Эффективность применения янтарной кислоты в комплексном лечении детей с митохондриальными энцефаломиопатиями и другими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Василев, Станимир Цветанов

• Василев, Станимир Цветанов
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Василев, Станимир Цветанов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения о митохондриях.

1.2. Метаболические реакции митохондрий в основе функциональной адаптации организма.

1.3. Общие сведения о митохондриальных заболеваниях.

1.4. Цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови.

1.5. Янтарная кислота - свойства и фармакологические эффекты.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Генеалогический метод.

2.2. Клиническое обследование.

2.3. Биохимические методы.

2.4. Цитохимические методы.

2.5. Функциональные методы.

2.6. Морфологические методы.

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ИСХОДНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ, БИОХИМИЧЕСКИХ, ЦИТОХИМИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных детей.

3.2. Данные биохимических исследований.

3.3. Данные морфологического исследования биоптатов скелетной мышцы.

3.4. Результаты исходного цитохимического анализа и морфометрии лимфоцитов.

3.5. Корреляция данных цитохимического исследования с результатами анализа биоптатов скелетной мышцы.

3.6. Корреляция цитохимических и морфометрических показателей с клинико-лабораторными параметрами у детей с митохондриальными нарушениями до включения препарата лимонтар в комплекс лечебных мероприятий.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЛИМОНТАРА.

4.1. Динамика основных клинических проявлений митохондриальной недостаточности на фоне комплексной терапии с применением лимонтара.

4.2. Изменение лабораторных и цитохимических показателей.

4.3. Сравнение динамики цитохимических показателей на фоне лечения лимонтаром с изменением клинического состояния детей. Прогностическая ценность 40-минутного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность применения янтарной кислоты в комплексном лечении детей с митохондриальными энцефаломиопатиями и другими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией»

Актуальность проблемы. В настоящее время среди ранее недифференцированных нарушений нервно-психического и физического развития детей выделен новый класс заболеваний, обусловленных нарушением строения и функций митохондрий и, вследствие этого -недостаточностью тканевого энергетического обмена клеток. Признаки митохондриальных нарушений описаны при различных заболеваниях детей и взрослых, таких как: наследственные болезни соединительной ткани (синдромы Элерса-Данлоса, Марфана), синдром дыхательных расстройств новорожденных, синдром внезапной детской смерти, мигрень, токсикозы беременности, туберозный склероз и др.

Митохондриальные заболевания отличаются большим клиническим полиморфизмом, полиорганным поражением, вариабельностью и неспецифичностью биохимических проявлений, прогредиент-ным течением.

В последние годы убедительно продемонстрирована генетическая природа митохондриальной патологии. Некоторые формы этих заболеваний развиваются в результате точковых мутации в митохондриальной ДНК и наследуются по материнскому типу; встречаются делеции и дупликации митохондриальной ДНК как спорадические случаи. Большинство митохондриальных болезней наследуются ядерно - аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно, X-сцепленно.

Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению патогенетических механизмов и клинических особенностей митохондриальных нарушений, вопросы их лечения до' настоящего времени остаются мало изученной проблемой. Современная терапия болезней митохондрий является заместительной, симптоматической и лишь отчасти патогенетической. Успешно используются кофакторы реакции энергетического обмена (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота, карнитин), препараты, способных осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи (Коэнзим Q10, витамины К1 и КЗ, цитохром С), средства, стимулирующие активности некоторых ферментов энергетических реакции (дихлорацетат, 2-хлорпропионат), антиоксидантные препараты (аскорбиновая кислота, витамин Е).

Сведения об эффективности терапии митохондриальных нарушений весьма неоднозначны и противоречивы.

В связи с этим, остается актуальной проблема поиска новых средств для коррекции метаболических и энергетических нарушений при митохондриальных болезнях. В этой связи, большой интерес представляет препарат янтарной кислоты - лимонтар. Известно, что янтарная кислота является мощным стимулятором клеточной энергетики, участвует в цикле трикарбоновых кислот и втором комплексе дыхательной цепи. Минуя медленные стадий цикла Кребса, она способна значительно ускорить процессы энергообразования. Янтарная кислота поддерживает мембранный потенциал митохондрий, обладает выраженным антиоксидантным действие.

Исходя из вышеизложенного, была обоснована цель исследования:

На основе анализа состояния энергетического обмена доказать клиническую эффективность применения препарата лимонтар в качестве метода патогенетической коррекции при комплексной терапии детей с митохондриальными нарушениями.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Проанализировать клинико-инструментал'ьные, биохимические и морфологические признаки митохондриальной недостаточности у детей с различными формами митохондриальных нарушений: митохондриальными энцефаломиопатиями, кардиомиопатиями, синдромом Элерса-Данлоса.

2. Оценить состояние энергетического обмена у детей с митохондриальными нарушениями с помощью определения: - уровней лактата и пирувата в периферической крови после нагрузки глюкозой;

- показателей перекисного окисления липидов - малонового диальде-гида и гидроперекисей;

- ферментного статуса и морфометрических параметров лимфоцитов периферической крови.

3. Исследовать значимость и информативность параметров цитохимического анализа и морфометрии лимфоцитов периферической крови в оценке тяжести и динамики состояния детей с митохонд-риальными нарушениями в процессе комплексного лечения, включающего применение лимонтара.

4. Доказать эффективность использования лимонтара в комплексной терапии детей с митохондриальными нарушениями.

5. Исследовать сравнительную эффективность использования лимонтара при различных состояниях, сопровождающихся нарушениями энергетического обмена.

Научная новизна работы.

