Карциносаркома матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Левицкая, Наталья Вячеславовна

• Левицкая, Наталья Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Левицкая, Наталья Вячеславовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Общая оценка клинического материала.

2.2. Общая оценка морфологического материала.

2.3. Иммуногистохимическое исследование.

2.4. Молекулярно — биологическое исследование.

Глава 3. Результаты собственного исследования, и обсуждение.

3.1.Выживаемость больных карциносаркомой матки.

3.2.Результаты иммуногистохимического исследования.

3.2.1экспрессия р53.

3.2.2 Экспрессия СОХ-2.

3.2.3 Экспрессия PTEN.

3.2.4 Экспрессия HER.

3.3. Молекулярно — биологическое исследование.

3.3.1 Клональность.

3.3.2 Микросателлитная нестабильность.

3.3.3 Повреждениер53.

3.3.4 Повреждение PTEN.

3.3.5 Повреждение K-RAS.

3.4. Многофакторный анализ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Карциносаркома матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)»

Согласно Классификации опухолей женской репродуктивной системы (ВОЗ, Lion, 2003), карциносаркома матки относится к злокачественным смешанным мюллеровским опухолям, обязательным признаком которых является сочетание двух компонентов: эпителиального и мезенхимального [62]. Заболевание встречается сравнительно редко и составляет 2-5% злокачественных опухолей матки [74]. При наиболее частой разновидности смешанных опухолей — карциносаркоме матки — 5 - летняя общая выживаемость составляет 27,2%, а 72,8% больных умирает, не дожив до этого срока от прогрессирования заболевания, и применяемые методы лечения оказываются неэффективными у трёх из четырёх больных [17]. Гистогенез и тканевые источники карциносаркомы до настоящего времени мало изучены, в связи с чем не сформулированы патогенетически обоснованные факторы прогноза заболевания. Такая ситуация побуждает к продолжению поиска тех критериев, которые позволят с большей точностью определить группы больных с неблагоприятными прогностическими факторами для проведения адекватного адъювантного лечения, чтобы иметь возможность влиять на прогноз, который на сегодняшний день в большинстве случаев является фатальным.

В течение последнего десятилетия произошел ряд эволюционных сдвигов во взглядах на карциносаркому, как на саркому матки. Согласно гистологической классификации ВОЗ (2003), эту опухоль до сих пор классифицируется как смешанная, хотя очевидно, что она моноклональна и является разновидностью эндометриальной карциномы [62].

Карциносаркома, в силу своей необычной структуры и редкой встречаемости всегда привлекала внимание исследователей различных специальностей. Благодаря появлению высокотехнологичных методов исследования как в клинической, так и в лабораторной практике, в течение последнего десятилетия появилось много публикаций, посвященных метапластичесшй карциноме (htlps-yA^vwTriebAmi^onn.de/cancer.gov/CDR0000062938.htTril.). Спектр анализируемых показателей весьма широк и составляет большую линейку рецепторов и маркеров, однако, объём выборки, по причине единичной встречаемости опухоли, не позволял получать репрезантативные результаты.

Учитывая изложенное, в настоящем исследовании поставлена цель выявления и изучения дополнительных клинических, морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, позволяющих более точно определять прогноз заболевания.

Цель исследования.

Определить иммуногистохимические и молекулярно-биологические маркёры, влияющие на прогноз карциносаркомы матки.

Задачи исследования.

1. Исследовать экспрессию р53, РТЕИ, НЕЫ2 и определить активность СОХ-2 в компонентах карциносаркомы матки.

2. Оценить значимость иммуногистохимических маркёров и установить их влияние на прогноз заболевания.

3. Для определения клональности карциносаркомы матки исследовать молекулярно — генетические повреждения в генах: р53, РТЕИ и К-ЯАЭ.

4. Оценить возможность использования молекулярно - генетических маркеров: мутации РТЕЫ, К-ЛА8, повреждений и делеции р53, а также клональности карциносаркомы матки в качестве клинических прогностических критериев.

5. Определить прогноз заболевания и факторы на него влияющие.

Научная новизна работы.

Научную новизну составляет изучение широкой панели иммуногистохимических маркеров (р53, РТЕ1Ч, СОХ-2, НЕК2) в карциносаркоме матки. Исследование особенности их экспрессии и влияния на кпинико-морфологические характеристики опухоли и прогноз заболевания.

Впервые в России определено прогностическое значение молекулярно — биологических маркеров: мутации РТЕИ, К-ЯА8, повреждений и делеции р53 и клональности опухоли. Предложены новые подходы к таргетной терапии при метапластической карциноме матки. Проведён анализ наиболее информативных критериев прогноза заболевания. Результаты настоящего исследования будут способствовать внедрению в клиническую практику персонифицированного подхода к диагностике и лечению больных карциносаркомой матки.

Практическая значимость Определённые в работе факторы прогноза основаны на биологических характеристиках метапластической карциномы, поэтому позволяют построить алгоритм лечения, соответстветствующий жизнедеятельности опухоли и способствуют более четкой оценке исхода заболевания.

Результаты, полученные в настоящем исследовании, могут быть положены в основу практических рекомендаций для онкологов при лечении пациенток с карциносаркомой матки, а так же использованы при составлении методических рекомендаций для учебного процесса на кафедрах последипломного образования.

Реализация работы. По результатам данной работы был сделан стендовый доклад на VII съезде онкологов России, опубликованы тезисы в сборнике материалов УП съезда онкологов России, статья в журнале "Вопросы онкологии" № 55 (6), 2009, полученные сведения используются в педагогическом процессе в рамках программы усовершенствования врачей на кафедре онкологии РМАПО. 4

Заключение диссертации по теме «Онкология», Левицкая, Наталья Вячеславовна

ВЫВОДЫ.

