Изучение свойств и регуляции металлопептидазы неприлизина в мозге и плазме крови млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Козлова, Дарья Игоревна

• Козлова, Дарья Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Козлова, Дарья Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль протеолитических ферментов в функционировании организма

1.2. Ферменты семейства неприлизина

1.3. Неприлизин. Свойства и функции

1.4. Образование амилоидного пептида (Ар)

1.5. Свойства амилоидного пептида 26 1.5.1. Выведение АР из организма и мозга

1.6. Регуляция экспрессии неприлизина

1.6.1. Регуляция экспрессии неприлизина внутриклеточным фрагментом 29 белка предшественника амилоидного пептида (А1СЭ)

1.6.2. Альтернативные пути регуляция экспрессии неприлизина

1.6.3. Активность каспаз при действии патологических факторов

1.6.4. Гипоксия, как фактор, влияющий на изменение экспрессии и 35 активности неприлизина

1.7. Мягкое когнитивное снижение и болезнь Альцгеймера

1.8. Поиск маркеров для ранней диагностики болезни Альцгеймера 42 1.9 Заключение

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные '

2.2. Модель пренатальной гипоксии

2.3. Анализ кратковременной памяти

2.4. Оценка кратковременной и долговременной памяти в 47 модифицированном тесте «распознавание новых объектов»

2.5. Введение ингибиторов каспаз в желудочки мозга крыс

2.6. Внутрибрюшинные введения крысам вальпроата натрия

2.7. Выделение мембраносвязанных фракций белков из структур мозга 48 крыс

2.8. Получение плазмы крови крыс

2.9. Культура клеток нейробластомы человека ТЧВ7

2.10. Культивирование клеток нейробластомы человека N137 в 50 гипоксических условиях

2.11. Экстракция мРНК

2.12. Количественное определение РНК

2.13. Флуоресцентный метод определения активности неприлизина

2.14. Определения уровня связывания А1СО с промотором гена НЕП при 51 помощи метода иммунопреципитации хроматина

2.15. ПЦР в реальном времени

2.16. Определение концентрации белка

2.17. Электрофоретическое разделение белков в ПААГ

2.18. Анализ белков с использованием иммуноблоттинга

2.19. Анализ экспрессии неприлизина методом иммуноцитохимии и 55 флуоресцентной конфокальной микроскопии

2.20. Обследование пациентов для постановки диагноза МКС или болезнь 56 Альцгеймера

2.21. Получение плазмы крови пациентов

2.22. Применение лекарственного препарата Цераксон®

2.23. Статистический анализ результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изменение активности и экспрессии неприлизина в ткани мозга крыс 59 в ходе нормального онтогенеза и после пренатальной гипоксии

3.1.1. Возрастная динамика активности неприлизина в теменной коре и 59 гиппокампе мозга интактных крыс

3.1.2. Возрастная динамика активности неприлизина в теменной коре и 61 гиппокампе мозга крыс, перенесших пренатальную гипоксию

3.1.3. Анализ экспрессии неприлизина в теменной коре мозга молодых и 63 взрослых интактных крыс

3.1.4. Влияние старения и пренатальной гипоксии на изменение процессов 65 обучения и запоминания у крыс

3.2. Сравнительный анализ влияния пренатальной гипоксии на изменение 65 активности и экспрессии неприлизина в теменной коре и гиппокампе взрослых крыс

3.3. Исследование механизмов регуляции неприлизина с использованием

клеток нейробластомы человека NB7

3.3.1. Влияние гипоксии на уровень экспрессии и активности неприлизина в 68 культуре клеток NB7

3.3.2. Эффект гипоксии на активность членов семейства каспаз

3.3.3. Изменение уровня связывания транскрипционного фактора AICD с 71 промотором гена НЕП при гипоксии

3.3.4. Эффект ингибитора каспазы-3 на изменение активности неприлизина 74 при гипоксии

3.3.5. Эффект ингибитора каспазы-3 на изменение уровня связывания AICD 75 с промотором гена НЕП при гипоксии

3.4. Эффект ингибитора каспазы-3 на изменение экспрессии неприлизина 76 и содержание AICD при гипоксии m vivo

3.5. Эпигенетическая регуляция экспрессии неприлизина вальпроатом 80 натрия in vivo

3.6. Влияние антиоксиданта эпигаллокатех.ин-3-галлата на активность 86 неприлизина в ткани мозга крыс

3.7. Изменение активности неприлизина в плазме крови крыс в норме и 86 после пренатальной гипоксии

3.8. Анализ активности неприлизина в плазме крови пациентов с мягким 91 когнитивным снижением и БА

3.9. Влияние фармакологического агента Цераксона® на йзменение 93 активности неприлизина и состояния пациентов

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение свойств и регуляции металлопептидазы неприлизина в мозге и плазме крови млекопитающих»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Характерной тенденцией современного общества является увеличение продолжительности жизни. При этом наблюдается рост ряда заболеваний и патологических состояний, связанных с возрастом. Когнитивные нарушения и нейродегенеративные заболевания занимают одно из первых мест среди патологий пожилого и старческого возраста. В механизмах развития когнитивных и нейродегенеративных заболеваний большую роль играют генетические мутации и факторы риска (стресс, инсульты, инфаркты, нарушения функционирования эндокринной системы и патологические условия, в том числе патология пренатального развития). Литературные данные свидетельствуют о том, что повышенная продукция р-амилоидного пептида (А(3), а также возрастное снижение его катаболизма является одним их факторов, приводящих к появлению на молекулярном уровне признаков патогенетических изменений, характерных для развития такого нейродегенеративного заболевания, как болезнь Альцгеймера (БА).

АР является основным компонентом внеклеточных фибриллярных отложений, характерных для БА. Данный факт послужил основанием для поиска протеолитических ферментов, способных разрушать отложения Ар в мозге. Исследования последних лет показали, что металлопептидаза неприлизин (НЕП) является одним из самых мощных амилоид-деградирующих ферментов in vivo (Higuchi et al, 2005, Nalivaeva et al, 2012, 2014). Исследования на мышах с нокаутом гена НЕП, показали, что дефицит эндогенного НЕП повышает уровень Ар в мозге в дозо-зависимой манере (Higuchi et al, 2005). С возрастом также отмечается снижение количества НЕП в отдельных областях мозга крыс и мышей (гиппокамп, височная кора) (Nalivaeva et al, 2004, Caccamo et al, 2005). С другой стороны, было показано, что стереотаксические инъекции вирусных векторов, кодирующих ген НЕП, в гиппокамп модельных мышей с БА, приводят к снижению содержания Ар в мозге. Большой практический интерес представляет тот факт, что инъекции аденоассоциированного вирусного вектора в периферические органы, такие, как сердце, способны вызвать еще больший эффект снижения амилоидных отложений в мозге и улучшение функций памяти (Iwata et al, 2013). Данный факт позволяет предположить, что НЕП, регулируя уровень Ар в периферических органах и крови, может играть важную роль в поддержании его баланса в ткани мозга, что важно для создания терапевтических подходов для предотвращения накопления Ар в нервной ткани.

Важно отметить, что у пациентов на ранней стадии развития БА также выявляются патологические изменения, характерные для снижения функций НЕП, наблюдаемые на модели трансгенных мышей. Уточнение роли снижения активности НЕП в патогенезе БА открывает возможность разработки тестов для ранней диагностики и поиска новых терапевтический подходов лечения данного заболевания.