Научно обоснована и доказана высокая клиническая эффективность препарата янтарной кислоты лимонтар в комплексной терапии митохондриальных заболеваний.

Доказана информативность цитоморфометрического анализа ферментного статуса лимфоцитов периферической крови в оценке тяжести состояния детей с митохондриальными нарушениями и анализе эффективности метаболического препарата лимонтар на фоне комплексного лечения митохондриальных нарушений.

Практическая значимость. Полученные результаты использовались при разработке утвержденных Министерством здравоохранения РФ методических указаний «Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями» и пособия для врачей «Принципы терапии вторичной митохондриальной недостаточности у детей с врожденными и наследственными метаболическими болезнями».

Назначение лимонтара для коррекции митохондриальных нарушений повысило эффективность применяемой комплексной терапии, позволило снизить дозу используемых лекарственных препаратов, что способствовало улучшению социальной адаптации больных детей и снижению стоимости курса лечения у кахедого ребенка.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе врожденных и наследственных заболеваний детского возраста (руководитель - профессор, доктор медицинских наук Л. 3. Казанцева), лабораторий клинической иммунологии и патоморфологии (руководитель -доктор медицинских наук В. С. Сухорукое) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - профессор, доктор медицинских наук А. Д. Царегородцев) и в лаборатории цитохимии Научного Центра Здоровья Детей РАМН (руководитель - доктор биологических наук С. В. Петричук).

Внедрение в практику. Новый метод лечения митохондриаль-ных нарушений с помощью лимонтара апробирован и внедрен в практическую работу Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ и Детского Центра Минздрава РФ по наследственной патологии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 1 Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики /митохондриальная патология/» (г. Москва, 1999), II Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2000), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), Всероссийском рабочем совещании «Митохондрии в патологии» (г. Пущино, 2001).

По теме работы опубликовано 18 печатных работ, из них - 3 в зарубежной печати, 1 работа дана в печать.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Василев, Станимир Цветанов

ВЫВОДЫ:

Анализ клинико-биохимических и морфологических данных выявил наличие митохондриальной дисфункции как при митохондриальных энцефаломиопатиях, так и у детей с митохондриальными кардиомиопатиями и наследственным заболеванием соединительной ткани (синдром Элерса-Данлоса).

Цитохимическими методами доказано наличие энергетической недостаточности у детей с митохондриальными нарушениями, в отличие от здоровых.

Изменения цитохимических и морфометрических показателей ферментного статуса лимфоцитов периферической крови достоверно и адекватно отражают степень тяжести состояния детей с митохондриальными нарушениями. Доказана клиническая эффективность применения препарата янтарной кислоты лимонтар в комплексе терапевтических средств у детей с митохондриальными энцефаломиопатиями, митохондриальными кардиомиопатиями и синдромом Элерса-Данлоса.

По данным цитоморфометрического анализа улучшение клинического состояния детей с митохондриальными нарушениями после курса лечения лимонтаром коррелирует с повышением функциональной активности митохондрий. Сравнительный анализ эффективности применения лимонтара у детей с митохондриальными энцефаломиопатиями, митохондриальными кардиомиопатиями и синдромом Элерса-Данлоса не выявил достоверных различии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексе лечения детей с митохондриальными энцефаломиопатиями, кардиомиопатиями и синдромом Элерса-Данлоса, в клинической картине которых наблюдаются плохая переносимость физической нагрузки, миопатические проявления, координаторные нарушения, сопровождающиеся гиперлактат- и гиперпируватацидемией, нарушениями процессов перекисного окисления липидов и энергетического обмена, рекомендуется использование препарата лимонтар.

С целью достижения более высоко эффекта применения лимонтара рекомендуется прием разовой дозы за 30 - 40 минут до предполагаемой физической или умственной нагрузки; последний прием препарата - до 16 часов дня.

Для оценки тяжести состояния больных с митохондриальными нарушениями следует использовать результатов анализа ферментного статуса и морфометрии лимфоцитов периферической крови.

При определении эффективности и коррекции дозы лимонтара необходимо учитывать показателей ферментного статуса и параметров морфометрии лимфоцитов периферической крови в динамике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Василев, Станимир Цветанов, 2002 год

1. Алиева Г.Д. Динамика сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов крови под влиянием антибактериальной терапии при муковисцидозе // Дисс.к.м.н. Москва. - 1989. - 165 с.

2. Артюхина Н.И., Саркисова К.Ю. Индивидуальные различия в реакциях на острый стресс, связанные с типом поведения. Структурные изменения в мозге. // Бюл. эксперим. биол. мед. 1993. - т. 116. - № 8. -с.210-214.

3. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ // Пер. с англ. М., Мир. - 1982.

4. Белозеров Ю.М. Акт. вопр. кардиол. детск. возр. М. - 1992. - 38 с.

5. Белозеров Ю.М. Дифференциальная диагностика дилатационных кардиомиопатий у детей (лекция) // Рос. Вестн. Перинатол. и педиатр. -1995,-№2.-с. 13-16.

6. Белозеров Ю. М., Леонтьева И.М., Школьникова М. А. И др. Наследственные болезни сердца у детей // Рос. Вестн. Перинатол. и педиатр. 1998. - №1. с. 18-23.

7. Береговская Н.Н., Савич А.В. Радиационное повреждение генома митохондрий и его роль в отдаленных последствиях облучения. // Ради.ац. биол. радиоэкол. 1994. - т.34. - № 3. - с.349 - 352.

8. Беренштейн Э.Л. Морфология сердца при длительной гипокинезии и коррекции изменений сукцинатом натрия //Дисс.к.м.н. Винница. -1990.-219 с.

