Кардиоваскулярные свойства гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Волотова, Елена Владимировна

• Волотова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волотова, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ПОИСК В РЯДУ ГЕТЕРИЛСОДЕРЖАЩИХ ОКСИМОВ ГЕКСАГИДРОБЕНЗОФУРАНОНОВ ВЕЩЕСТВ С КАРДИОВАСКУЛЯРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ.

3.1.Изучение влияния производных бензофуранона на кардиогемодинамические показатели миокарда интактных крыс.

3.2.Влияние исследуемых соединений на показатели вариабельности сердечного ритма.

3.3 .Влияние исследуемых веществ на течение кислород-дефицитных состояний.

3.3.1.Изучение продолжительности биоэлектрической активности сердца при асфиксии животных.

3.3.2.Изучение влияния соединений на функциональное состояние очага ишемии в миокарде при 30-ти минутной окклюзии и 10-ти минутной реперфузии нисходящей ветви левой коронарной артерии.

3.4.Изучение антиаритмической активности гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов.

3.4.1 .Изучение противоаритмического действия исследуемых соединений при ишемии и реперфузии.

3.4.2.Изучение антиаритмических свойств исследуемых соединений на аконитиновой модели нарушений сердечного ритма.

3.4.3.Изучение антиаритмических свойств исследуемых соединений на хлоридкальциевой модели нарушений сердечного ритма.

3.5.Изучение острой токсичности соединения РГПУ-201.

З.б.Изучение зависимости «доза - антиангинальный эффект» соединения РГПУ-201.

3.7.3аключение.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ РГПУ-201 В УСЛОВИЯХ СТРЕССОРНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

МИОКАРДА.

4.1.Оценка общего антистрессорного действия РГПУ-201 в условиях острого стресса.

4.1.1 .Влияние РГПУ-201 на стрессорное поражение слизистой оболочки желудка, массу тимуса и надпочечников.

4.2.0пределение функциональных резервов сердца при стрессорном повреждении миокарда.

4.3.Влияние РГПУ-201 на основные показатели микроциркуляции в условиях острого стресса.

4.4.Влияние РГПУ-201 на стрессорные нарушения функциональной активности тромбоцитов.

4.5.Влияние исследуемого вещества на осмотический гемолиз в условиях острого стресса.

4.6.Изучение возможного влияния РГПУ-201 на эндотелиальную дисфункцию в условиях стрессорного воздействия.

4.7.3аключение.

ГЛАВА5. ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМОВ

КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ РГПУ-201.

5.1.Изучение возможного механизма кардиоваскулярного действия РГПУ-201 с использованием различных агонистов рецепторов сердечно-сосудистой системы.

5.1.1 .Влияние РГПУ-201 на эффекты изадрина.

5.1.2.Влияние РГПУ-201 на эффекты норадреналина.

5.1.3.Влияние РГПУ-201 на эффекты дофамина.

5.1.4.Влияние РГПУ-201 на эффекты ацетилхолина.

5.2. Изучение центрального и периферического симпатикотропного действия соединения РГПУ-201.

5.3.Влияние РГПУ-201 на гемореологические показатели крови.

5.3.1.Изучение влияния РГПУ-201 на агрегацию тромбоцитов в условиях нормы и ишемическо — реперфузионного повреждения миокарда.

5.3.2.Изучение влияния исследуемого соединения РГПУ-201 на систему функционального состояния гемостаза у крыс после ишемически-реперфузионного повреждения миокарда.

5.3.3 .Влияние РГПУ-201 на вязкость крови крыс с ишемией миокарда.!.

5.4 Изучение антигипоксических свойств РГПУ-201.

5.5.Влияние соединения РГПУ-201 на выраженность процессов ПОЛ и активность антиоксидантных ферментов в условиях ишемического повреждения миокарда.

5.6.3аключение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиоваскулярные свойства гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов»

Актуальность проблемы. В настоящее время основную опасность для здоровья людей представляют заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [Harinstein М.Е. et al., 2009; O'Hara Т. et al., 2008; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007; Bonow R.O., Smaha L.A., Smith S.C. et al., 2002]. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения ССЗ являются прямой причиной, по крайней мере, одной трети всех смертей на земном шаре [Габинский Я.Л., Гришина A.A., 2007]. В России распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, артериальную гипертензию, различные нарушения сердечного ритма, неуклонно растет [Бойцов С.А., Ипатов П.В., Кротов A.B., 2007], а по смертности от них РФ находится на одном из первых мест в мире [Бойцов С.А. и др., 2007].

На сегодняшний день существует большой выбор антиангинальных, противоаритмических и антигипертензивных препаратов. Однако, несмотря на широкий выбор лекарственных средств, у большинства из них имеется значительное количество нежелательных эффектов [Данковцева E.H. и др., 2002; Мазур H.A., 2005; Петров В.И. и др., 2002; Зборовский А.Б. и др., 2008]. Таким образом, проблема поиска и создания новых лекарственных средств для профилактики, фармакологической коррекции и лечения сердечно-сосудистых заболеваний продолжает оставаться одной из центральных в современной фармакологии.

