Характеристика митохондриальных нарушений и возможности их медикаментозной коррекции при туберозном склерозе у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Пивоварова, Александра Михайловна

• Пивоварова, Александра Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пивоварова, Александра Михайловна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Интеллектуальные и поведенческие нарушения у детей с туберозным склерозом

1.2. Нарушения энергообмена: первичные и вторичные. Методы диагностики и способы коррекции митохондриальных нарушений

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, объем и методы исследования

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2. Объем и характеристика клинических и лабораторных методов исследования

Глава 3. Оценка исходных биохимических, цитохимических и морфологических параметров митохондриальных нарушений у детей с туберозным склерозом

3.1. Основные биохимические признаки митохондриальных нарушений у детей с туберозным склерозом

3.2. Основные цитохимические признаки митохондриальных нарушений у детей с туберозным склерозом

3.3. Результаты сопоставления биохимических и цитохимических показателей и степени тяжести психоречевых нарушений у детей с туберозным склерозом

3.4. Результаты исследования общего и ионизированного кальция в сыворотке крови

3.5. Данные морфологических методов исследования

3.6. Сопоставление биохимических, цитохимических и клинических показателей у детей с туберозным склерозом

Глава 4. Характеристика нарушений познавательных функций и поведения у детей с туберозным склерозом. Способ коррекции нарушений энергетического обмена при туберозном склерозе у детей

4.1. Характеристика нарушений познавательных функций и поведения у детей с туберозным склерозом

4.2. Способ коррекции нарушений энергетического обмена, выявленных у детей с туберозным склерозом

Глава 5. Эффективность коррекции митохондриальных нарушений при туберозном склерозе у детей

5.1. Клиническая эффективность энерготропной терапии

5.2. Влияние комплексной терапии на содержание молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови

5.3. Динамика содержания продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекисей, малонового диальдегида) и антиокислительной активности плазмы крови

5.4. Динамика активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови на фоне комплексной терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика митохондриальных нарушений и возможности их медикаментозной коррекции при туберозном склерозе у детей»

Актуальность проблемы. В 1988 году было доказано существование нового класса болезней, обусловленных нарушениями митохондриального генома [108]. Описано большое количество классических митохондриальных нарушений, так называемых первичных митохондриальных болезней, когда начальным патогенетическим звеном является мутация митохондриального генома или участков ядерного генома, напрямую связанных с регуляцией митохондриальных функций (синдромы Кернса - Сейра, Пирсона, MELAS, оптическая нейро-патия Лебера и многие другие). В последние годы интерес исследователей начал сосредотачиваться на роли митохондрий в развитии различных нейродеге-неративных болезней, таких как паркинсонизм [148], болезней Гентингтона и Альцгеймера [89]. Были выявлены вторичные митохондриальные нарушения и при дегенеративных заболеваниях с началом в детском возрасте, например при синдроме Ретта [63]. Снижение содержания АТФ в митохондриях нейронов головного мозга выявлено при мигренях [107].

В Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии МЗ РФ была разработана диагностическая программа выявления митохондриальных нарушений [41]. Она включает исследование органических кислот крови и мочи (хромато-масс-спектрометрия), определение соотношения лактат/пируват в крови после нагрузки глюкозой, содержания карнитина, а также спектра высших жирных кислот в крови, световую и электронную микроскопию мышечных биоптатов, цитохимическое выявление активности ферментов митохондрий и гликолиза в клетках периферической крови (лимфоцитах). Для коррекции нарушений клеточной энергетики теми же авторами была разработана схема энерготропной терапии. Было доказано, что при применении энерготропных препаратов нормализация биохимических нарушений при митохондриальной патологии приводит к улучшению нервно-психических функций, в том числе памяти и внимания. Так был найден один из возможных путей коррекции психических нарушений при синдроме Ретта [63].

Одним из прогрессирующих генетически детерминированных заболеваний центральной нервной системы является туберозный склероз. Для этого заболевания характерна высокая частота - 6:10 ООО по данным Sampson J.R. и со-авт. (1989) и Osborn J.P. и соавт. (1991) [4, 171], неуклонно прогрессирующее течение, а также полисистемность поражения (головной мозг, сердце, почки, легкие, кожа, глаза), задержка психического развития, эпилепсия. Этиопатоге-нетического лечения туберозного склероза не существует, в современной литературе нет данных и об эффективной коррекции психоречевых нарушений при этом заболевании.

При пилотном обследовании детей с туберозным склерозом в МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ были получены доказательства участия митохондрий в патогенезе туберозного склероза, а именно: при исследовании биоптатов скелетной мышцы у отдельных пациентов с туберозным склерозом были выявлены признаки митохондриальной недостаточности. Трудно предположить, что митохондриальная патология имеет первичное значение в патогенезе туберозного склероза [85, 160]. Однако по ряду клинических особенностей (комплексность поражения центральной нервной системы, органов чувств, сердца, прогрессирующее течение) туберозный склероз напоминает многие ми-тохондриальные болезни. Учитывая то, что при туберозном склерозе имеет место нарушение кальциевого гомеостаза (о чем свидетельствовали результаты исследования трансмембранного переноса кальция в лимфоцитах крови детей с туберозным склерозом в работе М.Ю.Дорофеевой, 2001), можно предположить, что нарушения кальциевого обмена могут быть косвенным отражением мито-хондриальных нарушений, так как хорошо известно, что одной из функций митохондрий является регуляция распределения кальция в клетках.