Данная диссертационная работа посвящена изучению свойств и регуляции НЕП в структурах мозга и плазме крови крыс в норме и после пренатальной гипоксии. Такое сравнительное исследование является важным и актуальным, поскольку дает возможность сопоставить взаимосвязь изменений экспрессии и активности НЕП с изменением когнитивных функций в постнатальном онтогенезе крыс в норме и после действия пренатальной гипоксии на 14-е сутки эмбриогенеза (Е14). Исследования активности НЕП в плазме крови экспериментальных животных, проведенные параллельно с исследованиями данного показателя в структурах мозга, открывают возможность оценки корреляции изменений, происходящих в мозге, с использованием показателей плазмы крови, как наиболее доступного клинического материала, и предположить сходные изменения активности НЕП в плазме крови человека. Этот подход был положен в основу исследований на клиническом материале, что позволило оценить наличие корреляции между уровнем активности НЕП в плазме крови пациентов с разной степенью развития деменции. Такое направление данной диссертационной работы является особенно актуальным, поскольку открывает возможность использования показателя активности НЕП в качестве маркера ранних изменений, приводящих к нейродегенерации и БА. С целью раскрытия молекулярных механизмов регуляции экспрессии гена НЕП и модуляции активности этого амилоид-деградирующего фермента в данной работе была использована культура клеток нейробластомы человека N67. Эти исследования позволили продемонстрировать роль транскрипционного фактора А1СО, образующегося в процессе формирования А(3, а также протеолитических ферментов каспаз, в регуляции экспрессии гена НЕП при действии гипоксии, что позволило расширить пути поиска терапевтических агентов, способных изменять экспрессию гена НЕП и проанализировать эффект их действия на животных.

В настоящее время все большее внимание ученых сосредоточено на поисках соединений, способствующих расщеплению Ар и выведению его из ткани мозга, хотя нельзя не упомянуть о важности исследований, направленных на детальное изучение механизмов, приводящих к повышенному образованию Ар. Такое всестороннее изучение процессов метаболизма Ар позволит глубже понять роль разных ферментов в образовании и катаболизме АР и сбалансировать их активность с целью предотвращения

6

накопления токсических концентраций Ар, ведущих к патологическим изменениям, характерным для БА. Наиболее перспективным направлением в профилактике нейродегенеративных заболеваний, связанных с патологическим накоплением амилоида вследствие нарушения катаболизма АР (спорадическая форма БА), является исследование свойств и регуляции наиболее активного амилоид-деградирующего фермента НЕП, что имеет большое теоретическое и практическое значение. Цель и задачи исследования

Цель работы заключалась в исследовании изменений содержания и активности НЕП в нервной ткани и плазме крови млекопитающих в норме, при развитии когнитивных дисфункций (у крыс после пренатальной гипоксии или у человека при нейродегенеративных заболеваниях), а также изучение механизмов регуляции экспрессии НЕП с использованием клеточной (нейробластома человека NB7) и зоотропной (крысы) моделей.

Для достижения данной цели были поставлены следующие экспериментальные

задачи:

1. Провести сравнительное исследование активности НЕП в теменной коре и гиппокампе мозга крыс линии Wistar в ходе нормального постнатального онтогенеза и после пренатальной гипоксии на Е14, а также оценить изменение когнитивных функций у этих животных;

2. Сравнить экспрессию НЕП на уровне мРНК и белка, а также активность и локализацию НЕП в клетках нейробластомы NB7 в условиях нормального содержания кислорода и при гипоксии;

3. Исследовать уровень содержания мРНК и активность каспаз в клетках NB7 в условиях нормального содержания кислорода и при гипоксии;

4. Количественно оценить связывание транскрипционного фактора AICD с промотором гена НЕП в условиях нормального содержания кислорода и при гипоксии, а также оценить эффект применения ингибитора каспазы-3 на изменение уровня активности НЕП и процента связывания AICD с промотором гена НЕП в клетках NB7 при гипоксии;

5. Оценить эффект ингибитора каспазы-3 на изменение содержания AICD и экспрессии НЕП в теменной коре мозга и когнитивные функции взрослых крыс, перенесших пренатальную гипоксию на Е14;

6. Выяснить особенности действия ингибитора гистондеацетилаз вальпроата натрия (valproic acid, VA) и антиоксиданта эпигаллокатехин-3-галлата (ЭГКГ) на

активность НЕП в теменной коре и гиппокампе мозга и когнитивные функции взрослых крыс после гипоксии на Е14;

7. Исследовать активность НЕП в плазме крови в нормальном онтогенезе крыс и после гипоксии на Е14;

8. Исследовать активность НЕП в плазме крови пациентов без нарушений внимания и памяти, а также с диагнозом мягкого когнитивного снижения амнестического типа (а-МКС) и БА, и провести анализ действия терапевтического препарата Цераксон на активность НЕП в плазме крови пациентов с а-МКС.

Объекты исследования

Работа выполнена с использованием крыс линии \Vistar разных возрастных групп (контрольные животные и крысы после гипоксии на Е14). В исследованиях также использовались клетки нейробластомы человека N87 и плазма крови пациентов НЦПЗ РАМН (без выраженных нарушений внимания и памяти, а также с диагнозами а-МКС и с БА).

Предмет исследования

Предметами исследования в данной работе были биохимические показатели активности и экспрессии НЕП (на уровне мРНК и белка) в клетках нейробластомы человека N87, в белковых экстрактах из структур мозга крыс и в плазме крови крыс и человека; уровень экспрессии и активности протеолитических ферментов каспаз в структурах мозга крыс и клетках нейробластомы человека N87; характер связывания транскрипционного фактора А1СО с промотором гена НЕП в клетках нейробластомы человека N87; показатели действия инъекций вальпроата натрия, эпигаллокатехин-3-галлат и ингибиторов каспаз (¿-ОЕУЭ-РМК и Ас-ОЕУО-СНО) на уровень активности НЕП и содержание А1СЭ; показатели когнитивных способностей крыс (кратковременная и долгосрочная память).

Научная новизна результатов

Впервые проведено исследование динамики активности НЕП с 10 по 570 дни постнатального онтогенеза крыс в норме и после действия пренатальной гипоксии на Е14. Выяснено, что в ходе нормального постнатального онтогенеза происходит снижение активности НЕП в теменной коре и гиппокампе мозга в 3 и 5 раз, соответственно. При этом в поведенческих тестах было показано статистически достоверное снижение когнитивных функций у старых крыс.

Впервые установлено, что активность НЕП имеет разнонаправленные изменения в структурах мозга и плазме крови крыс, как в ходе постнатального онтогенеза, так и после гипоксии на Е14.

Подробно рассмотрен один из возможных молекулярных механизмов регуляции экспрессии и активности НЕП при действии гипоксии. Впервые установлено снижение уровня связывания активирующего транскрипционного фактора А1СО с промотором гена НЕП, коррелирующее с повышением уровня экспрессии и активности каспаз (в частности, каспазы-3) в клетках нейробластомы человека N87. Установлено, что введение ингибитора каспаз препятствует снижению содержания А1СО и активности НЕП в клетках нейробластомы, вызванного гипоксией, а также в мозге крыс после пренатальной гипоксии на Е14, что приводит к улучшению их когнитивных функций.

Впервые исследованы показатели активности НЕП в плазме крови пациентов с диагнозом а-МКС и БА по сравнению с показателями у пациентов без нарушений внимания и памяти. Продемонстрировано наличие корреляции между уровнем снижения активности НЕП и степенью выраженности когнитивных нарушений при развитии БА. Также описаны изменения данного показателя при действии лекарственных препаратов, применяемых при лечении пациентов с а-МКС и БА.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая важность данной работы заключается в раскрытии возможного молекулярного механизма регуляции экспрессии гена НЕП при гипоксии. С использованием клеток нейробластомы N67 показано, что гипоксия приводит к повышению в клетках экспрессии и активности каспаз, а также к снижению уровня связывания транскрипционного фактора А1СО, который регулирует экспрессию НЕП с промотером его гена. При действии на гипоксические клетки ингибитора каспазы-3 в них наблюдалось сохранение уровня связывания А1СО с промотором гена НЕП и активности его белкового продукта. Установлено, что аналогичные механизмы работают и на зоотропной модели (крысы после гипоксии на Е14, имеющие когнитивные дисфункции в постнатальном онтогенезе). Так в мозге крыс, перенесших гипоксию на Е14, содержание А1СБ и активность НЕП восстанавливалась до контрольных значений при применении ингибитора каспазы-3, что также сопровождалось улучшением процессов запоминания и обучения у этих животных. Полученные данные позволяют расширить диапазон поиска мишеней для регуляции экспрессии и активности НЕП и других нейрональных генов с

целью коррекции патологических изменений поведенческих реакций, памяти и обучения, индуцированных действием неблагоприятных факторов развития.