С этой точки зрения наше внимание привлекла группа соединений бензофуранового ряда, поскольку они обладают высокой биологической активностью, большой широтой фармакологического действия. Литературные данные отечественных и зарубежных авторов свидетельствует, что производные бензофуранов обладают противофибрилляторной активностью [Singh B.N. et all., 2007], оказывают антиишемическое, антигипоксическое действие [Григорьева H.H. и др., 1988], снижают вязкость крови и улучшают ее реологические свойства, уменьшают зону некроза миокарда и предотвращают распространение ее на близлежащие отделы, оказывают благоприятное влияние на состояние местной и регионарной гемодинамики [Малышев A.B., 1997], увеличивают скорость коронарного кровотока, обладают спазмолитическими свойствами [Степанюк Г.И. и др., 1974]. На сегодняшний день в клинической кардиологии во всем мире широко применяется амиодарон, являющийся производным бензофурана. При модификации структуры амиодарона недавно был создан новый препарат дронедарон, в проходящий настоящий момент клинические испытания. Нельзя не отметить тот факт, что эти препараты интересны и тем, что имеют многогранный механизм действия, они блокируют натриевые, калиевые и кальциевые каналы, обладают антиадренергическими свойствами. Исходя из изложенного, можно считать целесообразным и перспективным поиск веществ с кардиоваскулярным действием среди гетерилсодержащих оксимов гескагидробензофуранонов, что и послужило поводом к выполнению настоящего исследования.

Цель исследования. Провести целенаправленный поиск среди гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов веществ с кардиоваскулярными свойствами и изучить возможные механизмы их специфического действия.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью планировалось решение следующих задач:

1. Изучить влияние новых производных бензофуранонов на кардиогемодинамические показатели и показатели вариабельности сердечного ритма.

2. Изучить противоишемическое действие новых производных бензофуранонов на модели 30-минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии. Оценить их влияние на функциональное состояние очага ишемии (ФСОИ) миокарда в сравнении с эталонными препаратами.

3. Провести поиск веществ с антиаритмическими свойствами среди гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов на реперфузионной, аконитиновой и хлоридкальциевой моделях нарушения сердечного ритма в сравнении с эталонными препаратами.

4. Изучить кардиопротекторное действие наиболее активного соединения при стрессорном повреждении миокарда.

5. Провести изучение возможного кардиогемодинамического механизма кардиоваскулярного действия наиболее активного вещества (влияние на основные показатели кардио- и гемодинамики, микроциркуляцию).

6. Изучить его симпатикотропные эффекты, влияние на эндотелиальную функцию, гемореологические показатели, перекисное окисление липидов и антиоксидантное действие.

Новизна исследования. Впервые проведен скрининг в ряду гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов по противоишемической, антиаритмической, антигипоксической активности, по влиянию на вариабельность сердечного ритма. Проведен анализ зависимости химической структуры и кардиоваскулярного действия.

Выявлено соединение РГПУ-201, оказывающее выраженное антиангинальное и кардиопротективное действие в условиях стрессорного повреждения миокарда. Изучено влияние соединения РГПУ-201 на основные показатели кардио- и гемодинамики, микроциркуляцию, эндотелиальную функцию, гемореологические свойства. Показано, что в основе кардиотропного действия РГПУ-201 лежит его влияние на центральные симпатические структуры, а также незначительное Р-адренолитическое действие, антигипоксические и антиагрегантные свойства, способность подавлять процессы ПОЛ, улучшать микроциркуляцию.

Научно-практическая ценность работы. Полученные данные о кардиоваскулярных свойствах, а также связи химической структуры и фармакологического действия позволили рекомендовать химикам-синтетикам продолжить целенаправленный поиск в ряду производных оксимов бензофуранонов веществ с биологической активностью, в частности кардиопротекторных средств. Выявленное соединение РГПУ-201 обладает высокой кардиопротективной активностью при ишемическом, аритмогенном и стрессорном повреждении миокарда и является перспективным для дальнейшего углубленного изучения и разработки на его основе нового лекарственного средства для лечения ИБС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Новые гетерилсодержащие оксимы гексагидробензофуранонов обладают противоишемическими свойствами при транзиторной окклюзии левой коронарной артерии, оказывая сопоставимое с препаратами сравнения амиодароном и верапамилом или превосходящее их действие.

2. Соединение РГПУ-201 на различных моделях нарушения ритма обладает антиаритмическими и противофибрилляторными свойствами.

3. Соединение РГПУ-201 оказывает кардиопротективное действие при стрессорном повреждении миокарда.

4. Механизм действия соединения РГПУ-201 обусловлен центральным симпатикотропным, антиагрегантным, антигипоксантным, эндотелиопротективным действием.

Апробация работы.

Материалы диссертации обсуждались на 66-ой и 67-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2008, 2009), представлялись на XV, XVI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2008, 2009), III и IV Международных (XII, XIII Всероссийских) Пироговских научных медицинских конференциях (Москва, 2008, 2009),, IX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Владивосток, 2008). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Волотова, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Проведенный целенаправленный поиск веществ с кардиоваскулярными свойствами среди 7 гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов позволил выявить соединения под лаборатоными шифрами РГПУ-201, РГПУ-209, РГПУ-211, РГПУ-213, положительно влияющие на состояние гемодинамики, оказывающие брадикардическое и нормализующее действие на вариабельность сердечного ритма.

2. В условиях 30-ти минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии соединение РГПУ-201 в большей мере, чем другие исследуемые вещества улучшало функциональное состояние очага ишемии, оказывая сопоставимое с амиодароном, верапамилом и обзиданом действие. Наиболее выраженный противоишемический эффект соединение РГПУ-201 оказывает в дозе 24 мг/кг, минимальная ЕД2о составяет 7 мг/кг, ЕД 40 - 24 мг/кг, ЛД50 - 717мг/кг, ТИ - 102 и 30, соответственно.