Исследование митохондриальных нарушений при туберозном склерозе позволяет открыть новый путь их коррекции и дать конкретные рекомендации по лечению психоречевых нарушений у детей с туберозным склерозом.

Исходя из вышеперечисленного, была обоснована следующая цель исследования: установить наличие митохондриальных нарушений при тубероз-ном склерозе у детей и оценить возможность их коррекции.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Выяснить наличие митохондриальных нарушений у детей с туберозным склерозом.

2. Оценить показатели кальциевого обмена, сопоставить их с выраженностью биохимических, цитохимических и морфологических признаков митохонд-риальной недостаточности и клинических проявлений туберозного склероза у детей.

3. Определить терапевтическую эффективность энерготропной терапии при туберозном склерозе у детей.

Научная новизна работы.

С помощью биохимических, цитохимических и морфологических методов обследования впервые выявлены комплексные признаки нарушений клеточного энергообмена у детей с туберозным склерозом. Выраженность биохимических и цитохимических показателей митохондриальной недостаточности коррелирует с клиническими проявлениями туберозного склероза (нарушением внимания, сужением объема памяти, поведенческими расстройствами). Впервые выявлена корреляция нарушений обмена кальция, имеющих место у большинства больных, с лабораторными признаками митохондриальной недостаточности.

Научно обоснованы необходимость, тактика и эффективность коррекции нарушений клеточного энергообмена, сопутствующих нервно-психическим нарушениям, у детей с туберозным склерозом.

Практическая значимость. Выявление нарушений клеточной биоэнергетики у детей с туберозным склерозом позволило включить в существующие способы лечения этого заболевания лекарственные средства, благоприятно влияющие на процессы биоэнергетического обмена, что способствовало улучшению психических функций и медико-социальной адаптации этих детей.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе психоневрологии и эпилептологии (руководитель - доктор медицинских наук Е.Д. Белоусова) и в научно-исследовательской лаборатории общей патологии (руководитель - профессор, доктор медицинских наук B.C. Сухорукое) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - профессор, доктор медицинских наук А. Д. Царегородцев) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Внедрение в практику. Разработанные способы коррекции митохондри-альной недостаточности у детей с туберозным склерозом внедрены в клиническую практику отдела психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ и социального развития РФ и Ассоциации больных туберозным склерозом, оформлена заявка о выдаче патента Российской Федерации на изобретение, выпущено пособие для врачей.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ в отечественной и зарубежной научной медицинской печати. Материалы работы доложены и обсуждены на совместном методическом совещании отдела психоневрологии и детской эпилептологии и научно-исследовательской лаборатории общей патологии МНИИ педиатрии и детской хирургии. Основные положения диссертации доложены на I и II Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" 2002 и 2003 года и на международной научной конференции, посвященной проблемам туберозного склероза 16-18 сентября 2004 года, Кембридж, Англия.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 47 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя (цитировано 172 работы, 67 на русском языке, и 105 работ зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пивоварова, Александра Михайловна

124 ВЫВОДЫ

1. С помощью биохимических, цитохимических и морфологических методов обследования митохондриальная недостаточность определяется у всех детей с туберозным склерозом и выражается в наличии шероховатых красных мышечных волокон, скоплении гликогена, повышенном скоплении конгломератов кальция и липидных включений, выявляющихся при исследовании био-птатов четырехглавой мышцы бедра, достоверных изменениях цитохимических показателей активности митохондриальных ферментов, повышении уровней молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови, накоплении продуктов перекисного окисления липидов и снижении уровня антиокислительной активности плазмы крови.

2. Степень выраженности нарушений обмена кальция, имеющих место у большинства больных, коррелирует с выраженностью признаков митохондри-альной недостаточности (изменение уровня молочной кислоты, снижение антиокислительной активности плазмы крови, изменение активности ключевых ферментов энергообмена).

3. Выраженность биохимических и цитохимических показателей митохондриальной недостаточности коррелирует с выраженностью клинических проявлений туберозного склероза (нарушений внимания, сужения объема памяти, поведенческих расстройств).

4. Применение энерготропных препаратов в лечении туберозного склероза оказало значительный позитивный эффект, который проявлялся в положительной динамике как клинических (улучшение параметров памяти и внимания), так и лабораторных показателей (снижение уровней молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови, нормализация антиокислительной активности плазмы крови и показателей перекисного окисления липидов в крови), повышение активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Всем детям с туберозным склерозом, страдающим задержкой психоречевого развития и/или имеющие нарушения внимания, памяти и эмоционально-волевой сферы рекомендуется исследование уровней молочной, пировиноградной кислот в крови, содержания продуктов перекисного окисления липидов у этих больных.

