Применение новых молекулярно-биологических технологий для выявления Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, доктор биологических наук Скотникова, Ольга Ивановна

• Скотникова, Ольга Ивановна
• доктор биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор биологических наук Скотникова, Ольга Ивановна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Введени е.

1.2.Молекулярно-генетические основы резистентности Mycobacterium tuberculosis к изониазиду.

1.3.Молекулярные механизмы устойчивости Mycobacterium tuberculosis к рифампицину.

1.4.Генотипирование штаммов Mycobacterium tuberculosis по ДНК.

1.5.Культуральные и молекулярные методы диагностики чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам.

1.5.1.Фенотипические методы диагностики.

1.5.1.1 .Определение чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам на плотных сре

1.5.1.2.Определение чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам на жидких сре

1.5.1.3. Анализ чувствительности Mycobacterium tuberculosis к 39 противотуберкулезным препаратам с помощью бактерио-фагов(?/га В-анализ).

1.5.2.Молекулярно-генетические методы определения чув-t ствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам.

1.5.2.1.Методы пробоподготовки биологических образцов и выделения ДНК Mycobacterium tuberculosis.

1.5.2.2.Методы детекции мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1.Обследованные пациенты.

2.2.Культуры Mycobacterium tuberculosis, выделенные от больных туберкулезом.

2.3.Методы исследования.

2.3.1.Определение лекарственной чувствительности

Mycobacterium tuberculosis к рифампицину и изониазиду бактериологическими методами.

2.3.2.Обработка клинического материала для молекулярных исследований.

2.3.3.Выделение ДНК Mycobacterium tuberculosis из диагностического материала.

2.3.4.Подбор праймеров.

2.3.5.Определение ДНК Mycobacterium tuberculosis.

2.3.5.1.Реакция амплификации.

2.3.5.2.Регистрация и анализ продуктов амплификации.

2.3.6. Проверка специфичности полимеразной цепной реакции

2.3.7. Выявление мутаций в гене rpoB Mycobacterium tuberculosis методом гетеродуплексного анализа.

2.3.7.1 .Получение универсального гетеродуплексного генератора

2.3.8. Прямое секвенирование ПЦР-фрагментов.

2.3.9.Определение чувствительности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину с помощью биологических микрочипов «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)».

2.3.10.Метод конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов (SSCP).

2.3.10.1.Определение мутаций в генах, ответственных за резистентность к изониазиду katG, oxyR/ahpC, inhA, kasA.

2.3.11. Выявление микобактерий резистентных к рифампицину и изониазиду с помощью биологических микрочипов «ТБ-БИОЧИП».

2.3.12.Статистическая обработка.

Глава 3. Собственные исследования.

3.1. Методические подходы применяемые для повышения эффективности выделения ДНК Mycobacterium tuberculosis и определения ее лекарственной чувствительности.

3.1.1 .Забор образцов.

3.1.2.Пробоподготовка.

3.1.3 .Выделение ДНК.

3.1.4.Определение Mycobacterium tuberculosis в зависимости от формы туберкулеза и стадии туберкулезного процес

3.2.Определение лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину методом гетеродуплексного анализа.

3.3.Определение чувствительности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину с помощью биологических микрочипов «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)».

3.4.Определение чувствительности Mycobacterium tuberculosis к изониазиду методом конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов.

3.5.Определение лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis к рифампицину и изониазиду методом биологических микрочипов «ТБ-БИОЧИП».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение новых молекулярно-биологических технологий для выявления Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью»

Актуальность работы. Одной из основных причин повышения заболеваемости туберкулезом является увеличение числа лиц, инфицированных Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, которые определяются как Mycobacterium tuberculosis, резистентные одновременно к изониазиду и рифампицину, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим препаратам [Iseman М., Madsen D., 1989; Shinder D. et al., 1991; Kochi A. et al., 1993; Espinal M. et al., 2001; Gillespie S., 2002].

У больных с впервые выявленным туберкулезом легких уровень Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью колеблется от 1,7% в Барселоне [Tudo G. et al., 2004], 5,0 - 7,0% в Москве [Литвинов В.И. и др., 2004, 2005], до 10,0% в ряде других стран Европы [Nutini S., et al., 1998; van Deun A. et al., 1999; Gonzavez N. et al., 1999], хотя имеются публикации и о более высоком проценте 21,8% в Эстонии [Kruuner A. et al., 1998; Leimane V., Leimans J., 1998], до 40,0% в отдельных регионах Украины [Чернушенко Е.Ф., Клименко М.Ю., 1999], до 51,1% в Казахстане [Ильина Т.Я. и др., 2003]. По данным А.Г.Хоменко, В.И.Чуканова (1999), А.К.Стрелис и соавт.(2001), Б.И. Вишневского, Е.Б. Вишневской (2003) в разных регионах России множественная лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis в 2001 году зафиксирована от 8,0% до 61,0%о у впервые выявленных больных.

В Москве у больных с хроническим течением туберкулеза легких, обнаруживают Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью в пределах 13,0-15,0%) [Сельцовский П.П. и др., 2005]. Эффективность лечения больных с множественно-лекарственно устойчивыми Mycobacterium tuberculosis составляет не более 50,0% [Coninx R. et al., 1999; Dye С. et al., 2002].

Во фтизиатрической практике до последнего времени туберкулез диагностируют на основании данных клинико-рентгенологических исследований с подтверждением роста Mycobacterium tuberculosis на плотных средах золотой стандарт»), хотя известно, что Mycobacterium tuberculosis вырастают на них не раньше, чем через 4-6 недель. Применение автоматизированных систем с использованием жидких сред [МВ/ВасТ или Bact/Alert 3D (BioMerieux) и Bactec MGIT 960 (Becton Dickinson)] сокращает время выделения возбудителя до 2 - 3 недель [Rohner P. et al., 1997; Brunello F., Fontana R., 2000; Somoskovi A. et al, 2001].

Определение чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам, в зависимости от применяемого метода, удлиняет время анализа еще на 1 - 3 недели и, как правило, больным назначают противотуберкулезные препараты, независимо от того, каким штаммом они заражены, хотя подбор схемы лечения, учитывающей характер чувствительности Mycobacterium tuberculosis у больного, в значительной степени определяет ее эффективность [Егоров A.M. и др., 2000; Соколова Г.Б. и др., 2000; Мишин В.Ю, 2001, 2005]. Кроме того, известно, что 6,0 - 7,0% пациентов, у которых выявляли Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, умирают от лекарственной непереносимости и более чем у 16,0% из них развивается почечная недостаточность [Мишин В.Ю. и др., 2005; Olle-Goig I. et al., 1999].

Таким образом, вопрос разработки и внедрения экспресс-методов де-* текции и определения лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis, остается одной из самых актуальных проблем фтизиатрии.

В последние годы, в связи с внедрением в практику фтизиатрии методов молекулярной биологии, которые отличаются быстротой анализа, высокой чувствительностью и специфичностью, выявление микобактерий и определение их генотипических характеристик значительно облегчает постановку диагноза и назначение больному адекватного лечения. На данный период времени расшифрован геном Mycobacterium tuberculosis H37Rv, который t имеет длину 4411529 пар нуклеотидов и включает в себя примерно 4000 генов [Cole S. et al, 1998]. Для ряда генов известны мутации, ответственные за изменение фенотипических свойств микобактерий, связанных с возникновением резистентности к противотуберкулезным препаратам. Установлено, что Mycobacterium tuberculosis с различными типами мутаций требуют для предотвращения размножения разные дозы лекарственных препаратов [Williams D. et al., 1998; Stepanshina V. et al., 1999; Van Soolingen D. et al., 2000].

В настоящее время известно, что резистентность к изониазиду определяется мутациями в 4 основных генах: katG, inhA, ahpC/oxyR, kasA и еще некоторых других, менее изученных: fur A, ndh [Rouse D. et al., 1995; Musser J., 1995; Blanchard J., 1996; Rapiti E. et al., 1998; Riska P. et al., 2000; Zhang Y. et al., 2005].

Более 95% случаев резистентности к рифампицину у больных туберкулезом обусловлено мутациями в коротком фрагменте (81 пара нуклеотидов) гена гроВ, кодирующего /?-субъединицу РНК-полимеразы Mycobacterium tuberculosis [Генерозов Э.В. и др., 2003; Telenti A. et al., 1993; Kapur V. et al., 1994; Ramaswamy S., Musser J., 1998; Chaves F. et al., 2000].

Для выявления мутаций в молекулярной биологии применяют, как правило, сочетание нескольких методов. Прежде всего, это стадия полимеразной цепной реакции, с помощью которой происходит клонирование исследуемой части ДНК, и далее анализ полученных ампликонов с помощью рестриктаз, методом конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов ' или различными видами гибридизации с соответствующими олигонуклеотидами. В большинстве случаев с помощью этих методов мутации в исследуемой области ДНК только выявляются. Для определения типа мутаций вводятся дополнительные стадии, что делает анализ более длительным [Патрушев Л.И., 2000] или используют дорогостоящие методы секвенирования, не имеющие в настоящее время практической перспективы.

В Институте молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта РАН под руководством академика А.Д.Мирзабекова была разработана технология ► биологических микрочипов, кардинально изменившая возможности молекулярно-диагностического анализа Mycobacterium tuberculosis [Mikhailovich V. et al., 2001]. С помощью «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)» можно определить чувствительность к рифампицину, а «ТБ-БИОЧИП», предоставляет возможность одномоментного выявления чувствительности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину и изониазиду с определением 29 типов мутаций к первому препарату по гену гроВ и 19 типов мутаций ко второму препарату по генам katG, oxyR, inhA. Этот метод в 2004 году получил регистрационное удостоверение Федеральной службы РФ по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Принципиальным преимуществом этих тест-систем являются сроки получения результатов (48 часов) при сохранении 95% чувствительности и специфичности определения при выявлении Mycobacterium tuberculosis и определении ее лекарственной устойчивости.

