«Характеристика гена цитотоксического некротизирующего фактора в штаммах Yersinia pseudotuberculosis, циркулирующих на территории Российской Федерации», тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Псарева Екатерина Константиновна

• Псарева Екатерина Константиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Псарева Екатерина Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия и изучения псевдотуберкулеза

1.2 Цитотоксической некротизирующий фактор Y. pseudotuberculosis

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Бактериологические методы

2.2.2 Молекулярно-генетические методы

2.2.3 Биохимические методы

2.2.4 Биологические методы

2.2.5 Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика штаммов Y. pseudotuberculosis

3.2 Генотипирование исследованных штаммов Y. pseudotuberculosis по системе MLST-типирования

3.3 Характеристика генов факторов патогенности Y. pseudotuberculosis

3.4 Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Y. pseudotuberculosis

3.5 Выявление и характеристика гена cnfY в штаммах Y. pseudotuberculosis

3.6 Клонирование полноразмерного гена cnfY и выделение CNFY

3.7 Изучение биологических свойств CNFY на моделях эукариотических клеток

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДСЛ - дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка (особая клиническая

форма псевдотуберкулеза)

РФ - Российская Федерация

ДФО - Дальневосточный федеральный округ

СФО - Сибирский федеральный округ

УФО - Уральский федеральный округ

СЗФО - Северо-Западный федеральный округ

МПА - мясопептонный агар

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ОП - оптическая плотность

ЦКП - центр коллективного пользования

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ГТФ - гуанозинтрифосфат

п.н. - пар нуклеотидов

MДa - мегадальтон

кДа - килодальтон

pVM82 - плазмида Y. pseudotuberculosis с молекулярной массой 82 MДa pYV - плазмида вирулентности иерсиний (plasmid associated with Yesinia Virulence)

HPI - остров высокой патогенности (high pathogenicity island) YPM - суперантиген Y. pseudotuberculosis (Yersinia pseudotuberculosis mitogen) YopE - белок III системы секреции Y. pseudotuberculosis (Yersinia outer protein E) yopE- ген, кодирующий YopE

YadA - белок адгезин иерсиний (Yersinia adhesion А)

yadA- ген, кодирующий адгезин

inv - ген, кодирующий белок инвазин

CNFY - цитотоксин, цитотоксический некротизирующий фактор Y. pseudotuberculosis (cytotoxic necrotizing factor Yersinia) cnfY - ген, кодирующий цитотоксин Y. pseudotuberculosis

CNFE - цитотоксин, цитотоксический некротизирующий фактор E.coli (cytotoxic

necrotizing factor Escherichia)

cnfE - ген, кодирующий цитотоксин E.coli

A - Аденин (азотистое основание)

G - Гуанин (азотистое основание)

Asn - Аспарагин (аминокислота)

Ser - Серин (аминокислота)

Glu - Глутамат (аминокислота)

Gly - Глицин (аминокислота)

Ala - Аланин (аминокислота)

Thr - Треонин (аминокислота)

MLST - мультилокусное сиквенс типирование (multilocus sequence typing),

генотипирование

ST - сиквенс тип (sequence type)

adk - ген кодирует аденилат киназу

argA - ген кодирует N-ацетилглютамат-синтазу

aroA - ген кодирует 3-фосфо-1-карбоксилвинилтрансферазу

glnA - ген кодирует глютамин синтазу

thrA - ген кодирует аспартокиназу1/гомосерин дегидрогеназу I tmk - ген кодирует тимидилат-киназу trpE - ген кодирует антранилат синтазу

MVLST - вирулентное генотиипирование, мультивирулентные локус сиквенс типы (multivirulence locus sequence types)

VST - вирулентные сиквенс типы генов факторов патогенности (virulence sequence types)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Характеристика гена цитотоксического некротизирующего фактора в штаммах Yersinia pseudotuberculosis, циркулирующих на территории Российской Федерации»,»

Актуальность темы исследования

Псевдотуберкулез - острое инфекционное заболевание, вызываемое микроорганизмом Yersinia pseudotuberculosis. Грамотрицательные бактерии рода Yersinia семейства Enterobacteriaceae уникальны по многим показателям, их отличает разнообразие биологических свойств и факторов патогенности [Панин и соавт., 2013; Atkinson S. and Williams P., 2016; Kim D. et al., 2017]. Род включает в себя 17 видов, среди которых патогенными для человека являются три вида: Y. pestis, Y. pseudotuberculosis и Y. enterocolitica. Согласно санитарным правилам СП 1.3.2322-08 «Безопасность работы с микроорганизмами III-IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней», утвержденных главным государственным санитарным врачом РФ № 4 от 28 января 2008 года, с изменениями, внесенными 29 июня 2011 года № 86, возбудитель псевдотуберкулеза относится к III группе патогенных бактерий. В 90-х годах XX столетия было выдвинуто предположение, что несколько десятков тысяч лет назад он стал прародителем нового высоковирулентного эпидемического клона Y. pestis, который вызывает особо опасное заболевание -чуму [Achtman M. et al., 1999].

С момента открытия Y. pseudotuberculosis считалось, что псевдотуберкулез является болезнью животных [Кузнецов В.Г. и соавт., 1975; 1976]. До середины 50-х годов XX столетия у человека это заболевание редко диагнозцировали, которое характеризовалось неясной клинической картиной и часто имело тяжелое течение [Ющенко Г.В. и Кузмайте Р.И., 1964; Сомов Г.П. и соавт., 2002]. Описано несколько случаев псевдотуберкулеза с летальным исходом [Бехтерева М.К. и др., 2012]. При этом возбудитель инфекции выявляли при бактериологических исследованиях трупного материала [Malasses L. and Vignal W., 1883]. В настоящий период времени псевдотуберкулез регистрируется в крупных городах

разных стран, в частности, во Франции [Le Guern A.S. et al., 2016], Новой Зеландии [Williamson D. A. et al., 2017], Японии [Kimura J. and Sasaki K., 2016].

В Российской Федерации по данным Роспотребнадзора в последние годы наблюдается снижение заболеваемости псевдотуберкулезом, которое может быть обусловлено как изменившимися социальными факторами, так и неэффективной диагностикой инфекции.

В марте 1959 г на Дальнем Востоке в Приморском крае в одном из коллективов была зарегистрирована крупная вспышка заболевания, охватившая свыше 300 человек. Заболевание, по клиническим проявлениям, было схоже со скарлатиной, поэтому первоначально оно было названо «дальневосточной скарлатиноподобной лихорадкой» (ДСЛ) [Грунин И.И. и соавт., 1960]. Это особая клиническая форма псевдотуберкулеза, характеризующееся полиморфной экзантемой, выраженными явлениями общей интоксикации, полиорганной симптоматикой с преимущественным поражением органов пищеварения со склонностью к рецидивирующему течению [Сомов Г.П. и соавт., 2002]. Однако позже было установлено, что Y. pseudotuberculosis является возбудителем этого особого заболевания [Грунин И.И. и соавт., 1960]. В настоящее время эндемичными по псевдотуберкулезу являются Дальневосточный, Сибирский и Северно-Западный ФО Российской Федерации.

Вспышки инфекции 60-70-х годов XX столетия возникали в больших коллективах и были обусловлены снабжением населения продуктами питания (овощей) централизованного хранения. Так как инфицирование человека бактериями псевдотуберкулеза произодится с помощью употребления продуктов питания растительного происхождения, не обработанных после обсемененности выделений грызунов, резервуаром для Y. pseudotuberculosis являлись овощехранилища крупных коллективов [Сомов Г.П., 1979]. Поэтому микроорганизмы относят к сапронозам, «характерной особенностью которых является то, что источником их возбудителей считают не человека, как при антропонозах, не животных, как при зоонозах, а субстрат окружающей среды» [Терских В.И., 1958].

Основными свойствами Y. pseudotuberculosis, связанными с патогенностью, на начальном этапе инфекционного процесса являются адгезивность, инвазивность и токсигенность, которые реализуются уже в первые минуты попадания возбудителя в организм [Тимченко Н.Ф., 2004; Chauhan N. et al., 2016; Sadana P. et al., 2017]. Токсигенность бактерий псевдотуберкулеза обусловлена продукцией нескольких токсинов: термостабильного летального токсина (ТСТ), термолабильного летального токсина (ТЛТ), внешнего мембранного белка III системы секреции (Yersinia outer protein - YopE), суперантигена (Y. pseudotuberculosis mitogen - YPM), факторов, нарушающих проницаемость сосудов кожи - PF-ранний и PF-поздний, цитотоксического некротизирующего фактора (cytotoxic necrotizing factor Y. pseudotuberculosis - CNFY); кодируемых генами хромосомы и плазмидой вирулентности (plasmid Yesinia Virulence - pYV). [Пашин А.Ю. и соавт.,1984; Тимченко Н.Ф., 1985; 2006; Недашковская Е.П. и соавт., 1995; Разник С.Д., 1999; Rosquist R. et al., 1991; Carnoy C. et al., 2000; Lockman H.A. et al.,2002; Nuss A.M. et al., 2016; Sadana P. et al., 2017; Wan M. et al., 2017].

Одним из токсинов Y. pseudotuberculosis является цитотоксический некротизирующий фактор (CNFY - cytotoxic necrotizing factor Y. pseudotuberculosis), который принадлежит к уникальной группе высокомолекулярных цитотоксинов молекулярной массой около 115 кДа [Blumenthal B. еt al. 2007]. Ген, кодирующий белок CNFY, является участком геномной ДНК бактерий псевдотуберкулеза [Blum G. et al., 1995; Knust Z. and Schmidt G., 2010]. Мишенью цитотоксина являются Rho белки - подсемейство небольших ГТФ-связывающих протеинов, регуляторов актинового цитоскелета [Oswald E. et al., 1994; Aktories K., 1997]. После проникновения в клетку CNFY и отщепления его Rho-модифицирующего домена (С-конца) происходит дезаминирование остатка глутамина в позиции 63 с образованием глутаминовой кислоты. Подобное изменение аминокислоты вызывает образование доминирующего активного Rho белка, не способного гидролизовать ГТФ. В дальнейшем такое изменение в аминокислотной последовательности приводит к

активации Rho ГТФ-аз и репликации клеточной ДНК без сопутствующего клеточного деления - образованию эффекта «многоядерности» [Knust Z., Schmidt G., 2010]. Многоядерная клетка (multinucleate cell) - это клетка, содержащая более одного ядра и образующаяся в результате митоза (или серии митозов), который не сопровождается цитотомией (образованием дочерних клеток) [Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., 1995].