9. Ю.Бобоходжиева Л.С. Клиническое значение изучения ферментного статуса клеток крови при гипотрофии у детей // Физическое развитие и состояние здоровья детей дошкольного возраста. Душанбе-1990.- вып.2.- с. 75-82.

10. Браун А.Д. Выход креатина и других веществ из скелетных мышц при действии на них раздражителей. // Вопросы цитологии и протистологии. Л. - 1960. - с.121-133.

11. Браун А.Д., Моженок Т.П. Неспецифический адаптационный синдром клеточной системы. //Л. Наука. - 1987. - 232 с.

12. Браун А.Д., Немчинская В.Л. Выход белков, аминокислот и карнозина из скелетных мышц, находящихся в покое и при действии на них повышенного гидростатического давления. // Вопросы цитологии и общей физиологии // М., Л. 1969. - с. 32 - 42.

13. Ваизов В.Х. Церебропротекторные эффекты нового антигипоксанта янтарно-кислого аммония при экспериментальной ишемии мозга // Автореф. дисс. д.м.н. Томск. - 1995. - 271 с.

14. Васин М.В., Петрова Т.В., Королева Л.В. Влияние адреналина на циклические нуклеотиды и активность сукцинатдегидрогеназы // Физиол. Журн. СССР им. Сеченова. 1991. Т. 77. - № 4. - с. 106 -108.

15. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. Наследственные болезни обмена веществ // Наследственная патология человека (ред. Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П.). М. 1992. 1. с. 41 - 101.

16. Вельтищев Ю.Е. Клиническая генетика и практическая педиатрия // Рос. вестн. перинатол. педиатр. 1995 - №3 - с 8-12.

17. Вельтищев Ю.Е., Ананенко А.А., Юрьева Э.А. // Рос. вестн. перинато-л. педиатр,- 1995 №5 - с. 5 - 9.

18. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Ананенко А.А., Князев Ю.М. Обмен веществ у детей // Москва. Медицина. -1974.

19. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Митохондриальные болезни // Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. М: Медицина. - 1998. - 496 с.

20. Виноградов В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма // Минск, Наука и техника. 1989. - 223 с.

21. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патол. Физиолог, и эксперимент, терапия. 1989. - №4. - с. 7 - 12.

22. Гаврилов В.П., Мишкорудная М.Н. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей в плазме крови // Лабораторное дело. 1983. - №3. - с. 32 - 34.

23. Григорьев С.Г., Перфилов A.M., Левандовский В.В., Юнкеров В.И. Statgraphics на персональном компьютере // Санкт-Петербург, Инфострой. 1992.

24. Дунаев В.В. Исследование суппозиториев с сукцинатом натрия в опытах in vitro и in vivo // Фармация. 1992. - Т. 51. - № 1. - с. 63 - 64.

25. ЗО.Зурдинов А.З. Фармакологические свойства сукцината лития //

26. Здравоохранение Киргизии. 1989. - № 3. - с. 15 - 17.

27. Иванов Д.Н., Феньева А.Г. Поиск гепатозащитных средств в ряду производных гетериламидов янтарной кислоты // Фармацевт, журнал. 1991. - № 1. - с. 42-46.

28. Казанцева Л.З., Антошечкин А.Г., Николаева Е.А. и соавт. Клинико-биохимическая диагностика наследственных форм органических ацидемии у детей И Материнство и детство. 1992; (2 - 3). - с. 21 -25.

29. Казанцева Л.З., Белова Н.А., Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Современные проблемы диагностики и лечения нарушений роста и развития у детей // Вестник Росс. Акад. Мед. Наук. 1999. - №11. - с. 26 - 29.

30. Кардиомиопатии. Доклад Комитета экспертов ВОЗ // Серия технических докладов 677 ВОЗ - Женева. - 1990. - 67 с.

31. Карлов В.А. Эпилепсия // Москва, Медицина. 1990. - 336 с.

32. Катосова Р.К. Изучение активности сукцинатдегидрогеназы моноцитов при рассеянном склерозе // Материалы 8 Всесоюз. Съезда невропатологов, психиатров и наркологов. Москва. - 1988. - Т. 3. -с. 112-113.

33. ЗЭ.Качергене Н.Б. Закономерность сдвигов созревания дневного ритма активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов крови у детей при ОРЗ // Материалы 12 Всесоюз. Съезда детских врачей. Москва.-1988,- с.160-161.

34. Ким Н.П. Регуляция энергетического обмена в миокарде с помощью комбинации глюкозы, лактата и сукцината // Автореф. Дисс.д.м.н. -Ташкент. 1987. - 35с.

35. Кириллова Г.П., Тараканова А.Н., Мохова Е.Н. Чувствительная к ротенону стимуляция дыхания лимфоцитов экзогенным сукцинатом // Биологические мембраны. 1990. - Т. 7. - № 9. - с. 956 - 960.

36. Киршак Е.А. Клиническая и прогностическая значимость митохондриальных ферментов периферической крови у больных туберкулезом легких// Дисс.д.м.н. Саратов. - 1989. - 249 с.

37. Клюшников С.А., Звягинцев М.А., Маркова Е.Д. и др. Неврологические синдромы при митохондриальной патологии // Материалы конференции «Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики». Москва. - 1999. - с. 109-110.

38. Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование //Л. Медицина. -1987. 318 с.

39. Колесова О.Е., Маркин А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических жидкостях // Лабораторное дело. 1984. - №9. - с. 540 -546.

40. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращение янтарной кислоты // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. М. 1973. - с. 112-129.

41. Кондрашова М.Н., Ахмеров Р.Н., Акоев И.Г. и др. Митохондрии. Регуляция процессов окисления и сопряжения. М.: Наука. - 1974. - с. 145-163.

42. Кондрашова М.Н. Монополизация дыхательной цепи янтарной кислотой при гипоксии // Тезисы докладов Всесоюз. Совещания «Физиология и биоэнергетика гипоксии». Минск. - 1990. - с. 17.

43. Косникова И.В., Овчинников И.В. Влияние сукцината в сочетании с цитохромом С на постишемические расстройства в скелетной мышце конечности // Эксперим. и клин, фармакол. 1995. - Т. 58. - № 2. - с. 42-43.

44. Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Калачанова Е.П. Критерии прогноза, современные подходы к диагностике и лечению дилатационных кардиомиопатий у детей // Методические рекомендации МЗ РФ. -1994.-22 с.

45. Леонтьева И.В., Клембовский А.И., Сухорукое B.C. и др. Митохондриальные нарушения у детей с кардиомиопатией // Росс. Вестн. Перинатол. и педиатрии. 1997. - №3. - с. 30 - 35.

46. Лукьянова Л.Д. Биоадаптация и поиск новых антигипоксантов // Материалы 1 Росс. нац. Конгресса «Человек и лекарство». Москва. - 1992.-с. 415.

47. Медведев А.Е. Регуляция биогенными аминами энергетических функций митохондрий // Вопр. мед. химии. 1990. - Т. 36. - № 5. - с. 18-21.

48. Митохондрии в патологии // Материалы Всероссийского рабочего совещания; под ред. Кондрашовой М.Н., Каминского Ю.Г., Маевского Е.И. -Пущино-2001 -258 с.

49. Музыкантова B.C., Клембовский А.И., Селютина Н.С. Патологоанатомические диагностические критерии кардиомиопатий у детей //Архив патологии. -1994. № 1. - с.79-84.

50. Нарциссов Р.П. Прогностические возможности клинической цитохимии // Советская педиатрия. Москва. - 1984. - с. 267 - 294.

51. Нарциссов Р.П. Анализ изображения клетки следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии // Педиатрия. - 1998. -№4.-с. 101-105.

52. Ненашев В.А., Придачина Н.Н., Проневич Л.А., Батраков С.Г. 5-алкилрезорцины регуляторы окисления митохондриями сукцината и NAD-зависимых субстратов // Биохимия. - 1989. - Т. 54. - вып. 5. - с. 784 - 786.

53. Николаева Е.А., Казанцева Л.З., Клембовский А.И. и др. // Материалы первого (третьего) Российского съезда медицинских генетиков. М. -1994. -с.44-45.

54. Николаева Е.А., Темин П.А., Никанорова М.Ю. Синдром Кернса-Сейра: генетические аспекты, клинические проявления, возможности лечения // Рос. Вестн. Перинатол. и педиатрии. 1997. - №2. - с. 24 -29.

55. Николаева Е.А., Казанцева Л.З., Темин П.А. и др. Миоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами (синдром MERRF): клинико-генетические особенности и опыт лечения // Рос. Вестн. Перинатол. и педиатрии. 1998. - №2. - с. 44 - 47.

56. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации //Л. -1978.бЭ.Петричук С.В. Модуляция энергетического обмена лимфоцитов ребенка естественными физическими факторами // Биофизика. -1992. Т. 37. - № 4. - с. 720 - 728.

57. Пилых А.Д. состояние сердца и органов брюшной полости у детей с дисплазией соединительной ткани (клинико-эхографическое исследование) //Дисс.к.м.н. Москва. - 1989.

58. Саакян И.Р. Энергетические состояния митохондрий в патогенезе сердечной недостаточности и ее метаболическая коррекция // Дисс.д.м.н. Ереван. - 1990. - 294 с.

59. Фонд эндогенной янтарной кислоты как показатель степени метаболического повреждения миокарда больных пороками сердца // Тезисы 4 Всесоюз. научной конференции. Ереван. - 1989. - с. 33 -34.

60. Сафуанова Г.Ш. Активность окислительно-восстановительных ферментов в лейкоцитах больных железодефицитной анемией в динамике терапии с добавлением цитохрома С // Дисс.д.м.н. Уфа. - 1990.-198 с.

61. Себелева И.А. Митохондриальная дисфункция при кардиомиопатиях у детей и обоснование путей ее коррекции // Автореферат дисс.к.м.н. Москва.-2000.-29 с.

62. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей // Дисс.д.м.н. Москва. - 1995. - 278 с.

63. Сирота Т.В. Индуцированное ионами кальция ингибирование дыхания митохондрий печени //Биологические мембраны.- 1991.-Т.8.-№3-с.235-238.

64. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах// М. -1972.

65. Стаценко И.Ю. Клиническое значение определения активности сывороточной сукцинатдегидрогеназы, фумаратдегидрогеназы вдиагностике и контроле за лечением у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Дисс.д.м.н. Волгоград. -1989.-267с.

66. Сухорукое B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей //Дисс.д.м.н. Москва.- 1998. - 393 с.

67. Сучков А.В. Адаптогенное действие янтарной кислоты и ее солей к напряженной мышечной деятельностью // Материалы Всесоюз. Научной конференции «Функциональные резервы и адаптация».-Киев.- 1990,-с. 132.

68. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды // Рос. Вестн. Перинатол. и педиатрии. 1995. - № 6. - с. 24 - 30.