1. Исследована экспрессия иммуногистохимических маркеров в компонентах карциносаркомы матки: положительная экспрессия р53 выявлена в 78,7% случаев карциносаркомы матки, PTEN — в 93%, СОХ-2 — в 76,6%, HER2 — в 8,5%. Уровень экспрессия HER2 в соответствии с правилами HercepTest™ (DAKO) являлся низким и клинически незначимым. Таким образом, по данным нашего исследования, карциносаркомы матки являются HER2 — негативными опухолями.

2. Оценено влияние на прогноз экспрессии р53, СОХ-2 и PTEN в компонентах опухоли. К неблагоприятным прогностическим критериям относятся: экспрессия р53 в эпителиальном компоненте карциносаркомы, экспрессия СОХ-2 в любом из компонентов опухоли, экспрессия PTEN в мезенхимальном компоненте. Экспрессия р53 снижает общую 5-летней выживаемость в 2 раза, безрецидивную 5-летней выживаемости в 1,2 раза. Экспрессия СОХ-2 в эпителиальном компоненте снижает общую 5-летнюю выживаемость в 2,2 раза, безрецидивную 5-летнюю выживаемость в 3 раза. Экспрессия PTEN в мезенхимальном компоненте снижает общую 5-летнюю выживаемость в 3,4 раза, безрецидивную 5-летнюю выживаемость в 4,2 раза.

3. Исследованы молекулярно-генетические повреждения в генах: р53, PTEN, K-RAS, оценена микросателлитная нестабильность и клональность карциносаркомы матки. Повреждение гена р53 встретилось в 69,2% карциносарком из них в 23,1% - полная инактивация гена, но в 30,8% р53 был интактен. Повреждение PTEN обнаружено в 61,5% карциносарком. Повреждение K-RAS зарегистрировано в 15,4% опухолей. Как биклональные оценены 46% опухолей, как моноклональные - 54%. Все исследованные карциносаркомы были микросателлитностабильными.

4. Подтверждена возможность использования повреждений р53, PTEN и клональности опухоли в качестве клинических маркеров. Клональность опухоли определяет прогноз заболевания: больные с моноклональными карциносаркомами прожили только один год, в то время как 25% больных с биклональными карциносаркомами пережили 4 года. Повреждения р53 и РТЕЫ ассоциированы с плохим прогнозом: мутации в р53 снижают общую 5-летнюю выживаемость на 20%, при мутациях в РТЕЫ 87,5% больных проживают только один год, тогда как с интактным РТЕЫ 20% больных переживают 5-летний рубеж. Повреждение К-ЯАБ в силу единичной встречаемости не может являться клиническим маркёром!

5. Составлена обобщенная система прогностических факторов, согласно которой прогноз карциносаркомы матки определяют следующие клинико — морфологические критерии: локорегионарное метастазирование на момент начала лечения, стадия, экспрессия р53 в эпителиальном компоненте, возраст, экспрессия СОХ-2 в эпителиальном компоненте, глубина инвазии миометрия, локализация опухоли, степень дифференцировки эпителиального компонента,экспрессия РТЕИ в мезенхимальном компоненте, опухолевые эмболы в кровеносных сосудах, структура мезенхимального компонента, опухолевые эмболы в лимфатических сосудах, строение эпителиального компонента, экспрессия СОХ-2 в мезенхимальном компоненте.

139

124 Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Карциносаркома, составляет не более 2 — 5% злокачественных опухолей матки и является, пожалуй, самой злокачественной из них. Согласно последней классификации опухолей женской репродуктивной сферы (ВОЗ, Lion, 2003), карциносаркому рекомендовано считать разновидностью рака эндометрия, поэтому различные международные онкологические и гинекологические органиции (ESMO, FIGO) в своих рекомендациях выделили её в отдельную группу рака эндометрия высокого риска [21, 62]. Исходя из этого, мы строили своё исследование, в котором проведён анализ данных 100 больных карциносаркомой матки.

По данным литературы 5 — летняя общая выживаемость больных карциносаркомой матки составляет 27 — 40% (Лазарева Н.И., 2009, Lauren Е. с соавт., 2009; Horn L.C. с соавт., 2009, Emanuela D1 Angelo с соавт., 2010), а продолжительность жизни находится в интервале от 18 до 23 месяцев (Horn L.C. с соавт., 2009)[17, 53, 74, 101]. Пятилетняя общая выживаемость в нашем исследовании составила 29,9 ± 4,81%, продолжительность жизни находилась в интервале от 15 дней до 196 месяцев, однако, в среднем составляла всего 33,9 мес., более того, 43% больных погибли в течение первого года наблюдения (годичная общая выживаемость - 57,4%).

Наше исследование проведено на клиническом материале крупнейших онкологических центров России — РОНЦ им Н.Н.Блохина (87 больных) и института онкологии им проф. Н.Н.Петрова (13 больных), имеющих мощную диагностическую базу и располагающих клиническими возможностями, соответствующими мировым стандартам. Почему же в течение 5 лет выживает менее 1/3 больных, какие факторы не учтены в построении схем диагностики, лечения и последующего наблюдения пациентов? На этот вопрос мы пытались ответить в своём исследовании.