При изучении биологического действия CNFY in vivo было выявлено, что токсин вызывает длительное воспаление и образование некротического очага при внутрикожном его введение [Caprioli A. et al., 1983]. Кроме того, в процессе развития инфекции, вызванной Y. pseudotuberculosis, у мышей линии BALB/c цитотоксин способствует распространению возбудителя в органах и тканях [Mou S. et al., 2012; Schweer J. et al., 2013].

В 2002 году впервые было опубликовано сообщение о том, что штаммы Y. pseudotuberculosis продуцируют цитотоксический некротизирующий фактор (CNFY) [Lockman Н.А. et al., 2002]. Авторами была зарегистрирована в базе данных GenBank нуклеотидная последовательность гена cnfY штамма Y. pseudotuberculosis YPIII (AF324349), использованного в исследовании. Последующие работы [Hoffmann C. еt al., 2004; Blumenthal B. et al., 2007; Schweer J. et al., 2013], опубликованные в литературе до сегодняшнего дня, раскрыли особенности молекулярно-генетической структуры гена cnfY штамма YPIII, кодирующего токсин CNFY.

К моменту планирования темы диссертационной работы не было данных о наличии гена cnfY в штаммах Y. pseudotuberculosis, циркулирующих на территории РФ и вызывающих ДСЛ, а также о его роли в развитии этого заболевания.

Степень разработанности темы исследования

Результаты исследований, полученные ранее сотрудниками НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова совместно с сотрудниками ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, показали, что клинико-

эпидемическое проявление псевдотуберкулеза в виде ДСЛ связано с конкретной группой штаммов Y. pseudotuberculosis, принадлежащих к серотипам О1Ь и O3, определенным мультилокусным сиквенс типам (multilocus sequence typing -MLST) - ST2, ST26, ST32 сиквенс типы и характеризующихся аллелями генов факторов патогенности с инвазивной и токсической функциями (ген inv, кодирующий инвазин - аллель 1, ген yadA, кодирующий фактор адгезии YadA -аллель 1, ген yopE, кодирующий белок YopE III системы секреции - аллель 1), наличием плазмиды вирулентности pYV, а также у значительной части штаммов имеется дополнительная плазмида Y. pseudotuberculosis молекулярной массой 82 MДa - pVM82 [Сомов ГП. и соавт., 1985; Шубин Ф.Н. и соавт., 1985,1993; Гинцбург А.Л. и соавт., 1988; Адгамов Р.Р. и соавт., 2010; Ермолаева С.А. и соавт., 2010; ^mchenko N.F. et al., 2010, 2013].

К началу наших исследований нами было опубликовано несколько работ по изучению CNFY [Персиянова Е.В. и соавт., 2013; Timchenko N.F. et al., 2012]. При анализе последовательности гена cnfY у большинства штаммов Y. рseudotuberculosis, изолированных от больных псевдотуберкулезом/ДСЛ людей, грызунов и из объектов внешней среды на Дальнем Востоке, Сибири и Северо-западной части РФ, была выявлена делеция фрагмента, кодирующего функциональный Rho-домен, размером 946 п.н., а также обнаружена делеция во втором домене cnfY гена, размером 300 п.н. [Timchenko N.F. et al., 2012].

С помощью ионно-обменной хроматографии на колонке с DEAE-целлюлозой и высокоэффективной гельфильтрации на колонке Superose 6 был выделен белок из штамма Y. pseudotuberculosis 2517, серовар O3 (Pasteur Institute of Epidemiology and Microbiology, Франция). В результате исследования методом масс-спектрометрии выделенный белок был идентифицирован как CNF Y. pseudotuberculosis молекулярной массой 114479 дальтон [Персиянова Е.В. и соавт., 2013].

Цель исследования

Установить особенности структуры молекулы гена цитотоксического некротизирующего фактора (cnfY) в штаммах Y. pseudotuberculosis, изолированных на территории Российской Федерации из разных источников для определения их положения в филогенетической структуре вида, а также оптимизации системы идентификации возбудителя.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать штаммы Y. pseudotuberculosis, выделенные в РФ от людей с диагнозом псевдотуберкулез/ДСЛ, грызунов и из объектов окружающей среды по схеме MLST сиквенс типирования и аллелям генов факторов патогенности.

2. Установить наличие гена cnfY в штаммах Y. pseudotuberculosis, изолированных из разных объектов и принадлежащих к различным сиквенс типам (ST) в РФ.

3. Представить структурную характеристику аллелей гена cnfY в штаммах Y. pseudotuberculosis.

4. Клонировать полноразмерный ген cnfY и получить штамм-продуцент токсина CNFY.

5. Выделить продукт клонированного гена cnfY и изучить его действие на моделях эукариотических клеток.

Научная новизна

Впервые во всех исследованных 104 штаммах Y. pseudotuberculosis, выделенных на территории РФ из разных источников, обнаружен ген cnfY.

Впервые показано, что на территории РФ циркулируют штаммы Y. pseudotuberculosis, несущие аллели 1 и 2 гена cnfY. Большинство изолятов (99,04 %) имели 1-й аллель гена cnfY, содержащий делеции, охарактеризованные в ходе исследования. Полноразмерный ген cnfY - аллель 2 - обнаружен у 0,96 % штаммов Y. pseudotuberculosis, выделенных в Приморском крае РФ. Впервые

показана корреляция между аллелем cnfY и принадлежностью штамма к группе возбудителя ДСЛ - клинико-эпидемического проявления псевдотуберкулеза.

Впервые идентифицирован ранее не описанный сиквенс тип ST240, зарегистрированный в международной базе данных по типированию Y. pseudotuberculosis (The University of Warwick).

Впервые, из штамма Y. pseudotuberculosis, выделенного из объекта окружающей среды на Дальнем Востоке РФ в результате клонирования экспрессирующего гена cnfY, получен в очищенном виде токсин CNFY, вызывающий эффект многоядерности эукариотических клеток Hep-2 и Vero E6.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы заключается в определении положения отечественных штаммов Y. pseudotuberculosis в филогенетической структуре вида и установлении ранее не описанного нового сиквенс типа возбудителя ДСЛ.

Результаты являются новыми и вносят вклад в понимание молекулярно-генетических механизмов патогенности возбудителя псевдотуберкулеза, территориальных и эпидемиологических особенностей распространения штаммов иерсиний данного вида.

Практическая значимость работы определяется разработанной на основе метода ПЦР новой системы детекции Y. pseudotuberculosis, позволяющей параллельно выявлять и дифференцировать бактерии в биологическом материале по наличию гена cnfY «Набор видоспецифичных олигонуклеотидных праймеров для детекции Yersinia pseudotuberculosis методом полимеразной цепной реакции» (получен положительный результат формальной экспертизы заявки на изобретение № 2017118812/10(032532) от 29.05.2017).

В рамках изучения эпидемиологических особенностей псевдотуберкулезной и иерсиниозной инфекций на Дальневосточной опорной базе Федерального референс-центра по мониторингу за иерсиниозами было внедрено использование набора видоспецифичных олигонуклеотидных праймеров для детекции Yersinia pseudotuberculosis. А также используются полученные данные молекулярно-

генетической характеристики штаммов Y. pseudotuberculosis, зарегистрированных нами в базе данных The University of Warwick.

В базу данных GenBank размешены 10 нуклеотидных последовательностей генов вирулентности инвазина (inv), адгезина (yadA) и мембранного белка YopE (yopE) (KR053609, KR028003-KR028009) а также информация об аллелях гена cnfY (KR028010, KR028011). В базу данных MLST The University of Warwick (http: //mlst.warwick. ac. uk/ml st/dbs/Ypseudotuberculosis) размещена информация о 104 изолятов Y. pseudotuberculosis, выделенные на территории РФ и принадлежащих к восьми сиквенс типам. - Международный уровень внедрения.

Методология и методы исследования

Методологией исследования является экспериментальная работа по анализу гена cnfY с использованием бактериологических, биохимических, молекулярно-генетических и биологических методов. Данные обрабатывали с помощью компьютерного и статистического анализа, основанного на методах биоинформатики в области экспериментальной молекулярной биологии и генетики, с применением программ Microsoft Excel 2007, Chromas, ClustalX 2.0.12 и MEGA 5.0. Эксперименты проводили в двух повторах каждый и усредняли данные не менее чем 5 экспериментов по трем разведениям для каждой точки (30 измерений для каждой точки).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Все исследованные штаммы Y. pseudotuberculosis, в том числе штаммы вызывающие ДСЛ, содержат последовательность гена cnfY, что позволяет использовать его в качестве маркера для выявления Y. pseudotuberculosis в биологическом материале.

2. Штаммы, ассоциированные с ДСЛ, несут специфический аллель cnfY, характеризующийся двумя делециями и наличием стоп-кодона.

3. Геномная ДНК штаммов Y. pseudotuberculosis, циркулирующих на территории РФ, включает в себя экспрессирующий ген cnfY, способный

продуцировать функциональный токсин CNFY, оказывающий

цитотоксическое действие на эукариотические клетки.

Личный вклад автора состоит в самостоятельном проведении всех молекулярно-генетических исследований, которые выполнялись на базе лаборатории экологии возбудителей инфекций ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, под руководством заведующей лабораторией д.б.н. С.А. Ермолаевой, депонировании данных по MLST сиквенс типированию и последовательностей аллелей исследованных генов в международные базы данных (GenBank, The University of Warwick), обобщении, анализе и статистической обработке полученных данных, подготовке и написанию публикаций, в том числе в англоязычной литературе.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его критериям: репрезентативностью выборки объекта исследований (104 штамма Y. pseudotuberculosis) и использованием современных аналитических методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные выводы аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных. Результаты работы были доложены на 4 зарубежных конференциях и 10 Российских конференциях с международным участием:

-«The 11th international symposium on Yersinia» (Yersinia 11),Suzhou - China, 2013 -«10th International Meeting on Microbial Epidemiological Markers» (IMMEM-10), Paris - France, 2013

-«6th Congress of European Microbiologists (FEMS), Netherlands - Maastricht, 2015 -«12th International Yersinia Symposium», Georgia - Tbilisi, 2016 -«Биология - наука XXI века, 17-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых», г. Пущино, 2013

-VIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика - 2014», г. Москва, 2014 -Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «От эпидемиологии к диагностике актуальных инфекций: подходы, традиции, инновации», г. Санкт-Петербург, 2014 -«Молодёжная наука, инновации и прогресс здравоохранения - 2015» в рамках VI Дальневосточного творческого фестиваля студентов и молодёжи медицинских вузов с международным участием «Во имя жизни...» г. Владивосток, 2015 -П-ая Всероссийская школа-конференция молодых ученых «Современные проблемы микробиологии, иммунологии и биотехнологии» на платформе Пермского научного форума, г. Пермь, 2015 -XVII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием: «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины», г. Владивосток, 2016 -XIII Тихоокеанский медицинский конгресс с международным участием,

г. Владивосток, 2016 -IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным

участием «Молекулярная диагностика - 2017», г. Москва, 2017 -IX Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням с

международным участием, г. Москва, 2017 -Научно-практическая конференция «Фундаментальная наука - медицине», посвященная 100-летию со дня рождения академика Г.П.Сомова, г. Владивосток, 2017

В завершенном виде работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании Ученого совета НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова «01» февраля 2018 года.