При проведении работы был налажен метод определения активности НЕП плазмы крови крыс и человека. Данные, полученные в ходе работы, продемонстрировали возможность использования показателя активности НЕП в плазме крови человека в качестве диагностического критерия, который позволяет выявить наличие а-МКС или БА у пациентов с нарушениями внимания и памяти. Данный метод позволяет с высокой точностью и скоростью проводить анализ большого количества проб, при этом требуется небольшое количество крови, что актуально при работе с пожилыми людьми, которые тяжело переносят процедуры забора крови и зачастую имеют проблемы со свертываемостью. Полученные данные могут быть положены в основу создания диагностического теста, позволяющего оценить степень развития патологических изменений и эффективность применяемых терапевтических средств.

Положения, выносимые на защиту

Выяснено, что в коре и гиппокампе мозга крыс, как в ходе нормального постнатального онтогенеза, так и после пренатальной гипоксии, происходит снижение активности НЕП, обусловленное уменьшением его экспрессии. При этом наблюдается снижение когнитивных функций у старых крыс и у молодых крыс, перенесших пренатальную гипоксию.

При действии гипоксии снижение экспрессии НЕП происходит в результате уменьшения связывания транскрипционного фактора А1СЭ с промотором гена НЕП, обусловленного активацией каспаз, субстратом которых является А1СЭ. Введение ингибитора каспаз препятствует снижению экспрессии и активности НЕП после гипоксии как в клетках нейробластомы человека, так и у животных, перенесших пренатальную гипоксию.

Активность НЕП в плазме крови человека достоверно снижается при мягком когнитивном снижении и болезни Альцгеймера, что можно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия для подтверждения диагноза а-МКС или БА у пациентов с нарушениями внимания и памяти, а также для оценки эффективности действия лекарственных препаратов.

Апробация результатов исследования

Результаты исследований, включенные в диссертационную работу, были представлены на 18 всероссийских и международных конференциях, а также включены в 3 главы 2-х коллективных монографий.

Публикации

Основные результаты изложены в 3 статьях в периодических научных изданиях, входящих в профессиональный перечень, утвержденный ВАК Российской Федерации: Журнал «Психиатрия» (2010), Journal of Molecular Neuroscience (2012) и Журнал эволюционной биохимии и физиологии (2015).

В статьях, опубликованных в соавторстве, права соавторов публикаций не нарушены. В статьях, опубликованных в соавторстве, соискатель лично проводил экспериментальные исследования, лабораторную обработку проб, статистический анализ полученных результатов, а также осуществлял совместную подготовку статьей к публикации.

Результаты исследования были представлены на следующих отечественных и международных научных конференциях: V съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов, Новосибирск (2008); XI и XII Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина», Санкт-Петербург (2008, 2009); IV Российский симпозиум «Белки и пептиды», Казань, (2009); Joint Meeting of the European Neuropeptide Club and the Summer Neuropeptide Conference, Salzburg, Austria (2009); Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды», Санкт-Петербург (2010); Joint Conference of Czech and Slovak Neuroscience Societies, Smolenice Castle, Slovakia (2011); 111 съезд физиологов СНГ, Ялта (2011); XIV Совещание и VII Школа по эволюционной физиологии, посвященной памяти академика JI.A. Орбели, Санкт-Петербург (2011); 15th Multidisciplinary International Conference on Neuroscience and Biological Psychiatry, St-Petersburg, Russia (201 1); Конференция «Братья Орбели и развитие современной науки», Санкт-Петербург (2012); Конференция «Мозг: фундаментальные и прикладные проблемы», Москва (2012); 17th Internationa! Neuroscience Conference "Stress and Behavior", St-Petersburg, Russia (2012); 38th FEBS Congress, Saint- Petersburg, Russia (2013);

5th ESN Conference on Advances in molecular mechanisms underlying neurological disorders, Bath, UK (2013), Всероссийская конференция с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга», Санкт-Петербург - Колтуши (2014); IX конференция «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения», Санкт-Петербург (2014); European Society for Neurochemistry's Conference "Molecular Mechanisms of Regulation in the Nervous System", Tartu, Estonia (2015).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов и списка использованных литературных источников. Работа изложена на 140 страницах, содержит 1 таблицу и 29 рисунков. Список литературы включает 304 источников, из них - 284 на иностранных языках.

Благодарности

Автор выражает благодарность научным руководителям - доктору биологических наук Наталии Николаевне Наливаевой и доктору биологических наук Игорю Александровичу Журавину, за всестороннюю помощь в процессе проведения исследования и работы над рукописью. Спасибо за помощь в выстраивании линии диссертации для написания гармоничной и разносторонней работы! Искреннюю признательность автор диссертации выражает сотрудникам лаборатории Сравнительной физиологии и патологии ЦНС кандидату биологических наук Васильеву Д.С., кандидату биологических наук Дубровской Н.М., кандидату биологических наук Тумановой H.JI., лаборанту Киселевой И.Н. за помощь в организации исследований, подбор и налаживание работы аппаратуры для экспериментальной работы, ценные рекомендации и консультации. Особые слова благодарности автор адресует сотруднице лаборатории Е.Г. Кочкиной и доктору биологических наук С.А. Плесневой за методическую и теоретическую помощь на разных этапах обучения и научной карьеры. Отдельно автор работы выражает благодарность профессору A.J. Turner - заведующему лабораторией протеолиза Института молекулярной и клеточной биологии Университета города Лидс, Великобритания, а также всем сотрудникам института за всестороннюю помощь в освоении передовых методов молекулярной биологии и биохимии, позволивших выполнить работу на высоком методическом уровне. Часть работы проводилась в рамках грантов РФФИ 13-04-00388 и 12-04-32281.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль протеолитических ферментов в функционировании организма

Протеолитические ферменты, занимающие около 2% генома человека, играют важную роль на всех стадиях развития организма, начиная от деления клеток и заканчивая процессами старения организма. Эти ферменты выполняют особую роль в развитии мозга и становлении его основных функций, обеспечивая быстрые перестройки на уровне синаптического аппарата, что важно для формирования памяти и реализации высшей функции мозга - сознания. В геноме человека основные классы протеиназ представлены цистеиновыми, сериновыми и металлопротеиназами, которые обладают широчайшим спектром субстратной специфичности и физиологических функций, и могут быть как растворимыми, так и связанными с плазматическими мембранами (Turner and Nalivaeva, 2012). Открытие генов многих ранее неизвестных пептидаз в результате секвинирования генома человека открывают широкие перспективы поиска новых ферментов, способных прояснить этиологию ряда заболеваний и представить платформу для создания новых лекарственных препаратов. Более того, обнаружено, что некоторые хорошо известные ферменты имеют ряд неожиданных новых свойств, например в нейровоспалении, развитии рака и ангиогенезе, сердечнососудистых заболеваниях и нейродегенерации.

Согласно существующим в настоящее время представлениям патогенез такого распространенного заболевания пожилого возраста как болезнь Альцгеймера (БА) самым непосредственным образом связана с действием широкого спектра протеолитических ферментов, нарушение которых приводит к патологии, и многие из них рассматриваются в качестве важных терапевтических мишеней. Несмотря на то, что исследования, основанные на преобладающей в последние 20 лет гипотезе амилоидного каскада (Hardy and Higgins, 1992), не привели к созданию лекарств, способных остановить развитие БА, механистически данная гипотеза является верной. Ее правильность подтверждается в случае генетически обусловленных форм данного заболевания, которые связаны как с изменением свойств белка предшественника амилоидного пептида, являющегося субстратом для разных классов протеолитических ферментов с образованием токсичного амилоидного пептида (АР), так и мутациями в генах самих протеолитических ферментов, расщепляющих его, в частности пресенилинов (Goate and Hardy, 2012).