Согласно минимальным клиническим рекомендациям ESMO, 2009 к установленным независимым прогностическим факторам при раке эндометрия, относятся: хирургическая стадия заболевания (FIGO), глубина инвазии миометрия, возраст, распространение по лимфатическим сосудам и вовлечение в опухоль шейки матки [21]. Эти факторы хорошо изучены для рака эндометрия, для карциносаркомы матки, в качестве дополнительного прогностического критерия, приведён гетеролигичный мезенхимальный компонент опухоли [17, 57, 100, 108, 133, 156].

В последние два десятилетия положение с выявлением факторов, характеризующих течение и исход онкологических заболеваний, изменилось благодаря широкому внедрению в практику иммуногистохимических и молекулярно - биологических маркеров, отражающих функциональное состояние опухолевых клеток [27].

Тем не менее число иммуногистохимических и молекулярно — биологических исследований, выполняемых при карциносаркоме матки невелико и согласованного мнения об их прогностическом значении и достоверной связи с клинико-морфологическими особенностями опухоли не получено.

С целью поиска дополнительных, более характерных для карциносаркомы матки критериев прогноза, мы оценили экспрессию р53, СОХ—2, PTEN и HER2 в клетках опухоли.

Большинство исследователей: F.Laffarque с соавт., 1999; K.Niva с соавт., 1999; сходятся во мнении, что высокая экспрессия р53 в опухоли ассоциирована с плохим прогнозом [27, 38, 39, 96, 123]. Это основано на способе выявления экспрессии р53: как правило, используется мышиное моноклональное антитело, клон DO-7, фирма DAKO (Дания), которое вступает в реакцию антиген-антитело с опухолевой формой белка, тогда как для определения дикой формы существут совсем другой клон, учитывающий биологические особенности неповреждённого р53 (дикий р53 короткоживущий и быстро подвергается деградации).

Резюмируя результаты исследования экспрессии р53 в клетках карциносаркомы матки, можно отметить, что, несмотря на пессимистические данные некоторых исследователей о её прогностическом значении, полученные нами результаты демонстрируют, что экспрессия р53 в компонентах карциносаркомы не влияет на стадию заболевания, глубину инвазии миометрия, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, но достоверно снижает общую и безрецидивную выживаемость [78, 141]. Так в клинической группе с отрицательной экспрессией р53 в эпителиальном компоненте 5 — летняя общая выживаемость составила 40%, с положительной в два раза меньше - 21,7 %, р = 0,0055. Аналогичные результаты были получены при анализе безрецидивной выживаемости: 5 - летняя безрецидивная выживаемость в клинической группе с отрицательной экспрессией р53 в эпителиальном компоненте составила 29,1%, против 17,9% в клинической группе с положительной экспрессией, р = 0,0447.

Кроме того, экспрессия р53 в эпителиальном компоненте снижала степень его дифференцировки и была достоверно связана с пожилым возрастом пациенток, что согласуется с данными С.ХХт с соавт, 2009 [177].

Так же, как'К.1луа1 с соавт. в 1999 г., мы пришли к выводу, что экспрессия р53 связана с негативным рецепторным статусом опухоли: при положительной экспрессии р53 в мезенхимальном компоненте в 10 раз уменьшалось количество рецепторположительных карциносарком [77].

Более того, многофакторный анализ 2-х летней выживаемости больных карциносаркомой матки позволил установить, что экспрессия р53 в эпителиальном компоненте стоит на 3-м месте по значимости в ряду выявленных нами прогностических факторов и превосходит такие традиционно рассматриваемые критерии, как глубина инвазии миометрия, возраст и распространение опухоли на шейку матки. Таким образом экспрессия р53 в эпителиальном компоненте опухоли является маркёром неблагоприятного прогноза, ассоциирующегося с низкими показателями общей и безрецидивной выживаемости и превосходящем по своей предсказательности такой традиционно учитываемый фактор, как глубина инвазии миометрия.

Изучив экспрессию РТЕ1М в клетках карциносаркомы матки, мы обнаружили, что её наличие в мезенхимальном компоненте опухоли, снижает показатели выживаемости и эффективности проведённого лечения. Так 5 — летняя общая выживаемость в группе с отсутствием экспрессии составила

62,5%, с наличием в три раза меньше — 18,5%, р < 0,0001. Аналогичные результаты мы получили при анализе безрецидивной выживаемости: при отрицательной экспрессии РТЕЫ в мезенхимальном компоненте: 5 - летняя безрецидивная выживаемость составила 62,5 %, при наличии экспрессии — 14,9%, р< 0,0001. Кроме того, в группе больных с отсутствием экспрессии РТЕЫ в мезенхимальном компоненте эффективность лечения была более выраженна: средняя продолжительность полной ремиссии составила 81,4 мес., и достигнута она была у 87,5 % больных, в то время, как в группе с наличием экспрессии средняя продолжительность полной ремиссии — 31,3 мес., достигнута она у 76% пациенток, р = 0,0419 (табл. 36).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Левицкая, Наталья Вячеславовна, 2010 год

1.Н., Межевитинова Е.А., Бебнева Т.Н. с соавт. Поздний репродуктивный период, перименопауза и гормональная контрацепция // Гинекология. Журнал для практикующих врачей, 2002.- Том. 9 (2).

2. Баринов В. В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия // Матер. V ежегодной Российской онкол. Конференции // М.,2002.-С. 82-83.

3. Блинов H.H. Возраст как фактор прогноза при раке // Рак у пожилых // СПб.: Издательство Н-Л, 2004.- С. 135-139.

4. Болдарян H.A. Прогностическая значимость циклооксигеназ (СОХ-2, СОХ-1) и муцинов при раке эндометрия (клинико-иммуногистохимическое исследование) // Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2009.

5. Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф. Саркомы матки // Спб.:Гиппократ, 1996.- С.

6. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Метахронные злокачественные опухоли тела матки и яичников после сочетанного лучевого лечения рака шейки матки // Полинеоплазии органов репродуктивной системы // СПб.: Нева-Люкс, 2001.- С. 149-155.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Спб.: Фолиант, 2002.

8. Виттекинд Ф.Л., Грин Ф.Л., Хаттер Р.В.П. с соавт. TNM Атлас // М.: Медицинское информационное агенство, 2007.- С. 250.

9. Горшкова Е.В. с соавт. Область кодона 12 гена K-ras мыши является местом связывания транскрипционных факторов GATA-6, и TA-Y in vitro //Биохимия., 2005.- Том 70 (10).- С. 1432-1437.

10. Ю.Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. // М.: Медицина, 1978.- Стр. 80-84.

11. П.Зборовская И.Б. с соавт. Детекция молекулярных нарушений, характерных для рака лёгкого. Возможности использования в клинической практике // Новое в терапии рака лёгкого // М.: Медицина,2003.

12. Ймянитов E.H., Хансон К.П. Принципы таргетной терапии //

13. Молекулярная онкология: клинические аспекты // СП.: Издательский дом СпбМАПО, 2007. С. 148.

14. Климашевский В.Ф., Туркевич Е.А. Морфологическая классификация сарком тела матки // Практическая онкология, 2008.- Т. 9 (3).- С. 125-131.

15. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены // Канцерогенез И М.: Медицина, 2004.- С. 132-139.

16. Кушлинский Н.Е. Исследование механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста — основа для создания новых противоопухолевых препаратов // Матер. III Ежегодной Российской онкологич. Конференции // СПб, 1999. С. 23-27.

17. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестн. РАМН, 2001. Том. 9. — С. 65-70.

18. Лазарева Н.И. Злокачественные мезенхимальные опухоли женских половых органов: клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза // Дисс. докт. мед. наук. М., 2003.- С. 21.

19. Лазарева Н.И., Кузнецов В.В., Захарова Т.И. с соавт. Саркомы женских половых органов // Лекции по онкогинекологии // М.: МЕДпресс-информ, 2009, С. 348-365.

20. Лакин Г.Ф. Биометрия // М.: Высшая школа, 1980.- С. 176.

21. Мартынова Г.В. Редкие формы рака молочной железы. Лечение и прогноз // Дисс. канд. мед. наук. М., 2009.- С. 27.

22. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) // М., 2009.

23. Морозов В.А. Генная терапия на основе вирусных векторов // Канцерогенез // М.: Медицина, 2004.- С. 546-47.

24. Мухина Е.П. Саркомы матки // Ленинград.: Медицина, 1966.- С. 5-6.

25. Мэтт Ридли. Геном // M.: Эксмо, 2008.- С. 314.

26. Мясищева Н.В., Кудрявцев И.А. Эндогенные модуляторы канцерогенеза//Канцерогенез //М.: Медицина, 2004.- С. 423-27.

27. Немцова М.В., Башкатов C.B., Корякин О.Б. с соавт. Системы ДНК-маркёров в диагностике рака мочевого пузыря // Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний // М.: Медицина, 2009.- С. 188-215.

28. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний// Арх. Пат., 2000-Вып. 5 -С. 3-11.

29. Самсонова Е.А. Клиническое значение иммуногистохимического определения рецепторов стероидных гормонов, HER2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия // Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2004.

30. Сергеев П.В., Духанин A.C., Шимановский H.JI. Клеточные мембраны и стероидные гормоны: начало или конец диспута? // Бюлл. экспер. биол., 1995.- Т. 120.- С. 342-348.

31. Смит Дж. Р. Онкогинекологический атлас. Классификация и определение стадии опухолей и принципы диагностики и лечения // М.: Практическая медицина.-2010.

32. Смольянинова И.В. Синхронный рак тела матки и яичников. Автореф. дис.канд. мед. Наук. М., 1989 С. 21.

33. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях//М.: Медицина, 1975.- С. 163-165.

34. Урманчеева А.Ф. Саркомы матки // Клиническая онкология (избранные лекции) / Под редакцией В.М. Моисеенко, А.Ф. Урманчеевой // С-Пб.: Издательский дом СпбМАПО, 2006.- Том 2.- С. 127-144.

35. Хансон К.П. Ген ERBB2(HER2/neu): от открытия до клинического использования // Вопр. Онкол., 2002.- Том 48 (2.)- С. 137-145.

36. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемось и смертность) // М.: МНИОИ им. П.А.1. Герцена, 2002. С. 264.

37. Allgayer Н., Babic R., Grutznes K.U. et al. An immunohistochemical assesment of catepsin D in gastric carcinoma: its impact on clinical prognosis // Ibid., 1997.-Vol. 80.-P. 179-187.

38. Armitage P., Berry C. Statistical methods in medical research // Oxford press, 1988.

39. Athanassiadou P., Petrakakou E., Liossi A. et al Prognostic significance of p53, bcl-2 and EGFR in carcinoma of the endometrium // Acta Cytol., 1999— Vol. 43.-P. 1039-44.

40. Ayhan A., Tuncer S., Ruacan S. с соавт. Abnormal p53 expression, proliferation markers & DNA ploidi in endometrial carcinoma: role in cancerogenesis, clinicopathological implications // Endometrial Cancer., 2000. -Vol. 10.-P. 65.