При выявлении изменений данных показателей рекомендуется исследование ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

Для коррекции, выявленных нарушений биоэнергетического обмена у детей с туберозным склерозом рекомендуется использовать комплекс метаболических препаратов, влияющих на отдельные звенья энергетического обмена. Комплекс должен включать следующие курсы необходимых препаратов: L-карнитин (в дозе 20-30 мг/кг/сут.), коэнзим Qio (30-60 мг/кг/сут.) и янтавит (10 мг/кг/сут.) в течение двух месяцев.

Клиническими признаками оценки эффективности лечения служат: улучшение общего самочувствия, внимания, памяти, эмоционального фона, школьной успеваемости, показателей психического развития.

Биохимическими критериями эффективности лечения служат: нормализация уровней молочной и пировиноградной кислот в крови, улучшение показателей перекисного окисления липидов, нормализация показателей ферментного статуса лимфоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пивоварова, Александра Михайловна, 2004 год

1. Аскоченская Т.Ю. Нарушение психических процессов в начальной стадии эпилепсии у детей. М: Медицина 1990. - С.27-59.

2. Астаханов Ш.Э., Духова З.Н. Митохондриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. Пущино, 1978. С.54-55.

3. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ // Пер. с англ. М., Мир. - 1982 - 130с.

4. Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. М: Медицина 1971. - С. 318-321.

5. Бакеева Л.Е. Структура и функции митохондрий. // Материалы 1-ой Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики». Москва, 1999. - С. 16.

6. Белозеров Ю.М. Недостаточность карнитина у детей // Российский вестник перинатологии. и педиатрии. 1996. - №4. - С. 42-46.

7. Белозеров Ю.М., Дорофеева М.Ю., Березницкая В.В. «Опухоли сердца при туберозном склерозе». Современные инвазивные и неинвазивные методы диагностики. Ультразвук, электрофизиология. М: АИР APT 2000. - С. 132136.

8. Белоусова И.С., Вишневский Е.Л., Сухорукое B.C., Шабельникова Е.И., Обоснование и эффективность применения L-карнитина в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2004. № 1. - С. 51-55.

9. Брязгунова И.П., Касатикова Е.В. Непоседливый ребенок. М: Издательство института психиатрии, 2001, С.32-50.

10. Ю.Васильев С.Ц. Эффективность применения янтарной кислоты в комплексном лечении детей с митохондриальными энцефаломиопатиями и с другими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией // Автореф. диссерт. канд.мед.наук М., - 2002. - С. 29.

11. П.Вельтшцев Ю.Е. Место и значение нарушений биоэнергетики организма в патологии детского возраста // Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) М., -1999.-С.З.

12. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Митохондриальные болезни. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998. -С. 496.

13. Смирнова М.И. Витамины. М.: Медицина, 1974. - С. 495.

14. Н.Воронкова К.В. Нарушение памяти при эпилепсии. // Российский вестникперинатологии и педиатрии. 2002. - № 4. - С.43-46.

15. Гайтонова А.А. Возрастная динамика функциональной активности митохондрий и ферментного статуса лимфоцитов растущего организма // Автореф. диссерт. канд. мед. наук М., - 1994. - С. 24.

16. Дорофеева М.Ю. Взаимосвязь нарушений центральной нервной, костной систем и кальциевого гомеостаза у детей с туберозным склерозом. // Диссертация кандидата мед. наук. М., 2001. - С. 23 -26.

17. Дорофеева М.Ю. Туберозный склероз у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - № 4 - С. 33-41.

18. Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А., и др. Основные методы лечения детей страдающих митохондриальными заболеваниями Методические указания. М., 2001.

19. Катосова Р.К. Изучение активности сукцинатдегидрогеназы моноцитов при рассеянном склерозе // Материалы 8-го всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов. Москва, 1988.- С.112-113.

20. Качергене Н.Б. Дневной ритм ферментного статуса лейкоцитов крови у детей в норме и патологии // Автореф. диссерт. доктора мед. наук. М., - 1986. -42 с.

21. Качергене Н.Б. Закономерность сдвигов созревания дневного ритма активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов крови у детей при ОРЗ // Материалы 12-го всесоюзного съезда детских врачей. Москва, 1988. - С. 160161.

22. Клембовский А.И., Сухорукое B.C. Митохондриальная недостаточность у детей. // Архив патологии. 1997г.- № 5- С. 3-7.

23. Кондрашева М.Н. Механизмы физиологической активности янтарной кислоты и рекомендации к ее применению // Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) -М., 1999.-С. 33-34.

24. Кондрашева М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве // Сборник научных статей. Пущино, 1997. - 300 с.

25. Кондрашева М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращение янтарной кислоты // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. М., 1973. С. 112-129.

26. Краснопольская К.Д., Захарова Е. Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - №8. - С. 49-56.

27. Краснопольская К.Д., Букина Т.М., Ахунов B.C. и др. Программа диагностики и профилактики наследственных болезней обмена клеточных орга-нелл П Вестник Российской Академии медицинских наук. 1999. - №11. - С» 16-22.

28. Лукьянова Л.Д. Актуальные проблемы фармакологии и поиск новых лекарственных препаратов //Томск. 1999. - Т. 10. - С.51-58.

