсчитано, что при цитологическом исследовании мазков у 398 ВИЧ-инфицированных больных, которые действительно имели CIN высокой степени, патология не была выявлена только в 0,8 % случаев. По последним рекомендациям, все ВИЧ-позитивные женщины должны проходить цитологическое исследование. При нормальных результатах ПАП-теста, следующее взятие мазка необходимо повторить через 6 мес., а затем - не реже 1 раза в год в случае отсутствия патологии в предыдущих мазках. Если в первом ПАП-мазке выявлено атипия неясного генеза исследование следует повторить через 3 мес. Также необходимо пройти процедуру

кольпоскопии. По данным многих литературных источников повышенный риск развития CIN у ВИЧ-инфицированных женщин также зависит от функционального состояния Т-клеточного звена иммунитета. Число Т-клеток и соотношение Т4/Т8 у больных CIN на фоне ВИЧ-инфекции снижено в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями у ВИЧ-инфицированных женщин, но без CIN. При обследовании 398 ВИЧ-инфицированных и 357 ВИЧ-отрицательных больных Wright определил, что независимыми прогностическими факторами для возникновения и прогрессирования CIN были число Т-лимфоцитов CD4+ менее 200/мкл, а также возраст старше 34 лет. [112]. Johnson сделал наблюдение, что ВПЧ-18 встречался у 50 % больных, у которых количество Т-клеток CD4 было менее 200/мкл, при том, что распространенность этого типа вируса среди всех ВИЧ-инфицированных больных составляет 19 %. Эффективность различных методов лечения CIN у ВИЧ-инфицированных женщин низкая. Криохирургический метод оказался неэффективным в 48 - 78 % случаев, ножевая конизация - в 50 %, а петлевая электроэксцизия шейки матки (ПЭЭ) - в 56 % случаев. Рецидивирование CIN у ВИЧ-положительных женщин не связано с ее стадией, а обусловлено общим количеством Т-лимфоцитов и CD4. Возможно, что ВПЧ-18 - виновник неэффективного лечения CIN. В настоящее время ведутся исследования эффективности местного применения 5-фторурацила с целью предупредить рецидивирование CIN после первичного лечения.

Глава 2. ВПЧ и ассоциированные с ним заболевания

2.1 Патогенез нарушений при ВПЧ-инфекции

Папилломавирус человека (ВПЧ) - ДНК-содержащий вирус семейства Papovaviridae. ВПЧ представляют собой небольшой (55 - 60 нм в диаметре) вирус, имеющий капсид кубической симметрии. Геном ВПЧ сравнительно небольшой по размеру. Папиломавирус - это двухцепочечная кольцевидная молекула ДНК, содержащая около 8 000 пар оснований. В капсиде содержатся два белка L1 и L2 (от англ. late, поздний). L1 - это главный капсидный белок, который составляет большую часть капсидного материала, образуя блоки (капсомеры), из них

строится капсид. L2 является минорным белком. Он не участвует в образовании капсида, но способствует его стабилизации и стыковке с геномом [9, 14, 15].

Транскрипции подвергается только одна из нитей ДНК. Функционально геном содержит три участка [9]

1) некодирующий (нетранслируемый) фрагмент - длинный контролирующий участок (LCR, от англ. long control region; 400 - 1 000 пар оснований), который управляет экспрессией вирусных генов, связывая вирусные и клеточные регуляторы транскрипции. Здесь же расположен участок, с которого начинается репликация ДНК. LCR - наиболее вариабельная часть вирусного генома. Возможно, что именно его особенности влияют на тканевую специфичность папилломавирусов;

2) гены, кодирующие ранние белки: Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 и Е7 (от англ. early - ранний); при этом Е3 является псевдогеном и не экспрессируется Это неструктурные белки, не входщие в состав вириона, но задействованные в вирусной репликации и онкогенезе. Онкобелки Е6 и Е7 инактивируют белки -супрессоры опухолевого роста P53 и Rb. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов;

3) гены, кодирующие структурные (вирионные) белки - L1 и L2.

