Нарушения клеточной биоэнергетики и их коррекция у детей с наследственными неэндокринными синдромами задержки роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Яблонская, Мария Игоревна

• Яблонская, Мария Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яблонская, Мария Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность наследственных синдромов, сопровождающихся низким ростом.

1.2. Некоторые патогенетические механизмы и возможности терапии генетически детерминированных форм задержки роста у детей.

1.3. Клинические проявления митохондриальных заболеваний.

1.4. Диагностика нарушений обмена клеточной биоэнергетики и исследование показателей биоэнергетического обмена у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

1.5. Основные медикаментозные препараты, применяемые для лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ, ОБЪЕМ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Группы обследованных больных.

2.2 Объем и характеристика клинических и лабораторных методов исследования.

2.2.1. Клинико-генеалогический метод.

2.2.2. Клиническое обследование.

2.2.3. Методы функциональной диагностики.

2.2.4. Рентгенологические методы исследования.

2.2.5. Биохимические, иммунологические и цитогенетические методы исследования.

2.2.6. Цитохимические методы исследования.

2.2.7. Морфологические методы исследования.

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИСХОДНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ, БИОХИМИЧЕСКИХ, ЦИТОХИМИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТОРВ ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных детей.

3.2. Основные биохимические признаки митохондриальных нарушений у детей с наследственными заболеваниями, сопровождающимися задержкой роста.

3.2.1. Характеристика кислотно-основного баланса крови.

3.2.2. Характеристика исходного содержания молочной и пировиноградной кислот в крови.

3.2.3. Исходная характеристика содержания продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекисей, малонового диальдегида) и общей антиокислительной активности плазмы крови у детей с наследственными формами низкорослости.

3.2.4. Исходная характеристика почечной экскреции органических кислот у детей с наследственными формами низкорослости.

3.2.5. Общая характеристика других биохимических показателей, отражающих состояние основных обменных процессов.

3.3. Результаты исследования активности ферментов биоэнергетического обмена - сукцинатдегидрогеназы(СДГ), а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в лимфоцитах периферической крови у детей с наследственными формами низкорослости.

3.4. Данные морфологического метода исследования.

ГЛАВА 4. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ МИТОХОНД-РИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ СИНДРОМАМИ, СОРПОВОЖДАЮЩИМИСЯ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА.

4.1. Принципы комплексной дифференцированной медикаментозной коррекции нарушений биоэнергетического обмена у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.2. Динамика основных клинических проявлений на фоне комплексной дифференцированной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.3. Оценка темпов роста на фоне дифференцированной комплексной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.4. Влияние комплексной терапии на содержание молочной и пировиноградной кислот в крови.

4.5. Динамика почечной экскреции органических кислот с мочой на фоне дифференцированной комплексной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.6. Динамика показателей активности ферментов биоэнергетического обмена в лимфоцитах периферической крови (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ) на фоне дифференцированной комплексной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения клеточной биоэнергетики и их коррекция у детей с наследственными неэндокринными синдромами задержки роста»

Актуальность проблемы. Нарушение физического развития и, особенно, задержка роста у детей является одной из актуальных проблем педиатрии. Отставание физического развития нередко служит основой для формирования хронических инвалидизирующих расстройств у детей, ведет к снижению их социальной адаптации (Вельтищев Ю.Е., 1998; Белова Н.А., 2000).

Среди нарушений роста, не связанных с первичной эндокринной патологией (гипофизарный нанизм, гипотиреоз), существенное место занимают генетически детерминированные заболевания, при которых задержка роста является основным клиническим проявлением (Albanese A., Azcona С., 1998; Stanhope R. et al., 1999). Несмотря на то, что каждое из этих состояний редко встречается в популяции, их общее количество достаточно велико: описано около 500 нозологических форм (McKusick V., 2000), что обусловливает высокий удельный вес наследственн ,<х синдромов низкого роста в генетической клинике -24% (Белова Н.А., 2000).

До настоящего времени остаются нерешенными вопросы лечения детей с наследственными формами низкорослости. Ряд авторов (Белова Н.А., 2000; Soliman А.Т. et al., 1998; Stanhope R. et al., 1999; Van Vliet G. et al., 1998), используя генноинженерные формы человеческого гормона роста, получили некоторые положительные сдвиги в темпах физического развития низкорослых детей. Однако, несмотря на огромную значимость проблемы, до настоящего времени недостаточно изученными остаются патогенетические механизмы подавляющего большинства наследственных форм низкого роста, что препятствует внедрению в клиническую практику способов и методов патогенетически оправдвнной терапии.

Наследственная патология, сопровождающаяся задержкой роста, характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом. Вместе с тем обращает на себя внимание то, что при целом ряде генных синдромов в клинической картине на первый план, помимо низкого роста, выступают мышечная слабость и гипотония, которые могут служить проявлением нарушения процессов клеточной биоэнергетики.

Немногочисленные исследования (Белова Н.А., 2000; Николаева Е.А., 2000; Gobernado J.M. et al., 1984; Mackler В. et al., 1987; Voit T. et al., 1991) позволили установить биохимические и морфологические признаки митохондриальной недостаточности при некоторых заболеваниях, сопровождающихся низким ростом (синдромы Лоу, Сильвера-Рассела, Вильямса, ахондроплазия). Полученные результаты дают основание предположить значительную патогенетическую роль нарушений процессов клеточной биоэнергетики при целом ряде наследственных синдромов низкого роста и обосновывают целесообразность дальнейшего изучения процессов биоэнергетического обмена у этих детей.