29. Лукьянова Л.Д. Биоадаптация и поиск новых антигипоксантов Н Материалы 1-го Российского национального Конгресса "Человек и лекарство". М., 1992.-С. 415.

30. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний-М., 1989. С. 5-44.

31. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека М., Академический проект, 2000.

32. Маевский Е.И., Кондрашова М.Н., Гришина Е.В., и др. Одинаково ли биологическое действие различных форм янтарной кислоты? // Материалы VI-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 1999. -С. 463.

33. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека // М: Мир -1993-795 с.

34. Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Митохондрии в патологии // Материалы Всероссийского рабочего совещания. Пущино. - 2001. -258 с.

35. Нарциссов Р.П. Анализ изображения клетки следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии // Педиатрия. - 1998. - №4. - С. 101 -105.

36. Нарциссов Р.П. Прогностические возможности клинической цитохимии // Советская педиатрия. М., 1984. - С. 267-294.

37. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Васильев С.Ц., Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондриальными заболеваниями // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. М.: Мед-практика, 2002. - С. 32-44.

38. Перминов B.C. Прогностическое значение активации перекисного окисления липидов в динамике неврологических нарушений у новорожденных с гипоксическим поражением мозга // Автореф. диссерт. канд. мед. наук. М., 1991.-С. 19.

39. Петричук С.В. Влияние естественных и антропогенных физических факторов на развитие организма. // Диссертация докт. биологич. наук.- М.- 1998. — С. 98-115.

40. Сакович Р.А., Чиж Г.В. Туберозный склероз. // Новости лучевой диагностики. 2002. -№ 1 - С. 4-76.

41. Себелева И.А. Митохондриальная дисфункция у детей и обоснование путей ее коррекции. // Автореферат диссертации канд. мед. наук М., 2000. - 29с.

42. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии. М.: Высшая школа, 1996.-С. 10-25.

43. Сирота Т.В. Индуцированное ионами кальция ингибирование дыхания митохондрий печени // Биологические мембраны. 1991.-Т.8.- №3 - С. 235-238.

44. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. Биохимия. 1999.-Т. 64.-№12.-С. 1679-1688.

45. Скулачев В.П., Маслов С.П. // Биохимия. 1960. - № 25. - С.1058-1065.

46. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1999.- С. 40-70.

47. Суслова Г.Ф. Динамика ферментного статуса клеток и тканей при болезнях органов пищеварения (экспериментально-клиническое исследование). // Ав-тореф. диссерт. доктора биологич. наук М., 1991.- 25с.

48. Суходольский Г.В. Основы математической статистики для психологов -М., 1972-С. 30-40.

49. Сухорукое B.C., Нарциссов Р.П., Казанцева Л.З. и др. Сравнительная диагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях. // Архив патологии 2000. Т. 62. - № 2. - С. 19-21.

50. Сухоруков B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей // Диссертация докт. мед. наук — М.- 1998.- 393 с.

51. Сухорукое B.C. Нарушение клеточного энергообмена у детей. // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 2002. - № 5. - С. 44-50.

52. Сухорукое B.C., Клембовский А.И., Невструева В.В., и др. Характеристика морфологических изменений скелетной мышечной ткани при митохондриальных миопатиях у детей и их матерей. // Архив патологий. — 1997. № 5. — С. 18-21.

53. Тозлиян Е.В. Клиническое значение митохондриальных нарушений у детей с недифференцированными формами задержки нервно-психического развития // Автореф. диссерт. канд. мед. наук М.,- 2002.- С. 28-32.

54. Тугай В.А., Дядюша Г.П., Зимина В.П. Пассивный вход Са 2+ в везикулы саркоплазматического ретикулума, модифицированные янтарным ангидридом // Украинский биохимический журнал.- 1992.- Т.64. №1.- С.88-93.

55. Усачева Е.Л. Клинико-нейропсихологическое исследование психо-социаль-ной дезадаптации детей при эпилепсии. М: Медицина, 1998.- С. 35-67.

56. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга // Диссертация, докт. мед. наук Томск. - 1993. -317с.

57. Халецкая О.В., Трошин В.М. Минимальная дисфункция мозга в детском возрасте // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1998.- №9-С.45-47.

58. Харабадзе М.Н. Эффективность коррекции нарушений клеточной биоэнергетики у детей с синдромом Ретта: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М, 2002.-С.10-18.

59. Шейдер Е. Психиатрия //Пер. с англ. М: Практика, 1998.- С. 35-89.

60. Шишенко В.М., Петричук С.В. и соавт. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития // Педиатрия. 1998. - №4. - С. 96-101.

61. Яблонская М.И. Нарушения клеточной биоэнергетики и их коррекция у детей с наследственными неэндокринными синдромами задержки роста. Диссерт. канд. мед. наук М., - 2003.- С.70-90.

62. Adisa А.О., Odutuga А.А. Changes in the activities of three diagnostic enzymes in the heart of rats foiiowing the consumption of diets deficient in zinc and essential fatty acidis //Biochem-Mol-Biol-Int. 1998.- V. 46. -P. 571-576.