В то же время, с помощью используемых молекулярно-генетических методов выявляется не весь спектр мутаций в целом ряде генов Mycobacterium tuberculosis, ответственных за множественную лекарственную устойчивость, нет единого технологического протокола всех этапов выполнения молекулярных исследований, позволяющих определить множественную лекарственную устойчивость, и совершенно нет данных о возможности их применения в клинико-лабораторной практике фтизиатрических учреждений.

Цель исследования. В связи с вышесказанным, целью данного диссертационного исследования являлась разработка и внедрение в практику единого протокола использования в клинике молекулярно-биологических экспресс тест-систем, позволяющих выявлять Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью у больных туберкулезом, и доказательство их принципиальных преимуществ перед общепринятыми микробиологическими методами.

Задачи исследования

1. Разработать технологию забора и обработки проб диагностического материала для выделения ДНК Mycobacterium tuberculosis для эффективного определения их чувствительности и/или резистентности к изониазиду и рифампицину.

2. Адаптировать метод гетеродуплексного анализа для выявления резистентных к рифампицину Mycobacterium tuberculosis путем определения мутаций в гене гроВ.

3. Оценить возможность применения в клинико-лабораторной практике метода биологических микрочипов для выявления резистентных к рифампицину Mycobacterium tuberculosis на чипах «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)».

4. Разработать собственную тест-систему для выявления устойчивых к изониазиду Mycobacterium tuberculosis в генах katG, inhA, oxyR/ahpC, kasA с наиболее распространенными мутациями, на основе полимеразной цепной реакции и конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов Single Strengh Conformation Polymorfism (SSCP).

5. Адаптировать для клинико-лабораторного применения тест-систему «ТБ-БИОЧИП», основанную на определении в Mycobacterium tuberculosis типа мутаций, ответственных за множественную лекарственную устойчивость.

6. Изучить молекулярно-генетические особенности Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину и изониазиду, характерных для жителей Московского региона, Астрахани, Нижнего Новгорода, Саратова, Республики Молдова (Кишинев) и Казахстан (Алматы).

Научная новизна. Разработана и практически апробирована технологическая цепочка забора, обработки различных биологических образцов и выделения из них ДНК Mycobacterium tuberculosis у больных туберкулезом, как основополагающий этап для эффективного определения чувствительности к противотуберкулезным препаратам (патент № 2231790 от 27 июня 2004 г. «Способ обработки цельной крови для выявления ДНК микобактерий туберкулеза методом ПЦР»; патент № 2163022 от 28 мая 2001 г. «»Способ диагностики туберкулеза»).

Посредством подбора условий пробоподготовки расширены возможности использования других биологических секретов, кроме мокроты, для выявления ДНК Mycobacterium tuberculosis в различном биологическом материале.

Впервые для определения резистентности к изониазиду применен метод SSCP по определению мутаций сразу в 4-х генах (патент № 2200323 от 29 августа 2001г. «Способ диагностики чувствительности штаммов Mycobacterium tuberculosis к изониазиду с помощью ПЦР и конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов»).

Впервые для определения чувствительности L-форм Mycobacterium tuberculosis к рифампицину применен метод «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)» (патент № 2263149 от 27 октября 2005г. «Способ определения лекарственной чувствительности L-форм Mycobacterium tuberculosis к рифампицину»)

Впервые использована система множественного генетического зондирования различных биологических образцов для выявления чувствительности к рифампицину и изониазиду в бактериальной и L-формах Mycobacterium tuberculosis методами гетеродуплексного анализа, конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов и биологических микрочипов.

Впервые в одном штамме Mycobacterium tuberculosis удалось одновременно определить мутации по пяти генам, ответственным за резистентность к рифампицину и изониазиду.

Впервые с помощью технологии биологических чипов проведено мо-лекулярно-генетическое паспортирование штаммов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, характерных для Московского региона, Астрахани, Саратова, Нижнего Новгорода, Республики Молдова (Кишинев) и Республики Казахстан (Алматы).

Практическая значимость работы заключается в разработке технологической цепочки забора и обработки разных биологических образцов и выделения из них ДНК Mycobacterium tuberculosis.

Используется в клинико-лабораторнтм практике собственная тест-система «Нестед-ПЦР» для выявления ДНК микобактерий туберкулезного комплекса у больных туберкулезом, которая пригодна для любого биологического материала и отличается от коммерческих низкой себестоимостью и более высокой чувствительностью.

Разработана и апробирована для практического применения собственная тест-система выявления устойчивых к изониазиду Mycobacterium tuberculosis у больных туберкулезом методом конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов по генам katG, inhA, oxyR/ahpC, kasA.

Адаптирован метод гетеродуплексного анализа для определения чувствительности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину по гену гроВ.

Адаптированы для клинико-лабораторной практики биологические микрочипы для выявления устойчивых к рифампицину Mycobacterium tuberculosis с помощью «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)» и выявления Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, устойчивых одновременно к изониазиду и рифампицину, с помощью тест-системы «ТБ-БИОЧИП».

Определены молекулярно-генетические характеристики Mycobacterium ,tuberculosis, выявляемые у жителей Московского региона, Астрахани, Саратова, Нижнего Новгорода, Республики Молдова (Кишинев) и Республики Казахстан (Алматы).

Положения, которые выносятся на защиту:

1. Доказана важность дифференцированного подхода при выборе метода, применяемого для обработки биологических образцов и выделения ДНК Mycobacterium tuberculosis, в зависимости от целей исследования.

2. Определена возможность выявления ДНК Mycobacterium tuberculosis в образцах, взятых от больных с разными формами туберкулеза в динамике лечения.

3. Показана эффективность использования метода гетеродуплексно-го анализа для определения устойчивых к рифампицину штаммов Mycobacterium tuberculosis.

4. Осуществлена адаптация метода биологических микрочипов «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)» для выявления устойчивых к рифампицину Mycobacterium tuberculosis.

5. Установлена возможность применения метода конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов для выявления мутаций в генах katG, inhA, oxyR, kasA, ответственных за резистентность к изониазиду.

6. Разработана клинико-диагностическая цепочка, состоящая из этапов обработки диагностических образцов и выделения ДНК для наиболее эффективного применения тест-системы «ТБ-БИОЧИП», определяющей Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

7. Осуществлено молекулярно-генетическое паспортирование резистентных к рифампицину и изониазиду штаммов Mycobacterium tuberculosis из различных регионов Российской Федерации и ряда стран СНГ.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертации используются в Московском городском научно-практическом центре борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы и в Институте молекулярной генетики РАН для выявления Mycobacterium tuberculosis методом ПЦР в различном диагностическом материале от больных разными формами туберкулеза на разных стадиях лечения. Адаптированный метод гетеродуплексного анализа применяется для определения штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину и метод конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов применяется для характеристики штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к изониазиду по четырем генам (katG, inhA, oxyR, kasA) в МНПЦБТ. Для одномоментного выявления штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину и изониазиду, применяются биологические микрочипы «ТБ

БИОЧИП». С их помощью также производится молекулярно-генетическое паспортирование штаммов Mycobacterium tuberculosis, то есть в МНПЦБТ создается банк штаммов Mycobacterium tuberculosis с определенными типами мутаций по исследуемым генам.

Материалы диссертации использованы при составлении методических рекомендаций «Выявление ДНК микобактерий туберкулезного комплекса методом «Нестед-ПЦР» в различных биологических пробах», М. (2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 печатные работы, в том числе 2 монографии, получено 4 патента.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров, Йошкар-Ола (1999); 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика в современной медицине», Москва (2000); конференции памяти профессора М.М.Авербаха «Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы», Москва,

2000); Первой Российской научно-практической конференции с международным участием «Нозокомиальная туберкулезная инфекция», Москва

2001); конференции к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы (2001); Международной конференции «Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии», Новосибирск (2002); Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных заболеваний», Москва (2002); 12 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва (2002); VI Российском съезде фтизиатров, Москва ( 2003); 13th Annual Congress of European Respiratory Society, Vienna (2003); 11 International Congress on Infectious Diseases, Mexico (2004); 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 1-й Учредительном конгрессе Евроазиатского Респираторного общества, Москва (2005).

Содержание работы. Диссертация изложена на 215 страницах машинописного текста и состоит из: введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов. В тексте содержится 31 таблица и 18 рисунков. Библиография включает 298 источников литературы, из них 66 на русском и 232 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Скотникова, Ольга Ивановна

Выводы

1. Создана технологическая цепочка обработки различных биологических образцов, полученных у больных туберкулезом легких, выделения из них Mycobacterium tuberculosis и ДНК, позволяющая сохранить штаммы микобактерий, имеющие различную чувствительность к рифампицину и изониазиду. Разработан собственный метод выявления ДНК Mycobacterium tuberculosis в цельной крови, заключающийся в обработке крови iV-асетил L-цистеином (NALC) с NaOH (5:1) с последующим отмыванием осадка буфером 10 мМ Трис НС1 и 1мМ ЭДТА (рН 7,6 далее 8,0 и 8,8) с 1% тритоном.

2. Создана собственная двухэтапная тест-система ПЦР, которая позволяет повысить эффективность выявления ДНК Mycobacterium tuberculosis в различных биологических образцах в среднем на 30%, по сравнению с одноэтапной ПЦР.

3. Определена эффективность использования методов гетеродуплексного анализа (чувствительность 98,2%, специфичность 82,3%) и метода «ТБ-БИОЧИП-(РИФ)» (чувствительность 93,8%>, специфичность 100%) для выявления мутаций, ответственных за резистентность Mycobacterium tuberculosis к рифампицину в гене гроВ.