Исходя из вышеизложенного, была обоснована цель исследования:

Определить патогенетическую значимость нарушений биоэнергетического обмена и оценить эффективность энерготропной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, мышечной слабостью и гипотонией.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Проанализировать клинические, биохимические и цитохимические признаки митохондриальной недостаточности у детей с наследственными синдромами задержки роста, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией.

2. Оценить состояние биоэнергетического обмена при наследственных формах низкого роста у детей с помощью определения уровней молочной и пировиноградной кислот в крови на фоне стандартного глюкозотолерантного теста и определения ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

3. Разработать принципы патогенетически обоснованной терапии лекарственными препаратами, благоприятно влияющими на клеточную биоэнергетику (L-карнитином, янтарной кислотой, коэнзимом Q10, кофакторами энзимных реакций биоэнергетического обмена, антиоксидантами), в группах детей с наследственными синдромами задержки роста, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией.

4. Доказать эффективность метаболической терапии, улучшающей клеточный энергообмен, при лечении детей с генетически детерминированными синдромами, сопровождающимися низким ростом, на основе исследования динамики клинических показателей.

5. Оценить эффективность использования энерготропных препаратов при лечении детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низким ростом, на основе исследования динамики биохимических показателей и изменения активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови.

Научная новизна работы. На основе комплексного анализа клинико-биохимических и цитохимических показателей установлены признаки митохондриальной недостаточности у детей с генетически детерминированными синдромами, сопровождающимися низким ростом.

Разработано патогенетическое обоснование необходимости дифференцированной коррекции митохондриальных нарушений при различных наследственных заболеваниях, сопровождающихся задержкой роста, мышечной слабостью и гипотонией, на основе характера течения патологии и результатов анализа ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

Научно обоснована и доказана эффективность дифференцированной комплексной терапии, улучшающей клеточный энергообмен, при наследственных синдромах, сопровождающихся задержкой роста, в комплексе лечения данных заболеваний.

Доказана высокая информативная значимость использования цитохимического анализа ферментного статуса лимфоцитов периферической крови в оценке выраженности нарушения функции митохондрий и тяжести ряда клинических проявлений у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, и при анализе эффективности препаратов, улучшающих клеточный энергообмен, у этой категории детей.

Практическая значимость. Выявленные нарушения клеточной биоэнергетики у детей с генетически детерминированными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, позволили включить в существующие способы лечения этих заболеваний комплекс лекарственных средств, благоприятно влияющих на процессы биоэнергетического обмена, что способствовало наряду с ранее проводимой терапией (ноотропными, вазоактивными препаратами, заместительной гормональной терапией) созданию более благоприятных условий для развития и социальной адаптации этих детей.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики (руководитель -доктор медицинских наук Новиков П.В.) и научно-исследовательской лаборатории общей патологии (руководитель - доктор медицинских наук Сухорукое B.C.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - профессор, доктор медицинских наук А.Д. Царегородцев) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение в практику. Разработанные способы коррекции митохондриальной недостаточности у детей с наследственными заболеваниями, сопровождающимися задержкой роста, мышечной слабостью и гипотонией, внедрены в клиническую практику отделения врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Детского центра МЗ РФ по наследственной патологии у детей.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Яблонская, Мария Игоревна

151 Выводы.

1. При наследственных синдромах, сопровождающихся задержкой роста, выявляются выраженные нарушения функции митохондрий. Клиническими признаками этих нарушений являются: мышечная слабость и гипотония, непереносимость физических нагрузок, функциональные изменения со стороны центральной нервной системы.

2. У детей с наследственными формами низкорослости, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией, определяются биохимические признаки митохондриальных нарушений: гиперлакгат- и гиперпируватацидемия, признаки активации перекисного окисления липидов, повышение экскреции органических кислот с мочой, изменения цитохимического статуса лимфоцитов периферической крови (снижение активности сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, повышение активности лактатдегидрогеназы).

3. Клинические и биохимические признаки энергетической недостаточности наиболее выражены у детей, низкорослость которых обусловлена моногенными синдромами, наследственными остеохондродисплазиями и, в меньшей степени, синдромом Шерешевского-Тернера.

4. Установлено значительное сходство клинических признаков митохондриальной недостаточности у больных с наследственными остеохондродисплазиями, моногенными синдромами и хромосомными аномалиями (синдром Шерешевского-Тернера).

5. Критериями дифференцированной медикаментозной коррекции выявленных нарушений функции митохондрий у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, могут служить степень снижения активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови и прогрессирующий характер течения основного заболевания.

6. Дифференцированная комплексная метаболическая терапия позволила улучшить темпы роста детей с моногенными заболеваниями и синдромом Шерешевского-Тернера и не оказала влияния на данный показатель у больных с остеохондродисплазиями.

7. Под влиянием комплексной энерготропной терапии у больных всех групп независимо от нозологической формы заболевания установлено улучшение функционального состояния центральной нервной системы, положительная динамика в психическом развитии и уменьшение мышечной гипотонии.