3. При изучении антиаритмической и противофибрилляторной активности производных бензофуранонов установлено, что только соединение РГПУ-201 оказывает противоаритмическое действие, незначительно уступающее препаратам сравнения (обзидану, новокаиномиду, верапамилу, амиодарону).

4. Соединение РГПУ-201 в условиях острого стресса препятствует истощению функциональных резервов сердца, улучшает микроциркуляцию, снижает агрегационную активность тромбоцитов, оказывает эндотелиопротективное действие.

5. Соединения РГПУ-201 уменьшает повышение АД, вызванное раздражением седалищного нерва, не оказывает ганглионарное, симпато- и адренолитическое действие, уменьшает хронотропный эффект на введение изадрина, и практически не меняет реакции АД и ЧСС на введение ацетилхолина, дофамина, норадреналина, что свидетельствует о его центальном симпатоингибирующем и слабом Р-адреноблокирующем действии.

6. Гетерилсодержащий оксим гексагидробензофуранона - соединение РГПУ-201 в условиях ишемического и реперфузионного повреждения миокарда корригирует гемореологические показатели, уменьшает агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов, снижает вязкость крови.

7. Соединение РГПУ-201 в условиях ишемии сердца при перевязке коронарной артерии незначительно подавляет процессы ПОЛ, снижая уровень ДК на 24,1% и МДА на 30,5% в миокарде.

8. Результаты фармакологических исследований соединения РГПУ-201 свидетельствуют о перспективности его дальнейшей разработки в качестве кардиопротективного препарата.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные указывают на целесообразность и перспективность дальнейшей разработки и углубленного изучения кардиопротективных свойств соединения РГПУ-201.

2. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности продолжения химиками-синтетиками целенаправленного синтеза новых производных оксимов бензофуранонов с целью поиска веществ с биологической активностью и, в частности, с кардиопротекторными свойтсвами.

137

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волотова, Елена Владимировна, 2009 год

1. Актуальные проблемы клинических исследований агрегантногосостояния крови. Под ред. Тютрина И.И. Томск, 2000. - 110 с.

2. Амосова E.H. Применение кордарона у больных дилятационнойкардиомиопатией с выраженной застойной сердечной недостаточностью / E.H. Амосова, В.Е. Казаков, H.A. Лазарев и др. // Украинский кардиологический журнал. — 1994. № 5. - С. 15-19.

3. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисейлипидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, A.A. Кишкун. // Лаб. Дело. 1988. - №11. -С.41-43.

4. Баевский P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма прииспользовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) / P.M. Баевский, Г.Г. Иванов, Л.В. Чирейкин, и др. // Вестник аритмологии 2001 - № 24 - С. 65-87.

5. Бачурин С.О. Медико-химические подходы к направленному поискупрепаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера / С.О. Бачурин //Вопросы медицинской химии. 2001. - №2. - С.

6. Безюк H.H. Практические подходы к лечению больных сфибрилляцией предсердий. Значение кордарона / H.H. Безюк // Укр. мед. часопис. 2000. - №5. - С.49-55.

7. Бобров В.А. Классификация фибрилляции предсердий и стратегияведения больных / В.А. Бобров, О.И. Жаринов, Н.П. Левчук // Междунар. мед. журн. 2001. -№3.- С. 11-15.

8. Бойцов С.А. Национальный регистр острого коронарного синдромав России: современное состояние и перспективы / С.А. Бойцов, И.С. Явелов, С.А. Шальнова и др. // Кардиоваск. терапия и профил. 2007. - Т.6, №4. - С. 115-120.

9. Болдуева С.А. Клинико-психологические факторы, влияющие нариск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, A.B. Шабров, И.А. Леонова и др. // Кардиовас. тер. и проф. — 2007. — №7. -г С. 59-66.

10. Габбасов З.А. Новый методический подход к исследованиюагрегации тромбоцитов in vitro / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Бюлл.экспер.биол.и мед.- 1989. № 10. - С. 437 -439.

11. Габинский Я.Л. Структура летальности больных с острымкоронарным синдромом на догоспитальном этапе / Я. Л. Габинский, A.A. Гришина // Кардиоваск. терапия и профил. -2007. Т.6, №6. - С. 22-29.

12. Галенко-Ярошевский П.А. Психотропные и противосудорожныесвойства некоторых бензофурана //Химико-фармац. журнал. -1977.-№12.-С. 55-60.

13. Галенко-Ярошевский П.А. Экспериментальные аспектыоптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура. — М.: Медецина, 2000г. — 384с.

14. Гацура В.В. Ингибиторы метаболического ацидоза какпротивоишемические средства / В.В. Гацура // Всесоюзн.съезд фармакологов, 6-й: Тез. докл. — М., 1988. С. 86-86.

15. Герасимов A.M. Формирование системы противокислороднойзащиты организма / А.М.Герасимов, Н.В. Деленян, М.Т. Шаов / М.- 1998.-С. 150- 178.

16. Гилинский М.А. Ишемия и ишемическая устойчивость миокарда:роль симпатической системы / М.А.Гилинский, С.Е. Науменко // Регион, кровообр. и микроцирк.- 2008 — Т.7, №2 — С. 93-102.

17. Григорьева H.H. Морфологические изменения в миокарде приэкспериментальном инфаркте, леченом бензофурокаином / H.H. Григорьева, Г.И. Степанюк, В.Е. Ищенко и др. //Врачебное дело. 1988.-№8.-С. 36-38.