41. Baena J.M., Palomo M.J., Requena J.P. et al. Prognostic value of HER2 overexpression in high-risk early breast-cancer patients treated with high dose chemotherapy//Breast Cancer, 2000-Vol. 11- P. 36.

42. Baltazar F., Filho A.L., Pinheiro C. et al. Cyclooxygenase-2 and epidermal growth factor receptor expressions in different histological subtypes of cervical carcinomas // Int. J. Gynecol. Pathol., 2007.- Vol. 26(3).- P. 235-41.

43. Burden S., Yarden Y. Neuregulins and their receptors: A versatile signaling module in organogenesis and oncogenesis // Neuron., 1997.- Vol. 18.- P. 847-55.

44. Catella-Lawson F., McAdam В., Morrison B.W. et al. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids // J. Pharmacol. Exp. Ther.,1999.- Vol. 289 (2).- P.735.41.

45. Chew S.H. Prognostic factors in endometrial carcinoma // Ann. Acad. Med. Singapore., 1999. -Vol. 28. -P. 266.

46. Chowdary D.R., Dermody J.J., Jha K.K., c coaBT. Accumulation of p53 in a mutant cell line defective in the ubiquitin pathway. Mol Cell Biol., 1994.- Vol. 14(3).

47. Coskim H.S., Altinbas M., Er O. et al. HER2 expression in Turkisch breast cancer patients from a single center // Breast Cancer., 2000.- Vol. 11.— P. 41.

48. Coussens L., Yang-Feng T.L., Liao Y.C. et al. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene // Science., 1985.- Vol. 230- P. 1132-9.

49. Cox D.R., Shell E. Applied statistics: Principles & examples. London, New York: Chapman and Hall, 1981.- P. 26.

50. D'Angelo E., Prat J. Uterine sarcomas: A review // Gynecologic OncologyS 2010.- Vol. 116.-P. 131-139.

51. Deavers M.T. Immunohistochemistry in gynecologic pathology. // Arch. Pathol. Lab. Med., 2008.- Vol. 132.- P. 175-180.

52. DeMaria A.N. NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation // Accessed, 2005.

53. Devies M.A., Koul D., Dhesi H. c coaBT. Regulation of Ant/PKB activity, cellular growth, and apoptosis in prostate carcinoma cells by MMAC/PTEN // Cancer Res., 1999.-Vol. 59.-P. 2551-2556.

54. Ebert M., Pfleideren A., Teufel G. et al. Sarcome des uterus. Morfologische Kriterien und Klinischer Verlauf// Path. Res. Pract., 1980.- Vol. 169.- P. 165.

55. Echt G., Jepson J., Langpolz B. et al. Treatment of the uterine sarcomas // Cancer., 1990.- Vol. 66.- P. 35-39.

56. Emoto M, Iwasaka H, Ishiguro M et al. Angiogenesis in carcinosarcoma of the uterus: diffirences in the microvessel density and expression of vascular endothelial growth factor between the epithelial and mesenchymal elements //n

57. Hum Pathol., 1999.- Vol. 30.- P. 1232-41.

58. Erhan Y., Zekioglu O., Nart D. et al. The profile of p53, c-erbB-2, Ki-67, estrogen and progesterone receptor expression of the endometrial carcinoma // Endometrial Cancer., 2000. Vol. 10. - P. 70-71.

59. Erkanli S., Bolat F., Kayaselcuk F. et al. COX-2 and survivin are overexpressed and positively correlated in endometrial carcinoma // Gynecol. Oncol., 2007.- Vol. 104.- P. 320-325.

60. Fattaneh A. Tavassoli, Peter Devilee. Pathology and genetics of tumours of the Breast and Femal Genital Organs // IARC Press Lyon., 2003.- P. 245-49.

61. Ferrandina G., Ranelletti F.O., Gallotta V. et al. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2), receptors for estrogen (ER), and progesterone (PR), p53, ki67, and neu protein in endometrial cancer // Gynecol. Oncol., 2005.-Vol. 98.-P. 383-389.

62. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 // N. Engl. J. Med., 2001.- Vol. 345.- P. 433-442.

63. Fowler J.M., Ramirez N., Cohn D.E. et al. Correlation of cyclooxygenase-2 (COX-2) and aromatase expression in human endometrial cancer: tissue microarray analysis // Amer. J. Obstet. Gynecol., 2005.- Vol. 192.- P. 1262-1271.

64. Gassel A.M., Backe J., Krebs S., Schon S. et al. Endometrial carcinoma: immunohistochemically detected proliferation index is a prognosticator of long-term outcome // J. Clin. Pathol., 1998.- Vol. 51- P. 25-29.

65. Gene S., Attar E., Kendigelen S. et al. The effect of COX-2 inhibitor, nimesulide, on angiogenetic factors in primary endometrial carcinoma cell culture // Clin. Exp. Med., 2007.- Vol. 7.- P. 6-IO.

66. George L. Mutter, Ming-Chieh Lin, Jeffrey T. Fitzgerald et al. Altered PTEN Expression as a Diagnostic Marker for the Earliest Endometrial Precancers // Journal of the National Cancer Institute., 2000.- Vol. 92 (11).- P. 924-931.

67. Goelz S., Hamilton S., Vogelstein B. Purification of DNA from formaldehyde fixed and paraffin embedded human tissue // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1985.-V. 130.-P. 118-126.

68. GorlickR., Huvos A.G., Heller G. et al. Expression of HER2/erbB-2 correlates with survival in osteosarcoma// J. Clin. Oncol., 1999. Vol. 17-P. 2781-8.