Публикации

Полученные результаты исследования представлены в 16 научных работах, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья в зарубежном журнале, индексируемом в WoS и SCOPUS.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из: введения; четырех глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, заключения; выводов и списка литературы, состоящего из 79 отечественных и 115 зарубежных источников. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 27 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия и изучения псевдотуберкулеза

Псевдотуберкулез - острое инфекционное заболевание, вызванное микроорганизмом Yersinia pseudotuberculosis. Род Yersinia согласно справочнику D. Bergey по бактериологической систематике [Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 1985], принадлежит к семейству Enterobacteriaceae и состоит из 17 видов бактерий. Три вида Y. pestis, Y. pseudotuberculosis, Y. enterocolitica являются патогенными для человека и животных. Род был выделен в 1944 году J. van Loghem [van Loghem J. J. 1944] и назван в честь швейцарского бактериолога А. Yersin, открывшего Yersinia pestis — возбудителя чумы. Виды Y. pseudotuberculosis и Y. enterocolitica относятся к энтеропатогенным с фекально-оральным механизмом передачи бактерий. Согласно санитарным правилам СП 1.3.2322-08 «Безопасность работы с микроорганизмами III-IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней», утвержденных главным государственным санитарным врачом РФ № 4 от 28 января 2008 года, с изменениями, внесенными 29 июня 2011 года № 86, возбудитель псевдотуберкулеза относится к III группе патогенных бактерий.

В 1883 году французские ученые L. Malasses и W. Vignal обнаружили Y. psеudotuberculosis в органах морской свинки, зараженной клетками из лимфатического узла умершего ребенка, от туберкулезного менингита [Malasses L. and Vignal W., 1883].

Долгое время считалось, что псевдотуберкулез представляет собой зоонозную инфекцию [Кузнецов В.Г. и соавт., 1975; 1976], которая передается оральным путем, а употребление свежих овощей часто является причиной инфекции. В настоящее время известно, что бактерии поражают 210 видов млекопитающих (в основном грызуны), 17 видов птиц, 5 видов пресмыкающихся, 1 вида земноводных, 7 видов рыб и около 50 видов членистоногих [Ющенко Г.В.,

1998; Шестакова И.В., 2009; Честнокова М.В. и соавт., 2010; Ценева Г.Я. и соавт., 2014].

Инфицирование человека бактериями Y. pseudotuberculosis происходит фекально-оральным механизмом передачи посредством употребления в пищу продуктов питания растительного происхождения, в сыром или недостаточно термически обработанном виде. Поэтому микроорганизмы используют резервы растений для размножения и поддержания жизнедеятельности, с сохранением своей вирулентности и численности популяции во внешней среде [Ющенко Г.В. 1986; 1998; Тимченко Н.Ф. и соавт., 2000; Шурыгина, И.А. и соавт., 2003; Сомов ГП. и соавт., 2004; Махнев М.В. , 2006; Персиянова Е.В. и соавт., 2008; Joutsen S. et al., 2017; Kim D. et al., 2017]. Также в литературе имеются сообщения о выделении разных видов иерсиний из морской воды и морских гидробионтов [Кузнецов В.Г., 1980; Тимченко Н.Ф. и соавт., 1994; Пушкарева В.И. и соавт., 1998; Timchenko N.F. et al., 1994; Dolmatova L.S. et al., 2002; Falcao D.P et al., 2003]. В связи с вышеизложенным, согласно современному представлению по основному экологическому признаку - резервуару возбудителя, Y. pseudotuberculosis является возбудителем сапронозов [Сомов Г.П., 1985]. Это болезни, вызываемые микроорганизмами, резервуаром которых является внешняя среда [Беляков В.Д. и соавт., 1987;Литвин В.Ю. и соавт., 2010; Адгамов Р.Р. и соавт., 2012; Тимченко Н.Ф. и Попов А.Ф., 2014; Fratini F. et al., 2017].

Частота заболевания псевдотуберкулеза носит сезонный характер. Заболеваемость увеличивается в зимний период, пики в апреле-мае и заканчивается в июне-июле. В России это конкретное внутригодовое распределение может быть связано с местным урожаем овощей в Северной и Восточной России для долгосрочного хранения в зимний период и поставки ранних овощей из теплых южных провинций в мае-июне. В северных российских овощехранилищ, исследование показало, что 1,6% -2,4% овощей были заражены Y. pseudotuberculosis в декабре и 16,3% -28,3% в апреле-июне. Поставка зараженных овощей на централизованные кухне или ресторанного хозяйства

привело к вспышкам, в то время как распределение с помощью продовольственных рынков привело к спорадическим случаям.

Термин «псевдотуберкулез», который сохранился до настоящего времени, был введен в 1885 году для обозначения заболевания у животных, в органах которых наблюдали «бугорки», сходные с туберкулезными гранулемами [Eberth C., 1885]. Тогда впервые были изучены гистологически структура «бугорков» в органах морских свинок, зараженных Y. pseudotuberculosis. В 1889 году были детально изучены биологические свойства бактерий псевдотуберкулеза [Pfeiffer A., 1889]. При этом выявлена связь этих бактерий с патологией у грызунов. Автор дал им название Bacterium pseudotuberculosis rodentium. В последующем, многочисленные исследователи, в основном специалисты из области ветеринарии, выделяли микроорганизмы из органов больных животных, в результате чего постепенно стало складываться представления об определенной патологии животных, вызываемой этим микробом.

Выявление первых случаев псевдотуберкулеза у людей стало результатом случайных находок. До XX века были описаны лишь единичные наблюдения тяжелых септических заболеваний, которые диагностировались посмертно при бактериологическом исследовании трупного материала. В 1902 году после смерти, которой предшествовало тяжелое септическое заболевание, в органах двухлетнего ребенка при вскрытии были обнаружены многочисленные серовато -белые узелки. Бактериологическое исследование этих образований показало наличие Y. pseudotuberculosis [Wrede B., 1902]. Позже в Австралии при посеве материала с поверхности слизистой оболочки подвздошной кишки, лимфатических узлов брыжейки у оперированного 15-летнего ребенка с типичной картиной острого аппендицита, был выделен возбудитель псевдотуберкулеза. Так впервые было опубликовано сообщение об инфекционном заболевании, имеющее отношение к хирургической патологии [Albrecht H., 1910]. В 1952 году проанализировав имеющуюся к тому времени литературу по псевдотуберкулезу, был составлен обзор о 15 случаях заболеваний у людей, из них 13

характеризовались тяжелым септическим течением и закончились летальный исходом [Mair N.S., 1965].

К тому моменту появились данные о выделении Y. pseudotuberculosis от больных людей в России. В 1911 году Юркевич Д.А. опубликовал сведения о восьми больных псевдотуберкулезом людей, четверо из которых были детьми [Юркевич Д.А., 1911]. Позже, в 1958 году В.М. Туманским было вявлено, что инфекционное заболевание, вызванное Y. pseudotuberculosis, встречается редко и не имеет особую симптоматику. Среди описанных, в то время, в мировой литературе тридцати случаев инфекции, двенадцать характеризовались тяжелой септической формой и в большинстве случаев со смертельным исходом [Туманский В.М., 1958]. Поэтому до середины 50-х годов XX века псевдотуберкулез у человека встречался очень редко и характеризовался неясной клинической картиной с тяжелым течением и почти всегда заканчивался смертью больных. В связи с чем возбудитель заболевания выявляли при бактериологическом исследовании трупного материала [Сомов Г.П. и соавт., 2001].

Представление о заболевании, которое вызывает микроб Y. pseudotuberculosis в организме человека, изменилось во второй половине прошлого столетия. Тогда из обширной группы мезентериальных лимфаденитов был выделен абсцедирующий ретикулоцитарный лимфаденит, схожий с острым аппендицитом, этиологическим агентом которого был Y. pseudotuberculosis [Masshoff W. and Dolle W., 1953; Knapp W., 1968]. По итогам собранных материалов, обобщенных к тому времени, ведущие специалисты по иерсиниозам пришли к выводу, что установлена нозологическая форма псевдотуберкулезного мезентериального аденита [Mollaret Н., 1962]. Однако, это представление не в полной мере соответствовало действительности и привлекло внимание клиницистов и микробиологов к инфекции, которую начали выявлять значительно чаще. Таким образом, в Париже в начале 60-х годов, для активизации работы в этой проблеме, был организован Всемирный исследовательский центр по изучению иерсиниозов. В 1968 году профессор Н. МоМ^ представил доклад о

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Псарева Екатерина Константиновна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адгамов, Р.Р. Вариабельность фрагмента гена inv, кодирующего функционально-значимый домен инвазина Yersinia pseudotuberculosis / Р.Р. Адгамов, Н.Ф. Тимченко, А.В. Алленов, С. А. Ермолаева // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2010. - № 1. - C. 16-21.

2. Адгамов, Р.Р. Эколого-генетические механизмы формирования эпидемически значимых вариантов возбудителей сапронозных инфекций / Р.Р. Адгамов, Н.Ф. Тимченко, Е.А. Зайцева, В.И. Пушкарева, Д.В. Колбасов, И.Ю. Егорова, Н.М. Пуховская, Ю.С. Мусатов, Л.И. Иванов, С.А. Ермолаева // Успехи современной биологии. - 2012. - Т. 132. - № 6. - С. 551-567

3. Арефьев, В.А. Англо-русский толковый словарь генетических терминов / В.А. Арефьев, Л.А. Лисовенко // Москва: ВНИРО, 1995. - 407с.