4. Разработана собственная тест-система для выявления мутаций в генах katG, inhA, oxyR, kasA, ответственных за устойчивость к изониазиду, основанная на методе конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов (SSCP), отличающаяся тем, что все этапы полимеразной цепной реакции и SSCP осуществляются по единой программе для всех исследуемых генов.

5. Показано, что наиболее эффективным методом определения чувствительности Mycobacterium tuberculosis и L-форм Mycobacterium tuberculosis к рифампицину и изониазиду является лицензированный метод «ТБ-БИОЧИП», заключающийся в том, что всего за 18 часов можно определить множественную лекарственную устойчивость микобактерий в любом биологическом образце, посредством определения мутаций (всего 52 типа) в генах katG, inhA, охуА и гроВ, связанных с резистентностью к исследуемым препаратам (чувствительность тест-системы 93,0%, специфичность 100,0%).

6. При изучении штаммов Mycobacterium tuberculosis, полученных от больных туберкулезом, проживающих в Московском регионе, Астрахани, Саратове, Нижнем Новгороде, Кишиневе (республика Молдова), Алматы (республика Казахстан) определено 52 варианта генотипов микобактерий с признаками множественной лекарственной устойчивости. Особенностями генотипов Mycobacterium tuberculosis из разных регионов были мутации в 533 кодоне гена гроВ, характерные для Mycobacterium tuberculosis, полученных только от больных Московского региона и Саратова; в гене inhA наблюдались мутации у 46,7% Mycobacterium tuberculosis больных туберкулезом, проживающих в Кишиневе, в штаммах микобактерий, полученных от больных из Астрахани в гене ahpC мутации встречались в 40%.

7. В результате исследований впервые выявлены мутации в гене inhA в -9 положении, в гроВ гене двойная мутация Asp516>Val Ser531>Leu и двойная мутация в гене katG Ile335>Val и Ser 315 > Thr.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Скотникова, Ольга Ивановна, 2006 год

1. Альварес Фигероа М.В, Леви Д.Т, Рухамина М.Л. и др. Результаты государственных испытаний ПЦР тест-системы «АМПЛИСЕНС МБТ» для выявления ДНК Mycobacterium tuberculosis complex. // В сб.: Генодиагностика инфекционных болезней 2004. - т.1. - с.159-167.

2. Альтшулер М.Л, Генерозов Э.В, Черноусова Л.Н, Говорун В.М. Детекция и характеристика мутаций в гроВ гене резистентных к рифампицину клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis. // Бюлл. экспер. биол. мед.- 1999.-№11.-с. 555-558.

3. Бобченок А.П, Стеклова Л.Н, Вишневская Е.Б. и др. Частота выявления и клинико-диагностическое значение L -форм возбудителя у больных туберкулезом органов дыхания и внелегочной локализации. // Пробл. туб,-2002.-№4.-с.19-21.

4. Богадельникова И.В, Перельман М.И. Туберкулез на пороге третьего тысячелетия.// Врач. 1997. - № 7. - с. 2-6.

5. Бондаренко В.М, Мавзютов А.Р. Ингибиторы полимеразной цепной реакции.// В сб.: Генодиагностика инфекционных заболеваний. Тез. 4 Веер, научно-практической конф. -2002.- Москва. с.399-402.

6. Валиев Р.Ш, Фаизов Т.Х, Зайнуллин Л.И, Валиев Н.Р. Полимеразная цепная реакция в диагностике туберкулеза.// Пробл. туб. 2005. - №.3. -с.25-27.

7. Вишневский Б.И, Вишневская Е.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на северо-западе России. // Пробл. туб. 2003. - №5. -с.42-43.

8. Владимирский М.А, Шипина Л.К, Левченко М.В. Эффективность обнаружения микобактерий туберкулеза методом ПЦР (результаты рандомизированного исследования).// Пробл. туб. 2003. - №12. - с.28-30.

9. Голанов В.С, Бухарин О.В, Усвяцов Б.Я. Прогностическое значение выделения L -форм микобактерий туберкулеза.// Пробл. туб. 2002. - №12. -с. 44-46.

10. Ю.Генерозов Э.В, Альтшулер M.JL, Говорун В.М. и др. Детекция и характеристика мутаций в гроВ гене резистентных к рифампицину изолятов M.tuberculosis в образцах мокроты.// Пробл.туб. 1999. - №2. - с.39-42.

11. П.Генерезов Э.В, Акопиан Т.А, Владимирский М.А. и др. Прямой генетический анализ резистентности к рифампицину изолятов M.tuberculosis в образцах мокроты.//Пробл. туб. 2003. - №4. - с.49-52.

12. Голышевская В.И. Роль ультрамелких форм микобактерий в патоморфозе туберкулеза.// Пробл. туб. 2003. - №3. - с.26-30.

13. Горбунова В.Н, Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. С-Пб. - 1997. - с. 286.

14. Н.Егоров A.M., Сазыкин Ю.О. Некоторые проблемы химиотерапии туберкулеза с учетом новых данных о его возбудителе. // Антибиот. и химиотер. -2000.-№3. с.3-5.

15. Дорожкова И.Р, Земскова З.С, Шмелева Н.А. Персистирование возбудителя туберкулеза в организме в виде L-форм и их повреждающее дейст-вие.//Вестник АМН СССР. 1976. - т. XX. - с. 161-163.

16. Дорожкова И.Р, Кочемасова З.Н, Дыхно М.М. I-формы микобактерий туберкулеза.//В кн.: Иммунологические аспекты легочной патологии. М.:Медицина. 1980.- 175 с.

17. Дорожкова И.Р, Земскова З.С, Круду В.Н. L-трансформация микобактерий в свете современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в мире.//Вестн. РАМН. 1995. - №7. - с.30-33.

18. Дорожкова И.Р, Бадлеева М.В, Скотникова О.И. и др. Состав и лекарственная чувствительность микобактериальной популяции у больных с подозрением на туберкулез.// Пробл. туб. 2005. - №.8. - с.36-39.

19. Ильина Т.Я, Жангиреев А.А, Сидоренко О.А. Резистентность микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом и при рецидивах заболевания.// Пробл. туб. -2003. №5. - с. 19-21.

20. Исакова Ж.Т, Пак О.А, Юсупова Э.У. и др. Применение биологических микрочипов в определении лекарственной устойчивости M.tuberculosis к рифампицину.// Пробл. туб. 2005. - №8. - с.50-53.

21. Киншт В.Н, Воронина Е.Н, Филипенко М.Л. Методы выделения ДНК M.tuberculosis из клинических образцов для использования в ПЦР: сравнение и оценка. // Клинич. лаб. диагн. 2005. - №.3. - с.23-24.

22. Клинчева С.А, Николаева Н.П, Гнедой С.Н. и др. Множественное ДНК зондирование, новый подход к лабораторной диагностике туберкулеза. // В сб.: Тезисы 4 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М. - 1997,- 191 с.

23. Липин М.Ю, Генетические механизмы устойчивости M.tuberculosis. Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. 2004.

24. Литвинов В.И. Проблемы туберкулеза в мегаполисе. //Пробл. туб. 2005. -№ 8. - с.3-5.

25. Литвинов В.И, Сельцовский П.П. Туберкулез: проблемы и перспективы.// В сб.: Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. М. 2000. - с. 172173.

26. Майерс Р, Шеффилд В, Кокс Д. // В кн.: Анализ генома Методы. - М.: Мир. - 1999.-с.123-175.

27. Мельникова Н.Н, Мокроусов И.В. Применение молекулярно-генетических методов для изучения устойчивости к рифампицину L-форм микобактерий.// В сб.: Научн. труды Всероссийской научно-практич. конф. С-Пб. - 2005. - 259 с.

28. Михайлович В.М, Лапа С А, Грядунов Д. А. и др. Использование методов гибридизации и ПЦР на специализированном ТБ-микрочипе для обнаружения рифампицин-резистентных штаммов М. tuberculosis. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2001. ~№ 131.-е. 112-117.

29. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: диагностика и лечение.//Пульмонология 2001. - №4. - с.40-46.

30. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез. М. - 2005. - 142 с.

31. Нарвская О.В. Геномный полиморфизм M.tuberculosis и его значение в эпидемическом процессе. Автореф. дис. докт. мед. наук. С-Пб. - 2003.

32. Нарвская О.В, Мокроусов И.В. Лимегценко Е.В. и др. Молекулярная эпидемиология туберкулеза.//Большой целевой журнал о туберкулезе 2000. -№7 - 8. - с.4-6.

33. Нарвская О.В, Мокроусов И.В, Лимегценко Е.В. и др. Молекулярно-генетическая характеристика микобактерий туберкулеза, выделенных в северо-западном регионе России.// В сб.: Туберкулез сегодня, проблемы и перспективы. М. - 2000. - с.210-211.

34. Николаева Г.М. Цитология туберкулеза и других грануломатозов легких. -М. 2004. - 161с.

35. Норкина О.В, Филипенко М.Л, Никонова А.А. и др. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов M.tuberculosis, выделенных в Новосибирске.// Пробл. туб. 2003. - №12. -с.22-25.

36. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. М.: Наука. 2000. - 527с.

37. Пухлик Б.М. Проблема химиорезистентного туберкулеза и возможности ее решения. // Украинский химиотерапевтический журнал. 1999. - №2. -с.37-41.

38. Сапожникова Н.В, Скворцова Л.А, Павлова М.В. и др. Туберкулез легких, вызванный M.tuberculosis различных генотипов.// Пробл. туб. 2003. -№10. - с.13-15.

39. Сельцовский П.П, Литвинов В.И. Социальные аспекты эпидемиологической ситуации по туберкулезу. М. 2004. - 222 с.

40. Сельцовский П.П, Кочеткова Е.Я, Сон И.М. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Москве в конце XX начале XXI века.// Пробл. туб. - 2005. - № 8. - с.10-14.