18. Гринев А.Н. Изыскание фармакологически активных соединений вряду аминометильных производных 5-оксибензофурана / А.Н. Гринев, Н.В. Архангельская, Г.Я. Урецкая и др. //Хим.-фарм. журнал. 1979. - №3. - С. 29-33.

19. Гринев А.Н. Поиск противовирусной активности средипроизводных 4-оксибензофурана / А.Н. Гринев, В.М. Любчанская, И.С. Николаева и др. // Хим.-фарм. журнал. 1987. -№11.-С. 1318-1320.

20. Гринев А.Н. Синтез и биологическая активность производных 2метил-5-метоксибензофурана / А.Н. Гринев, С.А. Зотова, Т.М. Гололобова //Хим.-фарм. журнал. 1985. - №4. - С. 427 - 430.

21. Гринев А.Н. Синтез и биологическая активность производных 3арилбензофурана / А.Н. Гринев, С.А. Зотова, A.A. Михайлова //Хим.-фарм. журнал. 1979. - №8. - С. 39 - 45.

22. Данковцева E.H. Применение нитратов в медицине / E.H.

23. Данковцева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко, H.A. Егорова // Фарматека. 2002. - №5. - С. 55-62.

24. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины механизмы,фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов -СПб: Изд. СПбГМУ, 2003. 184 с.

25. Дубинина Е.Е. Активность и изоферментный спектрсупероксиддисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека /

26. Е.Е.Дубинина, Л.А.Сальникова, Л.Д. Ефимова // Лаб. дело. — 1983.-№10. -С. 30-33.

27. Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса:методы исследования и клиническое значение. / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998; -№ 9 - С. 68-80.

28. Зборовский А.Б. Неблагоприятные побочные эффектылекарственных средств / А.Б. Зборовский, И.Н. Тюренков, Ю.Б. Белоусов М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008.-656 с.

29. Каверина Н.В. Методологические аспекты поиска иметодологического изучения новых сердечно сосудистых средств/ Н.В. Каверина, С.Ю. Бердяев // Методологические вопросы современной фармакологии. — Москва — 1985. — С.66-71.

30. Караев А.Л. Изучение антигипоксической и антиамнестическойактивности кето-пантоиламинобутирата кальция / А.Л. Караев, Г.С.Козлова, Т.Н. Смирнова и др. // Экспер. и клин, фармакол. -2005.-№6.-С. 9-11.

31. Колла В.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединенийдля лабораторных животных. / В.Я. Колла, Б.Я. Сыропятов. — М.: Медицина. 1998. - 263с.

32. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А.

33. Королюк, Л.И. Иванова, Н.О. Майорова, В.Е. Токарев и др. // Лаб. дело 1988.-№1. - С. 16-19.

34. Костюк В.А. Простой и чувствительный метод определенияактивности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Ж.В. Ковалева. // Вопр. мед. химии. 1990. -Т.36, № 2. - С.88-91.

35. Куцеко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. — СПб: Фолиант,2004. 720с.

36. Ландер Н.М. Бензофурокаин и кетамин в лечении болевогосиндрома у больных острым инфарктом миокарда: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ленинград, - 1990. — 23с.

37. Лесникова Л.Н. Стрессорные изменения физиологических свойствэритроцитов и их коррекция с помощью экстракта из туники Асцидии пурпурной (HALOCYNTHIA AURANTIUM): Автореф. дис. канд. мед. наук. Владивосток, - 2006. - 22с.

38. Литвицкий П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии иреоксигенации миокарда / П.Ф. Ливицкий, В.А. Сандриков, Е.А. Демургов. М.: Медицина, 1994. - 316с.

39. Лопухин Ю.М. Экспериментальная хирургия / Ю.М. Лопухин М.:1. Медицина, 1971. 344 с.

40. Мазур H.A. Роль нитратов в лечении кардиологических больных всоответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению // Кардиология. -2005.-№8.-С. 92-96.

41. Малышев A.B. Применение бензофурокаина при хирургическомлечении офтальмологических заболеваний: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, - 1997. - 23 с.

42. Меерсон Ф.З. Патогенез и повреждение стрессорных иишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон — М.: i Медицина, 1984. 272 с.

43. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологиисердечно-сосудистых лекарственных средств/ В.И.Метелица. — СПб.: Невский Диалект, 2002. 491-499с.

44. Муханова Т.И. Ацетали лактамов и амидов. 76. Новый подход ксинтезу производных бензофуро3,2-с.пиридина / Т.И. Муханова, Л.М. Алексеева, Е.Ф. Кулешова, В.Г. Граник // Хим.-фарм. журнал 1996. - №3. - С. 54-56.

45. Недоступ A.B. Лечение нарушений ритма сердца кордароном.

46. Ответы на актуальные вопросы / A.B. Недоступ, О.В. Благова // Врач.-2005. -№ 8.-С. 19-24.

47. Нефедова Г.А. Особенности танатогенеза при остром инфарктемиокарда: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Москва, 2007. — 27 с.

48. Овсянникова С.Ю. Роль гликолиза и восстановление фурамата всукцинат в механизме адаптации организма к гипоксии у млекопитающих/ С.Ю.Овсянникова, С.А.Козлов, Ю.В. Зиновьев //Косм, биол.- 1978.-№1.-С. 88-90.

49. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Т.З, кн. 1.

50. Лечение болезней сердца и сосудов / А.Н. Окороков. М.: Мед. лит., 2002. - 464с.

51. Островский О.В. Фармакологическая коррекция стресса инейрохимические аспекты механизма действия антистрессорных веществ: дис .на соиск. уч. ст. канд. мед. наук: 14.00.25 / Островский Олег Владимирович. — Волгоград, 1987. 256 с.