4. Беляков, В.Д. Саморегуляция паразитарных систем / В.Д. Беляков, Д.Б. Голубев, Г.Д. Каминский // Ленинград: Медицина,1987. - 240 с.

5. Бехтерева, М.К. Случай летального исхода от иерсиниозной инфекции / М.К. Бехтерева, И.Ю. Суворова, Н.В. Петрова, В.В. Иванова, Р.А. Насыров // Педиатр. - 2012. - Т. 3. - № 2. - С. 87-90.

6. Болошинов, А.Б. О групповой заболеваемости псевдотуберкулезом в республике Бурятии / А.Б. Болошинов, С.С. Ханкареев, Р.С. Шобоева, Л.В. Байронова, К.В. Булутов, Н.П. Болошинова, А.В. Мосорова, М.В. Чеснокова, В.Т. Климов, С.В. Балахонов / Дальневосточный журн. инфекционной патологии. - 2010. - № 17. - С. 185-187.

7. Воскресенская, Е.А. Генетические особенности Yersinia pseudotuberculosis и эпидемиологические черты групповых заболеваний псевдотуберкулезом в организованных коллективах / Е.А. Воскресенская, Г.Я. Ценева, А.А. Козаренко [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009. - № 3. - С. 31-34.

8. Гинцбург, А.Л. Новый признак патогенности, кодируемый плазмидой pvm82 Yersinia pseudotuberculosis / А.Л. Гинцбург, Ф.Н. Шубин, Г.А. Шовадаева,

Н.В. Янишевский, А.Н. Куличенко, Г.В. Смирнов // Генетика. - 1988. - Т. 24. - № 9. - С. 1562-1571.

9. Грунин, И.И. Дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка / И.И. Грунин, Г.П. Сомов, И.Ю. Залмовер // Воен. мед. журн. - 1960. - № 8. - С. 62-66

10. Джапаридзе, M.H. Токсин псевдотуберкулезного микроба белковой природы: методы его получения и очистки / M.H. Джапаридзе, А.Ю. Пашин // Всесоюзн. Науч.-практ. Конф. «Иерсиниозы (микробиология, эпидемиология, клиника, патогенез, иммунология)»: Teз. Докл. -Владивосток. - 1986. - C.33-34.

11. Долматова, Л.С. Исследование механизмов апоптозмодулирующего влияния термостабильного токсина Yersinia pseudotuberculosis и корригирующего действия экстракта из дальневосточных видов голотурий на нейтрофилы крыс in vitro / Л.С. Долматова, О.А. Заика, Е.П. Недашковская, Н.Ф. Тимченко // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 76-80.

12. Долматова, Л.С. Термостабильный токсин Yersinia pseudotuberculosis вызывает разнонаправленные изменения уровней маркеров функциональной активности двух типов фагоцитов у голотурии Eupentacta fraudatrix / Л.С. Долматова, О.А. Уланова, М.П. Бынина, Н.Ф. Тимченко // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2017. - Т. 70. - №_3. - С. 108-111.

13. Евсеева, В.В. Типирование Yesinia pseudotuberculosis с помощью мультилокусного анализа вариабельного числа танднмных повторов / В.В. Евсеева, М.Е. Платонов, С.В. Дентовская, А.П. Анисимов // Проблемы особо опасных инфекций. - 2015. - Вып. 4.- С.55-57.

14. Ермолаева, С.А. Вариабельность функциональных доменов факторов патогенности как молекулярная основа полигостальности возбудителей сапронозов/ С.А. Ермолаева, Е.А Зайцева, Н.Ф. Тимченко, Р.Р. Адгамов // Тихоокеан. Мед. Ж. - 2010. - № 4. - С. 24-28.

15. Залмовер, И.Ю. Клиника дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки на Дальнем Востоке / И.Ю Залмовер, В.А Знаменский, В.О. Игнатович, А.К. Вишняков, Г.Д. Серов // Воен. мед. журн. - 1969. - № 1. - С. 47-51.

16. Знаменский, В.А. Этиология дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки / В.А. Знаменский, А.К. Вишняков // Журн. Микробиол. - 1967. -№ 2. - С. 125-130.

17. Иерсиниозы в Российской Федерации: Информ. Бюлл. Вып. 1 / Жебрун А.Б. - спб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2014. - 56 с.

18. Исачкова, Л.М. Патология псевдотуберкулеза / Л.М. Исачкова, А.А. Жаворонков, Ф.Ф. Антоненко // Владивосток: Дальнаука, 1994. - 190 с.

19. Исачкова, Л.М. Патоморфологическая характеристика экспериментальной токсинемии, вызванной термостабильным токсином Yersinia pseudotuberculosis / Л.М. Исачкова, С.Д. Разник, Е.П. Недашковская, Н.Ф. Тимченко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. -№ 11. - С. 593- 597.

20. Картель, Н. А. Генетика. Энциклопедический словарь. / Н. А. Картель, Е. Н. Макеева, А. М. Мезенко // Минск: Белорусская наука, 2011. - 989 с.

21. Кузнецов, В.Г. Изучение эпидемиологии дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки в Приморском крае. Сообщение 1. Зараженность овощей, корнеплодов и солений псевдотуберкулезным микробом (Yersinia pseudotuberculosis) в очагах скарлатиноподобной лихорадки / В.Г. Кузнецов, В.И. Раковский, Л.А. Гребенщиков [и др.] // Воен. Мед. Журн. - 1975. - № 10. - С. 34-38.

22. Кузнецов, В.Г. Изучение эпидемиологии дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки в Приморском крае. Сообщение 2. Зараженность псевдотуберкулезным микробом внешних объектов в очагах скарлатиноподобной лихорадки / В.Г. Кузнецов, В.И. Раковский, А.Н. Лоскутов [и др.] // Журн. Микробиол. - 1976. - № 6. - С. 115-119.

23. Кузнецов, В.Г. О выделении Yersinia pseudotuberculosis из пресноводных рыб в Приморском крае / В.Г. Кузнецов // Ж.микробиол. - 1980. - № 10. - С. 113114.

24. Кузнецов, В.Г. Биотические и абиотические местонахождения Yersinia pseudotuberculosis / В.Г. Кузнецов // Экология патогенных бактерий, Новосибирск. - 1994. - С. 107-121.

25. Кузнецова, Т.А. Влияние термостабильного токсина Yersinia pseudotuberculosis на иммунную систему / Т.А. Кузнецова, Н.В. Крылова, Н.Ф. Тимченко, А.А. Логвиненко // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 1. - С. 25-28.

26. Литвин, В.Ю. Сапронозы как природно-очаговые болезни / Литвин В.Ю., Сомов Г.П., Пушкарева В.И. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2010. - №1(50) . - С. 10-16.

27. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование (Методы генетической инженерии) / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук // Москва: «Мир», 1984. -479 с.

28. Махнев, М.В. Антропургические очаги псевдотуберкулеза: механизмы формирования в воинских коллективах/ М.В. Махнев // Журнал микробиологии. - 2006. - № 2. - С. 11-17.

29. Миллер, А.А.К вопросу о псевдотуберкулезе грызунов / А.А. Миллер, В.З. Гладкий // ВМЭП. - 1927. - Т. 6. - № 2. - С. 146-153.

30. Миронова, Л.П. О токсинообразующей активности псевдотуберкулезного микроба / Л.П. Миронова // Пробл. Особо опасн. Инф. - 1976. - № 4. - C. 116.

31. Недашковская, Е.П. Термостабильный токсин Yersinia pseudotuberculosis: выделение, очистка, характеристика свойств / Е.П. Недашковская, Н.Ф. Тимченко, А.Л. Беседнов, Ю.В. Вертиев // Журн.микробиол. - 1995. - № 4. -С. 5-9.

32. Панин, А.Л. Микробиологический мониторинг иерсиний как основа санитарно-эпидемиологического надзора за иерсиниозами в организованных коллективах / А.Л. Панин, Л.А. Краева, В.Б. Сбойчаков, А.Б. Белов, В.Н. Болехан, Д.Ю. Власов, Г.Я. Ценева // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3. -№ 3. - С. 217-228.

33. Пашин, А.Ю. Совершенствование способов выявления экзотоксина псевдотуберкулезного микроба и гомологичных к нему антител / А.Ю. Пашин, Н.Г. Пономарев, М.И. Джапаридзе, М.С. Веренков //Актуал. Вопр. Лаб. Диагн. И биох. Возб.чумы и холеры: сб. научн. Трудов. - Саратов. -1984. - С.14-18.

34. Персиянова, Е.В. Индукция защитных реакций в каллусных культурах женьшеня при взаимодействии с патогеном человека Yersinia pseudotuberculosis / Е.В. Персиянова, К.В. Киселев, В.П. Булгаков, Н.Ф. Тимченко, Г.К. Чернодед, Ю.Н. Журавлев // Физиология растений. - 2008. -Т. 55. - № 6. - С. - 834-841.

35. Персиянова, Е.В. Цитотоксический некротизирующий фактор Yersinia pseudotuberculosis, возбудителя дальневосточной скарлатиноподобной лихарадки / Е.В. Персиянова, Р.Р. Адгамов, А.К. Сурин, Е.К. Псарева, С.А. Ермолаева, Н.Ф. Тимченко // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - Т. 33. - № 2. -С.16-20.

36. Плехова, Н.Г. Влияние термолабильного летального токсина Yersinia pseudotuberculosis на функции клеток врожденного иммунитета / Н.Г. Плехова, Е.И. Дробот, Н.Ф. Тимченко и др. // Бюл. Экспер. Биол. - 2014. - Т. 157. - № 4. - С. 483-488.

37. Покровский, В.К. Биологические свойства термолабильного летального токсина Yersinia pseudotuberculosis / В.К. Покровский, Н.Ф. Тимченко, Е.П. Недашковская, E.A. Григорьева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - №_6. - С. 63-66.

38. Пушкарева, В.И. Покоящиеся формы Yersinia pseudotuberculosis при взаимодействии с зелеными водорослями и их экзометаболитами (популяционная динамика и ультраструктура) / В.И. Пушкарева, Б.И. Емельяненко, Л.В. Диденкои др. // Журн. Микробиол. - 1998. - № 5. - C. 913.