Практические рекомендации.

1. При обнаружении у детей с хромосомными или генными заболеваниями, сопровождающимися задержкой роста, мышечной гипотонии, снижения переносимости физических нагрузок, функциональных нарушений со стороны центральной нервной системы (головной боли, нарушения концентрации внимания, эмоциональной лабильности), задержки психического развития и прогрессирования заболевания рекомендуется исследование у этих больных уровней молочной, пировиноградной кислот в крови, ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

2. Для коррекции выявленных нарушений биоэнергетического обмена у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низким ростом, разработано 2 комплекса метаболической терапии, влияющей на отдельные звенья биоэнергетического обмена. Первый комплекс терапии включает в себя L-карнитин, коэнзим Q10, рибофлавин, никотинамид, витамин Е и рекомендуется для применения у детей, имеющих непрогрессирующий характер заболевания и нормальную активность сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови. Во второй комплекс метаболической терапии дополнительно рекомендуется включать янтавит, тиамин, липоевую кислоту и биотин и применять у больных с прогрессирующим течением заболевания и/или со снижением активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови. Курс метаболической терапии составляет 2 месяца; повторные курсы рекомендуется проводить через 2 месяца (3 раза в год).

3. Клиническими признаками оценки эффективности лечения служат: исчезновение или снижение степени миопатического синдрома, улучшение общего самочувствия и школьной успеваемости, исчезновение головной боли, улучшение показателей психического развития, увеличение темпов роста, уменьшение темпов прогрессирования заболевания. Биохимическими критериями эффективности лечения служат: уменьшение гиперлактат- и гиперпируватацидемии. Цитохимическим критерием служит нормализация ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яблонская, Мария Игоревна, 2003 год

1. Белова Н.А. Клинические проявления, принципы дифференциальной диагностики и лечения наследственных заболеваний, сопровождающихся задержкой роста у детей. II Дисс. д. м. н. - Москва. - 2000. - 280с.

2. Белова Н.А., Курбатов М.Б. Лечение генетически обусловленной низкорослости у детей II Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. - Медпрактика-М. - Москва. - 2002. - с.88-98.

3. Белозеров Ю.М. Недостаточность карнитина у детей // Росс. Вест. Перинат. и педиатр. -1996. - №4. - С.42-46.

4. Бобоходжиева Л.С. Клинические значение изучения ферментного статуса клеток крови при гипотрофии у детей II Физическое развитие и состояние здоровья детей дошкольного возраста. - Душанбе. - 1990. - вып. 2. - С. 75-82.

5. Василев С.Ц. Эффективность применения янтарной кислоты в комплексном лечении детей с митохондриальными энцефаломиопатиями и с другими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией II Автор, дисс. к.м.н. -М„ 2002. - С.29.

6. Василев С.Ц., Петричук С В., Нарциссов Р.П., Казанцева Л.З. и др. Оценка эффективности препарата лимонтар у детей с митохондриальными нарушениями на основе цитохимического анализа // Педиатрия. - 1999. - №4. -С.76-78.

7. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, отклонения, патология и превентивная терапия II Приложение к журналу «Российский вестник перинатологии и педиатрии». - Лекция №12. - Москва. - 1994. - 80с.

8. Вельтищев Ю.Е., Ветров В. П. Объективные показатели нормального развития и состояния здоровья ребенка (нормативы детского возраста) II

9. Приложение к журналу «Российский вестник перинатологии и педиатрии». -Москва. - 2000. - 96с.

10. Вельтищев Ю.Е. Место и значение нарушений биоэнергетики организма в патологии детского возраста II Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) - М., 1999. - С.З.

11. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. Наследственные болезни обмена веществ II Наследственная патология человека (ред. Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П.). М. -1992. - №1. - с.41-101.

12. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Митохондриальные болезни // Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. - М: Медицина. - 1998. - 496С.

13. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Ананенко А.А., Князев Ю.М. Обмен веществ у детей II Москва. - Медицина. - 1974.

14. Витамины II Под ред. М.И. Смирнова. - М. - 1974. - 495с.

15. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов II Патол. физиолог, и эксперимент, терапия. -1989. - №4. - С.7-12.

16. Гаврилов В.П., Мишкорудная М.Н. Спектофотометрическое определение содержания гидроперекисей в плазме крови II Лабораторное дело. -1983. - №4. - С.32-34.

17. Гайтанова А.А. Возрастная динамика функциональной активности митохондрий и ферментного статуса лимфоцитов растущего организма II авореф. дисс. к.м.н. - М. - 1994. - С.24.

18. Емчук М.Л. Процессы перекисного окисления липидов и активность сукцинатдегидрогеназы мозга при черепно-мозговой травме в эксперименте // Вопр. мед. химии. -1993. - Т.39. - №2. - С.23-25.

19. Казанцева ЯЗ., Белова НА, Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Современные проблемы диагностики и лечения наследственных нарушений роста и развития у детей // Вестник Росс. Акад. Мед. наук. -1999. - №11. - С. 26-29.

20. Качергене Н.Б. Дневной ритм ферментного статуса лейкоцитов крови у детей в норме и патологии //Автореф. дисс. д.м.н. - М. - 1986. - 42с.

21. Клебанов В.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. и др. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов // Лабораторное дело. -1998. - №5. - С.59-62.