52. Перцов С.С. Язвенные поражения желудка у крыс Август и Вистарпри остром эмоциональном стрессе / С.С. Перцов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. — №11. - С.469-470.

53. Петров В.И. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии

54. В.И.Петров, М.Д. Гаевый, П.А. Галеноко-Ярошевский. М.: Альянс-В, 2002.-816 с.

55. Преображенский Д.В. Амиодарон (Кордарон): место в современнойантиаритмической терапии / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, О.В. Лебедева и др. // Клиническая фармакология и терапия. 1999. - Т.8,№4. - С.71-77.

56. Преображенский Д.В. Как Афина победила Андромеду? Результатыисследования ATHENA / Д.В. Преображенский // Кардиология.-2009.-№4.-С. 63-64.

57. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний:

58. Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литература, 2005. — 972 с.

59. Ройтберг Г. Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система /

60. Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. — М.: Бином-пресс, 2007. — 855 с.

61. Руденко В.Г. Клиническое применение Кордарона / В.Г. Руденко //

62. Медицина неотложных состояний. 2007. - Т.4, №11. — С. 80-82.

63. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучениюновых фармакологических веществ // Под. ред. Р.У. Хабриева.-М., 2005. 832 с.

64. Селье Г. Стресс без дистресса / Г. Селье: Пер с англ. М.: Прогресс,1979.- 125 с.

65. Селье, Г. Профилактика некрозов сердца химическими средствами /

66. Г. Селье: Пер с англ. М.: Медгиз, 1961. — 156 с.

67. Смулевич А.Б. Психологические и психиатрические аспектысердечно-сосудистых заболеваний / А.Б. Смулевич, А.Л. Сыркин // Кардиология: национальное руководство / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 11411158.

68. Стальная И.Д. Современные методы в биохимии. / И.Д.Стальная,

69. Т.Г.Гаришвили. М.: Москва, 1977. - С. 66-68.

70. Степанюк Г.И. Влияние бензофурокаина на острое воспаление укрыс и активность простогландинсинтетазы in vitro / Г.И. Степанюк, A.A. Столярчук, А.Т. Мевх и др. // Фармакол. и токсикол. 1990. - №2. - С. 60 - 62.

71. Степанюк Г.И. К фармакологии некоторых производныхбензофурана / Г.И. Степанюк, П.А. Галенко-Ярошевский, A.A. Столярук и др. // Фармакол. и токсикол. 1974. - №9. - С. 159 — 164.

72. Тарасюк М.М. Изыскание нейротропных средств средисинтетических производных бензофурана: Автореф. дис. . кан.мед.наук. — Ярославль, 1975. — 25с.

73. Умаханова З.А. Применение эналаприла и предуктала MB в раннемпостинфарктном периоде для профилактики ремоделирования миокарда: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Махачкала, - 2008. -21с.

74. Ушкалова В.Н. Контроль перекисного окисления липидов./ В.Н.

75. Ушкалова, Н.В .Иоанидис, Г.Д. Кадочникова и др. — Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. — 181 с.

76. Филиппова О. В. Кардиопротекторные свойства производныхпирролов и их конденсированных систем: Автореф. дис. . док. мед. наук. Волгоград, - 2003. - 44с.

77. Хаютин В.М. Сосудодвигательные рефлексы / Хаютин В.М. М.:1. Наука, 1964.-375с.

78. Цорин И.Б. О противоишемическом и антиаритмическом действиипрепарата езафосфина / И.Б. Цорин, Г.Г. Чичканов // Эксперим. и клин, фармакология. 2004. - Т.67, №4. — С. 16-18.

79. Чернух А. М. Микроциркуляция / А. М. Чернух, П. Н. Александров,

80. О. В. Алексеев / Под общ. ред. А. М. Чернуха. 2-е изд., стер. — М.: Медицина, 1984.-429 с.

81. Шведов В.И. Синтез ароилбензофуранов / В.И. Шведов, С.А.

82. Зотова, Т.М. Корнеева // Хим.-фарм. журнал 1990. — №12. — С.31-33.

83. Aasbo J.D. Amiodarone prophylaxis reduces major cardiovascularmorbidity and length of stay after cardiac surgery: A Meta-Analysis / J.D. Aasbo, A.T. Lawrence, K. Krishnan et al. // Ann. Intern. Med. -2005.-Vol. 143. -P.327-336.

84. Alpert M.A. Medical cardioversion of atrial fibrillation / M.A. Alpert //

85. Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 1529-1531.

86. Antioch K.M. Integrating cost-effectiveness evidence into clinicalpractice guidelines in Australia for acute myocardial infarction / K.M.

87. Antioch, G. Jennings, M. Botti et al. // Eur. J. Health. Econ. 2002. -Vol.3, №1.-P. 26-39.

88. Asoh K. Synthesis and structure-activity relationships of novelbenzofuran farnesyltransferase inhibitors/ K. Asoh , M. Kohchi, I. Hyoudoh et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. - Vol.19, №6. -P.1753-1757.

89. Auer J. Amiodarone in the prevention and treatment of arrhythmia / J.

90. Auer, R. Berent, B. Eber // Curr. Opin. Invest. Drugs. 2002. - Vol.3. - P.1037-1044.

91. Bode-Boger S.M. The 1-arginine paradox: Importance of the 1arginine/asymmetrical dimethylarginine ratio / S.M. Bode-Boger, F. Scalera, L.J.I. Ignarro // Pharmacol. Ther. 2007. - Vol.114, №3. P.295-306.