39. Разник, С.Д. Характеристика биологического действия термостабильного токсина Yersinia pseudotuberculosis: автореф. дис ... канд. мед наук: 03.02.03 / С.Д. Разник. - Владивосток, 1999. - 23 с.

40. Сергеев, А. Н. Экзотоксин бактерий псевдотуберкулеза и его биологическая характеристика. дис. ... канд. мед. наук: 03.02.03 / А. Н. Сергеев. - Саратов, 1980. - 161 с.

41. Серов, Г.Д. Дифференциальная среда для выделения микроба псевдотуберкулеза / Г.Д. Серов, В.А. Знаменский, А.К. Вишняков // Журн. микробиол. - 1968. - № 6. - С. 146-149.

42. Сомов, Г.П. Дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка / Г.П. Сомов. // М.: Медицина, 1979. - 183 с.

43. Сомов, Г.П. Иммунология псевдотуберкулеза / Г.П. Сомов, Н.Н. Беседнова, М.Ф. Дзадзиева, Н.Ф. Тимченко. // Новосибирск: Наука, 1985. - 182 с.

44. Сомов, Г.П. Психрофильность патогенных бактерий / Г.П. Сомов, Т.Н. Варвашевич, Н.Ф. Тимченко. // Новосибирск: Наука, Сибирское отделение, 1991. - 145 с.

45. Сомов, Г.П. Еще раз о сапронозах / Г.П. Сомов. // Журн. Микробиол. - 1985. - № 5. - С. 98-103.

46. Сомов, Г.П. Псевдотуберкулез / Г.П. Сомов, В.И. Покровский, Н.Н. Беседнова и др. // М.: Медицина, 2001. - 254 с.

47. Сомов, Г.П. Псевдотуберкулез у человека / Г.П. Сомов, И.Ю. Сальмовер, В.П. Малый/ / вестник хну им. В. Н. Каразина. - 2002. - № 4(546) . - С. 78-81.

48. Сомов, Г.П. Адаптация патогенных бактерий к абиотическим факторам окружающей среды / Сомов Г.П., Бузолева Л.М. // Владивосток: ОАО «Полиграфкомбинат», 2004. - 167 с.

49. Сомова, Л.М. Новые аспекты патологии псевдотуберкулеза / Л.М. Сомова, Н.Г. Плехова, Е.И. Дробот // Арх. Пат. - 2012. - № 3. - С. 60-64.

50. Терских, В.И. Сапронозы (о болезнях людей и животных, вызываемых микробами, способными размножаться вне организма во внешней среде,

являющейся для них местом обитания) / В.И. Терских // Журн. Микробиол. -1958. - № 8. - С. 118-122.

51. Тимченко, Н.Ф. Материалы по микробиологической характеристике возбудителя дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки (псевдотуберкулез человека). Автореф. дисс... канд.мед.наук: 03.02.02 / Тимченко Нэлли Федоровна,1972.

52. Тимченко, Н.Ф. Изучение взаимодействия возбудителя псевдотуберкулеза с клеточными культурами / Н.Ф. Тимченко, Г.П. Сомов // Журн.микробиол. -1973. - № 6. - С. 103-106.

53. Тимченко, Н.Ф. К патогенезу псевдотуберкулеза / Н.Ф. Тимченко, Г.П. Сомов, // Новосибирск: Иерсиниозы, 1983. - С. 56-62.

54. Тимченко, Н.Ф. Патогенетическое значение психрофильности Yersinia pseudotuberculosis / Н.Ф. Тимченко, Г.П. Сомов // Ж.микробиол. - 1986. - № 3. - С. 34-38.

55. Тимченко, Н.Ф. Моделирование инициации псевдотуберкулезной инфекции / Н.Ф. Тимченко, В.С. Венедиктов, Т.Н. Павлова // Журн.микробиол. - 1988. - № 5. - C. 16-20.

56. Тимченко, Н.Ф. О входных воротах и путях распространения Yersinia pseudotuberculosis в теплокровном организме / Н.Ф. Тимченко, Ф.Ф. Антоненко // Журн.микробиол. - 1990. - № 10. - C. 30-34.

57. Тимченко, Н.Ф. Поведение популяции бактерий псевдотуберкулеза в морской экосистеме / Н.Ф. Тимченко, И.Ю. Долматов, Т.Х. Найденко // В кн.: Экология патогенных бактерий: Новосибирск, 1994. - С.89-93.

58. Тимченко, Н.Ф. Взаимодействие Yersinia, Listeria, Salmonella c растительными клетками / Н.Ф. Тимченко, В.П. Булгаков, Е.В. Булах, Е.Г. Яснецкая, Ю.Н. Журавлев // Журн.микробиол. - 2000. - № 1. - С. 6-9.

59. Тимченко, Н.Ф. Токсины Yersinia pseudotuberculosis / Н.Ф. Тимченко, Е.П. Недашковская, Л.С. Долматова, Л.М. Сомова-Исачкова // Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2004. - 219 с.

60. Тимченко, Н.Ф. Токсины Yersinia pseudotuberculosis / Н.Ф. Тимченко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 6. -С. 83-89.

61. Тимченко, Н.Ф. Возбудитель дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки (псевдотуберкулеза человека) - клон Yersinia pseudotuberculosis / Н.Ф. Тимченко, С.А. Ермолаева, Р.Р. Адгамов и др. // Материалы конф. "Инфекции, обусловленные иерсиниями". - Спб. - 2011. - C. 109-110.

62. Тимченко, Н.Ф. Псевдотуберкулез. - прошлое и настоящее. / Н.Ф. Тимченко, А.Ф. Попов // Журн. Инфекц.болезни. - 2014. - № 4. - С. 51-56.

63. Туманский, В.М. Псевдотуберкулез / Туманский В.М. // М.: Медгиз, 1958. -82 с.

64. Ценева, Г.Я. Молекулярные аспекты вирулентности иерсиний / Г.Я. Ценева, Н.Ю. Солодовникова, Е.А. Воскресенская // Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия. - 2002. - № 3. - С. 248-266.

65. Цыбульский, А.В. Изучение иммуногенных свойств термостабильного и термолабильного летальных токсинов Yersinia pseudotuberculosis и их влияния на цитокиновые параметры крови в динамике развития иммунного ответа / А.В. Цыбульский, Н.Ф. Тимченко, Э.Я. Костецкий // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13. - № 2. - С. 64-70.

66. Чеснокова, М.В. Псевдотуберкулез / М.В. Чеснокова, М.В.Климов. В кн.: Практическое руководство «Лабораторная диагностика опасных инфекционных болезней / под ред. академика РАМН Г.Г. Онищенко, академика РАМН В.В. Кутырева. - М.: ЗАО «Шико», 2013. - С. 499-517.

67. Шестакова, И.В. Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование исходов генерализованной и вторично очаговой форм: Дис. - д-ра мед. Наук: 14.00.10. - М., 2009. - 232 с.

68. Шестакова, И.В. Хронический иерсиниоз как терапевтическая проблема / И.В. Шестакова, Н.Д. Ющук // Тер. Арх. - 2010. - № 3. - С. 71-77.

69. Шубин, Ф.Н. Вода и гибробионты как среда обитания псевдотуберкулезного микроба / Ф.Н. Шубин, В.А. Хорошко, А.П. Ромазанов, Ю.В. Штундюк, Г.П. Сомов // Журн.микробиол. - 1981. - № 10. - С. 107.

70. Шубин, Ф.Н. Плазмиды Yersinia pseudotuberculosis и их значение в реализации эпидемического процесса при псевдотуберкулезе / Ф.Н. Шубин, Ю.Т. Сибирцев, В.А. Рассказов // Журн. Микроби-ол. - 1985. - № 12. - С. 5356.

71. Шубин, Ф.Н. Молекулярная эпидемиология псевдотуберкулеза: методология и первые итоги исследований / Ф.Н. Шубин // Иерсиниозы (микробиология, эпидемиология, клиника, патогенез, лаб. Диагностика): Тез. Всесоюз. Научн.-практ. Конф. - Владивосток, 1989. - Ч. 1. - С. 125-126.

72. Шубин, Ф.Н. Эпидемиологические аспекты поликлональной псевдотуберкулезной инфекции / Ф.Н. Шубин // Журн. Микробиол. - 1997. -№ 5. - C. 22-25.

73. Шурыгина, И.А. Псевдотуберкулез / И.А. Шурыгина, М. В. Чеснокова, В. Т. Климов, И.В. Малов, А.С. Марамович // Новосибирск: Наука, 2003. - 320 с.

74. Щелкунов, С.Н. Генетическая инженерия / Щелкунов, С.Н. // Новосибирск: Сибирское университетское издательство, 2004. — 496 с.

75. Юркевич, Д.А. К вопросу о патологии и бактериологии ложнотуберкулезной бациллы грызунов / Д.А. Юркевич // Автореф. дисс... д-ра.мед.наук, 1911

76. Ющенко, Г.В. Случаи мезентериального лимфаденита, вызванного возбудителем псевдотуберкулеза / Ющенко Г.В., Кузмайте Р.И // Журн. Микробиол. - 1964. - № 5. - C. 96- 99.

77. Ющенко, Г.В. Иерсиниоз и псевдотуберкулез / Г.В. Ющенко // Эпидемический процесс как социально-экологическая система: Сб. Науч. Трудов. - М., 1986. - С. 67-78.

78. Ющенко, Г.В. Современное состояние проблемы иерсиниозов / Г.В. Ющенко // Эпидемиол. И инфек. Болезни. - 1998. - № 6. - С.8-11.

79. Ющенко, Г.В. Псевдотуберкулез и иерсиниоз: эпидемиологические и экологические аспекты/ Г.В. Ющенко // Инфекции, обусловленные

иерсиниями (иерсиниоз и псевдотуберкулез), и другие актуальные инфекции: Материалы межд. Конф. - спб., 2000. - С. 2.

80. Abe, J. Evidence for superantigen production by Yersinia pseudotuberculosis / J. Abe, T. Takeda, Y. Watanabe [et al.] // J. Immunol. - 1993. - Vol. 151. - № 8. -P. 4183-4188.

81. Achtman, M. Yersinia pestis, the cause of plague, is a recently emerged clone of Yersinia pseudotuberculosis / M. Achtman, K. Zurth, G. Morelli, G. Torrea, A. Guiyoule, E.Carniel // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - № 96. - Р. 1404314048.