63. Alexis Arzimanoglou, Edouard Hirsch, Astrid Nehlig, Pierre Castelnau, at al. Epilepsy and neuroprotection: an illustrated review. // Epileptic Disorders. -2002. -V. 3. P. 173-182.

64. Anderson S., Bankier A.T., de Bruijin M.H.L. et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome // Nature. 1981. - V. 290. - P. 457-65.

65. Biederman J., Spencer T. Attention-deficit / hyperactivity disorder as a noradrenergic disorder // Biol. Psychiatry. 1999. - V.46. - P. 34-38.

66. Blair Ford et al. Coenzyme Qio and vitamin therapy in mitochondrial disease // Neurol. 1992. - Vol. 42. - P. 3.

67. Blumenthal D., Shanske S., Schochet. et al. Myoclonus epilepsy with ragger red fibers and multiple mtDNA deletions // Neurology. 1998. - V.50. - P. 524-525.

68. Boitier E., Degoul F., Desguerre I. et al. A case of mitochondrial encephalo-myopathies associated with a muscle coenzyme Qio deficiency // J. Neurol. Sci. -1998.-Vol. 156.-P. 41-46.

69. Bolton P. Cognitive and Behavioral Developments in Tuberous Sclerosis. TSC Millennium Research Symposium 2000 "From genes to treatment", 13-15 September 2000, Edinburgh, Scotland.

70. Bradshaw N., Brewer C., FitzPatric D., et al. Guidelines and care pathways for genetic diseases: the Scottish collaborative project on tuberous sclerosis // European Journal of Humen Genetics. 1998. - V.6. - P. 445 - 458.

71. Brown W.M., Singh P.J., Santela R.N. and Zavada E.T. Mitochondria genome mutations and Kidney disease // Am. J. Kidney disease. 1996. - V. 28. - №1. - P. 140-146.

72. Carl D. Gajewski, Lichuan Yang, Eric A. Schon and Giovanni Manfredi. New Insights into the Bioenergetics of Mitochondrial Disorders Using Intracellular ATP Reporters // Molecular Biology of the Cell.- September 2003.- Vol. 14.- P. 3628-3635.

73. Castro M., Shepherd C.W., Gomez M.R., et al. Pulmonary tuberous sclerosis. // Chest. 1995. -V. 107. - P. 189-195.

74. Chain A., Reichmann H., Kogel a., Beck A., Gold R. Metabolic changes in patients with mitochondrial myopathyes and effects of coenzyme Qio therapy // Journal Neurol. 1998. - V. 245. - №10. - P. 681-685.

75. Chan A., Reichmann H., Kogel A., Beck A., Gold R. Metabolic changes in patients with mitochondrial myopathyes and effect of coenzyme Q 10 therapy // J. Neuro. 1998. - vol. 245. - № 10. - p. 681 -685.

76. Chen R.S., Huang C.C., Chu N. S. Coenzyme Ql0 treatment in mitochondrial encephalomyopathies. Short-term double blind, crossover study // Eur. Neurol. -1997. - Vol. - 37. - № 4. - P. 212-218.

77. Chinnery P.F., Schon. Neuroscience for neurologists // Mitochondria J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. - V.74. - P. 1188-1199.

78. Clarke L.A. Mitochondrial disorders in pediatrics: Clinical, biochemical, and genetic implications // Pediatr. Clin. North. Am. 1992. - Vol. 39. - № 2. - P. 319 -334.

79. Cock H. and Schapira A.H.V. Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial dysfunction in epilepsy // Epilepsia. 1999. - V.40. - P. 33-40.

80. Cooper J.M., Clark J.B. The structural organization of the mitochondrial respiratory chain. In: Schapira A.H.V., Di Mauro S, eds. Mitochondrial disorders in neurology //Oxford: Butterworth-Heinemann. 1995. -P.l-30.

81. Curatolo P., Cusmai R., Cortesi F. et al. Neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis // Annals of the New York Academy of Sciences. 1991. - V. 615. -P. 8-16.

82. David W.W., Alan. E.F, Osborne J.P. Morbidi Associated with Tuberous Sclerosis: a population study // Developmental Medicine and Child Neurology. 1996. -V.38-P. 146-155.

83. De Vivo D. The expanding spectrum of mitochondrial diseases // Brain&Development. 1993. -V.15.-P. 1-22.

84. De Vries P.I. Attention deficits without ADHD. Doctoral thesis, University of Cambridge, UK, 2001.

85. De Vries P.I. The psychopathologies of attention in Tuberous Sclerosis // Doctoral thesis. University of Cambridge, 2001.

86. De Vries P.I., Bolton P.F. Development and outcome in Tuberous Sclerosis // In: Development and outcome in neurogenetic disorders. Eds: Howlin P. and Unwin O. Cambridge University Press, 2002.

87. Dewinsky O. Cognitive and behaviour effects of antiepileptics drugs // Epilepsia.- 1995.-V. 36(2).- P.46-65.

88. DiMauro S., Morales C.T. Mitochondrial encephalomyopathies // arch. Neurol.-1993.-V. 50.-P. 1197-1208.

89. Drummond R., Fay F. Mitochondria contribute to Ca 2+ removal in smooth muscle cells // Pflugers Arch. 1996. - V.431. - P. 473-482.