92. Bollmann A. Antiarrhythmic drugs in patients with implantablecardioverter-defibrillators / A. Bollmann, D. Husser, D.S. Cannom // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. - Vol.5, №6. - P.371-378.

93. Born G. V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate andits reversal / G. V. BornJ I Nature (Lond). 1962. - №194. - P. 927-929.

94. Bristow M.R. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure /

95. M.R. Bristow // Circulation. 2000. - Vol.101. - P. 558-569.

96. Bruner E.J. Is the effect of work stress on cardiovascular mortalityconfounded by socioeconomic factors in the Valmet study? / E.J. Bruner., M. Kivimaki, J. Siegrist et al. //Epidemiol Community Health. 2004. - Vol. 58. - P. 965.

97. Brunner H. Endothelial function and dysfunction. Part II / H. Brunner,

98. J.R. Cockroft, J. Deanfield et al. // J. Hypertension. 2005. - Vol.23. -P. 233-46.

99. Campbell T.J. Amiodarone / T.J. Campbell // Aust. Prescr. 2005. - Vol.28. -P.150-154.

100. Ceremuzynski L. Effect of amiodarone on mortality after myocardialinfarction: a double-blind, placebo-controlled, pilot study / L. Ceremuzynski, E. Kleczar, M. Krzeminska-Pakula et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992.-Vol.20.-P. 1056-1062.

101. Chandola T. Work stress and coronary heart disease: what are themechanisms? / T. Chandola, A. Britton, E. Brunner et al. // European Heart Journal. 2008. - Vol. 29, №5. - P.640-648.

102. Chen Y. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase and endothelialdysfunction in failing hearts / Y.Chen, L. Yunfang, P. Zhang et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol.289. - P.H2212-H2219.

103. Chevalier P. Amiodarone versus placebo and classic drugs forcardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis / P. Chevalier, A. Durand-Dubief, H. Burri et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003.-Vol. 41. -P. 255-262.

104. Connolly S.J. Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillatorsecondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies / S.J. Connolly, A.P. Hallstrom, R. Cappato et al. // Eur. Heart. J. 2001. -Vol.21.-P.2071-2078.

105. Dale K.M. Dronedarone: an amiodarone analog for the treatment of atrialfibrillation and atrial flutter / K.M. Dale, C.M. White // Ann. Pharmacother. 2007. - Vol.41, №4. - P.599-605.

106. Dawson L.A. Vilazodone: a 5-HT1A receptor agonist/serotonintransporter inhibitor for the treatment of affective disorders/ L.A.Dawson, J.M. Watson // CNS Neurosci Ther. 2009. - Vol.15, №2. -P.107-117.

107. Depoortere R. Fl5063, a compound with D2/D3 antagonist, 5-HT 1Aagonist and D4 partial agonist properties / R. Depoortere, A.L. Auclair, L. Bardin et al. //Br. J. Pharmacol. 2007. - Vol. 151, №2. -P.237-277.

108. Desai A. The Role of Intravenous Amiodarone in the Management of Cardiac Arrhythmias / A. Desai, S. Chun, R.J. Sung // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol.127. -P.294-303.

109. Dintenfass L. Modifications of blood rheology during aging andaderelated pathological conditions / L. Dintenfass // Aging (Milano). -1989.-№1.-P. 99-125.

110. Doval H. Randomized trial of low dose amiodarone in severe congestive heart failure / H. Doval, D. Nul, H. Grancelli et al. // Lancet. 1994. -Vol.344.-P.493-498.

111. Ennor A. The separation and determination of Na and P in animal tissues

112. A. Ennor, H. Rosenberg // Biochem. J. 1952 - № 52. - P.591-593.

113. Feng Z. Novel benzodifuran analogs as potent 5-HT2A receptor agonistswith ocular hypotensive activity / Z. Feng, S. Mohapatra, P.G. Klimko, M.R. Hellberg et al. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 2007. -Vol.17, №11.- P.2998-3002.

114. Fiek M. Analysis of the cause of death of ICD patients during long-termfollow-up / M. Fiek, B. Zieg, T. Matis et al. // Herzschrittmacherther Elektrophysiol. 2006. - Vol.17, №1. - P.6-12.

115. Floyd J. Dronedarone in atrial fibrillation / J. Floyd // N. Engl. J. Med. —2009. Vol.3 60, №23. - P.2480-2481.

116. Fuster V. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management ofpatients with atrial fibrillation / V. Fuster, L.E. Ryden, D.S. Cannom et al. // Eur. Heart J. 2006. - Vol.27. - P. 1979-2030.

117. Fuster V. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation / V. Fuster, L.E. Rüden, R.W. Asinger et al. // Eur. Heart. J. 2001. - Vol.22. - P. 1852-1923.

118. Ghiadoni L. Deanfield mental stress induces transient endothelialdysfunction in humans / L. Ghiadoni, A.E. Donald, M. Cropley et al.// Circulation. 2000. - Vol.102. - P. 2473 - 2478.

119. Gillespie E.L. Effect of prophylactic amiodarone on clinical andeconomic outcomes after cardiothoracic surgery: a meta-analysis / E.L. Gillespie, C.I. Coleman, S. Sander et al. // Ann. Pharmacother. -2005. Vol.39, №9. - P. 1409-1415.

120. Goldschlager N. Practical guidelines for clinicians who treat patients withamiodarone / N. Goldschlager, A.E. Epstein, G. Naccarelli et al. // Arch.Intern. Med. 2000. - Vol.160. - P. 1741 - 1748.