69. Тугай В.А., Дядюша Г.П., Зимина В.П. Пассивный вход Са2+ в везикулы саркоплазматического ретикулума, модифицированные янтарным ангидридом // Укр. Биохим. Журнал. 1992. - Т. 64. - № 1. с. 88 - 93.

70. Тумилович М.К. Влияние фактора роста нервов на активность лактатдегидрогеназы и сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах тимуса и селезенки крыс // Материалы 8 Съезда Белорусского физиологического общества им. И.П.Павлова. Минск. - 1991. - с. 126.

71. Улас В.Ю. Роль цитогенетических и цитологических аномалии в проявлениях клинического полиморфизма синдрома Ретта у детей // Дисс.к.м.н. Москва. - 1994. - 149 с.

72. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга // Дисс.д.м.н. Томск. -1993.-317 с.

73. Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии. Киев. Здоровья. - 1984. - 120 с.

74. Холоденко Б.Н., Милдажане В.Ю., Борутайте В.И. и др. Регуляция скорости дыхания в митохондриях сердца. Сравнение окислениясукцината и NAD-зависимых субстратов // Биохимия 1991- Т.56.-вып. 8.- с. 1420 - 1428.

75. Шищенко В. М. Клинико-цитохимические основы прогнозирования здоровья, роста и развития новорожденных и детей раннего возраста // Дисс.докт. мед. наук. Москва. - 1988. - 568 с.

76. ЭО.Шищенко В.М., Петричук С.В., Духова З.Н., Крепец В.В. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития // Педиатрия. 1998. - №4. - с. 96 -100.

77. Юй Р. Цитохимическое исследование сукцинатдегидрогеназы и цитохром С оксидазы во внутренних органах 1-мее. Кроликов после стресса // Влияние экстремальных факторов на организм. Алма Ата. - 1989.-е. 110-113.

78. Яковлев Н.Н., Краснова А.Ф. Значение баланса АТФ для протекания биохимических процессов в мышцах при работе различной длительности // Материалы V Международного биохимического конгресса. Москва. - 1961. - Т. 1. - с. 445-446.

79. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве // Сб. научных статей; под ред. Кондрашовой М.Н., Каминского Ю.Г., Маевского Е.И. Пущино. - 1997. - 300 с.

80. Abramowicz M.J., Andrien M., Dupont E. et al. Isodisomy of chromosome 6 in a newborn with methylmalonic acidemia and agenesis of pancreatic beta cells causing diabetes mellitus // J.Clin.Invest. 1994; 94(1). - p. 418421.

81. Bakker H., Scholte H., Dingemans K. et al. Depletion of mitochondrial deoxyribonucleic acid in a family with fatal neonatal liver disease see comments. // J-r^diatr. 1996 May. -128(5 Pt 1). - p. 683-687.

82. Barogi S., Baracca A., Castelli G. et al. Lack of major changes in ATPase activity in mitochondria from liver, heart, and skeletal muscle of rats upon ageing // Mech-Ageing-Dev. 1995 Oct 13. - 84(2). - p. 139-150.

83. Bastiaensen L. Chronic progressive external ophthalmoplegia // Thesis, Nijmegen, Stafleu Sci. Publ. Alphen a/d Rijn, the Netherlands. 1978.

84. Behan W., Gow J., Simpson K., More I. et al. Mitochondrial findings in the chronic fatigue syndrome //J.Pathol. - 1994. - vol.173, Suppl. - p. 153.

85. Bekker H. Vitamin E in a mitochondrial miopathy with proliferating mitochondria // Lancet. 1993. - vol. 342. - p. 175 - 176.

86. Bentlage H., Wendel U., Schagger H., ter Laak H. et al. Lethal infantile mitochondrial disease with isolated complex I deficiency in fibroblasts but with combined complex I and IV deficiencies in muscle // Neurology. -1996 Jul.-47(1).-p. 243-248.

87. Berenberg R., Pellock J., DiMauro S. Lumping or splitting? "Ophthalmoplegia plus" or Kearns-Sayre syndrome? // Ann. Neurol. -1977.-vol.1.-p. 37-43.

88. Berger K., Yaffe M. Mitochondrial distribution and inheritance // Experientia. 1996. - vol. 52(12). - p. 1111.

89. Blair F. Coenzyme Q10 and vitamin therapy in mitochondrial diseases // Neurol. 1992. - vol. 42, supp. 3. - p. 418.

90. Blok R., Thorburn. D., Danks D., Dahl H. MtDNA deletion in a patient with symptoms of mitochondrial cytopathy but without ragged red fibers // Biochem-Mol-Med. 1995, Oct. - № 56(1). - p. 26-30.

91. Blumenthal D., Shanske S., Schochet S. et al. Myoclonus epilepsy with ragged red fibers and multiple mtDNA deletions // Neurology. 1998, Feb. - № 50(2). - p. 524-525.

92. Bobba A., Giannattasio S., Pucci A. et al. Characterization of mitochondrial DNA in primary cardiomyopathies // Clin-Chim-Acta. 1995, Dec29. -№ 243(2).-p. 181-189.

93. Bohlega S., Tanji K., Santorelli F. et al. Multiple mitochondrial DNA deletions associated with autosomal recessive ophthalmoplegia and severe cardiomyopathy // Neurology. 1996, May. - № 46(5). - p. 13291334.

94. Boitier E., Degoul F., Desguerre I. et al. A case of mitochondrial encephalomyopathy associated with a muscle coenzyme Q10 deficiency // J Neurol Sci. 1998. - № 156(1). - p. 41 - 46.