69. Hata H., Hamano M., Watanable J., Kuramoto H. Role of estrogen and estrogen-related growth factor in the mechanism of hormone dependency of endometrial carcinoma cells //Oncology, 1998. — Vol. 55 —P. 35-44.

70. Heffner H.M., Freedman A.N., Asirwatham J.E. et al. Prognostic significance of p53, PCNA and c-erbB-2 in endometrial carcinoma //Eur. J. Oncol., 1999. -Vol. 20.-P. 8-12.

71. Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B. et al. // Science, 1991.- Vol. 253.- P. 49-53.

72. Horn L.C., Daliacker M., Bilek K. Karzinosarcome (maligne MüllerMischtumoren) des Uterus. Morphologie, molekulare Pathogenese und morphologische Prognosefaktoren. Pathologe, 2009.- Vol. 30.- P. 292-301.

73. Ioachin E. Immunohistochemical tumour markers in endometrial carcinoma // Europ. J. Gynaecol. Oncol., 2005.- Vol. 26.- P. 363-371.

74. Kadar N., Homesley H.D., Malfetano J.H. Prognostic factors in surgical stage III and IV carcinoma of the endometrium // Obstet. Gynecol., 1994 Vol. 84.-P. 983-6.

75. Kahanpaa K.V., Wahlstrom T., Grohn P. et al. Sarcomas of the uterus: a clinicopathologic study of 119 patients // Obstet. Gynecol., 1986 —Vol. 67. — P. 417-424.

76. Kajo K., Zubor P., Spacek J. et al. Carcinoma of the uterus with melanocytic differentiation // Pathology, reserch and practice, 2007.- Vol 203 (10).- P. 753-58.

77. Kanayama S., Yamada Y., Kawaguchi R. et al. Hepatocyte growth factorinduces anoikis resistance by up-regulation of cyclooxygenase-2 expression in uterine endometrial cancer cells // Oncol. Rep., 2008.- Vol. 19.- P. 117-122.

78. Karahan N., Gjney M., Baspinar S. et al. Exprexxion of gelatinase (MMP-2 and MMP-9) and cyclooxygenase-2 (COX-2) in endometrial carcinoma // Europ. J. Gynaecol. Oncol., 2007.- Vol. 28.- P. 184-188.

79. Karunagaren D., Tzahar E., Beerli R.R. et al. ErbB-2 is a common auxiliary subunit of NDF and EGF receptors: Implications for breast cancer // EMBOJ, 1996.- Vol. 15.- P. 254-64.

80. Kastan M.B., Onyekwere O., Sidransky D. et al. Cancer Res., 1991.- Vol.- 51.-P. 6304-6307.

81. Kounelis S., Jones M.W., Papadaki H. et al. Carcinosarcoma (malignant mixed mullerian tumors) of the femal genital tract: comparative molecular analysis of epitelial and masanchymal components // Human Pathology, 1998,- Vol. 29 (1) -P. 82-7.

82. Kupryjanczyk J., Thor A.D., Beauchamp R. et al // Proc. Natl Acad. USA, 1993.- Vol. 90.-P. 4961.

83. Laffargue F., Sobierajski J., Giacalone P.L. The prognostic factors in endometrial cancers //11 International Meeting of Gynaecological Oncology, ESGO 11, 1999.-P. 15-18.

84. Lamopoulou M., Alexiadis G., Limberis V. et al. Clinicopathologic and prognostic significance of cyclooxygenase-2 expression in endometrial carcinoma //Histol. Histopathol., 2005.- Vol. 20.- P. 753-759.

85. Lane D.P., Crawford L.V. //Nature, 1979.- Vol. 278.- P. 261-263.

86. Landen C.N. Jr., Mathur S.P., Richrdson M.S. et al. Expression of cyelooxygenase-2 in cervical, endometrial and avarian malignancies // Am. J. Obstet. Gynecol., 2003.-Vol. 188.- P. 1174-1176.

87. Larson B., Silfversward C., Nillson B. et al. Mixed mullerian tumors of the uterus prognostic factors: a clinical and hystopathologic study of 147 cases // Radiotherapy and Oncol., 1990.-Vol.17.- P. 123-132.

88. Lebedinsky C.A., Haab G.A., Salinas J. et al. Relationsship between HER-2/ neu status and clinical outcomes in breast cancer patients // Breast Cancer., 2000.-Vol. 11.-P.41.

89. Leucutia T. Radiotherapy of sarcoma of the soft parts // Radiology., 1930.— P. 403-415.

90. Livasy C.A., Reading F.C., Moore D.T. et al. EGFR expression and HER2/ neu overexpression/amplification in endometrial carcinosarcoma // Gynecol Oncol., 2006.-Vol. 100(1).-P. 101-6.

91. Lurain J.R. Uterine Cancer // Novak's Gynecology (12th ed.). Williams & Wilkins, 1996.-P. 1057-1092.

92. Macasaet M.A., Waxman M., Fruchter R.G. et al. Prognostic factors in malignant masodermal 'Mullerian mixed tumors of the uterus // Gynec. Oncol., 1985.-Vol.20.-P.32-42.

93. Maia H.J, Casoy J. Non-contraceptive health benefits of oral contraceptives // Eur. J. Contracept Reprod Health Care., 2008.- Vol. 13 (1).- P. 17-24. Review.

94. Major F.J., Blessing J.A., Silverberg S.G. c coaBT. Prognostic factors in erly-stage uterine sarcoma. A Gynecologic Oncology Group stady // Cancer., 1993.-Vol. 71.- P. 1702-1709.