121. Greene H.L. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors ofcardial arrest (the CASCADE study) / H.L. Greene // Amer. J. Cardiol. 1993. - Vol. 72. - P. 70F-74F.

122. Hamer M. Psychological Distress as a Risk Factor for Cardiovascular Events: Pathophysiological and Behavioral Mechanisms / M. Hamer, G.J. Molloy, E. Stamatakis // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol.52. -P. 2156-2162.

123. Hohnloser S.H. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrialfibrillation / S.H. Hohnloser, H.J. Crijns, M. van Eickels et al. // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol.360, №7. - P.668-678.

124. Kishida S. Amiodarone and N-desethylfamiodarone ehance endothelial nitric oxide production in human endothelial cells / S. Kishida, T. Nakajima, J. Ma et al. // Int. Heart J. 2006. - Vol. 47. - P. 85-93.

125. Kochiadakis G.E. Efficacy of amiodarone for the termination of persistent atrial fibrillation / G.E. Kochiadakis, N.E. Igoumenidis, M.C. Solomou et al. // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol.83, №1. - P.58 -61.

126. Kosior D.A. Role of amiodarone in prevention of atrial fibrillation recurrence a lesson from the HOT CAFE Polish Study / D.A. Kosior, G. Opolski, B. Wozakowska-Kaplon et al. // Cardiology. — 2005.-Vol. 104, №1. -P.35-44.

127. Krishnamoorthy S. Antiarrhythmic drugs for atrial fibrillation: focus on dronedarone / S. Krishnamoorthy, G.Y. Lip // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2009. - Vol.7, №5. - P. 473-481.

128. Lavi S. The interaction between coronary endothelial dysfunction, localoxidative stress, and endogenous nitric oxide in Humans / S. Lavi, E.H. Yang, A. Prasad et al. // Hypertension. 2008. - Vol.51. -P.127-133.

129. Lawrence A.J. Optimisation of anti-psychotic therapeutics: a balancingact? / A.J. Lawrence // Br. J. Pharmacol. 2007. - Vol. 151, №2. -P.161-162.

130. Lerman A. Endothelial Function. Cardiac Events/ A. Lerman, A.M. Zeiher // Circulation. 2005. - Vol. 111. - P. 363-368.

131. Letelier L.M. Effectiveness of amiodarone for conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm: a meta-analysis / L.M. Letelier, K. Udol, J. Ena et al. // Arch. Intern. Med. 2003. - Vol.163. - P.777-785.

132. Levy S. Characterization of different subsets of atrial fibrillation ingeneral practice in France: the ALFA study. The College of French Cardiologists / S. Levy, M. Maarek, P. Coumel et al. // Circulation. -1999. Vol.23. - P.3028 - 3035.

133. Lin Y.L. In vitro protective effects of salvianolic acid B on primaryhepatocytes and hepatic stellate cells / Y.L. Lin, C.H. Wu, M.H. Luo, Y.J. Huang et al. // J. Ethnopharmacol. 2006. - Vol.105, №1-2. -P.215-222.

134. Lumer G.B. Amiodarone reduces procedures and costs related to atrial fibrillation in a controlled clinical trial / G.B. Lumer, D. Roy, M. Talajic et al. // Eur. Heart. J. 2002. - Vol.23, №13. - P.1050-1056.

135. McAlister F.A. Antiarrhythmic therapies for-the prevention of suddencardiac death / F.A. McAlister, K.K. Teo // Drugs. 1997. - Vol.54. -P.235-252.

136. Michel M.C. Treatment of the overactive bladder syndrome withmuscarinic receptor antagonists: a matter of metabolites? / M.C.

137. Michel, S.S. Hegde // Naunyn.Schmiedebergs.Arch.Pharmacol. —2006. Vol.374, №2. - P.79-85.

138. Mitchell L.B. Electropharmacology of amiodarone therapy initiation /

139. B. Mitchell, G. Wyse, A.M. Gillis et al. // Circulation. 1989. -Vol.80.-P.34-42.

140. Ohlin B. Chronic psychosocial stress predicts long-term cardiovascularmorbidity and mortality in middle-aged men / B. Ohlin, P.M. Nilsson, J.A. Nilsson, G. Berglund // Eur. Heart J. -2004. Vol. 25. - P. 867873.

141. Paulis T. Drug evaluation: Vilazodone a combined SSRI and 5-HT1A partial agonist for the treatment of depression / T. Paulis // IDrugs. —2007.-Vol.10, №3.-P. 193-201.

142. Peng Y. 1-3-n-Butylphthalide improves cognitive impairment induced bychronic cerebral hypoperfusion in rats / Y. Peng, S. Xu, G. Chen, L. Wang et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2007. Vol. 321, №3. -P.902-910.

143. Piccini J.P. Amiodarone for the prevention of sudden cardiac death: a meta-analysis of randomized controlled trials / J.P. Piccini, J.S. Berger, Ch.M. O'Connor // Eur. Heart J. 2009. - Vol. 30. - P. 1245 - 1253.

144. Qu J. Antifungal dibenzofuran bis(bibenzyl)s from the liverwort

145. Asterella angusta / J. Qu, C. Xie, H. Guo, W. Yu, H. Lou // Phytochemistry. 2007, Jul. - Vol. 68, №13. - P. 1767-1774.