95. Bonilla E., Sciacco M., Tanji K. et al. New morphological approaches to the study of mitochondrial encephalomyopathies // Brain Pathol. 1992. -vol. 2.-p. 113-119.

96. Brierley E., Johnson M., James O., Turnbull D. Effects of physical activity and age on mitochondrial function // QJM. - 1996, Apr. - vol. 89(4). - p. 251 -258.

97. Campos Y., Arenas J., Cabello A., Gomez-Reino J. Respiratory chain enzyme defects in patients with idiopathic inflammatory myopathy // Ann. Rheum. Dis. 1995, Jun. - vol. 54(6). - p. 491 - 493.

98. Castro-Gago M., Eiris J., Fernandez-Bustillo J. et al. Severe myoclonic epilepsy associated with mitochondrial cytopathy // Childs. Nerv. Syst. -1995, Nov. vol. 11 (11). - p. 630 - 633.

99. Chan A., Reichmann H., Kogel A., Beck A., Gold R. Metabolic changes in patients with mitochondrial myopathyes and effect of coenzyme Q10 therapy // J. Neurol. 1998. - vol. 245. - № 10. - p. 681 - 685.

100. Chang Т., Johns D., Stark W. et al. Corneal decompensation in mitochondrial ophthalmoplegia plus (Kearns-Sayre) syndrome. A clinicopathologic case report // Cornea. 1994, May. - vol. 13(3). - p. 269 -273.

101. Chen Q. Mitochondrial encephalomyopathy. Report of a case // Chung-Hua-Shen- Ching-Shen-Ko-Tsa-Chih. 1990, Feb. - vol. 23(1). - p. 38 -40, 63.

102. Chen R., Huang C., Chu N. Coenzyme Q10 treatment in mitochondrial encephalomyopathies. Short-term, double-blind, crossover study // Eur. Neurol. 1997. - vol. 37. - №4. - p. 212-218.

103. Ciafaloni E., Ricci E., Shanske S. MELAS: clinical features, biochemistry and molecular genetics // Ann. Neurol. 1992. - vol. 31. - p. 391 - 398.

104. Ciulla Т., North K., McCabe 0. et al. Bilateral infantile cataractogenesis in a patient with deficiency of complex I, a mitochondrial electron transport chain enzyme // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. -1995, Nov-Dec. vol. 32(6). - p. 378 - 382.

105. Clark J., Marks M., Adalsteinsson E. et al. MELAS: Clinical and pathologic correlations with MRI, xenon/CT, and MR spectroscopy // Neurology. 1996, Jan. - vol. 46(1). - p. 223 - 227.

106. Damian M., Seibel P., Reichmann H. Et al. Clinical spectrum of the MELAS mutation in a large pedigree //Acta Neurol. Scand. 1995, Nov. -vol. 92(5).-p. 409-415.

107. Davous P., Khoubesserian P., Trie P., Telerman-Toppet N. Encephalopathie mitochondriale avec atteinte exclusive du systeme nerveux central // Rev. Neurol. (Paris). 1991. - vol. 147(6-7). - p. 538 -541.

108. Degoul F., Nelson I., Lestienne P., et al. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Seyre syndrome and ocular myopathies: genetic, biochemical and morphological studies //J. Neurol. Sci. 1991. - vol. 101. -p. 168 - 177.

109. De Vivo D. The expanding spectrum of mitochondrial diseases // Brain & Development. 1993. - vol. 15. - p. 1 - 22.

110. DiMauro S., Bonilla E., Zeviani M. et al. Mitochondrial myopathies // Ann. Neurol. 1985. - vol. 17. - p. 521 - 538.

111. DiMauro S., Moraes C. Mitochondrial encephalomyopathies // Arch. Neurol. 1993. - vol. 50. - p. 1197 - 1208.

112. Drummond R., Fay F. Mitochondria contribute to Ca2+ removal in smooth muscle cells // Pflugers Arch. 1996, Feb. - vol. 431(4). - p. 473 -482.

113. Ernster L., Schatz G. Mitochondria: a historical review // J. Cell. Biol. -1981. vol. 91. - № 3., pt 2. - p. 227 - 255.

114. Flierl A, Reichmann H, Seibel P. Pathophysiology of the MELAS 3243 transition mutation // J. Biol. Chem. 1997, Oct. 24. - vol. 272(43). - p. 27189-27196.

115. Fukuhara N. MERRF: a clinicopathological study. Relationships between myoclonus epilepsies and mitochondrial myopathies // Rev. Neurol. (Paris). 1991. - vol. 147. - p. 476 - 479.

116. Goto Y. Clinical features of MELAS and mitochondrial DNA mutations // Muscle Nerve. 1995. - vol. 3. - p. 107 -112.

117. GuenthardJ., Wyler F., Fowler В., Baumgartner R. Cardiomyopathy in respiratory chain disorders // Archives of Disease in Childhood. 1995. -vol. 72. - № 3. - p. 223 - 226.

118. Gvozdjakova A., Kuchsrska J., Mizera S. et al. Metabolic study of mitochondria in myocardial biopsies in patients with cardiopathy of unknown origin // Bratisl. Le'k. Listy. 1996, Jun. - vol. 97(6). - p. 348 -350.

119. Hammans S.R., Sweeney M.G., Brockington M. et al. Mitochondrial encephalomyopathies: Molecular genetic diagnosis from blood samples // Lancet.-1991,- vol. 337. p. 1311-1313

120. Harding A., Holt I., Sweeney M. et al. Prenatal diagnosis ofmitochondrial DNA8993 disease //Amer. J. Hum. Genet.- 1992.- vol. 50. -p. 629 633.