В настоящее время выделяют около 100 типов ВПЧ по нуклеотидной последовательности и антигенным свойствам капсидов. Таксономически вирусы папилломы делятся на роды, обозначаемые греческими буквами (a, b, g и т. д), виды, которые обозначаются арабскими цифрами и буквой рода, например, a7, a9, Ь1 и др.). Типы кодируются арабскими цифрами, например, 16, 18, 6, 11 и др. Эпидемиологически выделяют «кожные», тропные к ороговевающему эпителию типы (в основном роды b и g) и слизистые, или аногенитальные, тропные к слизистым оболочкам типы вируса (род a). В число аногенитальных типов входят подгруппы низкого (в основном виды a1, a8, a10) и высокого канцерогенного риска (виды a5, a6, a7, a9) по их способности или неспособности оказывать трансформирующее влияние на клетки эпителия. Проведенные в последнее время исследования доказывают, что в состав группы высокого

онкогенного риска входят типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82. Типы 26, 53 и 66 относятся к категории предположительно высокого онкогенного риска. К группе низкого онкогенного риска - типы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81. Остальные типы относятся к «сообществу» неустановленного риска и чаще всего не связаны с развитием патологий [25].

Папилломавирусы инфицируют многослойный плоский эпителий, что и влияет на спектр инфицированных мишеней: эпидермис кожи и слизистые оболочки, покрытые многослойным плоским эпителием. Поражению подвергаются недифференцированные, активно пролиферирующие клетки базального (зародышевого) слоя, обеспечивающие непрерывное обновление эпителиального пласта. Дозревая по мере продвижения на поверхность, они теряют способность к делению и затем отторгаются в окружающую среду. В эпидермисе это связано с ороговением, т. е. превращением клеток в кератиновые чешуйки, лишенные ядра и цитоплазматических органелл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зуева Анна Григорьевна, 2018 год

Список использованной литературы

1. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 40. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Тушина О.И., Буравцова Е.В./ Москва, 2015

2. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 42. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Тушина О.И., Буравцова Е.В./ Москва, 2017

3. Бдайциева Э.Т., Михеева И.В. Оценка распространенности папилломавирусной инфекции / Сборник научных статей МПФ 111Ю ММА им. И.М. Сеченова «Профилактическая медицина - практическому здравоохранению». Вып. 4. - М.: ФЦГЭ, 2010. с. 193 - 198.

4. Беляева Е.В., Первушина О.А., Тимофеева Е.В., Лещенко О.Я. Распространенность высокоонкогенных типов вируса папилломы человека у ВИЧ-инфицированных женщин репродуктивного периода, проживающих в Иркутской области. Инфекционные болезни. - 2015 -Том 13, №4, с.57-61

5. Белякова Н.А., Рахманова А.Г. Вирус иммунодефицита человека — медицина: Руководство для врачей /— СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011.— 656 с.

6. Бобкова М.Р./ «Иммунитет и ВИЧ-инфекция» (популярные лекции)// М.: Олимпия Пресс, 2006 — 240 с.

7. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. - М.: Медицинская книга, 2006. — 77 с.

8. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М., 2004. — 179 с.

9. Кравченко А.В. Показатели иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией на разных стадиях заболевания / А.В.Кравченко, Л.В. Серебровская, В.И. Шагильдян // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1999. - №3, с.50-54.

10. Куевда Д.А., Шипулина О.Ю. Генодиагностика генитальной папилломавирусной инфекции: алгоритмы использования и требования к тестам. В сборнике: Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике Под ред. А.Б. Масленикова. Новосибирск, 2009, с. 121-130.

11.Маянский А.Н. Папилломавирусы человека: возбудители доброкачественных и злокачественных неоплазий. Вопросы диагностики в педиатрии. 2010. Т. 2. № 2, с. 5-11.

12. Милочкина Ю.Н. Особенности естественного течения ВИЧ-инфекции и лечения некоторых оппортунистических инфекций: автореф. дис. канд. мед. наук / Ю.Н. Милочкина. - М., 2004. - 25 с.

13.Михеева И.В. Папилломавирусная инфекция. Вакцинопрофилактика онкогинекологической патологии, вызываемой вирусом папилломы человека. //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009. №1, с.36-40.

14.Мустафин И.Г. Роль апоптоза лимфоцитов в патогенезе ВИЧ-инфекции. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - 2005

15.Наглядная иммунология/ Г.-Р. Бурместр, А. Пецутто; Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 320 с.

16.Нарвская О.В. Вирус папилломы человека. Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика папилломавирусной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2011. Т. 1. № 1, с. 15-22.