90. Feng J.H., Yamamoto Т., Nanba E., Ninomiya H., Oka A., Ohno K. Novel TSC2 mutations and decreased expression of tuberin in cultured tumor cells with an insertion mutation // Human Mutat. 2004. - V. 23. - P. 397.

91. Fesslova V., Villa L., Rizzuti Т., Mastrangelo M., Mosca F. Natural history and long-term outcome of cardiac rhabdomyomas detected prenatally // Prenat Diagn.- 2004. V.24(4). - P. 241-8.

92. Gardner A., Johansson A., Wibom R. et al. Alterations of mitochondrial Function and correlatios with personality traits in selected major depressive disoder patients // Journal of Affective Disorders. 2003. - V. 76 - P.55-68.

93. Gillberg I.C., Gillberg C., Ahlsen G. Autistic behavior and attention deficits in tuberous sclerosis: a population-based stud // Developmental Medicine and Child Neurology. 1994. - V.36. - P. 50-56.

94. Gold D.R., Cohen B.H. Treatment of mitochondrial cytopathies // Semin. Neurol. 2001. - V.21. - P. 309-325.

95. Gomez M.R. Clinical aspects of cerebral tuberous sclerosis. Fate of cortical tubers and patients. TSC Millennium Research Symposium, 2000, "From genes to treatment", 13-15 September 2000. Edinburg, Scotland.

96. Gomez M.R. History of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous Sclerosis. Ed. Gomes R., Sampson J., Whittemore V. New York- Oxford: Oxford University Press.-1999.-P. 3-9.

97. Hale D.E., Bennett M.S. Fatty acid oxidation disorders: a new class of metabolic diseases//J Pediatr. 1992. - V. 121.-P. 1-11.

98. Hant A. A comparison of the Abilities, Health and Behaviour of 23 people with Tuberous Sclerosis at age 5 and as Adults // Journal of Applied Research in Intellectual Disabilities. 1998.- V.l 1(3).- P. 227-238.

99. Hartl F.U., Pfanner N., Nicholson D.W., Neupert W. Mitochondrial protein import // Biochim. Biophys. Acta. 1989.- V. 988. -P. 1-45.

100. Hipolite I. Migraine: la piste des mitochondries. // J. Int. Med.- 1994.- V. 321 .P. 17.

101. Holt I. J., Cooper J.M., Morgan-Hughes J. A., Harding A.E. Deletions of muscle mitochondrial DNA // Lancet. 1988. - V.l. - P. 1462.

102. Hunt A. Psychiatric and Psychological Aspects. In: Tuberous Sclerosis. Ed. Gomes M., Sampson J., Whittemore V. New York-Oxford: Oxford University Press.-1999.-P. 47-62.

103. Hunt A., Stores G. Sleep disorder and epilepsy in children with tuberous sclerosis: a questionnaire-based study // Developmental Medicine and Child Neurology. 1994. -V. 36. - P. 108-115.

104. Immo E., Scheffler A. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives // Mitochondrion. 2000. - P.31.

105. Inoue Y., Nemoto Y., Murata R., et al. CT and MR imaging of cerebral tuberous sclerosis // Brain & Development. 1998. - V.20. - P. 209-221.

106. Jacobson M.D., Weil M. and Raff M.C. // Cell. 1997. - V. 88. - P.347-354.

107. Joinson C., at al, Learning Disability and Epilepsy in an Epidemiological Sample of Individuals with Tuberous Sclerosis Complex // Psychological Medicine (In Press), 2001.

108. Khan N., Javed A., Wazir S., Yousaf M. Tuberous sclerosis-rare presentation as pneumothorax // Jurnal Ayub Med Coll Abbottabad. 2003. - V. 15(4). P. 6062.

109. Kielinen M., Rantala H., Timonen E., Linna S.L., Moilanen I. Associated medical disorders and disabilities in children with autistic disorder: a population-based study // Autism. 2004. - V. 8(1). - P. 49-60.

110. Lamb R.F., Roy C., Diefenbach T.J. et al. Further characterization of the tu-berin-hamartin complex. TSC Millennium Research Symposium 2000 "From genes to treatment", 13-15 September 2000, Edinburg, Scotland.

111. Land J.M., Morgan-Hughes J.A., Hargreaves I., Heales S.J. Mitochondrial disease: a historical, biochemical, and London perspectiv // Neurochem Res. — 2004.-V. 29(3).-P. 483-91.

112. Leninger A.H., Carafoli E., Rossi C.S. Advan Enzymol, 1967. V.29. - P. 259-319.

113. Lithgow Т., Cuezva J.M., Silver P.A. Highways for protein delivery to the mitochondria // Trends-Biochem-Sci. 1997.- V.22.- P. 110-113.

114. Mair D.D., Edwards W.D., Seward J.B. Cardiac Manifestations. In: Tuberous Sclerosis. Ed. Gomes M., Sampson J.,Whittemore V. New York-Oxford: Oxford University Press. 1999. - P. 194-206.