121. Hatefi Y. The mitochondrial electron transport and oxidative phosphorylation system //Annu. Rev. Biochem. 1985. - vol. 54. - p. 1015 -1069.

122. Heiman-Patterson Т., Argov Z., Chavin J., Kalman B. et al. Biochemical and genetic studies in a family with mitochondrial myopathy // Muscle Nerve.-1997, Oct. vol. 20(10). - p. 1219-1224.

123. Hirano M., Pavlakis S.G. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes (MELAS): current concepts // J. Child. Neurol. 1994. - vol. 9. - p. 4 -13.

124. Hiruta Y., Chin K., Shitomi K. et al. Mitochondrial encephalomyopathy with A to G transition of mitochondrial transfer RNA(Leu(UUR)) 3,243 presenting hypertrophic cardiomyopathy // Intern. Med.- 1995, Jul. vol. 34(7). - p. 670 - 673.

125. Holt I.J., Harding A.E., Cooper J.M. et al. Mitochondrial myopathies: clinical and biochemical features of 30 patients wi.lh major deletions of muscle mitochondrial DNA // Ann. Neurol. 1989. - vol. 26. - p. 699 - 708.

126. Ihara Y., Namba R., Kuroda S. et al. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS): pathological study and successful therapy with coenzyme Q10 and idebenone // J. Neurol. Sci. 1989, May. - vol. 90(3). - p. 263 - 271.

127. Ishitsu Т., Miike Т., Kitano A. et al. Heterogeneous phenotypes of mitochondrial encephalomyopathy in a single kindred // Neurology. - 1987. -vol. 37.-p. 1867- 1869.

128. James A., Wei Y., Pang C., Murphy M. Altered mitochondrial function in fibroblasts containing MELAS or MERRF mitochondrial DNA mutations // Biochem. J. -1996, Sep. vol. 318 ( Pt 2). - p. 401 - 407.

129. Johnson M., Turnbull D., Dick D., Sherratt H. A partial deficiency of cytochrome с oxidase in chronic progressive external ophthalmoplegia //J. Neurol. Sci. 1983. - vol. 60. - p. 31 - 53.

130. Johnston W., Karpati G., Carpenter S. et al. Late-onset mitochondrial myopathy//Ann. Neurol. 1995. - vol. 37(1). - p. 16 - 23.

131. Karpati G., Carpenter S., Labrisseau A., Lafontaine R. The Keams-Shy syndrome: a multisystem disease with mitochondria! abnormality demonstrated in skeletal muscle and skin. // J. Neurol. Sci. 1973. - vol. 19. - p. 133-151.

132. Kramm C., Donner A., Vorr T. et al. Hepato-encephalopathy in dizygotic twins: a variant of the Alpers-Huttenlocher syndrome? // Clin. Neuropathol. 1993. - vol. 12. - p. 253 - 254.

133. Laforet P., Lombes A., Eymard В., Danan C. et al. Chronic progressive external ophthalmoplegia with ragged-red fibers: clinical, morphological and genetic investigations in 43 patients // Neuromuscul. Disord 1995.-vol.5(5).-p. 399-413.

134. Lombes A., Bonilla E., Dimauro S. Mitochondrial encephalomyopathies // Rev. Neurol. (Paris). 1989. - vol. 145(10). - p. 671 - 689.

135. Matthews P., Ford B. Coenzyme Q10 with multipl vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial disease // Neurol. 1993. - vol. 43.-p. 884-890.

136. McShane M., Hammans S., Sweeney M., et al. Pearson syndrome and mitochondrial encephalomyopathy in a patient with a deletion of mtDNA. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - vol. 48. - p. 39 - 42.

137. Mierzewska H. Mitochondrial diseases // Neurol. Neurochir. Pol. -1996. vol. 30(2). - p. 265 - 292.

138. Mita S., Tokunaga M., Kumamoto Т., Uchino M. et al. Mitochondrial DNA mutation and muscle pathology in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes // Muscle Nerve. 1995.-vol. 3.-p. 113-118.

139. Mizusawa H., Watanabe M., Kanazawa I. et al. Familial mitochondrial myopathy associated with peripheral neuropathy: Partial deficiencies of complex I and complex IV // J. Neurol. Sci. 1988. - vol. 86. - p. 171 -184.

140. Mizusawa H., Ohkoshi N., Watanabe M„ Kanazawa I. Peripheral neuropathy of mitochondrial myopathies // Rev. Neurol. (Paris).- 1991-vol. 147(6-7).- p.501-507.

141. Morgan-Hughes J. The mitochondrial myopathies // In: Engel A.G., Banker B.Q. (eds) Myology. McGraw-Hill. NY. - 1986. - p. 1709 -1743.

142. Mourmans J., Wendel U., Bentlage H., Trijbels J. et al. Clinical heterogeneity in respiratory chain complex III deficiency in childhood // J. Neurol. Sci.-1997.-vol. 149(1).-p. 111-117.

143. Munnich A., Rustin P., Rotig A., Chretien D. et al. Clinical aspects of mitochondrial disorders // J. Inherit. Metab. Disease 1992.- vol. 15. - p. 448 - 455.

144. Miiller-Hocker J. Mitochondria and ageing // Brain Pathol. 1992. - vol. 2.-p. 149- 158.

145. Papadimitriou A., Hadjigeorgiou G., Divari R. et al. The influence of Coenzyme Q10 on total serum calcium concentration in two patients with Kearns-Sayre Syndrome and hypoparathyroidism // Neuromuscul. Disord. -1996.-vol. 6(1).-p. 49-53.