41. Скотникова О.И Соболев А.Ю, Михайлович В.М. и др. Молекулярно-генетические методы выявления рифампицин-резистентных штаммов М.tuberculosis. //Вестн. РАМН. -2002. №2. - с. 36-39.

42. Скотникова О.И, Михайлович В.М, Носова Е.Ю. и др. Новые технологии определения лекарственной чувствительности M.tuberculosis.//Проб.туб. -2004. №.6. - с.37-40.

43. Соколова Г.Б, Куничан А.Д, Можокина Г.М. Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекциии.// Антибиот. и химиотер. 2000. - т.45. - с.30-37.

44. Степаншина В.Н, Иванов И.Ю, Липин М.Ю. и др. Сполиготипы клинических штаммов M.tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом Центрального региона России.// В сб.: Туберкулез сегодня. Материалы VI1 Российского съезда фтизиатров. М. - 2003. - с. 115.

45. Стрелис А.К. Туберкулез с множественной лекарственной устойчиво-стью-угроза населению России.// Профилактика заболевания и укрепления здоровья. 2001. - №2. - с.29-30.

46. Тунгусова О.С, Марьяндышев А.О. Молекулярная генетика туберкулеза.// Пробл. туб. 2003. - №11. - с.39-42.

47. Тунгусова О.С, Марьяндышев А.О, Каугант Д.А. и др. Влияние лекарственной устойчивости на фитнес микобактерий туберкулеза генотипа W-Beijing.// Пробл. туб. 2005. - № 8. - с.46-50.

48. Хейфец Л.Б. Микробиологические аспекты выявления больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью.//Пробл. туб. 2004. - №5. - с.3-5.

49. Херрингтон С, Маги Д. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.:Мир. - 1999. - с.305-306.

50. Хоменко А.Г. Современная химиотерапия туберкулеза.// Клин, фармакол. и терапия 1998. - №.7. с. 16-20.

51. Хоменко А.Г, Голышевская В.И, Корнеев М.А. и др. Распространенность и микробиологическая характеристика штаммов M.tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.//В сб.: Туберкулез. 1999. - с. 1-6.

52. Хоменко А.Г, Чуканов В.И. Туберкулез возвращается.// Медицина и жизнь. 1999.-№1.-с.14-21.

53. Шемякин И.Г, Степаншина В.Н, Коробова О.В. и др. Генетическое типи-рование штаммов M.tuberculosis методом сполиготипирования и геномной дактилоскопии.// Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунобиол. 2000. -№6. - с.30-35.

54. Шемякин И.Г, Степаншина В.Н, Манзенюк Щ.Ю. и др. Использование молекулярно-биологических методов для индивидуальной характеристики штаммов M.tuberculosis JI Журн. микробиол. эпидемиол. и иммунол. -2000. №6. - с.30-35.

55. Шемякин И.Г, Степаншина В.Н, Иванов И.Ю. и др. Характеристика клинических штаммов M.tuberculosis с использованием молекулярно-биологических методов.// Молек. генетика, микроб, и вирусол. 2003. -№1. - с.32-40.

56. Abate G, Hoffner S, Thomsen V, Miorner H. Characterization of isoniazid-resistant strains of M.tuberculosis on the basis of phenotypic properties and mutations in katG. II Eur. J. Clin. Microb. Infect.Dis. 2001. - v. 20,- p. 329-33.

57. Abed Y, Davin-Regli.A, Bollet C. et al. Efficient discrimination of M.tuberculosis strains by 16S-23S spacer region-based random amplified polymorphic DNA analysis. //J. Clinyc. Microbiol. 1995. - v.33. - p. 1418-1420.

58. Agasino C, Ponce de Leon A, Jasmer R. Epidemiology of M.tuberculosis strains in San Franciaco that do not contain IS6\ 10.//Int. J. Tuberc. Lung Disease. 1998. - v.2. - p.518-520.

59. Agerton T, Valway S, Blinkhorn R. Spread of strain W, a highly drug=resistant strain of M.tuberculosis, across the Unated States.// Clin. Infect. Dis. -1999. v.29.-p.85-92.

60. Ahmad S, Mokaddas E. Contribution of AGC to ACC and other mutation at codon 315 of the katG gene in isoniazid-resistant M.tuberculosis isolates from the Middle East.// Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. - v.23. - p.473-479.

61. Albert H, Stupple M, Wilson S. et al. Rifampicin susceptibility results of M.tuberculosis cultures in 48 hours using FAST Plaque TB=RIF . II Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - v.3. - p.130-131.

62. Alexander R, Domenech O, Honore N. et al. Regulation of catalase-peroxidase (katG) expression, isoniazid sensitivity and virulence by furA of M.tuberculosis.!I Mol. Microbiol. -2001. v.40. - p.879-889.

63. Aquado J, Rebollo M, Palengue E. et al. Blood-based PCR assay to detect pulmonary tuberculosis.//Lancet. 1996. - v.3. - p.1836-1837.

64. Arenkov P, Kukhtin A, Gemmel A. et al. Protein microchips: use for immunoassay and enzimatic reactions.// Anal, biochem. 2000. - v.278. - p. 123-131.

65. Bakayev V, Bahrmand A, Samar G. CMC analysis of heteroduplex of ri-fampin-resistant M. tuberculosis. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - v.3. -p.123.

66. Ball P, Tillotson G. Tolerability of fluoroquinolone antibiotics: past, present, and future.// Drug Safety-1995.-v.l3.-p.343-358.

67. Balazs D, Cojocaru R, Damian H. Molecular characterization of M.bovis BCG: Romanian substrain.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - v.3. - p. 13-16.

68. Banerjee A, Dubnau E, Quemard A. et al. InhA, a gene encoding a target for isoniazid and ethionamide in M.tuberculosis. //Science. 1994. - v.263. - p.227-230.

69. Bardou F, Raynaud C, Ramos C. et al. Mechanism of isoniazid uptake in M.tuberculosis./Microbiology. 1998. - №.9. - p.2539-2544.

70. Basso L, Zheng R, Musser J. et al. Mechanisms of isoniazid resistance in M.tuberculosis: enzymatic characterization of enoyl reductase mutants identified in isoniazid-resistant clinical isolates.// J. Infect. Dis. 1998. - v.178. - 769775.

71. Bahrmand A. Bakayev V. Polymerase chain reaction of bacterial genomes with single universal primer: application to distinguishing mycobacteria species.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. - v.2. - p.34-37.

72. Bjorkman J, Andersson J. The cost of antibiotic resistance from a bacterial perspective.// Drug resistance updates. 2000. - v.3. - p.237-245.

73. Bergmann J, Woods G. Evaluation of the ESP culture system II for testing susceptibilities of M. tuberculosis isolates to four primary antituberculous drugs.//J. Clin. Microb. 1998. - v.36. - p.2940-2943.

74. Behr M, Small P. Molecular fingerprinting of M.tuberculosis-. how can it help the clinical.// Clin. Infect. Dis. 1997. - v.25. - p.806-810.

75. Blanchard J. Molecular mechanisms of drug resistance in M. tuberculosis. // Ann. Rev. Biochem. -1996. v.65. -p.215-39.

76. Bloch A, Cauthen G, Onorato I. et al. Nationwide survey of drug-resistant tuberculosis in the United States // JAMA. 1994. - v.271. - p.665-671.

77. Bonora S, Gutierres C, Perri G. et al. Comparative evaluation of ligation-mediated PCR and spoligotyping as screening methods for genotyping of M.tuberculosis strains.// J. Clin. Microbiol. 1999. - v.37. - p.3118-3123.

78. Bozeman I, Mazurek G, Brim S. et al. The freguency of low-level isoniazid-resistant M.tuberculosis in Florida and Texas.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. -1999. v.3. - p.165-166.

79. Brunello F, Favari F, Fontana R. Comparison of the MB/BacT and BACTEC 460 ТВ systems for recovery of mycobacteria from various clinical specimens. // J. Clin. Microbiol. 1999. - v.37. - p. 1206-1209.

80. Brunello F, Fontana R. Reliability of the MB/BacT system for testing susceptibility of M.tuberculosis complex isolates to antituberculosis drugs. // J. Clin. Microbiol. 2000. - v. 38. - p. 872-873.

81. Buchmeier N, Blanc-Potard A, Piddington D. et al.// mgtC is reguired for growth of M.tuberculosis in human macrophages, in vivo in mice and in low magnesium medium.// Tubercle Lung Dis. 2000. - v.81. - p.88-89.

82. Canetti G, Fox W, Khomenko A. et al. Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity and the use of the sensitivity test in tuberculosis control programs. // Bull. World Health Org. 1969. - v. 41 - p. 21-43.

83. Cangelosi G, Brabant W, Britschgi T, Wallis C. Detection of rifampin-and ciprofloxacin-resistant M.tuberculosis by using species-specific assays for precursor rRNA// Antimicrob. Agents Chemother. -1996. v.40. - p. 1790-1795.

84. Cardoso R, Cooksey R, Morlock G. et al. Screening and characterization of mutations in isoniazid-resistant M. tuberculosis isolates obtained in Brazil.// Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - v.48. - p.3373-3381.

85. Caugant D, Sandven P, Eng J. et al. Detection of rifampin resistance among isolates of M.tuberculosis from Mozambique.// Microbial Drug Resist. 1995. -v.l.-p. 321-326.

86. Chaves F, Alonso-Sanz M, Rebollo M. et al. RpoB mutations as an epidemiologic marker in rifampin-resistant M.tuberculosis.II Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2000. -v.4. -p.765-770.

87. Chakrabarti P. Drug targets and drug resistance in mycobacteria. // Proc. Nat. Acad. Sci. (India, B). 1997. - v.67. - p. 169-179.

88. Chen X, Wang, Jin Y. Detection of DNA extracted from Mycobacterium tuberculosis by Taq Man-PCR technique and its clinical application.// Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2000. - v.23. - p.284-288.