К числу протеолитических ферментов, которым в последние годы уделяется все более пристальное внимание, относятся ферменты, способные расщеплять Ар и выводить его из ткани мозга. Как было показано рядом авторов, некоторые хорошо известные протеазы мозга способны гидролизовать Ар в физиологических условиях (для обзора см. Nalivaeva et al, 2014). Это привело к пересмотру имеющихся представлений о метаболизме

13

амилоидного пептида и о роли амилоид-деградирующих и транспортных белков в патогенезе БА. В связи с тем, что с возрастом и при ряде патологий, таких как хроническая ишемия мозга, инсульт, нейровоспаление, уровень экспрессии и активности этих белков в ткани мозга существенно снижается, приводя к накоплению Ар. В связи с этим, поиск путей повышения интенсивности расщепления амилоидного пептида и его удаления из мозга является одним из основных направлений исследований для создания средств профилактики и лечения спорадической формы БА (Holtzman et al, 2012; Sagare et al, 2012). К числу основных амилоид-деградирующих ферментов сейчас относят некоторые ферменты семейства неприлизина (НЕП, НЕП2, эндотелин-конвертирующий фермент - ЭКФ-1), инсулин-деградирующий фермент (ИДФ; инсулизин), плазмин, и многие другие пептидазы, которые способны расщеплять Ар как in vitro, так и in vivo (Nalivaeva et al, 2008; 2012).

1.2. Ферменты семейства неприлизина

Ферменты семейства неприлизина (MI3) представляют собой большую группу цинк-зависимых металлопептидаз, первой из которых был описан неприлизин млекопитающих (ЕСЗ.4.24.11, нейтральная эндопептидаза, НЕП) (Turner et al, 2004). Ферменты данного семейства участвуют в метаболизме биологически активных пептидов и вовлечены в большое число физиологических процессов в организме млекопитающих. К их числу относятся, например, участие пептидаз в окончании действия пептидэргических сигналов и изменении уровней содержания нейротрансмиттеров, контроль кровяного давления, репродуктивные функции, развитие раковых заболеваний. Большинство описанных пептидаз М13 представляют собой эндопептидазы, расщепляющие амино-концевые связи гидрофобных остатков (Turner et al, 2001). Характерными чертами ферментов данного семейства является их чувствительность к ингибированию фосфорамидоном, а субстраты представляют собой пептиды маленького или среднего размера (в том числе энкефалины, тахикинины, опиоидные пептиды, эндотелины и бомбезин).

Недавно было показано, что несколько членов семейства неприлизина способны расщепляют Ар в мозге млекопитающих и повышение их экспрессии с помощью разных подходов снижает количество Р-амилоидного пептида в ткани мозга (Marr et al, 2003; Hemming et al, 2007; Carty et al, 2013; Park et al, 2013). НЕП является типичным интегральным мембранным белком второго типа, активный центр которого обращен во внеклеточное пространство (Turner et al, 2001). Существует также гомолог неприлизина (НЕП2), который встречается как в мембраносвязанной, так и в растворимой форме в

организме млекопитающих (человек - MMEL2, грызуны - SEP/NL1 и НЕП2) и насекомых (Drosophila melanogaster) (Ghaddar et al, 2000; Facchinetti et al, 2003; Thomas et al, 2005; Whyteside and Turner, 2008). Данные ферменты характеризуются выраженной экспрессией в мужских половых гонадах, что позволяет предположить их физиологическую роль в репродукции. Показано, что скрещивание самок мышей дикого типа с самцами, у которых удален ген SEP/NL1, дает малое количество потомства, что свидетельствует о важной роли данного фермента в реализации репродуктивной функции млекопитающих.

Эндотелин-конвертирующий фермент (ЭКФ или ЕСЕ) и группа гомологичных ему ферментов имеют различную биологическую природу. ЭКФ-1 существует в виде 4 изоформ и его физиологическая роль заключается в метаболизме эндотелинов и регуляции кровяного давления, путем образования зрелого эндотелина из его неактивного предшественника большего размера (Ahn and Johnson, 2004). Мыши, лишенные гена ЭКФ-1, имеют летальный фенотип с серьезными нарушениями процессов развития, включая черепно-лицевое формирование (Yanagisawa et al, 2000). ЭКФ-2 экспрессируется в основном в нейронах и считается, что этот фермент вовлечен в процессинг пептидов до их секреции (Ahn, 2004).

Подобный эндотелин-конвертирующему ферменту-1 (ECEL-1, ХСЕ) и его гомолог у грызунов - индуцируемая повреждением нейрональная эндопептидаза (damage-induced neuronal endopeptidase - DINE) также являются характерными представителями семейства M13 (Valdenaire, 2004; Kiryu-Seo et al, 2000). DINE был идентифицирован благодаря увеличению его экспрессии после повреждения нервной ткани и, как было показано, он обладает нейропротекторными функциями (Ohba et al, 2004). Мыши, лишенные гена ХСЕ, развиваются нормально, но умирают сразу после рождения из-за невозможности расправления легких (Schweizer et al, 1999). Поскольку пока не обнаружены физиологические субстраты для ECEL-1/DINE, механизм их нейропротекторного действия и контроля дыхания остается не ясным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Козлова, Дарья Игоревна, 2015 год

Список литературы

1. Аврова, Н.Ф.; Наливаева, Н.Н.; Тюрин, В.А. О способности ганглиозидов улучшать функциональное состояние организма, нормализовать биохимическую организацию клеточных мембран при гипоксии // Физиология человека. - 1993. - Т. 19, №6.-С. 109-120.

2. Арутюнян, А.В.; Наливаева, Н.Н.; Тернер, Э.Д.; Козина, JI.C.; Беляев,

H.Д.; Кочкина, Е.Г. Влияние пептидов вилон и эпиталон на уровень экспрессии неприлизина и инсулин-деградирующего фермента в клетках нейробластомы человека в норме и при гипоксии // Нейрохимия. - 2008. - Т.25. - № 1-2. - 1 с.

3. Ашмарин, И.П.; Крушинская, Я.В.; Соколова, Н.А.; Маклакова, А.С.; Гончаренко, Е.Н.; Маслова, М.В. Влияние на центральную нервную систему анте- и постнатальной гипоксии и их коррекция пептидными гормонами // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2002. - № 2. - С. 184190.

4. Гаврилова, С.И. Мягкое когнитивное снижение - доклиническая стадия болезни Альцгеймера? // Consilium medicum. - 2005. - №2,- С. 153-157.

5. Гаврилова, С.И.; Федорова, Я.Б.; Гантман, М.В.; Калын, Я.Б.; Колыхалов, И.В. Цераксон (цитиколин) влечении синдрома мягкого когнитивного снижения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 201 I. - №. 12. -С. 16-20.

6. Гуляева, Н.В.; Степаничев, М.Ю.; Моисеева, Ю.В. «Инъекционные» модели болезни Альцгеймера: окислительный стресс в механизме токсичности AF64A и В-амилоидного пептида у грызунов // Нейрохимия. - 2002. - Т. 19. - №3. -С. 165-175.

7. Дубинина, Е.Е.; Щедрина, J1.B.; Незнанов, Н.Г.; Залуцкая, Н.М.; Захарченко, Д.В. Окислительный стресс и его влияние на функциональную активность клеток при болезни Альцгеймера // Биомедицинская химия. - 2015. - №

I. - С. 57-69.

8. Дубровская, Н.М.; Журавин, И.А. Онтогенетические особенности поведения крыс, перенесших гипоксию на 14-е или 18-е сутки эмбриогенеза // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2008. - Т. 58. - №5 - С. 616-625.

9. Дубровская, Н.М.; Наливаева, H.H.; Киселева, H.H.; Журавин, И.А.

Возможное участие ферментов метаболизма амилоидного пептида в развитии поведения и становления когнитивных функций // Пятый междунар. междисципл. конгр. «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак, Крым, Украина., 2009. -С. 94-95.