22. Клембовский А.И., Сухорукое B.C. Митохондриальная недостаточность у детей //Архив патологии. -1997. - №5. - С.3-6.

23. Козлова С. И. и соавт. Наследственные синдромы и медико-генетичесое консультирование М «Практика» 1996. -416с.

24. Кокоз Ю.М., Ахмеров Р.Н., Попов В.И., Хуцян С.С. Особенности энергосопряженного дыхания кардиоцитов. // Материалы Всесоюзного симпозиума «Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена». -Пущино. - 1987. - С. 14-24.

25. Колесова О.Е., Маркин А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических жидкостях II Лабораторное дело. -1984. - №9. - С.540-546.

26. Комиссарова И.А. Информативность ферментного статуса лейкоцитов крови в оценке организма в норме и при патологии у детей II Автор, дисс. д.м.н. -1983. -34с.

27. Кондрашова М.Н. Основные понятия биоэнергетики, используемые в функциональных исследованиях. Подвижность метаболических реакций и митохондрий. II Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. -Пущино. - 1975. - С.67-82.

28. Кондрашова М.Н. Механизмы физиологической активности янтарной кислоты и рекомендации к ее применению // Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) - М. -1999. - С.33-34.

29. Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве II Сборник научных статей. - Пущино. - 1997. - 300с.

30. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращение янтарной кислоты // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. М. - 1973. - С.112-129.

31. Котельникова А. В. Первый сегмент дыхательной цепи митохондрий и первый пункт сопряжения энергии // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. -Москва. - 1973. - с.5-24.

32. Краснопольская К.Д., Букина Т.М., Ахунов B.C. и др. Программа диагностики и профилактики наследственных болезней обмена клеточных органелл II Вестн. Росс. Академии мед. наук -1999. -№11.- С. 16-22.

33. Краснопольская К.Д., Захарова Е. Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии. -1998. - №8. - С.49-56.

34. Левицкий Д.О., Лебединская Е.В., Скулачев В.П. Механизм действия карнитина в системе транспорта жирных кислот. // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура.- Москва.-1973.- с.58-62.

35. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки // Москва. - «Мир». - 1974. - 957с.

36. Леонтьева И.В. Научный обзор «Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца». // Москва. - 2002. - 32с.

37. Лукьянова Л.Д. Актуальные проблемы фармакологии и поиск новых лекарственных препаратов //Томск, - 1999.-Т.10.-С.51-58.

38. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний IIМ. -1989. - С.5-44.

39. Маевский Е.И. Попытка анализа фаз отнтогенетического развития в соотношении с адаптационными реакциями на уровне целостного организма и митохондрий // «Биоэнергетика и метаболизм митохондрий». - Пущино. - 1975. -с.240-246.

40. Маевский Е.И., Кондрашова М.Н., Гр, пина Е.В., и др. Одинаково ли биологическое действие различных форм янтарной кислоты? II Человек и лекартсво: тез.докл. - VI Российский национальный конгресс - М. - 1999 г. -С.463.

41. Марри Р, Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека // М. -«Мир». -1993. -795с.

42. Митохондрии в патологии II Материалы Всероссийского рабочего совещания; под ред. Кондрашовой М.Н., Каминского Ю.Г., Маевского Е.И. -Пущино. -2001. -258с.

43. Михайлова Л.К. Раннее выявление, дифференциальная диагностика, раннее консервативное лечение наследственных заболеваний костно-суставной системы // Дис. дою-, мед. наук. - М. -1995. - 263с.

44. Нарциссов Р.П. Прогностические возможности клинической цитохимии // Советская педиатрия. - Москва. -1984. - С.267-294.

45. Нарциссов Р.П. Анализ изображения клетки - следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии // Педиатрия. - 1998. -№4. - С. 101-105.

46. Нарциссов Р.П. Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика) // Сб. статей. Под ред. д.м.н., проф. Нарциссова Р.П. - М. -1999. - 50с.

47. Николаева Е.А. Дифференцированная терапия наследственных болезней обмена органических кислот и митохондрий у детей на основе исследования клинического полиморфизма и генетической гетерогенности этих состояний //Авореф. дисс. д.м.н. - М. - 2000. - 59с.

48. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Темин П.А., Казанцева Л.З. Анализ основных клинических проявлений у больных с митохондриальными болезнями // Материалы всероссйской конференции "Наследственные болезни у детей". Москва. -1998. - С.80.

49. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Василев С.Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондриальными заболеваниями // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. - Медпрактика-М. - Москва. - 2002. - с.32-44.

50. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями. II Пособие для врачей. - Москва. -1999. - 16с.

51. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации // Л. -1978.

52. Ревелл П.А. Патология кости // Москва. - «Медицина». - 1993. 368с.

53. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей // Дисс. д.м.н. - Москва. - 1995. - 278с.

54. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах // М. -1972.

55. Сухорукое B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей II Автореф. дисс. д.м.н. -М. -1998. -37с.

56. Сухорукое B.C., Нарциссов Р.П., Петричук С.В. и др. Сравнительная диагностическая ценость анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях //Архив патологии. -2000. - №2. - С. 19-21.

57. Тозлиян Е.В. Клиническое значение митохондриальных нарушений у детей с недифференцированными формами задержки нервно-психического развития II Автореф. дисс. к.м.н. - Москва. - 2002. - 32с.