95. Mangili G., Dc Marzi P., Vigano R. et al. Identification of high risk patients with endometrial carcinoma. Prognostics assesment of endometrial cancer // Eur. J. Gynecol. Oncol., 2002.-Vol. 23.-P. 216-20.

96. Matthews D.E., Farewell M.T. Using and understanding medical statistics // KARGER, 1988.

97. McAdam B.F., Catella-Lawson F., Mardini I.A. et al. Syc-temic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human phrmacology of a selective inhibitor of COX-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999.- Vol. 96.- P. 272-277.

98. McCluggage W.G. Malignant biphasic uterine tumours: carcinosarcomas or metaplastic carcinomas? // Journal of Clinical Pathology, 2002.- Vol. 55.- P. 321-325.

99. Michel G., Morice P., Castaigne D. et al. Prognostic factors in cancer of the endometrium and therapeutic implications // Contracept. Fertil. Sex., 1998 — Vol. 26.-P. 452-6.

100. Miller R.G. Jr. Simultaneous statistical inference // New York: McGraw Hill, 1981.

101. Miller C.W., Mohondas T., Wolf D. // Nature, 1986.- Vol. 319.- P. 783-784.

102. Miyazaki M. Immunohistochemical study of PCNA, p53 gene product and c-erbB-2 gene product in endometrial carcinoma // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi., 1996.-Vol. 48.-P. 269-276.

103. Nadasi E.A., Botti C., Natali P.G. et al. Immunohistochemical evaluation of HER2, p53, Fas and Fas ligand in breast cancer and multiple adjacentnonneoplastic breast tissues // Breast Cancer., 2000.—Vol. 11— P. 35.

104. Nakajima M., Sawada H., Yamada Y. et al. The prognostic significance of amplification and overexpression of c-met and c-erb B-2 in human gastric carcinomas // Cancer, 1999.-Vol. 85(9).-P. 1894-902.

105. Nasir A., Boulware D., Kaisar H.E. et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2) expression in human endometrial carcinoma and precursor lesions and its possible use in cancer chemoprevention and therapy // In Vivo, 2007.- Vol. 21. — P. 35-43.

106. Nieto J.J., Gornall R., Toms E. et al. Influence of omental biopsy on adjuvant treatment field in clinical Stage I endometrial carcinoma // BJOG, 2002 — Vol. 109.-P. 576-8.

107. Penault-Llorka F., Vincent-Salomon A., Mathieu M.C. et al. HER2 expression in first metastatic breast cancer (MBC) progression: preliminary data from the French National Epidemiological Studi (ESTHER) // Breast Cancer., 2000.-Vol. 11.-P. 49.

108. Peters W.A., Kumar N.B., Fleming W.P. et al. Prognostic features of sarcomas and mixed tumors of the endometrium // Obstet. Gynec., 1984.-Vol. 63.- P. 550-556.

109. Peters WA, Rivkin SE, Smith MR, et al. Cisplatin and Adriamycin combination chemotherapy for uterine stromal sarcomas and mixed mesodermal tumors // Gynecologic Oncology., 1989.- Vol. 34(3).- P. 323-327.

110. Pinkas-Kramarski R., Soussan L., Waterman H. et al. Diversification of Neu differentiation factor and epidermal growth factor signaling by combinatorial receptor interaction //EMBO. J., 1996.- Vol. 15.- P. 2452-67.

111. Pinkas-Kramarski R., Eilam R., Alroy I. et al. Differential expressions of NDF/neuregulin receptors ErbB-3 and ErbB-4 and involvement in inhibition of neuronal differentiation II Oncogene., 1998.- Vol. 15.- P. 2803-15.

112. Pinkas-Kramarski R., Shelly M., Guarino B.C. et al. ErbB tyrosine kinases and the two neuregulin families constitute a ligand-receptor network // Mol

113. Cell Biol., 1998.-Vol. 18.-P. 6090-101.

114. RaspollinÍ M.R., Susini T., Amunni G. Expression and amplification of HER2/neu oncogen in uterine carcinosarcomas: a marker for potential molecularly targeted treatment? // Int J Gynecol Cancer, 2006.- Vol. 16 (1).- P. 416-22.

115. Raspollini M.R., Susini T., Amunni G. et al. COX-2, c-KIT and HER-2/neu expression in uterine carcinosarcomas: prognostic factors or potential markers for targeted therapies? // Gynecol. Oncol., 2005.- Vol. 96(1).- P. 159-67.

116. Rasty G., Murray R., Lu L., Kubilis P. et al. Expression of HER2/neu oncogene in normal, hyperplastic and malígnate endometrium // Ann. Clin. Lab. Sei., 1998.-Vol. 28.-P. 138-143.

117. Riben M.W., Malfetano J.H., Nazeer T., Muraca P.J. et al. Identification of HER-2/neu oncogene amplification by fluorescence in situ hybridization in stage I endometrial carcinoma//Mod. Pathol., 1997.-Vol. 10-P. 823-831.

118. Robert A., Andrew J. COX-2 is expressed in Human Pulmonary, Colonic and Mammary Tumors // Cancer, 2000.- Vol. 89.- P. 2637-2445.

119. Sait K., Craighead P., Stuart G. et al. Management of agressive hystologic variants of endometrial carcinoma at the Tom Backer Cancer Centre (TBCC) between 1984 and 1994//Endometrial Cancer, 1999.-Vol. 12.-P. 72.