10. Журавин, H.A.; Туманова, H.JL; Васильев, Д.С. Изменение адаптивных механизмов мозга в онтогенезе крыс, перенесших пренатальную гипоксию // Доклады академии наук. - 2009. - Т. 425. - №1 - С. 123-125.

11. Журавин, И.А. Формирование центральных механизмов регуляции двигательных функций млекопитающих в зависимости от условий эмбрионального развития // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2002. - Т. 38. - №5 -С. 478-484.

12.Журавин, И.А.; Васильев, Д.С.; Дубровская, Н.М.; Козлова, Д.И.; Плеснева, С.А.; Туманова, Н.Л.; Алексеева, О.С.; Ветош, А.Н.; Наливаева, H.H. Изучение механизмов когнитивных дисфункций с использованием модели пренатальной гипоксии / Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Научный мир, 2014. - Т. 2. - С. 421 -439.

13. Журавин, И.А.; Васильев, Д.С.; Дубровская, Н.М.; Кочкина, Е.Г.; Наливаева, H.H.; Плеснева, С.А.; Туманова, Н.Л.; Turner, A.J. Гипоксия в период эмбриогенеза приводит к нейродегенеративным процессам и нарушению когнитивных функций мозга // Четвертая Росс. конф. "Гипоксия: Механизмы, адаптация, коррекция". - М., 2005. - 45 с.

14. Журавин, И.А.; Дубровская, Н.М.; Васильев, Д.С.; Туманова, Н.Л.; Наливаева, H.H. Эпигенетическая и фармакологическая регуляция амилоид-деградирующего фермента неприлизина приводит к изменению когнитивных функций млекопитающих // Доклады Академии наук. - 201 I. - Т. 438. - № 6. - С. 838-841.

15. Журавин, И.А.; Туманова, Н.Л.; Васильев, Д.С. Структурные изменения нервной ткани гиппокампа в онтогенезе крыс после пренатальной гипоксии // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2009 . - Т. 45. - № 1. - С. 138-140.

16. Наливаева, H.H.; Клементьев, Б.И.; Плеснева, С.А.; Чекулаева, У.Б.;

Журавин, И.А Влияние гипоксии на состояние клеточных мембран правого и

106

левого полушария мозга эмбрионов крыс // Журнал эволюционной биохимии и физиологии,- 1998. - Т. 34. - № 4. - С. 485-491.

17. Оленев, С.Н. Развивающийся мозг// J1. : Наука. - 1978. - 220 с.

18. Самойлов, М.О.; Рыбникова, Е.А. Молекулярно-клеточные и гормональные механизмы индуцированной толерантности мозга к экстремальным факторам среды // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2012. - Т. 98. - № 1. - стр. 108-126.

19. Самойлов, М.О. Мозг и адаптация. Молекулярно клеточные механизмы // СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова. - 1999 - 271 с.

20. Яхно, Н.Н. Легкие и умеренные когнитивные нарушения в пожилом возрасте // Неврологический журнал. - 2006. -№11.- стр. 4-12.

21. Ahn, К.; Johnson, G.D. endothelin-converting enzyme 1 // Handbook of Proteolytic Enzymes / ed. by A. Barret, N. D. Rawlings, J. F. Woessner. - London: Elsevier Academic Press, 2004. - Vol. 1. - P. 632-635.

22. Akiyama, H.; Kondo, H.; Ikeda, K.; Kato, M.; Mc Geer, P.L.

Immunohistochemical localisation of neprilysin in the human cerebral cortex: inverse association with vulnerability to Amyloid beta-protein (Abeta) depositions // Brain Res. -London : Elsevier Academic Press, 2001. - Vol. 902. - № 2. - P. 277-281.

23. Alzheimer, A., Stelzmann, R.A., Schnitzlein, H.N., Murtagh, F.R. An English translation of Alzheimer's 1907 paper, "Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde" // Clin. Anat. - 1995. - № 8. - P. 429-431.

24. Ando, K.; Iijima, К. I.; Elliott, J. I.; Kirino, Y.; Suzuki, T. Phosphorylation-dependent regulation of the interaction of amyloid precursor protein with Fe65 affects the production of p-amyloid //J.Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 43. - P. 40353-40361.

25. Apelt, J.; Ach, K.; Schliebs, R. Aging-related down-regulation of neprilysin, a putative beta-amyloid-degrading enzyme, in transgenic Tg2576 Alzheimer-like mouse brain is accompanied by an astroglial upregulation in the vicinity of beta-amyloid plaques // Neurosci. Lett. - London : Elsevier Academic Press, 2003. - Vol. 339. - № 3. - P. 183186.

26. Appleyard, M.E.; McDonald, B. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activities in cerebrospinal fluid from different levels of the neuraxis of patients with dementia of the Alzheimer type // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1992. - Vol. 55. -№ 11.-P. 1074-1078.

27. Asai, M.; Yagishita, S.; Ivvata, N.; Saido, T.C.; Ishiura, S.; Maruyama, K. An

alternative metabolic pathway of amyloid precursor protein C-terminal fragments via cathepsin B in a human neuroglioma model // FASEB J. - 2011. - Vol. 25. - № 11. - P. 3720-3730.

28. Aydin, D.; Weyer, S. W.; Muller, U. C. Functions of the APP gene family in the nervous system: insights from mouse models //Exp. Brain Res. -2012. - Vol. 217. - № 34. - P. 423-424.

29. Baiden-Amissah, K.; Joashi, U.; Blumberg, R.; Mehmet, H.; Edwards, A.D.; Cox, P.M. Expression of amiloid precursor protein (P-APP) in the neonatal brain Allowing hypoxic ischaemic injury // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 1998. - Vol. 24. -№5.-P. 346-352.

30. Barnes, K.; Doherty, S.; Turner, A.J. Endopeptidase-24.1 1 is the integral membrane peptidase initiating degradation of somatostatin in the hippocampus // J. Neurochem. - 1995. - Vol. 64. - № 4. - P. 1826-1832.

31. Barnes, K.; Turner, A.J.; Kenny, A.J. Membrane localization of endopeptidase-24.11 and peptidyl dipeptidase A (angiotensin converting enzyme) in the pigbrain: a study using subcellular fractionation and electron microscopic immunocytochemistry // J. Neurochem. - 1992. - Vol. 58. - № 6. - P. 2088-2096.

32. Barton, J.C.; Rothenberg, B.E.; Bertoli, L.F.; Acton, R.T. Diagnosis of hemochromatosis in family members of probands: a comparison of phenotyping and HFE genotyping // Genet. Med. - 1999,- Vol. 1. - № 3. - P. 89-93.

33. Baulac, S.; La Voie, M.J.; Kimberly, W.T.; Strahle, J.; Wolfe, M.S.; Selkoe,

D. J. Functionalgamma-secretase complex assembly in Golgi/trans- Golgi network: interactions among presenilin, nicastrin. Aphl, Pen-2, and gamma-secretase substrates // Neurobiol.Dis. - 2003. - Vol. 14. - № 2. - P. 194-204.

34. Beckett, C.; Nalivaeva, N.N.; Belyaev, N.D.; Turner, A.J. Nuclear signaling by membrane protein intracellular domains: the A1CD enigma // Cell. Signal. - 2012. - Vol. 24. - № 2. - P. 402-409.

35. Belyaev , N.D.; Nalivaeva, N.N.; Makova, N.Z.; Turner, A.J. Neprilysin gene expression requires binding of the amyloid precursor protein intracellular domain to its promoter: implications for Alzheimer disease // EMBO Rep. - 2009. - Vol. 1. - № 1. - P. 94-100.

36. Belyaev, N. D.; Kellett, K. A.; Beckett, C.; Makova, N. Z.; Revett, T. J.; Nalivaeva, N. N.; Hooper, N.M.; Turner, A.J. The transcriptionally active amyloid precursor protein (APP) intracellular domain is preferentially produced from the 695 isoform of APP in a {beta}-secretase-dependent pathway // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285.-№53.-P. 41443-41454.