89. Churchyard G, Corbett E, Kleinschmidt I. et al. Drug-resistant tuberculosis in South African gold miners: incidence and associated factors.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2000. v.4. - p.433-440.

90. Cole S, Brosch R, Parkhill J. et al. Deciphering the biology of M.tuberculosis from the complete genome sequence. // Nature. 1998. - v.393. - p.537-544.

91. Coninx R, Mathieu C, Debacker M. et al. First line tuberculosis therapy and drug-resistant M. tuberculosis in prisons.// Lancet. 1999. - v.353. - p.969-973.

92. Cooksey R, Morlock G, Glickman S, Crawford J. Evalution of a line probe assay kit for characterization of rpoB mutation in rifampin-resistant M.tuberculosis isolates from New York City.// J. Clin. Microbiol. 1997. -v.35. -p.1281-1283.

93. Cousins D, Williams S, Liebana E. et al. Evaluation of four DNA typing techniques in epidemiological investigations of bovine tuberculosis.// J. Clin. Microbiol. 1998.- v.36.-p.168-178.

94. Daley C, Kawamura L. The role of molecular epidemiology in contact investigations^ US perspective.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003. - v.7. -p.1104-1108.

95. Danelishvili L, Khechinashvili G, Shubladze N, Mskhiladse 1. Emergence of drug dependant M.tuberculosis strains among patients with pulmonary tuberculosis.// Изв.АН Грузии (серия биол.). 1999. - v.25. - p. 49-53.

96. Deepa P, Therese K, Mahadevan H. Detection and characterization of mutations in rifampicin resistant M.tuberculosis isolates by DNA sequencing.// Indian J. Tuberc. 2005. - v.52. - p. 132-136.

97. Deretic V, Pagan-Ramos E, Zhang Y, et al.// The extreme sensitivity of M.tuberculosis to the front-line antituberculosis drug isoniazid. Nat. Biothech-nol.-1996.-v.14.-p. 1557-1561.

98. De Wit D, Wootton M, Dhillon J, Mitchison D. The bacterial DNA content of mouse organs in the Cornell model of dormant tuberculosis.// Tubercle Lung Dis. 1995.-v.76.-p.555-562.

99. De Viedma G, Infantes D, Lasala F. et al. New real-time PCR able to detect in a single tube multiple rifampin resistance mutation and high-level isoniazid resistance mutations in M.tuberculosis.// J. Clin. Microbiol. 2002. - v.40. - p.988-995.

100. Diaz-Infantes M, Ruiz-Serrano M, Martinez-Sanchez L. et al. Evaluation of the MB/BacT mycobacteium detection system for susceptibility testing of M.tuberculosis. //J. Clin. Microbiol. -2000. v.38. - p. 1988-1989.

101. Dobner P, Rusch-Gerdes S, Bretzel et al. Usefulness of M.tuberculosis genomic mutations in the genes katG and inhA for the prediction of isoniazid resistance.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. -1997. v. 1(4). - p. 365-369.

102. Domenech P, Honore N, HeymB, Cole S. Role of oxyR of M.tuberculosis in oxidative stress: overexpression confers increased sensitivity to organ hydroperoxides. // Microb. Infect. 2001. - v.3. - p. 713-721.

103. Dorronsoro J, Catmen M, Cabodedevilla B. Influencia del numero de mus-tras estudiadas en el diagnostico de la tuberculosis.// Enferm. Infect. Microbiol. Clin. -2000. v.18.-p.215-218.

104. Douglas J, Qian L, Gou W. et al. Tracing DNA spoliogotypes of M.tuberculosis across the pacific. /Tubercle Lung Dis. 2000. - v.80. - p.98.

105. Dussurget 0, Smith I. Interdependence of mycobacterial iron regulation, oxidative-stress response and isoniazid resistance.// Trends Microbiol. 1998. - v.6. - p.354-358.

106. Dussurget O, Rodriguez M, Smith J. Interdependence of mycobacterial iron regulation, oxidative-stress response and isoniazid resistance.// Tubercle Lung Dis. 1998.- v.79.-p.99-106.

107. Dye C, Williams B, Espinal M. Raviglione M. Erasing the worlds slow strain: strategies to beat multidrug-resistant tuberculosis.// Science. 2002. -v.295. - p.2042-2046.

108. Dziadek J, Sajduda A, Borun M. et al. IS 1606 and IS990,single-copy insertion sequence-related elements as the useful tools for diagnosis of M.tuberculosis complex infection.// J.Infect. Dis. 1999. - v.3. - p. 854-867.

109. Dziadek J, Wolinska I, Sajdula A. et al. /£1617, a single-copy insertion se-guence-related element of the M.tuberculosis complex.// Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2000. v.4. - p.1078-1081.

110. Elia-Pasquet S, Tessier-Maugein J, Meynerard J. et al. Epidemiological survey on tuberculosis transmission based on RFLP analysis and contact investigation. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - v3. - p.14-15.

111. Escalante P, Ramaswamy S, Sanabria Y. et al. Genotypic characterization of drug-resistant M.tuberculosis isolates from Peru.// Tubercle Lung Dis. -1998. v.79. - p.111-118.

112. Espinal M, Laszlo A, Simonsen L. et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs.//New Engl. J. Med. 2001. - v.344. - p.1294-1303.

113. Folgueira L, Delgado R, Palenque E. et al. Rapid diagnosis of M.tuberculosis bacteremia by PCR.// J. Clin. Microbiol. 1996. - v.34. -p.512-515.

114. Gale E, Cundliffe E, Reynolds P. et al. The molecular basis of antibiotic action, (ed. John Wiley). New York. - 1981- p. 131-142.

115. Gali N, Dominguez J, Mc Nerney R. et al. Rapid detection of drug resistance in M. tuberculosis clinical isolates using micobacteriophage D29. Preliminary study.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - v.3. - p.129.

116. Gamboa F, Manterola J, Lonca J. et al. Rapid detection of M.tuberculosis in respiratory specimens, blood and other non-respiratory specimens by amplification of rRNA.// Int J. Tuberc. Lung Dis. 1997. - v.l. - p.542-555.

117. Gillespie S, Newport L, Mc Hugh T. Ftoroquinolones: A new treatment for tuberculosis? // J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.853-854.

118. Gillespie S. Evolution of drug resistance in M. tuberculosis: clinical and molecular perspective. // Antimicrob. Agents and Chemother. 2002. - v.46. -p.267-274.

119. Gingeras T, Ghandour G, Wang E. et al. Simultaneous genotyping and species identification using hybridization pattern recognition analysis of generic Mycobacterium DNA arrays.// Genome Research. 1998. - v. 8. - p. 435-448.

120. Glavac D, Dean M. Optimization of the single-strand conformation polymorphism (SSCP) technique for detection of point mutations. // Hum. Mutat.-1993. v.2. - p.404-414.

121. Glynn J, Whiteley M, Bifani P. et al. Wordwide occurence of W-Beijing strains of M.tuberculosis:A systematic review.// Emerg. Infect. Dis. 2000. -v.8. - p.843-849.

122. Go M, Kapur V, Graham D, Musser J. Population genetic analysis of Helicobacter pylori by multilocus enzyme electrophoresis: extensive allelic diversity and recombinational population structure.//! Bacteriol. 1996. - v.178. -p.3934-3938.

123. Goble M. Drug-resistant tuberculosis.//Semin Respir. Infect.-1986.-v.l.-p.220-229.

124. Gold B, Rodriguez G, Marras S. et al. The M.tuberculosis ide R is a dual functional regulator that controls transcription of genes involved in iron acquisition, iron storage and survival in macrophages.// Mol. Microbiol. 2001. - v.42. - p.851-865.

125. Gonzalez N, Torres M, Aznar J, Palomares J. Molecular analysis of rifampin and isoniazid resistance of M.tuberculosis clinical isolates in Seville, Span.// Tubercle Lung Dis. 1999. - v.80. - p. 187-190.

126. Grompe M. The rapid detection of unknown mutations in nucleic acids. // Nature Genet. 1993. - v.5. - p. 111 -116.

127. Guerrero M, van Soolingen D, RibonW, Leon C. Rifoligotyping for the early detection of multiresistant M.tuberculosis strains.// Int.J. Tuberc. Lung Dis.-1999. v.3. - №9. - p.129.

128. Gutierrez C, Vincent V, Aubert D. et al. Molecular fingerprinting of M.tuberculosis and risk factors for tuberculosis transmission in Paris, France, and Surrounding Area. // J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.486-492.

129. Hauer B, Serke M, Loddenkemper R. et al. Various polyresistant strains of M.tuberculosis in one patient (case report).//Int. J. Tuberc. Lung dis. 1999. -v.3. -p.122-124.

130. Hawkins J, Wallace R, Brown B. Antibacterial susceptibility tests: mycobacteria. // In.: Manual of clinical microbiology, (ed. A.Balows et al.). -Washington, -1991.-p. 1138-1152.

131. Hazbon M, Orozco S, Labrada L. et al. Evaluation of is-test for susceptibility testing of multidrug-resistant isolates of M.tuberculosis.// J. Clin. Microbiol.- 2000. v.38.- p. 4599-4603.

132. Heifets L. Antituberculosis drugs: antimicrobial activity in vitro. In L.B. Heifets (ed.), Drug susceptibility in the chemotherapy of mycobacterial infections, 1st ed. CRC Press, Boca Raton, Fla. 1991. - p. 14-57.

133. Heifets L, binder T, Sanchez T. et al. Two liquid medium systems, Mycobacterium Growth Indicator Tube and MB Redox Tube, for M.tuberculosis isolation from sputum specimens. // J.Clin. Microbiol. 2000. - v.38. - p. 12271230.