17.Паяниди Ю.Г. Скрининг рака шейки матки. Взгляд клинициста. Ю.Г. Паяниди, Л.Г. Комарова, В.П. Козаченко, В.В. Кузнецов, А.Ю. Кашурников, К.И. Жордания // Онкогинекология. - 2013. - №1 - с.35-42

18.Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Канестри В.Г., Афонина Л.Ю. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2013. № 6, с. 28.

19.Покровский В.В. Лекции по ВИЧ-инфекции, 2е издание, переработанное и дополненное. —М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 847 с.

20.Попова А.А. Клинико-патогенетическое значение динамики иммунологических показателей у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2010.- с.22

21.Рахманова А.Г. Показатели клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов на различных стадиях заболевания / А.Г. Рахманова, Н.В. Сизова, Е.А. Москвина // Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4, №2. - с. 251.

22.Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция / А.Г. Рахманова, Е.Н. Виноградова, Е.Е. Воронин, А.А. Яковлев. - С-Пб: ССЗ, 2004. - 687 с.

23.Сафронова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции: пособие для врачей // Науч. -исслед. ин-т онкологии им. Н.Н. Петрова Федер. агентства по здравоохранению и социал. Развитию. СПб., 2005.

24.Ситдыкова Ю.Р. Влияние антиретровирусной терапии на динамику CD4-лимфоцитов и экспрессию Т-клетками иммунологических маркеров у пациентов, инфицированных ВИЧ // Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,

2007.-42 с.

25.Смирнов В.С. Иммунодефицитные состояния / В.С.Смирнов, И.С. Фрейдлин. - С-Пб: Фолиант, 2000. - 556 с.

26.Фаучи Э., Лэйн К. ВИЧ-инфекция и СПИД // Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 7. Пер. c англ./ Под ред. Браунвальда Е., Иссельбахера К.Дж ., Петерсдорфа Р.Г. // М.: Медицина, 1994.-с.354-360.

27.Хаертынова И.М. Совершенствование ранней диагностики туберкулеза и особенности его течения у больных ВИЧ-инфекцией// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М.,

2008. - 44 с.

28. Шипулина О.Ю. Эпидемиологические особенности и меры профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2013. - 24 с.

29.Ющук Н.Д., Венгерова Ю.Я. Инфекционные болезни: учебник.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.— 691 с.

30. Abraham AG, D'Souza G, Jing Y, Gange SJ, Sterling TR, Silverberg MJ, Saag MS, Rourke SB, Rachlis A, Napravnik S, et al. Invasive cervical cancer risk among HIV-infected women: a North American multicohort collaboration prospective study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;62:405-413.

31.ACOG. Cervical cytology screening. ACOG Practice Bulletin 2003: 417-427.

32.Ahdieh-Grant L, Li R, Levine AM, et al. Highly active antiretroviral therapy and cervical squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency viruspositive women. J Natl Cancer Inst. Jul 21 2004;96(14):1070-1076.

33.Ahdieh L., Muñoz A., Vlahov D., Trimble C.L., Timpson L.A., Shah K. Cervical neoplasia and repeated positivity of human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus-seropositive and -seronegative women. Am. J. Epidemiol. 2000; 151(12): 1148-1157.

34. Barnett D., Walker B., Landay A. and Denny T.N. CD4 immunophenotyping in HIV infection. Nat Rev Microbiology. 2008; 6(11 Suppl): S7-S15

35.Baranoski A.S., Horsburgh R.C., Cupples L.A., Aschengrau A., Stier E.A. Risk Factors for Nonadherence with Pap Testing in HIV-Infected Women. J. Womens Health (Larchmt) 2011; 20(11): 1635-1643.

36.Baranoski A.S., Stier E.A. Factors Associated with Time to Colposcopy After Abnormal Pap Testing in HIV-Infected Women. J. Womens Health (Larchmt) 2012; 21(4): 418-424

37.Benito Jose M., M. Friola Lopez, Vincent Soriano. The role of CD8+ T-cell response in HIV infection. // AIDS Reviews. - 2004. - № 6. - p. 79 -88

38.Borkov G., Qibin L., Bentwich Z. / Immune activation correlates better than HIV plasma viral load with CD4 T-cell decline during HIV infection // 8th European

conference on clinical aspects and treatment of HIV-infection.- Athens, 2001.-Abstract, 535

39.Brenchley J.M., Karandikar N.J., Betts M.R. et al. Expression of CD57 defines replicative senescence and antigen-induced apoptotic death of CD8+ T cells.// Blood. - 2003. - Vol. 101.- p. 2711-2720

40.Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S et all. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection //. Nat Med. 2006 Dec;12(12):1351-2

41.Broccolo F., Chiari S., Piana A., Castiglia P., Dell'Anna T. et al. Prevalence and viral load of oncogenic human papillomavirus types associated with cervical carcinoma in a population of North Italy // J Med Virol. 2009 Feb; 81 (2): 278-287.