82. Aili, M.Functional analysis of the Yope GTF-ase-activating protein (GAP) activity of Yersinia pseudotuberculosis / M. Aili, E. Isaksson, B. Hallberg еt al. // Cell. Microbiol. - 2006. - Vol. 8. - P. 1020-1033.

83. Aktories, K. Rho proteins: targets for bacterial toxins / K. Aktories // Trends Microbiol. - 1997. - № 5. - Р. 282-288.

84. Albrecht, H. Zur Aetiologie der Enteritis follicularis Suppurativa / H. Albrecht // Wien. Klin.wschr. - 1910. - Bd 23. - P. 991-994.

85. Amphlett, A. Far East Scarlet-Like Fever: A Review of the Epidemiology, Symptomatology, and Role of Superantigenic Toxin: Yersinia pseudotuberculosis-Derived Mitogen A / A. Amphlett // Open Forum Infect Dis. - 2015. - № 3(1) . -Р. 17. - 35.

86. Atkinson, S. Yersinia virulence factors - a sophisticated arsenal for combating host defences / S. Atkinson, P. Williams // F1000Research (F1000 Faculty Rev). - 2016. - № 5. - P. 1370-1380.

87. Bergey's Manual of Systematic Bfcteriology. Second Edition. Volume Two. The Proteobacteria. Part B. The Gammaproteobacteria. Genus XLI. Yersinia / Don J. Brenner, Noel R. Krieg, J.T. Staley (Eds): Springer. - P.834-848.

88. Black, D.S.The Yersinia tyrosine phosphatase YopH targets a novel adhesion-regulated signalling complex in macrophages / D.S. Black, A. Marie-Cardine, B. Schraven, J.B. Bliska // Cell. Microbiol. - 2000. - Vol. 2. - P. 401-414.

89. Blum, G. Gene clusters encoding the cytotoxic necrotizing factor type 1, Prs-fim-briae and -hemolysin form the pathogenicity island II of the uropathogenic Escherichia coli strain J96 / G. Blum, V. Falbo, A. Caprioli, J. Hacker // FEMS Microbiol Lett. - 1995. - № 126. - P. 189-196.

90. Blumenthal, B. The cytotoxic necrotizing factors from Yersinia pseudotuberculosis and from Escherichia coli bind to different cellular receptors but take the same route to the cytosol / B. Blumenthal, C. Hoffmann, K. Aktories, S. Backert, G. Schmidt // Infect. Immun. - 2007. - № 75. - P. 3344-3353.

91. Bodger, J.L. Expression of invasin and motility are coordinately regulated in Yersinia enterocolitica / J.L. Bodger, V.L. Miller // J.Bacteriol. - 1998. - № 180. -P. 793-800.

92. Bolin, I. Molecular cloning of the temperature inducible outer membrane protein 1 of Yersinia pseudotuberculosis / I. Bolin, H. Wolf-Watz // Infec. Immun. - 1984. -Vol. 43. - № l. - P. 72 - 78.

93. Boureux, A. Evolution of the Rho family of ras-like GTPases in eukaryotes / A. Boureux, E. Vignal, S. Faure, P. Fort // Mol Biol Evol. - 2007. - № 24 (1) . - P. 203-16.

94. Brown, J.A. Some possible mechanisms of action of a heat-stable toxin from Pasteurellapseudotuberculosis / J.A. Brown, W. L. West, Jh. A. Balourdas et al. // Cytobiol. - 1971. - Vol. 3. - № 9. - P. 25-32.

95. Cabanel, N. Molecular bases for multidrug resistance in Yersinia pseudotuberculosis / Cabanel N., Galimand M., Bouchier C., Chesnokova M., Klimov V., Carniel E. //Int J Med Microbiol. - 2017. - № 307(7). - P. 371-381.

96. Caprioil, A. Partial purification and characterization of an Escherichia coli toxic factor that induces morphological cell alterations / A. Caprioil, V. Falbo, L. G. Roda, F. M. Ruggeri and C. Zona // Infect. Immun. - 1983. - Vol. 39. - № 3. - P. 1300-1306.

97. Carniel, E. The gene coding for the 190,000-dalton iron-regulated protein of Yersinia species is present only in the highly pathogenic strains / E. Carniel, O.

Mercereau-Puijalon, S. Bonnefoy // Infect. Immun. - 1989. - № 57. - P. 12111217.

98. Carniel, E. The Yersinia high-pathogenicity island: an iron-uptake island / E.Carniel // Microbes Infect. - 2001. - Vol.3. - № 7 - P. 561-569.

99. Carnoy, C. Superantigen ypma exacerbates the virulence of Yersinia pseudotuberculosis in mice / C. Carnoy, C. Mullet, H. Muller-Alouf, E. Leteurtre, M. Simonet // Infect.Immun. - 2000. - Vol. 68. - P. 2553-2559.

100. Chauhan, N. Yersinia adhesins: An arsenal for infection / Chauhan N., Wrobel A., Skurnik M., Leo J.C. // Proteomics Clin Appl. - 2016. - № 10(9-10). - P. 949-963.

101. Clark, M.A. M-cell surface beta-1 integrin expression and invasin-mediated targeting of Yersinia pseudotuberculosis to mouse Peyer's patch M cells / M.A. Clark, B.H. Hirst, M.A. Jepson // Infect.Immun. - 1998. - Vol. 66. - P. 1237-1243.

102. Cornelis, G.R. The Yersinia Yop virulon: A bacterial system for subverting eukaryotic cells / G.R. Cornelis, H. Wolf-Watz // Mol.Microbiol. - 1997. - Vol. 23. - № 5. - P. 861-867.

103. Dersch, P. A region of the Yersinia pseudotuberculosis invasin protein enhances integrin-mediated uptake into mammalian cells and promotes of bacterial uptake via integrin receptors / P. Dersch, R.R. Isberg // EMBO J. - 1999. - Vol. 18. - № 5. - P. 1199-1213.

104. De Rycke, J. Immunochemical identification and biological characterization of cytotoxic necrotizing factor from Escherichia coli / J. De Rycke, L. Phan-Thanh, S. Bernard // J Clin Microbiol. - 1989. - № 27(5). - P. 983-988.

105. Dolmatova, L.S. Generation of reactive oxygen species by the coelomocytes of the holothurian Eupentacta fraudatrix in response to bacterial toxin / L.S. Dolmatova, A.L. Kovaleva, O.A. Shitkova, N.F. Timchenko // North Pacific Marine sci organization, 11 annual meeting: China, 2002. - P. 159.

106. Eberth, C. Bacilleus der pseudotuberculose der Kaninchen / C. Eberth // Fortschr. Med. - 1885. - Bd 3. - P. 63-71.

107. Eppinger, M. The complete genome sequence of Yersinia pseudotuberculosis IP 1758, the causative agent of Far East Scarlet-Like Fever / M. Eppinger, M. J.

Rosovitz, W.F. Fricke [et al.] // Plos Genetics. - 2007. - Vol. 3, № 8. - P. 15081523.

108. Falbo, V. Isolation and nucleotide sequence of the gene encoding cytotoxic necrotizing factor 1 of Escherichia coli / V. Falbo, T. Pace, L. Picci, E. Pizzi, A. Caprioli // Infect Immun. - 1993. - № 61. - P. 4909-4914.

109. Falcao, D.P. Yersinia spp. In the environment: epidemiology and virulence characteristics / D.P. Falcao, E.F. Correa, G.P. Falkao // Adv. Exp. Med. Biol. -2003. - Vol. 529. - P. 341-343.

110. Fratini, F. Experimental infection with Yersinia pseudotuberculosis in European brown hare (Lepus europaeus, Pallas) / Fratini F., Verin R., Ebani V.V., Ambrogi C., Bertelloni F., Turchi B., Poli A., Cerri D. // Asian Pac J Trop Med. - 2017. - № 10(3). - P. 285-291.

111. Fukushima, H. Growth of Yersinia pseudotuberculosis and Yersinia enterocolitica biotype 3b serotype O3 inhibited by cefsuloidin irgosan-novobiocin agar / H. Fukushima, M. Gomyoda // J. Clin. Microbiol. - 1986. -Vol. 24. - № 1. - P. 116-120.

112. Fukushima, H. Restriction endonuclease analysis of virulence plasmids for molecular epidemiology of Yersinia pseudotuberculosis infections / H. Fukushima, M. Gomoyoda, S. Kaneko [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1994. - Vol. 32. - № 5. - P. 1410-1413.

113. Fukushima, H. Isolation of Yersinia pseudotuberculosis from river waters in Japan and Germany using direct KOH and Hela cell treatments / H. Fukushima, M. Gomyoda, M. Tsubokura, S. Aleksic // Zbl. Bakteriol. - 1995. - Bd. 282, № 1. - P. 40-49

114. Fukushima, H. Geographical heterogeneity between Far Eastern and Western countries in prevalence of the virulence plasmid, the superantigen Yersinia pseudotuberculosis - derived mitogen, and the high - pathogenicity island among Yersinia pseudotuberculosis strains / H. Fukushima, Y. Matsuda, R. Seki [et al] // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39. - № 10. - P. 3541-3547.

115. Fukushima, H. Duplex real-time SYBR green PCR assays for detection of 17 species of food-or waterborne pathogens in stools / H. Fukushima, Y. Tgunomori, K. Seki // J. Clin. Microbiol. - 2003 a. - Vol. 41. - № 11. - P. 5134-5146.

116. Fukushima, H. Molecular epidemiology of Yersinia pseudotuberculosis / H. Fukushima // Adv. Exp. Med. Biol. - 2003b. -№ 529. - P. 357-358.

117. Fukushima, H. Yersinia enterocolitica and Yersinia pseudotuberculosis detection in foods / H. Fukushima, S. Shimizu, Y. Inatsu // J. Pathog. 2011.-Vol. - 2011. -9 p.

118. Gemski, P. Presense of a virulence-associated plasmid in Yersinia pseudotuberculosis / P. Gemski, L.R. Lasere, T. Casey et al. // Infect. Immun. -1980. - Vol. 28. - № 3. - P. 1044-1047.

119. Grutzkau, A. Involvment of M-cells in the bacterial invasion of Peyer patches: A common mechanism shared by Yersinia enterocolitica and other enteroinvasive bacteria / A. Grutzkau, C. Hanski, H. Hahn, O. Riecken // Gut. - 1990. - Vol. 31. -P. 1011-1015.