134. Heym B, Honore N, Truffot-Pernot C. et al. Implications of multidrug resistance for the future of short-course chemotherapy of tuberculosis: a molecular study.// Lancet. 1994. - v.344. - p.293-298.

135. Heym B, Alzari P, Honore N, Cole S. Missens mutations in the catalase-peroxidase gene, katG, are associated with isoniazid resistance in M. tuberculosis. II Mol. Microbiol. 1995. - v.15. - p.235-245.

136. Hewish M, Meikle A, Hunter S. et al. Quantifying phagocytosis of M.avium complex by human monocytes in whole blood.// Immunol. Cell Biol.-1996. v.74. - p.306-312.

137. Huang G, Lin T, M.tuberculosis L-forms.// Microb. Ecol. Health Dis.1998. v.10. - p.129-133.

138. Hunt J, Roberts G, Stockman L. et al. Detection of a genetic locus encoding resistance to rifampin in mycobacterial cultures and in clinical specimens.// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1994. - v.18. - p.219-227.

139. Iademarco M, Salfinger M, Zuber P. Evalution of laboratory methods used to examine sputum specimens for M.tuberculosis JI Int. J. Tuberc. Lung Dis.1999.-v.3.-p.482-485.

140. Imwidthaya P, Mieskes K, Rienthong S. Evaluation of katG codon 315 mutations among isoniazid sensitive and resistant M.tuberculosis isolates from Thailand. //Med. Thai 2001. - v.84. - p.864.

141. Iseman M. Evolution of drug-resistant tuberculosis: a tale of two species.// Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1994. - v.91. - p.2428-2429.

142. Iseman M, Madsen D. Drug-resistant tuberculosiss. // Clin. Chest. Med. -1989.-v.10.-p. 341-353.

143. Jaber M. A simple method of DNA extraction from M.tuberculosis./1 Tubercle Lung Dis. 1995. - v.76. - p.578-581.

144. Jacobs R. Multiple drug-resistant tuberculosis.// Clin. Infect. Dis 1994. -v.19. -p.1-8.

145. Jenks P. Sequencing microbial genomes-what will it do for microbiology?// J. Med. Microbiol. 1998. - v.47. - p.375-382.

146. Jin D, Gross C. Mapping and sequencing of mutations in the E.coli rpoB gene that lead to rifampicin resistance.//J. Mol. Biol. 1998. - v.202. - p.45-54.

147. Kam K, Yip C. Surveillance of M.tuberculosis drug resistance in Hong Kong, 1986-1999, after the implementation of directly observed treatment.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001. - v.5. - p. 815-23.

148. Kam K, Yip C, Tse L. et al. Utility of mycobacterial interspersed repetetive unit typing for differentiating multidrug-resistant M.tuberculosis isolates of the Beijing family.//J. Clin. Microbiol. 2005. - v.43. - p.306-313.

149. Kamerbeek J, Schouls L., Коlk A. et al. Simultaneous detection and strain differentiation of M. tuberculosis for diagnosis and epidemiology.// J Clin. Microbiol. 1997. - v.35. - p.907-914.

150. Kent P, Kubica G. Public health Mycobacteriology a guide for the Levee 3 laboratory.// U.S. Departament of Health and human services. Centers for Dis. Contr.Atlantia,Georgia 30333.

151. Khisimuzi M, Slayden R, Ya qi Zhu. Inhibition of a M.tuberculosis /?-ketoacil ACP synthase by isoniazid. // Science. 1998. - v.280. - p. 1607-1610.

152. Kim T, Khanh H, Minh L. et al. Molecular fingerprinting of M.tuberculosis strains isolated in Vietnam using IS6110 as probe.//Tubercle Lung Dis. 2000. -v.81. -p.75-83.

153. Kochi A, Vareldris B, Styblo K. Multidrug -resistant tuberculosis and its control.//Res. Microbiol. 1993. - v.144. - p.104-106.

154. Kremer K, van Soolingen D, Putova I, Kubin M. Use of/£6110 DNA fingerprinting in tracing man-to-man transmission of M.tuberculosis in the Czech Republic.//Center Eur J Publ. 1996. - №.4. - p.3-6.

155. Kremer K, Dover L, Morbidoni H. et al. Inhibition of inhA activity, but not kasA activity, induces formation of a fosw^-containing complex in Mycobacteria.,// J. Biol. Chem. 2003. - v.278. - p.20547-20554.

156. Kruuner A, Sillastu H, Danilovitsh M. et al. Drug resistant tuberculosis in Estonia. //Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998. v.2. - p.130-133.

157. Kubica T, Rusch-Gerdes S, Niemann S. The Beijing genotype is emerging among multidrug-resistant M.tuberculosis strains from Germany. // Int. J. Tub. Lung Dis. 2004. - v.8. - p. 1107-1113.

158. Kwiatkowska S, Marczak I, Lieba M, Nowa K. Clinical utility of a commercial ligase chain reaction kit for the diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis.// Tubercle Lung Dis. 1993. - v.74. - p.421-425.

159. Larsen M, Vilcheze C, Kremer L. et al. Over expression of inhA, but not kas A, confers resistance to isoniazid and ethionamide in M.smegmatis, M.bovis and M.tuberculosis.// Mol. Microbiol. 2002. - v.46. - p.453-466.

160. Lavender C, Globan M, Sievers A. et al. Molecular Characterization of isoniazid-resistant M.tuberculosis isolates collected in Australia.// Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - v.49. - p.4068-4074.

161. Lee A, Tang L, Lim I. et al. Lac of clinical significance for the common Arginine-to-leucine substitution at codon 463 of the katG gene in isoniazid-resistant M.tuberculosis in Singapore.//JID. 1997. - v.176. - p.l 125-1126.

162. Lee A, Teo A, Wong S. Novel mutations in ndh in isoniazid-resistant M. tuberculosis isolates.// Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - v.45. - p.2157-2159

163. Lee G, Andrey S. et al. Novel mutations in ndh in isoniazid-resistant M.tuberculosis isolates.// Antimicrob. Agents and Chemotherapy.—2001. -v.45. p.2157-2159.

164. Lee H, Cho S, Bang H. et al. Exlusive mutations related to isoniazid and ethionamide resistance among M.tuberculosis isolates from Korea.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - v.4. - p.441-447.

165. Lee W.R. Drug-resistant tuberculosis.// Clinic Infect. Dis.-1993.-v.17.-p.442-446.

166. Leimane V, Leimans J. Surveillance of multi-drug resistant tuberculosis in Latvia. //Int J Tuberc. Lung Dis. 1998. - v.2. - p.297-301.

167. Levin M, Hatfull G. Mycobacterium smegmatis RNA polymerase: DNA su-percoiling, action of rifampicin and mechanism of rifampicin resistance.// Mol Microbiol. - 1993. - v.8. - p.277-285.

168. Levine R.Steatorrhea induced by para-aminosalicilic acid.// Ann Intern Med -1968.-v.68.-p. 1265-1270.

169. Lukacs J, Sor E, Bohacs A. et al. Tuberculosis due to multidrug resistant M.tuberculosis Beijing genotype indentified by DNA fingerprinting: the first case indentified in Hungary.// Orv. Hetil. 2005. - v. 146. - p. 1833-1837.

170. Magdalena L, Vachnee A., Supplu P. et al. Identification of a new DNA region specific for members of M.tuberculosis complex.// J. Clin. Microb. 1998. -v.36. -p.2471-2476.

171. Manca C, Paul C, Barry C. et al. M.tuberculosis catalase and peroxidase activities and resistance to oxidative killing in human monocytes in vitro.// Infect, and Immunol. 1999. - v.67. - p.74-79.

172. Master S, Zahrt T, Song J, Deretic V. Mapping of M.tuberculosis katG promoters and their differential expression in infected macrophages. //Bacteriology. 2001. - v. 183. - p.254-263.

173. Matsiota-Bernard P, Vrioni G, Marinis E. Characterization of rpoB mutations in rifampin-resistant clinical M.tuberculosis isolates from Greece.// J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.20-23.

174. McClure W, Cech C. On the mechanism of rifampicin inhibition of RNA synthesis. // J. Biol. Chem. -1978. v.253. - p. 8949-8956.

175. Mc Hugh T, Newport L, Gillespie S. // 7S6110 homologies are present in multiple copies in mycobacteria other than tuberculosis-causing mycobacteria. /Л Clin Microbiol. 1998. - v.35. - p.273-277.

176. Mdluli К, Slauden R, Zhu Y,et al.// Inhibition of M.tuberculosis beta-ketoacyl ACP synthase by isoniszid. Science-1998.-v.280.-p.1607-1610.

177. Mikhailovich V, Lapa S, Gryadunov D. et al. Identification of rifampin-resistant M.tuberculosis strains by hybridization, PCR, and Ligase detection reaction on oligonucleotide microchips. // J. Clin. Microbiol. 2001. - v.39. -p.2531-2540.

178. Mokrousov I, Narvskaya O, Otten T. High prevalence of katG Ser315Thr substitution among isoniazid resistant M.tuberculosis clinical isolates from Northwestern Russia, 1996 to 2001.// Antimicrob. Agents Chemother. 2002. -v.46. - p.1417-1424.

179. Mokrousov I, Otten T, Filipenko M. Detection of isoniazid-resistant M.tuberculosis strains by a multyplex allele-specific PCR assay targeting katG codon 315 variation.// J. Clin. Microbiol. 2002. - v.40. - p.2509-2512.

180. Mokrousov I, Otten T, Vyazovaya A. et al. PCR-based methodology for detecting multidrug-resistant strains of M.tuberculosis Beijing family circulating in Russia.// Eur. J.Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2003. - v.22. - p.342-348.

181. Mokrousov I, Otten T, Vyshnevskiy B, Narvskaya O. Allele-specific rpoB PCR assays for detection of rifampin-resistant M.tuberculosis in sputum smears.//Antimicrob. Agents Chemother. 2003. - v.47. - p.2231-2235.