37. Bertrand, E.; Brouillet, E.; Caille, I.; Bouillot, C.; Cole, G. M.; Prochiantz, A.; Allinquant, B. A short cytoplasmic domain of the amyloid precursor protein induces apoptosis in vitro and in vivo // Mol. Cell Neurosci. - 2001. - Vol. 18. - № 5. - P. SOS-SI 1.

38. Bonvouloir, N.; Lemieux, N.; Crine, P.; Boileau, G.; Des Groseillers, L.

Molecular cloning, tissue distribution and chromosomal localization of MMEL2, a gene coding for a novel human member of the neutral endopeptidase-24.11 family // DN A Cell Biol. - 2001. - Vol. 20. - № 8. - P. 493-498.

39. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. -1976. - Vol. 72. - № 7. - P. 248-254.

40. Briones, T.L; Darvvish, H. Vitamin D mitigates age-related cognitive decline through the modulation of pro-inflammatory state and decrease in amyloid burden // J. Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 244. - № 9. - P. 244-257.

41. Broughton, B.R.; Jernigan, N.L.; Norton, C.E.; Walker, B.R.; Resta, T.C.

Chronic hypoxia augments depolarization-induced Ca2+ sensitization in pulmonary vascular smooth muscle through superoxide-dependent stimulation of RhoA // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2010. - Vol. 298(2): - P. L232-242. doi: 10.1152/ajplung.00276.2009.

42. Brown, G.; Hogg, N.; Greaves, M. Candidate leukaemia-specific antigen in man // Nature. - 1975. - Vol. 258. - № 5534. - P. 454-456.

43. Buxbaum, J.N.; Reixach, N. Transthyretin: the servant of many masters // Cell. Mol. Life. Sci. - 2009. - Vol. 66. - № 19. - P. 3095-3101.

44. Caccamo, A.; Oddo, S.; Sugarman, M. C.; Akbari, Y.; La Ferla, F. M. Age-and region-dependent alterations in Abeta-degrading enzymes: implications for Abeta-induced disorders // Neurobiol. Aging. - 2005. - Vol. 26. - № 5. - P. 645-654.

45. Camara-CIayette, V.; Rahuel, C.; Lopez, C.; Hattab, C.; Verkarre, V.; Bertrand, O.; Cartron, J. P. Transcriptional regulation of the KEL gene and Kell protein expression in erythroid and non-erythroid cells // J. Biochem. - 2001,- Vol. 356. - Pt. 1. - P. 171-180.

46. Campos, M.; Couture, C.; Hirata, I.Y.; Juliano, M.A.; Loisel, T.P.; Crine, P.; Juliano, L.; Boileau, G.; Carmona, A.K. Human recombinant endopeptidase PHEX has a strict SI' specificity for acidic residues and cleaves peptides derived from fibroblast growth factor-23 and matrix extracellular phosphoglycoprotein // J. Biochem. - 2003. -Vol. 373.-Pt. 1.- P. 271-279.

47. Cao, X.; Sudiihof, T.C. A transcriptionally [correction of transcriptively] active complex of APP with Fe65 and histone acetyltransferase Tip60 // Science. - 2001. - Vol. 293. - № 5527. - P. 115-120.

48. Carey, R. M.; Balcz, B. A.; Lopez-Coviella, I.; Slack, B. E. Inhibition of dynamin-dependent endocytosis increases shedding of the amyloid precursor protein ectodomain and reduces generation of amyloid beta protein. - 2005. - Vol. 6 : 30.

49. Carpentier, M.; Robitaille, Y.; DesGroseillers, L.; Boileau, G.; Marcinkiewicz, M. Declining expression of neprilysin in Alzheimer disease vasculature: possible involvement in cerebral amyloid angiopathy// J. Neuropathol. Exp. Neurol.-2002.-Vol. 61,-№ 10. - P. 849-856.

50. Carson, J.A.; Turner, A.J. Beta-amyloid catabolism: roles for neprilysin (NEP) and other metallopeptidases?// J. Neurochem. - 2002. - Vol. 81. - № 1. - P. 1-8.

51. Carter, T.L.; Pedrini, S.; Ghiso, J.; Ehrlich, M.E.; Gandy, S. Brain neprilysin activity and susceptibility to transgene-induced Alzheimer amyloidosis // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol. 392. - № 3. - P. 235-239.

52. Carty, C.L.; Spencer, K.L.; Setiawan, V.W.; Fernandez-Rhodes, L.; Malinowski, J.; Buyske, S.; Young, A.; Jorgensen, N.W.; Cheng, I.; Carlson, C.S.

Replication of genetic loci for ages at menarche and menopause in the multi-ethnic Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) study // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - № 6. - P. 1695-1706.

53. Chang, K.A.; Suh, Y.H. Possible roles of amyloid intracellular domain of amyloid precursor protein // BMB Rep. - 2010. - Vol. 43. - № 10. - pp. 656-663.

54. Chen, A.C.; Selkoe, D.J. Response to: Pardossi-Piquard et al., "Presenilin-dependent transcriptional control of the Abeta-degrading enzyme neprilysin by intracellular domains of beta APP and APLP." Neuron 46, 541-554 //Neuron . - 2007. -Vol. 53. -№4. - P. 479-483.

55. Chen, F.; Hasegawa, H.; Schmitt-Ulms, G.; Kawarai, T.; Bohm, C.; Katayama, T.; et al. TMP21 is a presenilin complex component that modulates gamma-secretase but not epsilon-secretase activity // Nature. - 2006. - Vol. 440. - № 7088. - P. 1208-1212.

56. Chen, W.J.; Goldstein, J.L.; Brown, M.S. NPXY, a sequence often found in cytoplasmic tails, is required for coated pit-mediated in ternalization of the low density lipoprotein receptor//J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - №6. - P. 3116-3123.

57. Cheng, I.H.; Palop, J.J.; Esposito, L.A.; Bien-Ly, N.; Yan, F.; Mucke, L.

Aggressive amyloidosis in mice expressing human amyloid peptides with the arctic mutation // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10 - № 11. - P. 1 190- 1192.

58. Chiu, G.S.; Chatterjee, D.; Darmody, P.T.; Walsh, J.P.; Meling, D.D.; Johnson, R.W.; Freund, G.G. Hypoxia/reoxygenation impairs memory formation via adenosine-dependent activation of caspase 1 // J. Neurosci. - 2012. - Vol. 32. - № 40. - P. 13945-13955.

59. Chothia, C.; Gough, J.; Vogel, C.; Teichmann, S.A. Evolution of the protein repertoire // Science. -2003. - Vol. 300. - № 5626. - P. 1701 -1703.

60. Chouraki, V.; Seshadri, S. Genetics of Alzheimer's disease // Adv. Genet.

2014. - Vol. 87. - P. 245-294.

61. Chowdhury, C.R.; Akyildis, I.F. Caspases - an update // Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol.-2008. - Vol. 151. - pP. 10-27.

62. Clements, A.; Walsh, D.M.; Williams, C.H.; Allsop, D. Effects of the mutations Glu22 to Gin and Ala21 to Gly on the aggregation of a synthetic fragment of the Alzheimer's amyloid beta/A4 peptide//Neurosci. Lett. - 1993.-Vol. 161.-P. 17-20.

63. Clements, A.; Allsop, D.; Walsh, D.M.; Williams, C.H. Aggregation and metal-binding properties of mutant forms of the amyloid A beta peptide of Alzheimer's disease // J. Neurochem. - 1996. - Vol. 66. - № 2. - P. 740-747.

64. Cupers, P.; Orlans, I.; Craessaerts, K.; Annaert, W.; De Strooper, B. The

amyloid precursor protein (APP)-cytoplasmic fragment generated by gamma-secretase is rapidly degraded but distributes partially in a nuclear fraction of neurones in culture // J. Neurochem. - 2001. - Vol. 78. - № 5. - P. 1168-1 1 78.