58. Шишенко В.М., Петричук С.В. и соавт. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития II Педиатрия. - 1998. - №4. - С.96-101.

59. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга //Дисс. д.м.н. - Томск. -1993. - 317с.

60. Харабадзе М.Н. Эффективность коррекции нарушений клеточной биоэнергетики у детей с синдромом Ретта II Дисс. к.м.н. - Москва. -2002. - 198с.

61. Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии // Киев: Здоровья. -1984. - 120с.

62. Adisa А.О., Odutuga A.A. Changes in the activities of three diagnostic enzymes in the heart of rats following the consumption of diets deficient in zinc and essential fatty acidis //Biochem-Mol-Biol-lnt. - 1998. -Vol. 46(3). - 571-6.

63. Bawden H.N., MacDonald G.W., Shea S. Treatment of children with Williams syndrome with methylphenidate // J. Child Neurol. - 1997. - Jun. - Vol. 12(4). - P.248-252.

64. Bekker H.D. Vitamin E in a mitochondrial miopathy with proliferating mitochondria //Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 175-176.

65. Blair Ford et al. Coenzyme Q10 and vitamin therapy in mitochondrial disease //Neurol. - 1992. - Vol. 42. - Suppl3. - P.418.

66. Blaschke R.G., Monagham A.P., Shiller S. et al. SHOT, a SHOX-related homeobox gene, is implicated in craniofacial, brain, heart and limb development. Proc Natl Acad USA.-1998. - Vol. 3. - Suppl 95(5). - P.2406-2411.

67. Boguszevski C.L., Carlsson В., Carlsson L.M. Mechanisms of growth failure in non-hormone deficient children of short stature. Horm Res.-1997.- Vol. 48. - Suppl4.-P. 19-22.

68. Bourgeron Т., Rustin P., Chretien D. et al. Mutatin of a nuclear succinate dehydrogenase gene results in mitochondrial respiratory chain deficiency // Nature Genetics. - 1995. - Vol. 11. - P.144-149.

69. Bresolin N., Doriguzzi C., Ponzetto S. et al. Ubidecarenone in the treatment of mitochondrial myopathies: a multi-center double-blind trial // J. of the Neurol. Sciences. - 1990.- Vol. 100. - P.70-78.

70. Bresolin N., Mazzuccheili F., Scarlato G. Molecular bases of mitochondrial encephalomiopathy // Rivista di Neurobiologia. -1994. - Vol. 40. - №3. - P.203- 216.

71. Brown G.K., Squier M.V. Neuropathology and pathogenesis of mitochondrial diseases // J. Inherit. Metab. Disease. - 1996. - Vol. 19. - №4. - P.553-572.

72. Carroli P.V., Umpleby A.M., Albany E. Et al. Growth hormone therapy may benefit protein metabolism in mitochondrial encephalomyopathy // Clin. Endocrinol. Oxf. -1997. - Vol. 47.- №1. - P.113-117.

73. Chain A., Reichmann H., Kogel a., Beck A., Gold R. Metabolic changes in patients with mitochondrial myopathies and effects of coenzyme Ою therapy // J. Neurol. -1998. - Vol. 245. - №10. - P.681-685.

74. Chalmers R.A., Lawson A.M. Organic acids in man. - London, New York, 1982.-388p.

75. Chalmers R.A. Current research in the organic acidurias //J. Inher. Metab. Dis. -1989. - Vol. 12. - P.225-239.

76. Chen R.S., Huang C.C., Chu N. S. Coenzyme Ою treatment in mitochondrial encephalomyopathies. Short-term double - blind, crossover study // Eur. Neurol. - 1997. -Vol. 37. - №4. - P.212-218.

77. Christensen E., Brandt N.J., Schmalbruch H. et al. Cytochrome С oxidase deficiency accompanied by urinary organic acid pattern mimicking multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency // J. Inher. Metab. Dis. - 1992. - Vol. 15. - P.835-8*7.

78. Clarke L.A. Mitochondrial disordes in pediatrics: Clinical, biochemical, and genetic implications II Pediatr. Clin. North. Am. -1992. - Vol. 39. - №2. - P.319- 334.

79. Clement-Jones M., Schiller S., Rao E. et al. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome // Hum. Mol. Gen. - 2000. - Vol. 22;9(5). - P.695-702.

80. Colli R., Russo F., Bianchi G.A. Seckel syndrome. Report of a case II Minerva Pediatr. - 1995. - Vol. 47(3). - P.89-91.

81. Cretien D., Rustin P. Mitochondrial oxidative phosphorylation: Pitfalls and tips in measuring and interpreting enzyme activities II J. Inherit. Metab. Dis. - 2003. - Vol. 26. -№2/3.-P. 189-198.

82. Den Boer M.E.J., Dionisi Vici C., Besley G.T.N, et al. MTP deficiency: A fatty acid oxidation disorder with severe phenotype with prominent cardiac involvement II J. Inherit. Metab. Dis. - 2002. - Vol. 25. - Suppll - P72.

83. Di Lazzaro V., Restuccia D., Servidei S. et al. Functional involvement of central nervous system in mitochondrial disorders // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1997. - Vol. 105. - P.171-180.