182. Musser J. Antimicrobial agents resistance in mucobacteria:molecular genetic insights.// Clin. Microbiol. Rev. 1995. - v.8. - p. 496-514.

183. Nachamkin I, Kang C, Weinstein M. Detection of resistance to isoniazid, rifampin and streptomycin in clinical isolates of M. tuberculosis by molecular methods. // Clin. Infect. Dis. 1997. - v.24. - p.894-900.

184. Narvskaya 0, Mokrousov I, Limeschenko E. et al. Molecular characterization of M. tuberculosis strains from north-west region of Russia.// Epi. North. -2000. v.2. - p.22-24.

185. Narvskaya O, Otten T, Limeschenko E. et al. Nosocomial outbreak of mul-tidrug-resistfnt tuberculosis caused by a strain of M.tuberculosis W-Beijing family in St.Petersburg,Russia.// Eur. J. Clin. Microb. Infect. Dis. 2002. - v.21. - p.596-602.

186. Nieman S, Rusch-Gerdes S, Richter E. Fingerprinting of drug-resistant M.tuberculosis strains isolated in Germany during 1995.//J.Clin.Microbiol. -1997,- v.35. p.3015-3020.

187. Niyaz A, Monanty A, Mukhopadhyay U. PCR- based rapid detection of M. tuberculosis in blood from immunocompetent patients with pulmonary tuberculosis.// J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.394-395.

188. Nutini S, Tortoli E, Corrado A. Multidrug-resistant tuberculosis in the Fluorence province from 1992 to 1995.//Int. J. Tub. Lung Dis. 1998. - v.2. -p.484-489

189. Ohno H, Koga H, Kohno S. et al. Relationship between rifampin MICs and rpoB mutations of M.tuberculosis strains isolated in Japan.// Antimicrob. Agents Chemother. 1996. - v.40. - p.1053-1056.

190. Olle-Goig I. Culliyy J, Vargas R. A survey of prescribing patterns for tuberculosis treatment amongst doctors in a Bolivian city.// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.-v.3.-p.54-57.

191. Orita M, Iwahana H, Kanazawa H, Sekya Т. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - v.86. - p.2766-2770.

192. Pagan -Ramos E, Song I, Mc Falone M. et al. Oxidative stress response and characterization of the oxyR-ahpC and furA-katG loci in M. tuberculosis J I J. Bacterid. 1998. - v.180. - p.4856-4864.

193. Patel R, Kvach J, Mounts P. Isolation and restriction endonuclease analysis of mycobacterial DNA.// J. Gen. Microbiol. 1986. - v.132. - p.541-555.

194. Ping C, Ruiz R, Li Q. The M.tuberculosis alternate sigma factor SigF, controls late-stage bacterial virulence.// Tubercle Lung Dis. 2000. - v.81. - p.87.

195. Pretorius G, Van Helden P, Sirgel F. et al. Mutation in katG gene se-guences in isoniazid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis are Rare.// Antimicrob. Agents and Chemother.-1995.-v.39.-p.2276-2281.

196. Ramaswamy S, Musser J. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in M. tuberculosis\l998 update.// Tubercle Lung Dis. 1998. - v.79. -p.3-29.

197. Ramaswamy S, Reich R, Dou S. et al. Single nucleotide polymorphisms in genes associated with isoniazid resistance in M.tuberculosis./! Antimicrob. Agents Chemother. 2003. - v.47. - p.1241-1250.

198. Ramaswamy S, Reich R, Dou S. et al. Genotypic analysis of multidrug-resistant M.tuberculosis isolates from Monterrey, Mexico.// J. Bacteriol. 2004.- v.186. -p.104-106.

199. Rapiti E, Fano V, Forastiere F. et al. Determinants of tuberculosis in an immigrant population in Rome: A case-control study.// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998. v.2. - p.479-483.

200. Ratledge C. Iron, mycobacteria and tuberculosis.// Tubercul.-2004.-v.84.-p.110-130.

201. Rattan A, Awdhesh K, Nishat A. Multidrug-resistant M.tuberculosis: molecular perspectives. // Emerg. Infect. Dis. 1998. - v.4. - p.195-209.

202. Reddy M, Luna-Herrera J, Daneluzzi D, Gangadharum P. Chemotherapeu-tic activity of benzoxazinorifamycin, KRM-1648, against M.tuberculosis in C57BL/6 mice.// Tubercle Lung Dis. 1996. - v.77. - p. 154-159.

203. Rhee J, Tanaka M, Behr M. et al. Use multiple marcers in population-based moiecular epidemiologic studies of tuberculosis.// Tubercle Lung Dis. 2000. -v.80. - p.103-104.

204. Rinder H, Thomschke A, Rusch-Gerdes S. et al. Significance of ahpC promoter mutations for the prediction of isoniazid resistance in M. tuberculosis.// Eur. J. Clin Microbiol. Infect. Dis. 1998. - v.17. - p.508-511

205. Rindi L, Nicletta L, Garzelli C. et al. Search for genes potentialy involved in M.tuberculosis virulence by mRNA differential displey.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - v.25. - p.94-101.

206. Riska P, Jakobs W, Alland D. Molecular determinants of drug resistance in tuberculosis.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - v.4. - №2. - p.4-10.

207. Rodrigues C. DNA amplification of /£6110 in rapid detection of M.tuberculosis.//Indian J. Med. Microbiol. 1997. - v. 15. - p. 167-171.

208. Rohner P, Ninet B, Metral C. et al. Evaluation of the MB/BacT system and comparison to the BACTEC 460 system and solid media for isolation of mycobacteria from clinical specimens.// J. Clin. Microb. 1997. - v.35. - p.3127-3131.

209. Rouse D, Zhongming 1, Bai G. et al. Characterization of the katG and inhA genes of isoniazid-resistant clinical isolates of M. tuberculosis.// Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - v.39. - №11. - p.2472-2477.'

210. Rubina A, Dementieva A, Stomakhin A. et al. Hydrogel-based protein microchips: manufacturing, properties, and applications.// Biotechniques. 2003. -v.34. - p.1008-1022.

211. Riisch-Gerdes S, Domehl C, Nardi G. et al. Multicenter evaluation of the Mycobacteria Growth Indicator Tube for testing susceptibility of M. tuberculosis to first-line drugs. // J. Clin. Microb. 1999. - v.37. - p.45-48.

212. Rys P, Felmlee T. // PCR protocols for emerging infectious Diseases. In.: A supplement to diagnostic molecular microbiology: principles and applications. D.H. Persing (ed.). 1996. - p.l06-111.

213. Sajduda A, Dziadek J, Dela A. et al. DNA fingerprinting as an indicator of active transmission multidrug-resistant tuberculosis in Poland.// Int. J. Infec. Dis. 1998.-№1.-р.12017-12018.

214. Saint-Joanis В., Souchon H, Wilming M. et al. Use of site-directed mutagenesis to probe the structure, function and isoniazid activation on the catalase/peroxidase, katG, from M.tuberculosis//Biochem. J.-1999.-v.338.-p.753-760.

215. Sampson S, Lukey P, Warren R. et al. Expression, characterization and subcellular localization of the M.tuberculosis PPE gene Rvl917.// Tuberculosis.- 2001. v.81. - p.3056-317.

216. Sechi L, Zanetti S, Dupre I. et al. Enterobacterial repetitive intergenic consensus sequences as molecular targets for typing of M.tuberculosis strains.// J. Clin. Microb. 1998. - v. 36. - p. 128-132.

217. Sechi L, Zanetti S, Sanguinetti M. Molecular basis of rifampin and isoniazid resistance in M.bovis strains isolated in Sardinia, Italy.// Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - v. 45(6). - p. 1645-1647.

218. Sharma S, Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis.// Indian J. Med. Res.- 2004. v.120. - p.354-376.

219. Shi R, Otomo K, Yamada H. et al. Temperature-mediated heteroduplex analysis for the detection of drug-resistant gene mutations in clinical isolates of M.tuberculosis by denaturing HPLC, SURVEYOR nuclease.// Microb. Infect. -2005. v.21. - p.32-41.

220. Shinder D, Cauthen G, Farer L. et al. Drug-resistant tuberculosis.// Amer.Rev.Resp.Dis. 1991. - v.141. - p.732-732.

221. Shinnik T. Molecular approach to the diagnosis of tuberculosis.// In.: Tuberculosis: pathogenesis, protection and control. (Ed. Bloom В.). Washington. -1994.-v.30.-p. 517-530.

222. Singh R, Wiseman B, Deemagarn T. et al. Catalase-peroxidases (kat G) exibit NADH oxidase activity.// J. Biol. Chem. 2004. - v.279. - p.43098-43106.

223. Slayden R, Lee R, Barry C. Isoniazid affects multiple components of the type 11 fatty acid-syntetase system of M. tuberculosis JIMo\. Microbiol. 2000. -v.38(3).-p 514-525.

224. Soini H, Pan X, Amol A. et al. Characterization of M.tuberculosis isolates from patients in Houston, Texas, by Spoligotyping. // J. Clin. Microbiol. 2000. -v.38. - p.669-676.

225. Sola C, Horgen L, Maiseff I. et al. Spoligotyping followed by double-repetitive PCR as rapid alternative to /£6110 fingerprinting for epidemiological studies of tuberculosis.//J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.l 122-1124.

226. Sola C, Filliol I, Gutierrez C. et al. Spoligotype database of M.tuberculosis: biogeografhic distribution of shared types and epidemiologic and phylogenetic perspectives.// Emerg. Infect. Dis. 2001. - v.7. - p.390-396.

227. Somoskovi A, Kodmon C, Lantos A. et al. Comparison using recoveries of Mycobacterium tuberculosis using the automated BACTEC MGIT 960 system, the BACTEC 460 ТВ system, and Lowenstein-Jensen medium. // Respir. Res. -2001. -v.2. -p.164-168.