65. D'Adamio, L.; Shipp, M. A.; Masteller, E. L.; Reinherz, E. L. Organization of the gene encoding common acute lymphoblastic leukemia antigen (neutral endopeptidase 24.11): multiple miniexons and separate 5' untranslated regions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol. 86. -№ 18. - P. 7103-7107.

66. D'Amelio, M.; Cavallucci, V.; Cecconi, F. Neuronal caspase-3 signaling: Not only cell death // Cell Death Differ. - 2010. - Vol. 17. - № 7. - P. I 104-11 14.

67. Daulatzai, M.A. Memory and Cognitive Dysfunctions in Alzheimer's disease are Inextricably Intertwined with Neuroinflammation due to Aging, Obesity, Obstructive Sleep Apnea, and other Upstream Risk Factors. In: Horizons in Neuroscience Research // Horizons in Neurosci. Res. -New York: Nova Sci. Pub. Inc., 2012. - Vol. 8. - P. 69-106

68. Dawnson, M.I.; Harris, D.L.; Liu, G. Antagonist analogue of 6-[3'-(l-adamantyl) 4'-hydroxyphenyl]-2-naphthalenecarboxylic acid (AHPN) family of apoptosis inducers that effectively blocks AHPN-induced apoptosis but not cell-cycle arrest//J. Med. Chem.-2004. - Vol. 47. - № 14. - P. 3518-3536.

69. Delivoria-Papadopoulos, M; Ashraf, Q.M; Mishra, O.P. Nuclear mechanisms of hypoxic cerebral injury in the newborn: the role of caspases // Semin Perinatol. - 2008. -Vol. 32.-№ 5.-P. 334-343.

70. Di Legge, S.; Hachinski, V. Prospects for prevention and treatment of vascular cognitive impairment // Curr. Opin. Investg. Drugs. - 2003. - Vol. 4. - № 9. - P. 10821087.

71. Dyrks, T.; Weidemann, A.; Multhaup, G.; Salbaum, J.M.; Lemaire, H.G.; Kang, J. Identification, transmembrane orientation and biogenesis of the amyloid precursor of Alzheimer's disease // J. EMBO. - 1988. - Vol. 7. - № 4. - P. 949-957.

72. Edbauer , D.; Winkler, E.; Regula, J.T.; Pesold, B.; Steiner, H.; Haass, C.

Reconstitution of gamma-secretase activity // Nat. Cell Biol. - 2003. - Vol. 5. - № 5. - P. 486-488.

73. Edbauer, D.; Willem, M.; Lammich, S.; Steiner, H.; Haass, C. Insulin-degrading enzyme rapidly removes the beta-amyloid precursor protein intracellular domain (A1CD) // J. Biol. Cheni. - 2002. - Vol. 277. - № 16. - P. 13389-13393.

74. Egashira, N.; Ivvasaki, K.; Ishibashi, M.; Hatip-AI-Khatib, I.; Wolozin, B.; Mishima, K.; Irie, K.; Fujiwara, M. Hypoxia enhances beta-amyloid-induced apoptosis in rat cultured hippocampal neurons // Jpn. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 90. - 4. - P. 321 -327.

75. Ehehalt, R.; Keller, P.; Haass, C.; Thiele, C.; Simons, K. Amyloidogenic processing of the Alzheimer beta-amyloid precursor protein depends on lipid rafts // J. Cell Biol. - 2003. - Vol. 160. - № 1. - P. 113-123.

76. El-Amouri, S.S.; Zhu, H.; Yu, J.; Marr, R.; Verma, I.M.; Kindy, M.S.

Neprilysin: an enzyme candidate to slow the progression of Alzheimer's disease // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172. - № 5. - P. 1342-1354.

77. Erdos, E.G.; Skidgel, R.A. Human neutral endopeptidase 24.11 (NEP, enkephalinase); function, distribution and release // Adv. Exp. Med. Biol. - 1988. - Vol. 240. - P. 13-21.

78. Erecinska, M.; Silver, I.A. Tissue oxygen tension and brain sensitivity to hypoxia// Respir. Physio). - 2001. - Vol.128. -№ 3. - P. 263-276.

79. Facchinetti, P.; Rose, C.; Schwartz, J. C.; Ouimet, T. Ontogeny, regional and cellular distribution of the novel metal loprotease neprilysin2 in the rat: a comparison with neprilysin and endothelin-converting enzyme-1 // Neuroscience. - 2003. - Vol. 118. - № 3. - P. 627-639.

80. Fan, Y.; Soller, M.; Flister, S.; Hollmann, M.; Mueller, M.; Bello, B.; Egger, B.; White, K.; Schaefer, M.A.; Reichert, H. The egghead gene is required for compartmentalization in Drosophila optic lobe development // Dev. Biol. - 2005. - Vol. 287. -№ l.-P. 61-73.

81. Farris, W.; Mansourian, S.; Chang, Y.; Lindsley, L.; Eckman, E. A.; Frosch, M. P.; Eckman, C.B.; Tanzi, R.E.; Selkoe, D.J.; Guenette, S. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo// Proc. Natl. Acad. Sci. USA . - 2003,-Vol. 100.-№ 7.-P. 4162-4167.

82. Finlay, D.; Richardson, R.D.; Landberg, L.K.; Howes, A.L.; Vuori, K. Novel HTS strategy identifies TRAIL-sensitizing compounds acting specifically through the caspase-8 apoptotic axis // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - № 10. - P. 13375-13383.

83. Fischer, J.; Faure, A.; Bouadjar, B.; Blanchet-Bardon, C.; Karaduman, A.; Thomas, I.; Emre, S.; Cure, S.; Ozguc, M.; Weissenbach, J.; Prud'homme, J.F. Two

new loci for autosomal recessive ichthyosis on chromosomes 3p21 and 19p 12-q 12 and evidence for further genetic heterogeneity // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66. - № 3. -P. 904-913.

84. Fisk, L.; Nalivaeva, N.N.; Boyle, J.P.; Peers, C.S.; Turner, A.J. Effects of hypoxia and oxidative stress on expression of neprilysin in human neuroblastoma cells and rat cortical neurons and astrocytes // Neurochem. Res. - 2007. - Vol. 32. - № 10. - P. 1741-1748.

85. Fukami, S.; Watanabe, K.; Iwata, N.; Haraoka, J.; Lu, B.; Gerard, N. P.; Gerard, C.; Fraser, P.; Westaway, D.; St George-Hyslop, P.; Saido, T.C. A(3-degrading endopeptidase, neprilysin, in mouse brain: synaptic and axonal localization

inversely correlating with A beta pathology // Neurosci. Res . - 2002. - Vol. 43. - № 1. -P. 39-56.

86. Garcia-Ayllon, M.S.; Riba-Llena, I.; Serra-Basante, C.; Alom, J.; Boopathy, R.; Saez-Valero, J. Altered levels of acetylcholinesterase in Alzheimer plasma // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - № 1. - P. 8701 -98712.

87. Gervais, F. G.; Xu, D.; Robertson, G. S.; Vaillancourt, J. P.; Zhu, Y.; Huang, J.; Leblanc, A.; Smith, D.; Rigby, M.; Shearman, M. S.; Clarke, E. E.; Zheng, H.; Van Der Ploeg, L. H.; Ruffolo, S. C.; Thornberry, N. A.; Xanthoudakis, S.; Zamboni, R.J.; Roy, S.; Nicholson, D.W. Involvement of caspases in proteolytic cleavage of Alzheimer's amyloid-P precursor protein and amyloidogenic A beta peptide formation//Cell. - 1999. - Vol. 97. -№3. - P. 395-406.

88. Ghaddar, G.; Ruchon, A. F.; Carpentier, M.; Marcinkiewicz, M.; Seidah, N. G.; Crine, P.; Desgroseillers, L.; Boileau, G. Molecular cloning and biochemical characterization of a new mouse testis soluble-zinc-metallopeptidase of the neprilysin family // J. Biochem. - 2000 . - Vol. 347. -Pt. 2. - P. 419-429.