120. Haller, J.C. A chromosomally encoded type III secretion pathway in Yersinia enterocolitica is important in virulence / J.C. Haller, S. Carlson, K.J. Pederson, L.E. Pierson // Mol.Microbiol. - Vol. 36. - № 6. - P. 1436-1446.

121. Hoffmann, C. The Yersinia pseudotuberculosis cytotoxic necrotizing factor (CNFY) selectively activates RhoA. / C. Hoffmann, M. Pop, J. Leemhuis, J. Schirmer, K. Aktories, and G. Schmidt // J. Biol. Chem. - 2004. - № 279. - P. 16026-16032.

122. Hoffmann, C. Change in substrate specificity of cytotoxic necrotizing factor unmasks proteasome-independent down-regulation of constitutively active RhoA / Hoffmann C, Aktories K, Schmidt G. // J Biol Chem. - 2007. - № 282(14) . - P. 10826-10832.

123. Hoiczyk, E. Structure and sequence analysis of Yersinia YadA and Moraxella Usp As reveal a novel class of adhesins / E. Hoiczyk, A. Roggenkamp, M. Reichenbecher, A. Lupas, J. Heesemann // EMBO J. - 2000. - Vol. 19. - № 22. -P. 5989-5999.

124. Holmstrom, A. lcrv is a channel size-determining component of the Yop effector translocon of Yersinia / A. Holmstrom, J. Olsson, P. Cherepanov, E. Maier, R. Nordfelth, J. Pettersson, R. Bens, H. Wolf-Watz, A. Forsberg // Molec.Microbiol. - 2001. - Vol. 39. - № 3. - P. 620-632.

125. Huelsenbeck, S.C. Inhibition of cytokinesis by Clostridium difficile toxin B and cytotoxic necrotizing factors--reinforcing the critical role of RhoA in cytokinesis / S.C. Huelsenbeck, M. May, G. Schmidt, H. Genth // Cell Motil Cytoskeleton. -2009. - № 66(11). - P. 967-975.

126. Isberg, R.R. A single genetic locus encoded by Yersinia pseudotuberculosis permit invasion of cultured animal cells by Escherihia coli K-12 / R.R. Isberg, S. Falkow // Nature. - 1985. - №. 317. - P. 262-264.

127. Isberg, R.R. Identification of invasin: a protein that allows enteric bacteria to penetrate cultured mammalian cells / R.R. Isberg, D. Voorhis, S. Falkow // Cell. -1987. - Vol. 50. - P. 769-778

128. Isberg, R.R. Multiple beta 1 chain integrins are receptors for invasin, a protein that promotes bacterial penetration into mammalian cella / R.R. Isberg, J.M. Leong // Cell. - 1990. - Vol. 60. - P.861-871.

129. Isberg, R.R. Pathways for the penetration of enteroinvasive Yersinia into mammalian cells / R.R. Isberg // Molec. Biol. Med. - 1990a. - Vol. 7. - P. 73-82.

130. Iriarte, M. YopT, a new Yersinia Yop effector protein, affects the cytoskeleton of host cells / M. Iriarte, G. Cornelis // Molec.Microbiol. - 1998. - Vol. 29. - P. 915929.

131. Joutsen, S. Yersinia spp. in wild rodents and shrews in finland / Joutsen S., Laukkanen-Ninios R., Henttonen H., Niemimaa J., Voutilainen L., Kallio E.R., Helle H., Korkeala H., Fredriksson-Ahomaa M. // Vector Borne Zoonotic Dis. -2017. - № 17(5). - P. 303-311.

132. Kim, D. Metagenomic approach to identifying foodborne pathogens on chinese cabbage / Kim D., Hong S., Kim Y.T., Ryu S., Kim H.B., Lee J.H. // Asian Pac J Trop Med. - 2017. - № 10(3). - P. 285-291.

133. Kimura, J. Yersinia pseudotuberculosis infection intractable by antibiotics: A rare case report / J. Kimura, K. Sasaki // Int J Surg Case Rep. - 2016. - Vol. 21. - Р. 139-141.

134. Kirjavainen, V. Yersinia enterocolitica serum resistance proteins YadA and ail bind the complement regulator C4b-binding protein / V. Kirjavainen, H. Jarva, M. Biedzka-Sarek [et al.] // PLoS Pathog. - 2008.- Vol. 4. - № 8.- e1000140.

135. Knapp, W. Pseudotuberculosis in human clinical aspects diagnosistherapy und epidemiology / W. Knapp // Ther. Umsch. - 1968. - № 25. - P. 195-200.

136. Knust, Z. Cytotoxic necrotizing factors (cnfs)-a growing toxin family / Z. Knust, G. Schmidt // Toxins. - 2010. - № 2(1). - Р. 116-127.

137. Laukkanen-Ninios, R. Population structure of the Yersinia pseudotuberculosis complex according to multilocus sequence typing / R. Laukkanen-Ninios, X. Didelot, K. A. Jolley, G. Morelli, V. Sangal, P. Kristo, P. Imori, H. Fukushima, A. Siitonen, G. Tseneva, E. Voskressenskaya, J. Falcao, H. Korkeala, M. Maiden, C. Mazzoni, E. Carniel, M. Skurnik, and M. Achtman // Environ Microbiol. - 2011. -№ 13(12). - Р. 3114-3127.

138. Le Guern, A.S. Yersiniosis in France: overview and potential sources of infection / A.S. Le Guern, L. Martin, C. Savin, E. Carniel // Int J Infect Dis. - 2016. - № 46. -Р. 1-7.

139. Lemichez, E. Molecular localization of the Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor CNF1 cell-binding and catalytic domains / E. Lemichez, G. Flatau, M. Bruzzone, P. Boquet, M. Gauthier // Mol Microbiol. - 1997. - № 24(5). - Р. 10611070.

140. Lemonnier, M. Rho gtpase-activating bacterial toxins: from bacterial virulence regulation to eukaryotic cell biology / M. Lemonnier, L. Landraud, E. Lemichez // FEMS Microbiol Rev. - 2007. - № 31(5). - Р. 515-534.

141. Lockman, H. A. Yersinia pseudotuberculosis produces a cytotoxic necrotizing factor / H. A. Lockman, R. A. Gillespie, B. D. Baker and E. Shakhnovich // Infect. Immun. - 2002. - № 70. - Р. 2708-2714.

142. Mair, N.S. Sources and serological classification of 177 strains of Pasteurella pseudotuberculosis isolated in Great Britain / N.S. Mair // J. Path. Bact. — 1965. — Vol. 90. - P. 275-278.

143. Malasses, L. Sur le microorganism de la tuberculosezoogleique / L. Malasses, W. Vignal // Arch.Physiol. - 1983. - Vol. 4. - P. 81-105.

144. Masshoff, W. Uber eine besondere form der sog. mesenterialen lymphadenopathie: «Die abscedierende reticulocyt re lymphadenitis» / W. Masshoff, W. Dolle // Virsh. Arch. - 1953. - Bd 323. - № 6. - P. 664-684.

145. Marra, A. Invasin-dependent and invasin-independent pathways for translocation of the Yersinia pseudotuberculosis across the Peyer's patch intestinal epithelium / A. Marra, R.R. Isberg // Infect.Immun. - 1997. - Vol. 65. - P. 3412-3421.

146. May, M. Increased cell-matrix adhesion upon constitutive activation of rho proteins by cytotoxic necrotizing factors from E. coli and Y. pseudotuberculosis / M. May, T. Kolbe, T. Wang, G. Schmidt, and H. Genth // J. Signal Transduct. -2012. - № 10. - P. 1142-1155.

147. Mcgraw, E.A. Molecular evolution and mosaic structure of alpha, beta, and gamma intimins of pathogenic Escherichia coli / E.A. Mcgraw, J. Li, R.K. Selander, T.S. Whittam // Molec.biol.evol. - 1999. - Vol. 16. - P. 12-22.

148. Michiels, T. Secretion of Yop proteins by Yersinia / T. Michiels, P. Wattiau, R. Brasseur, J.M. Ruysschaert, G. Cornelis // Infect.Immunol. - 1990. - Vol. 58. - P. 2840-2849.

149. Mills, M. Cytotoxic necrotizing factor type 1 of uropathogenic Escherichia coli kills cultured human uroepithelial 5637 cells by an apoptotic mechanism / M. Mills, K.C. Meysick, A.D. O'Brien // Infect Immun. - 2000. - № 68(10). - P. 5869-5880.

150. Mollaret, H. Z infection humain eetanimale a bacilli de Mallasser et Vignal en France. De 1959, A, 1967 / H. Mollaret // International Symposium on pseudotuberculosis: Basel; New York, 1968. - P. 45-58.

151. Mollaret, H. L etiologie des adenites mesenteriques aigues / H. Mollaret // Rev. Practicien. - 1962. - Vol. 12. - № 4. - P. 391- 405.

152. Morgan, J.M. Blocks Yersinia Ysc type iii secretion system needle assembly / Morgan J.M., Duncan M.C., Johnson K.S., Diepold A., Lam H., Dupzyk A.J., Martin L.R., Wong W.R., Armitage J.P., Linington R.G., Auerbuch V. Piericidin A. // mSphere. - 2017. - № 2(1) . - P. e00030-17.

153. Mou, S. Cytotoxic nekrotizing factor is an effective immunogen in a Yersinia pseudotuberculosis aerosol mouse model / S. Mou, C.K. Cote and P.L. Worsham. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2012. - № 954. - P. 179181.

154. Mühlenkamp, M. Yersinia adhesin A (YadA)-beauty & beast/ M. Mühlenkamp, P. Oberhettinger, J.C. Leo, D. Linke, M.S. Schütz //Int. J. Med. Microbiol. -2015.- Vol. 305, № 2.-P. 252-258.

155. Neutra, M.R. M cells in antigen sampling in mucosal tissues / M.R. Neutra // Curr.Top. - 1999. - Vol. 236. - P. 17-32.

156. Neyt, C. Insertion of a Yop translocation pore into the macrophage plasma membrane by Yersinia enterocolitica: Requirement for translocators YopB and YopD, but not LCRG / C. Neyt, G.R. Cornelis // Molec.Microbiol. - 1999. - Vol. 33. - P. 971-981.

157. Nuss, A.M. Precise temperature-responsive bistable switch controlling Yersinia virulence / Nuss A.M., Schuster F., Roselius L., Klein J., Bücker R., Herbst K., Heroven A.K., Pisano F., Wittmann C., Münch R., Müller J., Jahn D., Dersch P.A. // PLoS Pathog. - 2016. - № 12(12). - P. e1006091.