42.Butera S.T. Cytocine involvement in viral permissiveness and the progression of HIV disease / S.T. Butera // J.Cell. Biochem. - 1993. - № 53. -P.336-342.

43.Castro-Sobrinho JM, Rabelo-Santos SH, Fugueiredo-Alves RR, Derchain S, Sarian LO, Pitta DR, Campos EA, Zeferino LC. Bacterial vaginosis and inflammatory response showed association with severity of cervical neoplasia in HPV-positive women.Diagn Cytopathol. 2015 Dec 8.

44.Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood JM. Risk factors for and prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical cancer.// J Infect. 2013 Mar;66(3):207-17.

45.Choremi-Papadopoulou H., Panagiotou N., Samouilidou E. et al. CD28 costimulation and CD28 expression in T lymphocyte subsets in HIV-1 infection with and without progression to AIDS. // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 119.- p. 499-506

46.Chung M.H., McKenzie K.P., De Vuyst H., Richardson B.A., Rana F., Pamnani R. et al. Comparing Papanicolau smear, visual inspection with acetic acid and human papillomavirus cervical cancer screening methods among HIV-positive women by immune status and antiretroviral therapy. AIDS 2013; 27(18): 29092919

47.Clifford G.M., Goncalves M.A., Franceschi S. HPV and HIV Study Group. Human papillomavirus types among women infected with HIV: a meta-analysis. AIDS. 2006; 20(18): 2337-44.

48.Cohen Daniel E. and Bruce D. Walker. Human Immunodeficiency Virus pathogenesis and prospects for immune control in patients with established infection. // Clin Infect Diseases. - 2001. - Vol. 32. - p. 1756 - 1768

49.Correa CM1, Teixeira NC, Araüjo AC, Carvalho Nde O, Castillo DM, Campos RR, Oliveira IV, Alves AR, Franfa AF, Melo VH. Prevalence and multiplicity of HPV in HIV women in Minas Gerais, Brazil. Rev Assoc Med Bras (1992). 2011 Jul-Aug;57(4):425-30

50.Cuzick J., Clavel C., Petry KU., Meijer CJ., Hoyer H., Ratnam S., Szarewski A., Birembaut P., Kulasingam S., Sasieni P., Iftner T. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening Int J Cancer. 2006 Sep 1;119(5): 1095-101.

51.Deeks Steven G. and Bruce D. Walker. The immune response to AIDS virus infection: good, bad or both? // J Clin Invest. - 2004. - Vol. 113. - p. 808-811.

52.de Sanjose S., Quint W.G.V., Alemany L., et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer : a retrospective cross-sectionalworldwide study. // Lancet Oncology, 2010; 11: 1048-1056

53.De Vuyst H., Lillo F., Broutet N., Smith J.S. HIV, human papillomavirus, and cervical neoplasia and cancer in the era of highly active antiretroviral therapy. Eur. J. Cancer Prev. 2008; 17(6): 545-554

54.Douek D. HIV disease progression: immune activation, microbes, and a leaky gut. //Top HIV Med. 2007 Aug-Sep;15(4): 114-7

55.Duerr A., Paramsothy P., Jamieson D.J. et al. HIV Epidemiology Research Study. Effect of HIV infection on atypical squamous cells of undetermined significance. Clin Infect Dis. 2006; 42(6):855-61.

56.Effros R.B., Allsopp R., Chiu C.P. et al. Shortened telomeres in the expanded CD28-CD8+ cell subset in HIV disease implicate replicative senescence in HIV pathogenesis. // AIDS. - 1996. - Vol. 10. - p. 17-22

57. Ellerbrock TV., Chiasson MA., Bush TJ., et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women. JAMA. 2000;283:1031-1037

58. Eun Kyoung Park, Heerim Cho, Sun Hee Lee et al. Human Papillomavirus Prevalence and Genotype Distribution among HIV-infected Women in Korea. // Korean Med Sci. - 2014 Jan; 29 (1): 32-37.