120. Sakr A.Y., Zaki O.E., El-Metenawy W.H., Above-Enein M.A. Prognostic significance of elevated serum HER2 levels in breast cancer // Breast Cancer, 2000.-Vol. 11.-P. 36.

121. Saksela E., Lampinen V., Procope B. Malignant mesenchymal tumors of the uterine corpus //Amer. J. Obstet Gynec., 1974.-Vol.120.- P. 452-460.

122. Salazar O.M. et al. Uterine sarcomas: natural history treatment and prognosis//Cancer, 1978.-Vol.42.-P. 1152-1160.

123. Sales K.J., Boddy S.C, Williams A.R. et al. F-prostanoid receptor regulation of fioblast growth factor 2 signaling in endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology, 2007.- Vol. 148.- P. 3635-3644.

124. Sartori E., Gadduci A., Landoni F. et al. Pattern of recurrence in endometrial cancer: a retrospective CTF studi//Endometrial Cancer, 1999-Vol. 12 —P. 80.

125. Saugili U., Kava Z.S., Altunyurt S. et al. Omentectomy, peritoneal biopsy and appendectomy in patients with clinical stage I endometrial carcinoma // Int. J. Gynecol. Cancer, 2001.- Vol. 11.-P. 471-4.

126. Sawada M., Tsuda H., Okamoto S. et al. Different expression patterns of KIT, EGFR, and HER-2 (c-erbB-2) oncoproteins beetween epithelial and mesenchymal components in uterin carcinosa // Cancer Sci., 2003.- Vol. 94 (11).-P. 986-91.

127. Selvaggi G., Scagliotti G.V., Torn V. et al. HER-2/neu overexpression in patients with radically resected nonsmall cell lung carcinoma. Impact on long-term survival // Cancer, 2000.- Vol.94 (10).- P. 2669-74.

128. Sexton E., Van Themsche C., LeBlanc K. et al. Resveratrol interferes with AKT activity and triggers apoptosis in human uterine cancer cells // Mol. Cancer, 2006.- Vol. 17 (5).- P. 45.

129. Schwarz Z., Dgani R., Lancet M. et al. Uterine sarcoma in Israel: a study of 104 cases // Gynec. Oncol., 1985.- Vol. 26.- P. 87.

130. Shemesh M., Reidman S., Gurevich M. // J. Physiol, and Pharmacol., 1996.1. Vol. l.-P. 15-27.

131. Shimizu K. Prognostic evaluation of endometrial carcinoma by DNA content and histologic factors // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi.,1995.- Vol. 47— P. 413-8.

132. Silverberg S.G., Major F.J., Blessing J.A. et al. Carcinosarcoma (Malignant Mixed Mesodermal Tumor) of the Uterus: A Gynecologic Oncology Group Pathologic Study of 203 Cases // Int J Gynecol Path., 1990.- Vol. 9(1).- P. 1-19.

133. Sliwkowski M.X., Schaefer G., Akita R.W. et al. Coexpression of erbB2 and erbB3 proteins reconstitutes a high affinity receptor for heregulin // J Biol. Chem., 1994.-Vol. 269.-P. 14661-5.

134. Sutton G., Brunetto V.L., Kilgore L. et al. A phase III trial of ifosfamide with or without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: A Gynecologic Oncology Group Study // Gynecol Oncol., 2000.- Vol. 79 (2).- P.147-53.

135. Tadaaki J.Y., Hiroshi H., Kiichiro N. The prognostic significance of vascular invasion by endometrial carcinoma//Cancer, 1996-Vol. 78-P. 1447-1451.

136. Tay E.H., Wardt B.G. The Treatment of uterine papillary serous carcinoma (UPSC) are we doing the right thing? // Endometrial cancer, 2000 Vol. 10.- P. 68.

137. TerakawaN., Kanamori Y.,Yoshida S. Loss of PTEN expression followed by Akt phosphorylation is a poor prognostic factor for patients with endometrial cancer // Endocrine-Related Cancer, 2003.- Vol. 10.- P. 203-208.

138. Tzahar E., Waterman H., Chen X. et al. A hierarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor/neuregulin and epidermal growth factor // Mol. Cell. Biol., 1996.- Vol. 16.-P. 5276-87.

139. Uotila P.J., Erkkola R.U., Klemi P.J. et al. The expression of cyclooxygenase-1 and -2 in proliferative endometrium and endometrial adenocarcinoma//Ann. Med., 2002.- Vol. 34.- P. 428-33.

140. Uterine Sarcoma Treatment (PDQ®) // www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/ CDR0000062938.html

141. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients // Eur. J Cancer, 1995.- Vol. 31A.- P. 1574-1579.

142. Villena-Heinsen C., Diesing D., Fischer D. et al. Carcinosarcomas — a retrospectiv analysis of 21 patients. // Anticancer Research, 2006.- Vol. 26.- P. 4817-4823.

143. Wheelock J.B., Krebs H. V., Schneider V. et al. Uterine sarcoma: analysis of prognostic variables in 71 cases // Amer. J. Obstet. Gynec., 1985.- Vol. 151.- P. 1016-1022.

144. Yoshida Y., Kurokava T., Fukuno N. et al. Markers of apoptosis and angiogenesis indicate that carcinomatous components play an important role in the malignant behaviour of uterine carcinosarcoma // Hum Pathol., 2000.- Vol. 31.-P. 1448-54.

145. Zhu Y., Hoell P., Ahlmeyer B. c coaBT. PTEN: A crucial mediator of mitochondria-dependent apoptosis // Apoptosis, 2006.- Vol. 11.- P. 197-207.