146. Radl S. Synthesis and analgesic activity of some substituted 1-benzofurans and 1-benzothiophenes / S. Radl, P. Hezky, P. Konvicka //Collect. Czech. Chem. Commun.-2000.-Vol.65.-P. 1093-1108.

147. Rosenbaum M.B. Clinical efficacy of amiodarone as an antiarrhythmicagent / M.B. Rosenbaum, P.A. Chiale, M.S. Halpern et al. // Am. J. Cardiol. 1976. - Vol.38, №7. - P. 934-944.

148. Rosenbaum M.B. Ten years of experience with amiodarone / M.B.

149. Rosenbaum, P.A. Chiale, A. Haedo et al. // Am. Heart. J. 1983. -Vol.106, №4.-P.957-964.

150. Sablayrolles S. Drug evaluation: dronedarone, a novel non-iodinated antiarrhythmic agent / S. Sablayrolles, B. Le Grand // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2006. - Vol. 7, №9. - P.842-849.

151. Savelieva I. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: currentanti-arrhythmic drugs, investigational agents, and innovative approaches Europace / I.Savelieva, J. Camm // Europace. — 2008. -Vol.10.-P.647-665.

152. Schmitt J. New antiarrhythmic drugs for the treatment of atrialfibrillation / J. Schmitt, J.R. Ehrlich, S.H. Hohnloser // Herz. 2008. -Vol.33, №8. -P.562-567.

153. Schuchert A. Atrial fibrillation and heart failure comorbidity / A.

154. Schuchert // Cardioangiol 2005. - Vol. 53, №4. - P.299-311.

155. Sim I. Quantitative overview of randomized trials of amiodarone toprevent sudden cardiac death / I. Sim, K.M. McDonald, P.W. Lavori et al. // Circulation. 1997. - Vol.96, №9. - P.2823-2829.

156. Singh B.N. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrialfibrillation or flutter / Singh B.N., Connolly S.J., Crijns H.J., Roy D. et al. //N. Engl. J. Med. -2007. Vol.357, №10. -P.987-999.

157. Singh B.N. Dronedarone is effective in maintaining sinus rhythm in atrialfibrillation patients in whom previous antiarrhythmic drug therapy has failed / B.N.Singh // Circulation. 2006. - Vol.114. - P. 11-790

158. Singh B.N. Significance and control of cardiac arrhythmias in patientswith congestive cardiac failure / B.N.Singh // Heart Fail Rev. 2002. -Vol.7.-P.285 -300.

159. Singh B.N. The effect of amiodarone, a new anti-anginal drug, on cardiacmuscle / B.N.Singh, E.M. Vaughan Williams // Br. J. Pharmacol. -1970. Vol.39, №4. - P. 657-667.

160. Singh S. Amiodarone in congestive heart failure / B.N.Singh // Int. J.

161. Clin. Pract. 1998. - Vol. 52, №6. -P.432-435.

162. Smith G.S. Cholinergic modulation of the cerebral metabolic response tocitalopram in Alzheimer's disease/ G.S.Smith, Elisse Kramer, Yilong Ma et al.// Brain.- 2009.- Vol.132.- P. 392 401.

163. Stansfeld S.A. Psychological distress as a risk factor for coronary heartdisease in the Whitehall II Study / S.A. Stansfeld, R. Fuhrer, M.J. Shipley, M.G. Marmot // Int. J. Epidemiol. 2002. - Vol.31. - P. 248 -255.

164. Steers W.D. Darifenacin: Pharmacology and clinical usage / W.D. Steers

165. Urol.Clin.North.Am. 2006. - Vol.33, №4. - P.475-482.

166. Stokes K.Y. The microcirculation: a motor for the systemic inflammatoryresponse and large vessel disease induced by hypercholesterolaemia?/ K.Y. Stokes, D.N. Granger // J. Physiol. 2005. - Vol.562. - P. 647 -653.

167. Sun W. Electrophysiological effects of Dronedarone (SR33589), anoniodinated benzofuran derivative, in the rabbit heart / W. Sun, J.S.M. Sarma, B.N. Singh // Circulation. 1999. - Vol.100. - P.2276-2281.

168. Tafreshi M.J. A review of the investigational antiarrhythmic agent Dronedarone / M.J. Tafreshi, J. Rowles //J. of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2007. - Vol 12. - P. 15 - 26

169. Tahapary G.J. Oral amiodarone and atrial fibrillation/ G.J. Tahapary,

170. M.J. Suttorp //Lancet. -2001. Vol.358. - P. 147 - 149.

171. Touboul C. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: a doseranging study / C. Touboul, J. Brugada, A. Capucci et al. // Eur. Heart J. 2003. - Vol.24, № 16 - P. 1481 -1487.

172. Vaananen A. Lack of predictability at work and risk of acute myocardialinfarction: An 18-year prospective study of industrial employees/ A.1. X 158

173. Vaananen, A. Koskineny-MTJoensuu et al. // Am. J. Public. Health. — 2008. Vol.98. - P. 2264 - 2271.

174. Wegener F.T. Dronedarone: an emerging agent with rhythm- and ratecontrolling effects / F.T.Wegener, J.R. Ehrlich, S.H. Hohnloser // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2006. - Vol.17, Supp.12. - P. SI7-20.

175. Zellner M. Treatment of overactive bladder in elderly and old people / M.

176. Zellner //Urologe A. 2007, Apr. - Vol. 46, №4. - P.382-386.

177. Zutphen L.F. Principles of laboratory animal science / L.F. Zutphen, V.

178. Baumans, A.C.Beynen // Amsterdam: Elsevier — 1993. -P. 389.