115. Maly I.P., Toranelli M., Sasse D. Intra-acinar profiles of cytosolic and miti-chondrial dehydrogenase isoenzymes in rat liver // J-Histochhem -Cytochem. -1994. V.42(7). - P. 855-864.

116. Materials of the Human Genom Meeting. Human Gene mapping. Vankuver 2000, Canada.

117. McShane V., Hammans S., Sweeney V., et al. Pearson syndrome and mitochondrial encephalomyjpathy in patient with a deletion of mtDNA. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V.48. - P.39-42.

118. Morozov A.K., Lapkina S.V., Temin P.A., et al. Skeletal involvement in Tuberous sclerosis // TSC International research Symposium 1996, 13-15 September 1996, University of Bath, UK.

119. Munnich A. et al. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood // I-st Annual conference. 1996. - P. 1-8.

120. Murthy V., Han S., Beauchamp R.L., Smith N., Haddad L.A., Ito N., Ramesh V. Pam and its ortholog highwire interact with and may negatively regulate the TSC1.TSC2 complex // Journal Biol Chem. 2004. - V.279(2). - P. 1351-8.

121. Nishikawa Y., Takahashi M., Yorifuji S., Nakamura Y. et al. Long-term coenzyme Qio therapy for a mitochondrial encephalomyopathy with cytochrome с oxidase deficiency: A(31)P NMR study // Neurology. 1989. - V. 39. - №3. - P. 399 - 403.

122. Osborn J.P. Diagnosis of tuberous sclerosis // Archives of Disease in Childhood. 1988. -V. 63. - P. 1423-1425.

123. Osborne J.P., Fryer A., Webb D. Epidemiology of Tuberous Sclerosis. Annals of the New York Academy of Sciences, 1991. V. 615. - P. 125-128.

124. Pea M., Bonetti F., Marginoni G., et al. Appacent Renal Cell Carcinomas in Tuberous Sclerosis Are Heterogeneous // The American Journal of Surgical Pathology. 1998. - V. 22. - № 2. - P. 180-187.

125. Peng S.S., Lee W.T., Wang Y.H., Huang K.M. Cerebral diffusion tensor images in children with tuberous sclerosis: a preliminary report // Pediatr Radiol.-2004.-P. 17.

126. Peterson P.L. The treatment of mitochondrial myopathies and encephalo-myopathies // Biochim. and Biophis. Acta. Mol. Rasis Disease. 1995. - Vol. 1271. №1.- P. 275-280.

127. Pieter L.J. A., Bernsen, Fons J.M., Gabreels, et al. Successful treatment of pure myopathy, associated with complex I deficiency, with riboflavin and carnitine // Arch. Neurol. 1991. - Vol. 48. - P. 334 - 338.

128. Popanda O., Fox G., at all. Modulation of DNA polimerases alpha, delta and epsilon by lactate dehydrogenase and 3-phosphoglycerrate kinase. // Biochim.-Biophys.- 1998. V.1397. - № l.-P. 102-17.

129. Radhakrishnan V.V., Saraswathy A., Radhakrishnan N.S. et al. Mitochondrial myopathies a clinicopathological study // Indian J. Pathol. Microbiol. -1998. -V. 41. -P. 5-10.

130. RafFM.C. //Nature.- 1998.-V.396.-P. 119-122.

131. Rahman S., Siddiqui N.I., Hossain J., Islam M.A. Tuberous sclerosis // My-mensingh Med Journal. 2004. - V.13. - №;1. - P. 82.

132. Roach E.S., DiMario F.J., Kandt R.S., Northrup H. Tuberous Sclerosis Consensus Conference: Recommendations for Diagnostic Evaluation // Journal of Child Neurology. 1999. - V. 14. - P. 401-407.

133. Roberts P.S., Ramesh V., Dabora S., Kwiatkowski D.J. A 34 bp deletion within TSC2 is a rare polymorphism, not a pathogenic mutation // Ann Hum Genet.-2003. V.67. - № 6. - P. 495-503.

134. Rogers R.S., O'Connor W.J. Dermatologic Manifestations. In: Tuberous Sclerosis. Ed. Gomes M., Sampson J., Whittemore V. New York-Oxford: Oxford University Press. 1999. - P. 160-180.

135. Roy M., Sapolsky R. Neuronal apoptosis in acute neurotic insults: why is this subject such a mess? // Trend Neurosci. 1999. - V. 22. - P. 419-422.

136. Rustin P. Defective mitochondria, free radicals, cell death, neurodegeneration and ageing: reality or mithochondria? // Final programme & book of abstracts of 4th European meeting on mitochondrial pathology. Cambridge, 1999. - P.31-33.

137. Scheffler I.E. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives//Mitochondrion.-2001.-V. l.-№ l.-P. 3-31.

138. Shapira A.H.V. Evidence for mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease: a critical appraisal // Mov Disord. 1994. - V. 9. - P. 125-138.