158. Oswald, E. Specific DNA probes to detect Escherichia coli strains producing cytotoxic necrotising factor type 1 or type 2 / E. Oswald, P. Pohl, E. Jacquemin, P. Lintermans, K. Van Muylem, A.D. O'Brien, J. Mainil // J Med Microbiol. - 1994. - № 40(6). - P. 428-434.

159. Paterson, J.S. A method for the recovery of Pasteurella pseudotuberculosis from faeces / J.S. Paterson, R. Cook // J.Path.Bact. - 1963. - Vol. 85. - № 1. - P. 241242.

160. Paerregaard, A. Interactions between Yersinia enterocolitica and rabbit ileal mucus: Growth, adhesion, penetration, and subsequent changes in surface

hydrophobicity and ability to adhere to ileal brush border membrane vesicles / A. Paerregaard, F. Espersen, O.M. Jensen, M. Skurnik // Infect. Immun. - 1991. -Vol.59. - P. 253-260.

161. Pepe, J.C. Yersinia enterocolitica invasin: A primary role in the initiation of infection / J.C. Pepe, V.L. Miller // Proc. Natl. acad. sci. USA. - 1993. - Vol. 90. -P. 6473-6477.

162. Pepe, J.C. Pathogenesis of defined invasion mutants of Yersinia enterocolitica in a BALB/c mouse model of infection / J.C. Pepe, M.R. Wachtel, E. Wagar, V.L. Miller // Infect.Immun. - 1995. - Vol. 63. - P. 4837-4848.

163. Pfeiffer, A. Über die Bacille pseudotuberculosis bei Nagetieren / A. Pfeiffer // Leipzig, 1889. - Vol. 1. - P. 48-52.

164. Ramamurthy, T.K. Purification, characterization and cloning of a novel variant of the superantigen Yersinia pseudotuberculosis - derived mitogen/ T.K. Ramamurthy, K.Yoshino, J.Abe [et al.] // FEBS Letters. - 1997. - Vol. 413, № 1. - P. 174-176.

165. Repella, T.L. Determinants of pH-dependent modulation of translocation in dermonecrotic G-protein-deamidating toxins / T.L. Repella, M. Ho, B.A. Wilson // Toxins (Basel). - 2013. - № 5(6). - Р. 1167-1179.

166. Rosqvist, R. The cytotoxic protein YopE of Yersinia obstructs the primary host defence / R. Rosqvist, A. Forsberg, M. Rimpilainen, T. Bergman, H. Wolf-Watz // Molec.Microbiol. - 1990. - Vol. 4. - P. 657-667.

167. Rosqvist, R. Intracellular targeting of the Yersinia YopE cytotoxin in mammalian cells induces actin microfilament disruption / R. Rosqvist, A. Forsberg,Wolf-Watz. //Infect.Immun. - 1991. - Vol. 59. - P. 4562-4569.

168. Sadana, P. Structure of the Y. pseudotuberculosis adhesin InvasinE / P. Sadana, Mönnich M., Unverzagt C., Scrima A. // Protein Sci. - 2017. - № 26(6). - P. 11821195.

169. Sansonetty, P.J. M cells as ports of entry for enteroinvasive pathogens: mechanisms of interaction, consequences for the disease process / P.J. Sansonetty, A. Phalipon // Semin Immunol. - 1999. - V. 11. - P. 193-203.

170. Schar, M. Comparative studies on toxin of Pasteurella pestis and Pasteurella pseudotuberculosis / M. Schar, E. Thal // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. - 1955. - Vol. 88. - № 1. - P. 39-42.

171. Schubert, S. High-pathogenicity island of Yersinia pestis in Enterobacteriaceae isolated from blood cultures and urine samples: Prevalence and functional expression / S. Schubert, S. Cuenca, D. Fischer, J. Heesemann // J.Infect.Dis. -2000. - Vol. 182. - № 4. - P. 1268-1271.

172. Schmitt, C.K. Bacterial Toxins: Friends or Foes? / C.K. Schmitt, K.C. Meysick, A. O Brien // Emerging Infectious Diseases. - 1999. - Vol. 5. - № 2. - P. 224234.

173. Schweer, J. The cytotoxic necrotizing factor of Yersinia pseudotuberculosis (CNFY) enhances inflammation and Yop delivery during infection by activation of Rho GTPases / J. Schweer, D. Kulkarni, A. Kochut, J. Pezoldt, F. Pisano, M.C. Pils, H. Genth, J. Huehn, P. Dersch // PLoS Pathog. - 2013. - Vol. 9. - № 11. - P. e1003746.

174. Shubin, F.N. Analysis of the plasmid composition of Yersinia pseudotuberculosis strains and its use for typing pseudotuberculosis pathogens / F.N. Shubin, A.L. Gintsburg, V.M. Kitaev, N.V. Ianishevskii, Z.G. Zenkova // Mol Gen Mikrobiol Virusol. - 1989. - Vol. 6. - P. 20-25.

175. Skurnik, M. Analysis of the yopa gene encoding the Yop1 virulence determinants of Yersinia spp / M. Skurnik, H. Wolf-Watz // Molec.Microbiol. - 1989. - Vol.3. -№ 3. - P. 517-529.

176. Stoll, T. A new member of a growing toxin family--Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor 3 (CNF3) / T. Stoll, G. Markwirth, S. Reipschläger, G. Schmidt // Toxicon. - 2009. - № 54(6). - P. 745-753.

177. Tan, S.Y. Evolutionary study of Yersinia genomes deciphers emergence of human pathogenic species / Tan S.Y., Tan I.K., Tan M.F., Dutta A., Choo S.W. // Sci Rep. - 2016. - № 6. - P. 36116.

178. Timchenko, N.F. Interaction between Yersinia pseudotuberculosis and Y. enterocolitica and fish cells / N.F. Timchenko, V.A. Zahaleva, L.P. Xodakova, E.V. Veligorskaya // Microbios. - 1994. - Vol. 79. - P.215-222.

179. Timchenko, N.F. Variability in the funclional domains of the Rho-modifying toxins of Yersinia pseudotuberculosis / N.F. Timchenko, R. Adgamov and S. Ermolaeva. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2012. - № 954.

- P. 261-266.

180. Timchenko, N.F. Far east scarlet-like fever caused by a few related genotypes of Yersinia pseudotuberculosis, Russia / N.F. Timchenko, R.R. Adgamov, A.F. Popof, E.K. Psareva, K.A. Sobyanin, A.L. Gintsburg and S.A. Ermolaeva // Emerg Infect Dis. - 2016. - № 22(3). - P. 503-506.

181. Tran Van Nhieu, G. Bacterial internalization mediated by beta-1 chain integrins is determined by ligand affinity and receptor density / G. Tran Van Nhieu, R.R. Isberg // EMBO J. - 1993. - Vol. 12. - P. 1887-1895.

182. Tseneva, G.Ya. Pseudotuberculosis in the Russian Federation / G.Ya. Tseneva, M.V. Chesnokova, V.T. Klimov et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 954.

- P. 63-68.

183. Tsubokura, M. A simplified antigenic scheme for serotyping of Yersinia pseudotuberculosis: phenotypic characterization of reference strains and preparation of O and H factor sera / M. Tsubokura, S. Aleksic // Contrib. Microbiol. Immunol. - 1995. - Vol. 13. - P. 99-105.

184. Uchiyama, T. Superantigen properties of a novel mitogenic substance produced by Yersinia pseudotuberculosis isolated from patients manifesting acute and systemic symptoms / T. Uchiyama, T. Miyoshi-Akiyama, H.Kamo [et al.] // J. Immunol. - 1993. - Vol. 151, № 8. - P. 4407-4413.

185. Van Loghem, J.J. The classification of plague-bacillus. / J.J. Van Loghem // Antonie van Leeuwenhoek Journal of Microbiology and Serology. - 1944. - № 10.

- P. 15-16.

186. Voskressenskaya, E.A. Molecular epidemiological characterization of Yersinia pseudotuberculosis circulating in different geographic areas of the Russian

Federation / E.A. Voskressenskaya, V.T. Klimov, G.Y. Tseneva et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - Vol. 529. - P. 391-394.

187. Wan, M. Subversion of macrophage functions by bacterial protein toxins and effectors / Wan M., Zhou Y., Zhu Y. // Curr Issues Mol Biol. - 2017. - № 25. - P. 61-80.

188. Wang, H. Increased plasmid copy number is essential for Yersinia T3SS function and virulence / Wang H., Avican K., Fahlgren A., Erttmann S.F., Nuss A.M., Dersch P., Fallman M., Edgren T., Wolf-Watz H. // Science. - 2016. - № 353(6298). - P. 492-5

189. Wang, X. The GAP activity of type III effector YopE triggers killing of Yersinia in macrophages / X. Wang, K. Parashar, A. Sitaram, J.B. Bliska // Plos Pathog. -2014. - № 10. - P. e1004346.

190. Williamson, D.A. Genomic insights into a sustained national outbreak of Yersinia pseudotuberculosis genome / D.A. Williamson, S.L. Baines, G.P Carter., A. Gonfalves da Silva, X. Ren, J. Sherwood, M. Dufour, M.B. Schultz, N.P. French, T. Seemann, T.P. Stinear, and B.P. Howden // Biol Evol. - 2016. - № 8(12). - P. 3806-3814.

191. Wolters, M. Cytotoxic necrotizing factor-Y boosts Yersinia effector translocation by activating Rac protein / M. Wolters, E.C. Boyle, K. Lardong, K. Trülzsch, A. Steffen, K. Rottner, K. Ruckdeschel, M. Aepfelbacher // J Biol Chem. - 2013. - № 9;288(32). - P. 23543-23553.

192. Worsham, P.L. Virulence of Yersinia pseudotuberculosis in aerosol model / P.L. Worsham, S. Mou, C.K. Cote and D. Fritz // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2012. - № 954. - P. 217-222.

193. Wrede, B. Veler Pseudotuberculose bacillen beim Menschen / B. Wrede // Path. -1902. - Bd 32. - P. 526-532.

194. Yoshino, K. Geographical heterogeneity between Far East and Europe in prevalence of ypm gene encoding the novel superantigen among Yersinia pseudotuberculosis strains / K. Yoshino, T. Ramamurthy, G. B. Nair et al. // J. Clin. Microbiol. - 1995. - Vol. 33, № 2. - P. 3356-33582.