228. Sperhacke R, Mello F., Zaha A. et al. Detection of M.tuberculosis by a polymerase chain reaction colorometric dot-blot assay.//Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2004. v.8. - p.267-270.

229. Stauffer F, Haber H, Rilger A. Genus level identification of mycobacteria from clinical specimens by using an Easy-To-Handle mycobacterium-specific PCR assay// J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.614-617.

230. Streicher E, Warren R, Kewley C. et al. Genotypic and phenotypic characterization of drug-resistant M.tuberculosis isolates from rural districts of the Western Cape province of South Africa.// J. Clin. Microbiol. 2004. - v.42. -p.891-894.

231. Sue W, Kiran G, Jonjoe M. et al. Context-sensitive transposition of IS6110 in mycobacteria.//Microbiology. 1999.-v.145. - p.3169-3176.

232. Tan Y, Zhang Y. Quantitative detection of M.tuberculosis DNA in peripheral blood from patients with pulmonary tuberculosis by AmpliSensor-PCR technique.// Zhonghua lie He He Hu Xi Za Zhi. 1999. - v.22. - p.481-483.

233. Taniguchi H, Aramaki H, Nikaido Y. et al. Rifampicin resistance and mutation of the rpoB gene in M. tuberculosis.//FEMS Microbiol. Letters. 1996. -v.144. - p.103-108.

234. Telenty A, Imboden P, Marchesi F. et al. Detection of rifampicin-resistant mutations inM tuberculosis.//Lancet. 1993. - v.341. - p.647-50.

235. Telenty A., Imboden P, Schmidheini F. et al. Direct, automated detection of rifampin M.tuberculosis by PCR and SSCP. //Antimicrob. Agents Chemother. 1993. - v.37. - p.2054-8.

236. Telenty A, Honore N, Bernasconi C. et al. Genotypinc assessment of isoniazid and rifampin resistance in M.tuberculosis: a blind study at reference laboratory level.// J. Clin. Microbiol. 1997. - №3. - p.719-723.

237. Telles M, Ferrazoli L, Waldman E. et al. A population-based study of drug resistance and transmission of tuberculosis in an urban community.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2005. - v.9. - p.970-976.

238. Therry D, Chavarot P, Marchal G. et al. M.tuberculosis strains unidentified using the IS6110 probe can be detected by oigonucleotides derived from the Mt 308 sequence.//Res. Microbiol. 1995. - v.146. -p.325-328.

239. Torres M, Criado A, Palomares I, Aznar J. Use of real-time PCR and fluorometry for rapid detection of rifampin and isoniazid resistance-associated mutations in M. tuberculosis J/ J. Clin. Microbiol. 2000. - v.38. - p.3194-3199.

240. Torres M, Criado A., Gonzalez N. et al. Rifampin and isoniazid resistance associated mutation in M.tuberculosis clinical isolates in Seville, Spain// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002. - v.6. - p. 160-163.

241. Tracevska T, Jonsone I, Baumanis V. et al. Prevalence of Beijing genotype in Latvian multidrug-resistant M.tuberculosis isolates.// J. Clin. Microbiol. -2004. v.42. - p.5528-5536.

242. Troesch A, Ngueyen H, Miyada C. et al. Mycobacterium species identification and rifampin resistance testing with high-density DNA probe assays.// J. Clin. Microbiol. 1999. - v.37. - p.49-55.

243. Van Deun A, Aung K, Chowdhury S. et al. Drug susceptibility of M.tuberculosis in a rural area of Bangladesh and its relevance to the national treatment regimens// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - v.3. - №2. - p. 143-148.

244. Van Deun A, Salim A, Dam P. et al. Drug resistance monitoring:combined rates may be the best indicator of programme performance. // Int. J.Tuberc Lung Dis. 2003. - v.7. - p.501-509.

245. Van Deutekom H.,Gerritsen J, van Soolingen D. et al. A molecular epidemiological approach to studying the transmission of tuberculosis in Amsterdam.// Clin. Infec. Dis. 1997. - №5. - p. 1071-1077

246. Van Duin J, Pijneburg J, van Ryswoud C. et al. Investigation of cross contamination in a M.tuberculosis laboratory using /£6110 DNA fingerprinting. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. - v.2. - p.425-429.

247. Van Soolingen D, Hoogenboezem T, de Baas P. et al. A novel pathogenic taxon of the M.tuberculosis complex, canettii characterization of an exceptional isolate from Africa.// Int. J. Syst. Bacteriol. 1997- v.47. - p.1236-1245.

248. Varma-Basil M, El-Hajj H, Colangeli R. et al. Rapid detection of rifampin resistance in M.tuberculosis isolates from India and Mexico by a molecular beacon assay. //Corresponding author. E-mail:allandda @umdnj.edu. 2004.

249. Victor T, Jordan A, van Rie A. et al. Detection of mutations in drug resistance genes of M.tuberculosis by a dot-blot hibridization strategy.// Tub. Lung Dis.- 1999. v.80.-p.343-348.

250. Viedma G, del Sol Diaz I, Lasala F. et al. New real-time PCR able to detect in a single tube multiple rifampin resistance mutations and high-level isoniazid resistance mutations in M.tuberculosis!I J. Clin. Microbiol. 2002. - v.40. -p.988-995.

251. Watterson S, Wilson S, Yates M, Drobniewski F. Comparison of three molecular assays for rapid detection of rifampin resistance in M. tuberculosis. II J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.1969-1973.

252. Wengenack N, Uhl J, Amand A. et al Evidence for differential binding of isoniazid by M.tuberculosis kat G and the isoniazid-resistant mutant katG (S315T).// Biochemistry. 1998. - v.37. - p.15825-15834.

253. Whelen A, Felmlee T, Hunt J. et al. Direct genotypic detection of M.tuberculosis rifampin resistance in clinical specimens by using single-tube heminested.// J. Clin. Microbiol. 1995. - v.33. - p. 556-561.

254. Williams D, Waguerpack C, Eisenach K. et al. Characterization of ri-fampin-resistance in pathogenic mycobacteria. // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. - v.38. -p.2380-2386.

255. Williams D, Limbers C, Spring L. et al. PCR-heteroduplecx detection of rifampin-resistant M.tuberculosis. II In: PCR protocols for emerging infectious diseases. D.Persing (ed.) 1996. - p. 122-129.

256. Williams D, Spring L, Collins L. et al. Contribution of rpoB mutations to development of rifamicin cross-resistance in M.tuberculosis. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - v.42. - p. 1853-1857.

257. Williams D, Spring L, Gillis T. et al. Contribution of rpoB mutations to development of rifamycin cross-resistance in M.tuberculosis J7 Clin. Infect. Dis. -1998. v.26. - p.446-450.

258. Wilson S, Al-Suwaidi Z, McNerney R. et al. Evaluation of a new rapid bac-teriophage-based method for the drug susceptibility testing of M.tuberculosis.// Nat. Med. 1997. - v.3. - p.465-468.

259. Winder F. // In.: The biology of the mycobacteria (ed. C.Ratledge and J.Stanford). -Academic Press. London. - 1982. - v.l. - p.353-438.

260. Wobeser W, Broukhanski G, Hoeppner V. et al. Application of a commercial DNA typing kit (Isogen) for analysis of M.tuberculosis isolates from remote Northern Canadian communities.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - v.4. -p.1105.

261. Wu X, Zhang J, Zhuang X. et al. Molecular mechanisms of drug resistance in M.tuberculosis clinical isolates //Chin. Med. J. 1999. - v.l 12. - p. 524-528.

262. Yang Z, Barnes P, Chaves F. et al. Diversity of DNA fingerprints of M.tuberculosis isolates in the United States.// J. Clin. Microbiol. 1998. - v.36. - p.1003-1007.

263. Yew W, Tong S, Lui K. et al. Comparison of MB/BacT system and agar proportion method in drug susceptibility testing of M. tuberculosis.II Diagn. Microb. Infect. Dis. 2001. - v. 39. - p. 229-232.

264. Van Doom H, Kuijper E., van der Ende A. et al. The susceptibility of M.tuberculosis to isoniazid and the Arg-Leu mutation at codon 463 of katG are not associated.// J. Clin. Microb. 2001. - v.39. - p.1591-1594.

265. Villegas M, Labtada L, Sazvia V. Evaluation of polymerasa chain reaction, adenosindeaminase and interferon-gammain pleural fluid for differential diagnosis of pleural tuberculosis // Chest. 2000. - v.l 18. - p.1355-1364.

266. Zahrt T, Song I, Siple J. et al. Mycobacterial FurA is a negative regulator of catalase-peroxidase gene katG. II J. Mol. Microbiol. 2001. - v.39(5). -p.1174-1185.

267. Zhang Y, Heym B, Allen B. et al. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mtuberculosis.il Nature. 1992. - v.358. - p.591-593.

268. Zhang Y, Vilcheze C, Jacobs W. Mechanism of drug resistance in M.tuberculosis. II In.: Tuberculosis and the tubercle bacillus (Ed. T. Stewart et al.).-Washington. -2005.

269. Zhang Z, Ishaque M. Evaluation of methods for isolation of DNA from slowly and rapidly growing mycobacteria.// Int J Leprosy. 1997. - v.65. -p.469-476.

270. Zhu M, Xia P, Zhang. Y. Detecting mycobacteria and their L-forms in peripheral blood from pulmonary tuberculosis patients by cultivation with hemo-lyzed-centrifugated blood in liguid medium.// Zhonghua Jie He He Hu Xi Zhi. -2000.-v.23.-p.556-8.

271. Zwolska Z, Augustynowicz-Kopec E, Klatt M. Drug resistance, primary and acquired, among M.tuberculosis strains isolated from patients in Poland in the years 1996-1997. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - v.3. - p. 112-115.