84. DiMauro S., Morales C.T. Mitochondrial encephalomyopathies // arch. Neurol.- 1993. - Vol. 50. - P. 1197-1208.

85. Enders H. Chromosomal and genetic forms of growth failure // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 6(3). - P.621-643.

86. Esposito L.A., Melov S., Panov A., Cottrell B. A. Mitochondrial disease in mouse results in increased oxidative stress // Prog. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - №9. - P.4820-4825.

87. Fetoni V., Testa D. Cockayne syndrome or mitochondrial encephalomyopathy? A case report. II Riv. Neurobiol. -1995. - Vol. 41. - P.667-670.

88. Filler G., Amendt P., Kohnert K.D., Devaux E., Ehrich J.H. (Switz) Glucose tolerance and insulin secretion in children before and during recombinant growth hormone treatment. Horm Res.-1998.-Vol. 50(1). - P.32-37.

89. Fox L.A., Zeller W.P. Evaluation of short stature II Compr. Ther. - 1995. -Vol. 21(3).-P. 115-121.

90. Gobernado J.M., Lousa M., Gimeno A, Gonsalvez M. Mitochondrial defects in Low's oculocerebrorenal syndrome II Arch Neurol.-1984. -Vol. 41(2). -P.208-209.

91. Gosch A., Pankau R. Longitudinal study of the cognitive development in children with Williams-Beuren syndrome // Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 61. -P.26-29.

92. Haensler G., Frishch H. Growth hormone therapy in Turner syndrome: short and long-term effects of metabolic parameters // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1992. - Vol. 36(3). - P.247-253.

93. Hale D.E., Bennett M.S. Fatty acid oxidation disorders: a new class of metabolic diseases IIJ Pediatr. -1992. - Vol. 121. - P. 1-11.

94. Hall C.M., Shaw D.G. Computer diagnosis of skeletal dysplasias and malformation syndromes II Acta Paediatr. Suppl. -1994. - Vol. 406. - P.73-76.

95. Hanna M.G., Nelson I.P. Genetics and molecular pathogenesis of mitochondrial respiratory chain diseases II Cell. Mo!. Life. Sci. - 1999. - Vol. 55. - №5. -P.691-706.

96. Hamed R.K. 2nd, Patrick L.E., Gay B.B., Atkinson G.O. Standard method of diagnosis versus use of a computer database in the evaluation of skeletal dysplasias // Pediatr. Radiol. - 1996. - Vol. 26(12). - P.887-890.

97. Hennekam R.C.M., Stevens C.A., Van de Camp J.J.P. Etiology and recurrence risk in Roubinstein-Taybi syndrome II Am. J. Med. Genet. - 1990. - Suppl. 6. - P.56-64.

98. Hirano N. Izumi I., Tamura K. Growth hormone deficiency in Dubowitz syndrome//Acta Paediatr. Jpn. - 1996. - Vol. 38(3). - P.267-269.

99. Ihara Y., Hayabara Т., Namba R., Nobukuni K., Mori A. Free radical, lipid peroxide and antioxidant in mitochondrial encephalomyopathy II Clin. Neurol. - 1994. -Vol. 34. - №6. - P.593-595.

100. Immo E., Scheffler A. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives II Mitochondrion. - 2000. - 31 p.

101. Johns D.R. Mitochondrial DNA and disease II N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - 3 10. - P.638-644.

102. Karpati G., Arnold D., Matthews P., Carpenter S. et al. Correlative multidisciplinary approach to the study of mitochondrial encephalomyopathyes //Rev. Neurol. -1991. - Vol. 147. - № 6-7. - P.455-461.

103. Kazantseva L.Z., Belova N.A., Nikolaeva E.A., Semiachkina A.N. Current problems in diagnosis and treatment of hereditary disturbances of growth and development in children //Vestn Ross Akad Med Nauk.-1999(11). - P.26-9.

104. Kerr D.S. et al. Systemic deficiency of the first component of the pyruvate dehydrogenase complex. //Pediatr Res. -1988. - Vol. 22. - P.312-318.

105. Kerr D.S., Zinn A.B. The pyruvate dehydrogenase complex and tricarboxyl acid cycle // Biochim. et biophis. Acta. Mol. Basis Diseasa. - 1995. - Vol. 1271.- №1. -P. 109-119.

106. Kotzot D., Schmitt S., Bernasconi F., Robinson W.P. Uniparental disomy 7 in Silver-Russel syndrome and primordial growth retardation II Hum. Molec. Genet. -1995.-Vol. 4. - P.583-587.

107. Kreisberg R.A. Lactat homeostasis and lactic acidosis // Ann. Int. Med. -1980.-Vol. 92. - P.227-237.

108. Luft R. The development of mitochondrial medicine II Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1994. - Vol. 91. - P.8731-8738.

109. Mackler В., Davis K.A., Grace R. Cytochrome a3 deficiency in human achondroplasia. Biochim BiophysActa.-1987.-Vol. 981(2). - P.145-149.

110. Maly I.P. Toranelli M., Sasse D. Intra-acinar profiles of cytosolic and mitichondrial dehydrogenase isoenzymes in rat liver II J-Histochhem -Cytochem. -1994. - Vol. 42(7). - P.855-864.