59.Fife KH., Wu JW., Squires KE., Watts DH., Andersen JW., Brown DR. Prevalence and persistence of cervical human papillomavirus infection in HIVpositive women initiating highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Jul 1;51(3):274-82.

60.Garland S.M., Cuzick J., Domingo E.J., et all. Recomendation for cervical cancer prevention in Asia Pacific. // Vaccine, 2008; Aug. 19

61.Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents, http: //aidsinfo. nih. gov/guidelines

62.Giorgi JV., Lyles RH., Matud JL., Yamashita TE., Mellors JW., Hultin LE., Jamieson BD., Margolick JB., Rinaldo CR. Jr., Phair JP., Detels R. Predictive value of immunologic and virologic markers after long or short duration of HIV-1 infection. J Acquir ImmuneDefic Syndr 2002; 29:346-55.

63.Grossman Z., Meier-Schellersheim M., Sousa A.E. CD4+ T-cell depletion in HIV infection: are we closer to understanding the cause? // Nat Med. - 2002. -Vol. 8. - p. 319-323

64.Grulich AE., van Leeuwen MT., Falster MO., Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007 Jul 7;370(9581):59-67.

65. Guiguet M., Boue F., Cadranel J., Lang JM., Rosenthal E., Costagliola D. Clinical Epidemiology Group of the FHDH-ANRS CO4 Cohort. Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRS CO4): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2009; 10:1152-1159.

66.Hang D., Yin Y., Han J., Jiang J., Ma H., Xie S., Feng X., Zhang K., Hu Z., Shen H., Clifford GM., Dai M., Li N. Analysis of human papillomavirus 16 variants and risk for cervical cancer in Chinese population. Virology. 2015 Nov 30;488:156-161.

67.Hanisch R.A., Sow P.S., Toure M., Dem A., Dembele B., Toure P. et al. Influence of HIV-1 and/or HIV-2 infection and CD4 count on cervical HPV DNA detection in women from Senegal, West Africa. J. Clin. Virol. 2013; 58(4): 696-702.

68.Harris TG., Burk RD., Palefsky JM., et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions associated with HIV serostatus, CD4 cell counts, and human papillomavirus test results. JAMA. Mar 23 2005;293(12):1471-1476.

69.Hawes SE., Critchlow CW., Faye Niang MA. et al. Increased risk of high-grade cervical squamous intraepithelial lesions and invasive cervical cancer among African women with human immunodeficiency virus type 1 and 2 infections. J Infect Dis. 2003; 188:555-563.

70.Hazenberg M.D., Stuart J.W., Otto S.A. T-cell division in human immunodeficiency virus (HIV)-1 infection is mainly due to immune activation: a longitudinal analysis in patients before and during highly active antiretroviral therapy (HAART). // Blood. - 2000. - Vol. 95. - 249-255

71.Kahn J.A., Xu J., Kapogiannis B.G., Rudy B., Gonin R., Lui N. et al. Immunogenicity and safety of the human papillomavirus 6, 11, 16, 18 vaccine in HIV-infected young women. Clin. Infect Dis. 2013; 57(5): 735-744.

72.Kaplan JE., Benson C., Holmes KK., Brooks JT., Pau A., Masur H.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC); National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2009 Apr 10;58(RR-4): 1-207

73. Khan M.J., Castle P.E., Lorincz A.T. et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005; 97:1072-1079.

74.Keller MJ., Burk RD., Xie X., et al. Risk of cervical precancer and cancer among HIV-infected women with normal cervical cytology and no evidence of oncogenic HPV infection. JAMA. Jul 25 2012; 308(4):362-369.

75.Kjaer SK., Chackerian B., Van den Brule A., et al. High-Risk Human Papillomavirus Is Sexually Transmitted: Evidence from a Follow-Up Study of Virgins Starting Sexual Activity (Intercourse)//Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101-106.

76.Levine Alexandra M., Scadden David T., Zaia John A. et al. Hematologic aspects of HIV/AIDS. // Hematology, 2001.- №2.- p. 463-478

77.Levy Y., Durier C., Krzysiek R. et al. Effects of interleukin-2 therapy combined with highly active antiretroviral therapy on immune restoration in HIV-1 infection: a randomized controlled trial. // AIDS. - 2003. - Vol.17. - p. 343-351

78.Lewis D.E., Yang L., Luo W. et al. HIV-specific cytotoxic T lymphocyte precursors exist in a CD28-CD8+ T cell subset and increase with loss of CD4 T cells. // AIDS. - 1999. - Vol. 13. - p. 1029-1033

79.Lüdicke F1., Stalberg A., Vassilakos P., Major AL., Campana A. High- and intermediate-risk human papillomavirus infection in sexually active adolescent females. // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2001 Nov;14(4): 171-4.