139. Shapira A.H.V. Mitochondrial disorders // Biochim Biophys Acta. 1999. -V.1410. - № 2. - P. 99-102.

140. Shepherd C.W., Scheithauer B.W., Gomez M.R., et al. Subependymal Giant Cell Astrocytoma: A Clinical, Pathological, and Flow Cytometric Study // Neuro-surger. 1991. - V.28. - P. 864-868.

141. Skulachev V.P. Membrane bioenergetics // Mol. Asp. Med. 1999. - V. 20. -P. 139-184.

142. Skulachev V.P. Quart Rev. // Biophys. 1996. - V. 29. - P. 169-202.

143. Soucer Т., Pusch O., Wienecke R., et al. Role of the Tuberous Sclerosis . -V. 272.-P. 29301-29308.

144. Soukhorukov V.S., Klembovski A.I., Temin P.A., Dorofeeva M.U., et al. Mitochondrial insufficiency signs in tuberous sclerosis // TSC International research Symposium 1996, 13-15 September 1996, School of Postgraduate Medicine, University of Bath, UK.

145. Sperl W. Diagnosis and therapy of mitochondriopathies // Wien. Klin. Wochenschr. 1997. - Vol. 109. - №3. - P. 93-99.

146. Stillwell T.J., Gomez M.R., Kelalis P.P. Renal lesions in tuberous sclerosis // J.Urol. 1987. - V. 138. - P. 477-481.

147. Suckhorukov V.S., Nartsissov R.P., Petrichuk S.V., Vasilev S., Nikolaeva E.A., et al. Peripheral Lymphocytes as a mitochondrial insufficiency test // 4th European meetig on mitochondrial pathology, 16-19 September, 1999, Cambridge.

148. Sukhorukov V.S. Skeletal muscle morphological changes in children with mitochondrial pathology // 4th European meeting on mitochondrial pathology, 16-19 September, 1999, Cambridge, UK.

149. Sukhorukov V.S., Yuryeva E.A., Pea M., et al. The energetic dysfunction in tuberous sclerosis // 4th European meeting on mitochondrial pathology, 16-19 September, 1999, Cambridge, UK.

150. Sukhorukov V.S., Yuryeva E.A., Pea M., Martignoni G., Bonetti F., Colombari R., et al. Morphological and biochemical evidence of the energetic metabolism disfunction in TS. 10-th International symposium on tuberous sclerosis. Geteborg, Sweden, 1998.

151. Suzuki S., Hinokio Y., Ohtomo M., et al. The effects of coenzyme Q10 treatment on maternally inherited diabetes mellitus and deafness, and mitochondrial DNA3243 (A to G) mutation//Diabetologia.- 1998.- V.41.-P. 584-588.

152. Tengan C.H., Gabbai A.A., Shanske S., et al. Oxidative phosphorylation dysfunction does not increase the rate of accumulation of age-related mtDNA deletions in skeletal muscle // Mutat. Res. 1997. - Vol. 379. - №1. - P. 1-11.

153. Torres O.A., Roach E.S., Delgado M.R., et al. Early Diagnosis of Subependymal Giant Cell Astrocytoma in Patients With Tuberous Sclerosis // Journal of Child Neurology.- 1998.-V.13.-P. 173-177.

154. Tritschler H. J., Packer L., Medori R. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegeneration // Biochem. Mol. Biol.Int. — 1994. Vol. 34. -P. 169-181.

155. Verdecchia M., Seri S., Curatolo P. Epilepsy Surgery for Subjects with Tuberous Sclerosis Complex // TSC International research Conference "TSC Genesfunction and dysfunction-from molecular biology to therapeutic advances". Cambridge, UK, 2004 P. 22.

156. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T., et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science. — 1988. V.242. — P. 1427-30.

157. Wasterlain C.G., Niquets Thompson K.W., Baldwins R., Liu H., Sankar R., Mazarati A.M., Naylor Katsumori H., Suchomelova L., Shirasaka Y. Seizure induced neuronal death in the immaturebrain // Prog. Brain Res. 2002. - V. 135. -P. 335-353.

158. Wei Y.H. Mitochondrial DNA mutation and oxidative damage in aging and diseases: an emergin paradigm of gerontology and medicine // Proc. Natl. Sci. Counc. Republ. China. 1998. - V. 22. - P. 55-67.

159. Williams A.J., Coakley J., at all. Automated analysis of mitochondrial enzymes in cultured skin fibroblartr. // Anal.-Biochem. 1998. -V. 259. - №2. - P. 176-80.

160. Worfram S. Kunz. The role of mitochondria in epileptogenesis // Current Opinion in Neurology. 2002. - V. 15. - P. 179-184.

161. Wu J., Khalil F.K., Keehn C.A., Saeed S., Morgan M.B. Hamartin and tuberin immunohistochemical expression in cutaneous fibroepithelial polyps. // Journal Cutan Pathol.- 2004. V. 31. - №5. - P. 383-387.

162. Zeviani M., Amati P. et al. Searching for genes affecting the structural integrity of the mitochondrial genome // Biochim. et biophis. Acta. Mol. Basis Disease. -1995. Vol. 1271. - №1. - P. 153-158.