111. Marino В., Gagliardi M.G., Digilio M.C., Polletta В., Gratioli S. Noonan syndrome in clinical practice II Eur. J. Paediatr. -1995. - Vol. 154(12). - P.949-952.

112. Massa G., Dooms L., Vanderschueren-Lodeweycki M. Growth hormone deficiency in a girl with a Cohen syndrome // J. Med. Genet. - 1991. - Vol. 28. - P.48-50.

113. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man. Catalog of Human Genes and Genetic Disorders // Baltimor: John Hopkins University press (12th edition). - 1998.

114. Melegh В., Bock lidico et al. Multiple mitochondrial DNA deletions and persistent hyperthermia in patient with Brachmann-de Lange phenotype //Amer.J. Hum. Genet. -1996. -Vol. 65. -№1. - P.82-88.

115. Morris A.A.M., Jackson M.J. et al. The investigation of mitochondrial respiratiry chain disease II J. Roy. Soc. Med. -1995. - Vol. 88. - №4. - P.217-222.

116. Mortersen P.B. The possible anticetogenic and gluconeogenic effect of the ю-oxidation of fatty acids in rats // Biochim. Biophis. Acta, 1980. - Vol. 620. - P. 177-185.

117. Muller - Hucker J. Cytochrome С oxidase deficient fibres in limb muscle and diaphragm of man without muscular disease an age-related alteration // J. Neurol. Sci. -1990.-Vol. 100.-P. 14-21.

118. Munnich A. The respiratory chain // Biochim. et biophis. Acta. Mol. Basis Disease. - 1995. - Vol. 1271. - №1. - P. 121-131.

119. Munnich A. et al. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood // l-st Annual conference. - 1996. - P. 1-8.

120. Naito E., Kuroda Y., Toshima K., Takeda E. Et al. Effect on sodium dichloroacetate on human pyruvate metabolism // Brain and Develop. -1989. - Vol. 11.-№3. - P. 195-197.

121. Nakagawa Y. A case of Goldenhar syndrome associated with growth hormone deficiency // Jpn J. Hum. Genet. - 1993. - Vol. 38(2). - P.225-228.

122. Nishikawa Y., Takahashi M., Yorifuji S., Nakamura Y. et al. Long-term coenzyme Ою therapy for a mitochondrial encephalomyopathy with cytochrome с oxidase deficiency: A(31)P NMR study // Neurology - 1989. - Vol. 39. - №3. - P.399-403.

123. Ogawa K., Barrnett R. J. Electron cytochemical studies of succinic dehydrogenase and dihydronicotinamide - adenine dinucleotide diaphorase activities II J. Ultrastruct. Res., 1965. - Vol. 12. - P.488-508.

124. Olson D.P., Koenig R.J. Thyroid function in Rubinstein-Taybi syndrome II J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82(10). - P3264-3266.

125. Ozand P.Т., Gascon G.G. Organic acidurias: a review. Part 2 // J. Child Neurol. - 1991. - Vol. 6. - P.288-303.

126. Peterson P.L. The treatment of mitochondrial myopathies and encephalomyopathies II Biochim. and Biophis. Acta. Mol. Rasis Disease. - 1995. - Vol. 1271. - №1. - P.275-280.

127. Pieter L.J.A. Bernsen, Fons J.M. Gabreels et al. Successfull treatment of pure myopathy, asociatied with complex I deficiency, with riboflavin and carnitine II Arch. Neurol. -1991. - Vol. 48. - P.334-338.

128. Popanda O., Fox G., at all. Modulation of DNA polimerases alpha, delta and epsilon by lactate dehydrogenase and 3-phosphoglycerrate kinase. // Biochim.-Biophys.- 1998. - Vol. 1397(1). - P. 102-17.

129. Price M.S., Stanhope R., Garret С., Preece M.A., Trembath R.C. The spectrum of Silver-Russel syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria // J. Med. Genet. -1999. - Vol. 36. - P.837-842.

130. Radhakrishnan V.V., Saraswathy A., Radhakrishnan N.S. et al. Mitochondrial myopathies - a clinicopathological study // Indian J. Pathol. Microbiol. - 1998. - Vol. 41. - P.5-10.

131. Rappaport R.G., Sanvion S. Possible mechanism for the growth retard in Turner syndrome //Acta paediatr. Scand. Suppl. - 1989. - Vol. 365. - P.82-87.

132. Rosenfeld R.G., Frane J., Attie K.V. Six year results of a randomized prospective trial of hGR and oxandrolone in Turner syndrome //J. Paediatr. - 1992. -Vol. 121. - P.49-55.

133. Rustin P. Defective mitochondria, free radicals, cell death, neurodegeneration and ageing: reality or mithochondria? //Final programme & book of abstracts of 4th European meeting on mitochondrial pathology. - Cambridge, 1999. -P.31-33.

134. Schapira A.H. Mitochondrial cytopathies II Curr. Opin. Neurobiol. - 1993. -Vol. 1410.-P.99-102.

135. Schapira A.H. Mitochondrial Disorders. II Biochimica et Biophysica Acta -1999. - Vol. 1410. - P.99-102.

136. Schiavino D., Nucera E., Zoppi A. et al. Rush desensitization with ubiquinone II Allergy -1997. - Vol. 52. - №7. - P.783-784.