80. Maiman M. Management of cervical neoplasia in human immunodeficiency virus-infected women. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1998; 23: 43-49.

81.Massad L.S., D'Souza G., Tian F., Minkoff H., Cohen M., Wright R.L. et al. Negative predictive value of pap testing: implications for screening intervals for women with human immunodeficiency virus. // Obstet. Gynecol. 2012; 120(4): 791-797

82.Massad L.S., Schneider M.F., Watts D.H., Strickler H.D., Melnick S., Palefsky J. et al. HPV testing for triage of HIV-infected women with

papanicolaou smears read as atypical squamous cells of uncertain significance. J. Womens Health (Larchmt). 2004; 13(2): 147-153.

83.Massad L.S., Xie X., Greenblatt R.M., Minkoff H., Sanchez-Keeland L., Watts D.H. et al. Effect of Human Immunodeficiency Virus Infection on the Prevalence and Incidence of Vaginal Intraepithelial Neoplasia. Obstet. Gynecol. 2012; 119(3): 582-589.

84.Market M.L., Alvares-McLeod A.P., Sempowski G.D. et al. Thymopoiesis in HIV-infected adults after highly active antiretroviral therapy //AIDS Res. Hum. Retroviruses.- 2001.-Vol.20.-p. 1635-1643.

85.Micheletti A.M., Dutra V.F., Murta E.F., Paschoini M.C., Silva-Vergara M.L., Barbosa e Silva G. et al. Cervicovaginal cytological abnormalities in patients with human immunodeficiency virus infection, in relation to disease stage, CD4 cell count and viral load. Diagn. Cytopathol. 2009; 37(3): 164-169.

86.McCune Joseph M. The dynamycs of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. // Nature. - 2001. - Vol. 410. - p.974 - 979.

87. Moodley J.R., Hoffman M., Carrara H. et al. HIV and pre-neoplastic and neoplastic lesions of the cervix in South Africa: a case-control study // BMC Cancer. 2006; 6:135

88.Morris E.J., Bates S. Audit of cervical cytology in HIV-positive women. Int. J. STD AIDS 2007; 18(2): 126-127.

89.Moscicki AB. Impact of HPV infection in adolescent populations.// J Adolesc Health. 2005 Dec;37(6 Suppl): S3-9. Review.

90.Moscicki AB., Ellenberg JH., Crowley-Nowick P., Darragh TM., Xu J., Fahrat S. Risk of high-grade squamous intraepithelial lesion in HIV-infected adolescents. J Infect Dis. Oct 15 2004;190(8):1413-1421.

91. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int J Cancer. 2004; 111:278-285

92.Pantaleo G. Evolutiovary pattern of HIV replication and distribution in lymph nodes following primary infections: implications for antiviral therapy /

G. Pantaleo, O. Cohen, T. Schocher, A. Fauci [et al.] //Nature Med. - 1998. -V.4. - №3. - P.341-349.

93.Patki AH., Zielske SP., Sieg SF., Lederman MM. Preferential S phase entry and apoptosis of CD4(+) T lymphocytes of HIV-1-infected patients after in vitro cultivation. Clin Immunol 2000; 97:241-7

94.Peterson SDro, Nsingo MB., Suneja G., et al. HIV infection and survival among women with cervical cancer. J Clin Oncol 2016; doi: 10.1200/JCO.2016.67.9613

95.Quek S.C., Lim B.K., Domingo E., et all. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical intraepithelial neoplasia across 5 countries in Asia. // International Journal of Gynecology Cancer, 2013, Jan., 23(1) 148-156

96. Rocha-Brischiliari SC., Gimenes F., de Abreu AL. et al. Risk factors for cervical HPV infection and genotypes distribution in HIV-infected South Brazilian women. Infect Agent Cancer. 2014 Feb 11;9(1):6. doi: 10.1186/1750-9378-9-6.