146. Parker W., Oley C., Parks J. A defect in mitochondrial electron-transport activity (NADH-coenzyme Q oxidoreductase) in Leber's hereditary optic neuropathy // N. Engl. J. Med. 1989. - vol. 320. - p. 1331 -1333.

147. Pavlakis S., Phillips P., DiMauro S. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: A distinctive clinical syndrome//Ann. Neurol. 1984. - vol. 16. - p. 481 -488.

148. Pedroso F., Campello A., Werneck L., Kluppel M. Characterization of mitochondrial myopathies through the evaluation of the enzymaticactivities involved in energy metabolism // Arq. Neuropsiquiatr-1997-vol.55(2).- p.249-257.

149. Peterson P. The treatment of mitochondrial myopathies and encephalomyopathies // Biochim. Biophys. Acta. Molecular Basis of Disease. 1995. - vol. 1271. - № 1. - p. 275 - 280.

150. Pieter L., Bernsen A., Fons J., Gabreels M. et al. Successfully treatment of pure myopathy, associated with complex 1 deficiency, with riboflavin and carnitine //Arch. Neurol. 1991. - vol. 48. - p. 334 - 338.

151. Roger J., Bureau M., Dravet C., Genton P. et al. La place des encephalopathies mitochondriales dans les epilepsies-myoclonies progressives // Rev. Neurol. (Paris). 1991. - vol. 147(6-7). - p. 480 -490.

152. Rowland L., Bake D., Hirano M., Di Mauro S. et al. Clinical syndromes associated with ragged red fibres // Rev. Neurol. (Paris). 1991. - vol. 147(6-7).-p. 467-473.

153. Saunier P., Chretien D., Wood C., Rotig A. et al. Cytochrome с oxidase deficiency presenting as recurrent neonatal myoglobinuria // Neuromuscul Disord 1995 Jul;5(4):285-9.

154. Sengers R., Stadhouders A. Secondary mitochondrial pathology // J. Inherit. Metab. Disease. 1987. - vol. 10. - №1, supp. - p. 98 - 104.

155. Shapira A. Mitochondrial cytopathies // Curr. Opin. Neurol. 1993. -vol. 3'. - p. 760 - 767.

156. Silvestri G., Bertini E., Servidei S., Rana M. et al. Maternally inherited cardiomyopathy: a new phenotype associated with the A to G AT nt.3243 of mitochondrial DNA (MELAS mutation) // Muscle Nerve. 1997. - vol. 20(2). - p. 221 - 225.

157. Singer Т., Ramsay R., Ackrell B. Deficiencies of NADH and succinate dehydrogenases in degenerative diseases and myopathies // Biochim. Biophys. Acta.-1995.-vol. 1271(1).-p. 211 -219.

158. Stratilova L., Zeman J., Hansikova H. et al. Mitochondrial myopathy, deafness and type 2 diabetes mellitus with tRNALeu(UUR) point mutation in mitochondrial DMA // Cas. Lek. Cesk. 1998. - vol. 137(14). - p. 430 -433.

159. Suzuki Т., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with mental disorder. CT, MRI and SPECT findings // Neuroradiology. 1990. - vol. 32(1). - p. 74 - 76.

160. Tanaka M., Ino H., Ohno K., Hattori K., et al. Mitochondrial mutation in fatal infantile cardiomyopathy f! Lancet. 1990. - vol. 336. - p. 1452.

161. Tanaka J., Nagai Т., Arai H. et al. Treatment of mitochondrial encephalomyopathy with a combination of cytochrome С and vitamins B1 and B2 // Brain Dev. 1997. - Vol. 19. - №4. - p. 262 - 267.

162. Taylor R., Shinnery P., Clark K. Treatment of mitochondrial diseases // J. Bioenerg. and biomembr. 1997. - vol. 29. - № 2. - p. 195 - 203.

163. Traff J., Holme E., Ekbom K., Nilsson B. Ekbom's syndrome of photomyoclonus, cerebellar ataxia and cervical lipoma is associated with the tRNA(Lys) A8344G mutation in mitochondrial DNA // Acta Neurol. Scand.-1995.-vol.92(5).- p.394-397.

164. Wakakura M., Hatono N., Tateno S. Cerebello-oculo-hepato-renal syndrome with possible mitochondrial dysfunction // Jap. J. Ophtalmol. -1993. vol. 37.-p. 62-69.

165. Walker U., Byrne E. The therapy of respiratory chain encephalomyopathy: a critical review of the past and current perspective // Acta Neurol. Scand. 1995. - vol. 92(4). - p. 273-280.

166. Wallace D. Diseases of the mitochondrial DNA // Annu. Rev. Biochem. 1992.-vol. 61.-p. 1175-1212.

167. Wiedemann F., Kunz W. Oxygen dependence of flux control of cytochrome с oxidase implications for mitochondrial diseases // FEBS Lett. - 1998. - vol. 422(1). - p. 33 - 35.

168. Wijburg F„ Barth P., Ruitenbeek W. Et al. Familial NADH: Q1 Oxidoreductase (Complex 1) deficiency: variable expression and possible treatment//J. Inherit. Metab. Disease. 1988. - vol. 2, tw. Supp. - p. 349 -351.

169. Zeviani M., Gellera С., Antozzi С., Rimoldi M. et al. Maternally inherited myopathy and cardiomyopathy: association with mutation in mitochondrial DNA tRNA(Leu) (UUR). // Lancet. 1991b. - vol. 338. - p. 143 - 147.