137. Schwartz C.E., Gillessen-Kaesbach G., May M., Сарра M., Gorski J., Steindl K., Neri G. Two novel mutations confirm FGD1 is responsible for the Aarskog syndrome II Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8(11). - P.869-874.

138. Sengers R.C.A., Stadhouders A.M. Secondary Mitochondrial Pathology II J. Inher. Metab. Dis. - 1987. - Vol. 10. - Suppl. 1. - P.98-104.

139. Shanske S., DiMauro S. Diagnosis of the mitochondrial encephalomyopathies II Curr. Opin. Rheumatol. -1997. - Vol.9. - №6. - P.496-503.

140. Sherratt H.S.A. Mitochondria: stricture and function // Rev. Neurol. - 1991. -Vol. 147. - №6-7. - P.417- 30.

141. Simon D.K., Johns D.R. Mitochondrial disorders: clinical and genetic features // Annu. Rev. Med. - 1999. - Vol. 50. - P.111-127.

142. Smeitink J.A.M. Mitochondrial disorders: Clinical presentation and diagnostic dilemmas // J. Inherit. Metab. Dis. - 2003. - Vol. 26. - №2/3. - P. 199-207.

143. Smith's Recognizable Pattern of Human Malformations // 5th Edition. - W.B. Saunders Company. - Philadelphia. - 1997. - 861 P.

144. Soliman А.Т., Rajab A., el Zabany M. et al. Defective growth hormone (GH) secretion and short-term treatment in Noonan syndrome II Indian J. Paediatr. - 1998. -Vol. 65(5). -P.741-749.

145. Sperl W., Ruitenbeek W., Trijbels J.M.F. et al. Heterogeneous tissue expression of enzyme defects in mitochondrial myopathies // J. Inher. Metab. Dis. -1990.-Vol. 13. - P.359-362.

146. Sperl W. Diagnosis and therapy of mitochondriopathies // Wien. Klin. Wochenschr. - 1997. - Vol. 109. - №3. - P.93-99.

147. Sperl W., Ruitenbeek W., Sengers R.C.A. et al. Combined deficiencies of the pyruvate dehydrogenase complex and enzymes of the respiratory chain in mitochondrial miopathies// Eur. J. Pediatr. - 1992. - Vol. 151. - №3. - P. 192-195.

148. Stacpoole P.W., Wright E.C., Baumgartner T.G. et al. A controlled clinical trial of dichloracetate for treatment of lactic acidosis in adults // New Engl. J. Med. - 1992. -Vol. 327.-P. 1564-1569.

149. Stadhouders A.M., Sengers R.C.A. Morphological Observations in Skeletal Muscle from Patients with a Mitochondrial Myopathy // J. Inherit. Metab. Dis. - 1987. -Vol. 10. - SuppM. - P.62-80.

150. Stanhope R., Albanese A., Azcona C. Growth hormone treatment of Russel-Silver Syndrome // Horm. Res. - 1998. - Vol. 49. - Suppl.2. - P.37-40.

151. Sukhorukov V.S. et al. Morphological indications of mitochondrial damage in children with hereditary connective tissue diseases // Final programme & Book of abstracts of the 4 th European meeting on mitochondrial pathology - 1999. - P.209.

152. Syed S.E., Engel P.С Inhibition of glutamate dehydrogenase by covalent coenzyme-substrate adducts: a re-examination. //Biochem. Mol. Biol. Int.-1993. -Vol. 30(2). - P.283-91.

153. Tanaka J., Nagai Т., Arai H. et al. Treatment of mitochondrial encephalomyopathy with a combination of cytochrome С and vitamins B1 and B2 II Brain. Dev. - 1997. - Vol. 19. - №4. - P.262-267.

154. Tritschler H.-J., Packer L., Medori R. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegeneration // Biochem. Mol. Biol. Int. - 1994. - Vol. 34. - P.169-181.

155. Vianey-Liaud C., Divry P., Gregersen N. Mathieu M. The Inborn Errors of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation // J. Inher. Metab. - 1987. - Vol. 10. - Suppl. 1. -P. 159-198.

156. Voit Т., Kramer H., Thomas C., Wechsler W., Reichmann HM Lenard H.G. Myopathy in Williams-Beuren syndrome. Eur J Pediatr.-1991. - Vol. 150(7). - P.521-526.

157. Wei Y.H. Mitochondrial DNA mutation and oxidative damage in aging and diseases: an emergin paradigm of gerontology and medicine // Proc. Natl. Sci. Counc. Republ. China. - 1998. - Vol. 22. - P.55-67.

158. Wijburg F.A., Feller N., Ruitenbeek W. Et al. Detection of Respiratory chain Dysfunction by measuring Lactate and Pyruvate Production in Cultured Fibroblasts. II J. Inher. Metab. Disease., 1990. -Vol. 13. - P.355-358.

159. Willems P.J., Dijkstra G., Schierbeek H.H., Berger S., Smit G.P. Activation of fatty acid oxidation in the Silver-Russel syndrome and Brachman-de Lange syndrome II Am. J. Med. Genet. - 1988. - Vol. 30(4).-P.865-873.

160. Williams A.J., Coakley J. at all. Automated analysis of mitochondrial enzimes in cultured skin fibroblasts. II Anal. Biochem. - 1998.-Vol. 259(2). - P. 17680.1. Uj