97.Sachsenberg N., Perelson AS., Yerly S., Schockmel GA., Leduc D., Hirschel B., Perrin L. Turnover of CD4+ and CD8+ T lymphocytes in HIV-1 infection as measured by Ki-67 antigen. J Exp Med 1998; 187:1295-303

98.Saslow D., Runowicz C.D., Solomon D., Moscicki A.B., Smith R.A., Eyre H.J. et al.; American Cancer Society. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J. Clin. 2002; 52(6): 342-362.

99.Sawaya GF., Kulasingam S., Denberg TD., Qaseem A.; Clinical Guidelines Committee of American College of Physicians.Cervical Cancer Screening in Average-Risk Women: Best Practice Advice From the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2015 Jun 16;162(12):851-9.

100. Scharker Timoty W. MD. et al. Measurement of Naive CD4 cells realiably predicts Potential for immune reconstitution in HIV//JAIDS. - 2010. - Vol.54. - Issue 1. - pp.59-62

101. Serrano B., Alemany L., Tous S., et all. Potential impact of a nine-valent vaccine in human papillomavirus related cervical didease.// Infectious Agents and Cancer, 2012; 7. P/ 38-51.

102. Shrestha S., Sudenga S.L., Smith J.S., Bachmann L.H., Wilson C.M., Kempf M.C. The impact of highly active antiretroviral therapy on prevalence and incidence of cervical human papillomavirus infections in HIV-positive adolescents. BMC Infect. Dis. 2010; 10: 295

103. Sousa AE., Carneiro J., Meier-Schellersheim M., Grossman Z., Victorino RM. CD4 T cell depletion is linked directly to immune activation in the pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but only indirectly to the viral load. J Immunol 2002; 169:3400-6

104. Swigut T., Shohdy N., Skowronski J. Mechanism for down-regulation of CD28 by Nef. // EMBO J. - 2001. - Vol. 20. - p. 1593-1604.

105. Theiler R.N., Farr S.L., Karon J.M., Paramsothy P., Viscidi R., Duerr A. et al. High-risk human papillomavirus reactivation in human immunodeficiency virus-infected women: risk factors for cervical viral shedding. Obstet Gynecol. 2010 Jun;115(6):1150-8.

106. Tjalma W.A., Fiander A., Reich O., et al. Differences in human papillomavirus type distribution in high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Europe. // International Journal of Cancer, 2013, Feb 15; 132(4), 854-867

107. Valenzuela H.F., Effros R.B. Divergent telomerase and CD28 expression patterns in human CD4 and CD8 T cells following repeated encounters with the same antigenic stimulus. // Clin Immunol. - 2002. - Vol. 105. - p. 117-25.

108. Weekes M.P., Carmichael A.J., Wills M.R. et al. Human CD28-CD8+ T cells contain greatly expanded functional virus-specific memory CTL clones. // J Immunol. - 1999. - Vol. 162. - p. 7569-7577

109. Weekes M.P., Wills MR., Mynard K. et al. Large clonal expansions of human virus-specific memory cytotoxic T lymphocytes within the CD57+ CD28- CD8+ T-cell population. // Immunology. - 1999. - Vol. 98.- p. 443-449.

110. WHO. Comprehensive cervical control: a guide to assential practice. Geneva: WHO, 2006

111. Winer RL., Hughes JP., Feng Q., et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women // N Engl J Med 2006; 354:2645-54.

112. Wright TC. Jr., Cox JT., Massad LS., Twiggs LB., Wilkinson EJ. 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical Cytological Abnormalities. J Low Genit Tract Dis. 2002 Apr;6(2): 127-43.

113. Wright TC Jr., Schiffman M., Solomon D., Cox JT., Garcia F., Goldie S., et al. American Society of Colposcopy and cervical Pathology (ASCCP). Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. Obstet Gynecol. 2004 Feb;103(2):304-9.

114. Yoon-Jung Kang, Hazel Lewis, Megan A. Smith et al. Pre-vaccination type-specific HPV prevalence in confirmed cervical high grade lesions in the Maori and non-Maori populations in New Zealand. BMC Infect Dis. 2015; 15:365.

115. Zhao FH., Tiggelaar SM., Hu SY., et all. A multi-center survey of age of sexual debut and sexual behavior in Chinese women: suggestions for optimal age of human papillomavirus vaccination in China.// Cancer Epidemiol. 2012 Aug;36(4):384-90.

116. Zhu H., Shen Z., Luo H., Zhang W., Zhu X. Chlamydia trachomatis infection-associated risk of cervical cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016; 95:e3077.