89. Giuffrida M. L.; Caraci, F.; Pignataro, B.; Cataldo, S.; De Bona, P.; Bruno, V.; Molinaro, G.; Pappalardo, G.; Messina, A.; Palmigiano, A.; Garozzo, D.; Nicoletti, F.; Rizzarelli, E.; Copani, A. Beta-amyloid monomers are neuroprotective // J. Neurosci. -2009. - Vol. 29. - № 34. - P. 10582-10587.

90. Gohring, B.; Holzhausen, H. J.; Meye, A.; Heynemann, H.; Rebmann, U.; Langner, J.; Riemann, D. Endopeptidase 24.11/CD 10 is down-regulated in renal cell cancer// Int. J. Mol. Med. - 1998. - Vol. 2. - №4. - P. 409-414.

91. Graves, A.B.; White, E.; Koepsell, T.D.; Reifler, B.V.; Van Belle, G.; Larson, E.B.; Raskind, M. The association between head trauma and Alzheimer's disease // Am. J. Epidemiol.- 1990.-Vol. 131 .-№ 3. - P. 491-501.

92. Grbovic, O.M.; Mathews, P.M.; Jiang, Y.; Schmidt, S.D.; Dinakar, R.; Summers-Terio, N.B.; Ceresa, B.P.; Nixon, R.A.; Cataldo, A.M. Rab5-stimulated up-regulation of the endocytic pathway increases intracellular beta-cleaved amyloid precursor protein carboxyl- terminal fragm // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - № 33. -P. 31261-31268.

93. Grimm, M.O.; Lehmann, J.; Mett, J.; Zimmer, V.C.; Grosgen, S.; Stahlmann, C.P.; Hundsdorfer, B.; Haupenthal ,V.J.; Rothhaar, T.L.; Herr, C.; Bals, R.; Grimm, H.S.; Hartmann, T. Impact of vitamin D on amyloid precursor protein processing and amyloid-beta peptide degradation in Alzheimer's disease // Neurodegener. Dis. -2014. - Vol. 13. -№ 2-3. - P. 75-81.

94. Grimm, M.O.; Tomic, I.; Hartmann, T. Potential external source of Ap in biological samples // Nat. Cell Biol. - 2002. - Vol. 4. - № 7. - P. 164-165.

95. Gu, Y.; Misonou, H.; Sato, T.; Dohmae, N.; Takio, K.; Ihara, Y. Distinct intramembrane cleavage of the beta-amyloid precursor protein family resembling gamma-secretase-like cleavage of Notch // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 38. - P. 35235-35238.

96. Guerreiro, R.; Wojtas, A.; Bras, J.; Carrasquillo, ML; Rogaeva, E.; Majounie, E.; Cruchaga, C.; Sassi, C.; Kauwe, J.S.; Younkin, S.; Hazrati, L.; Collinge, J.; Pocock, J.; Lashley, T.; Williams, J.; Lambert, J. C.; Amouyel, P.; Goate, A.; Rademakers, R.; Morgan, K.; Powell, J.; St George-Hyslop, P.; Singleton, A.; Hardy, J.; Alzheimer Genetic Analysis Group. TREM2 variants in Alzheimer's disease // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368. - № 2. - P. 1 17-127.

97. Haass, C.; Schlossmacher, M.G.; Hung, A.Y.; Vigo-Pelfrey, C.; Mellon, A.; Ostaszewski, B.L.; Lieberburg, I.; Koo, E.H.; Schenk, D.; Teplow, D.B.; Selkoe D.J.

Amyloid beta-peptide is produced by cultured cells during normal metabolism //Nature. -1992. - Vol. 359. - № 6393. - P. 322-325.

98. Haass, C.; Selkoe, D.J. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8. -№ 10.-P. 101-1 12.

99.Hafez, D.; Huang, J.Y.; Huynh, A.M.; Valtierra, S.; Rockenstein, E.; Bruno, A.M.; Lu, B.; Desgroseillers, L.; Masliah, E.; Marr, R.A. Neprilysin-2 is an important beta-amyloid degrading enzyme // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 178. - № 1. - P. 306-312.

100. Hama, E.; Shirotani, K.; Masumoto, H.; Sekine-Aizawa, Y.; Aizawa, H.; Saido, T.C. Clearance of extracellular and cell-associated amyloid beta peptide through viral expression of neprilysin in primary neurons // J. Biochem. - 2001. - Vol. 130. - № 6. - P. 721-726.

101. Harold, D.; Abraham, R.; Hollingworth, P.; Sims, R.; Gerrish, A.; Hamshere, M.L.; Pahwa, J.S.; Moskvina, V.; Dowzell, K.; Williams, A.; Jones, N.; Thomas, C.; Stretton, A.; Morgan, A.R.; Lovestone, S.; Powell, J.; Proitsi, P.; Lupton, M.K.; et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and P1CALM associated with Alzheimer's disease // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - № 10. -P. 1088-1093.

102. He, G.; Luo, W.; Li, P.; Remmers, C.; Netzer, W. J.; Hendrick, J.; Bettayeb, K.; Flajolet, M.; Gorelick, F.; Wennogle, L.P.; Greengard, P. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer's disease // Nature. - 2010. - Vol. 467. -№ 7311. - P. 95-98.

103. Hebert, S. S.; Serneels, L.; Tolia, A.; Craessaerts, K.; Derks, C.; Filippov, M.

A.; Miiller, U.; De Strooper, B. Regulated intramembrane proteolysis of amyloid precursor protein and regulation of expression of putative target genes // EMBO Rep. -

2006. - Vol. 7. - № 7. - P. 739-745.

104. Helisalmi, S.; Hiltunen, M.; Vepsalainen, S.; livonen, S.; Mannermaa, A.; Lehtovirta, M.; Koivisto, A.M.; Alafuzoff, 1.; Soininen, H. Polymorphisms in neprilysin gene affect the risk of Alzheimer's disease in Finnish patients // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. - 2004. - Vol. 75. - № 12. - P. 1746-1748.

105. Hellstrom-Lindahl, E.; Ravid, R.; Nordberg, A. Age-dependent decline of neprilysinin Alzheimer's disease and normal brain: inverse correlation with A beta // Neurobiol. Aging. - 2008. - Vol. 29. - № 2. - P. 210-221.

106. Hemming, M.L.; Patterson, M.; Reske-Nielsen, C.; Lin, L.; Isacson, O.; Selkoe, D.J. Reducing amyloid plaque burden via ex vivo gene delivery of an Abeta-degrading protease: a novel therapeutic approach to Alzheimer disease // PLoS Med. -

2007. - Vol. 4. -№ 8. - e262. - P. 1405-1416.

107. Herms, J.; Anliker, B.; Heber, S.; Ring, S.; Fuhrmann, M.; Kretzschmar, H.; Sisodia, S.; Miiller, U. Cortical dysplasia resembling human type 2 lissencephaly in mice lacking all three APP family members // J. EMBO. - 2004. - Vol. 23. - № 20. - P. 4106—41 15.

108. Hersh, L.B.; Rodgers, D.W. Neprilysin and amyloid beta peptide degradation //

Curr. Alzheimer Res. - 2008. - Vol. 5. - № 2. - P. 225-231.

117

109. Hickman, S.E.; Allison, E.K.; El Khoury, J. Microglial dysfunction and defective beta-amyloid clearance pathway sinaging Alzheimer's disease mice // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - № 33. - P. 8354-8360.

110. Higuchi, M.; Iwata, N.; Saido, T.C. Understanding molecular mechanisms of proteolysis in Alzheimer's disease: progress toward therapeutic interventions // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - Vol. 175. - № 1. - P. 60-67.

111. Hitomi, J.; Katayama, T.; Taniguchi, M.; Honda, A.; lmaizumi, K.; Tohyama, M. Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12//Neurosci. Lett. - 2004. - Vol. 357. - № 2. - P. 127-130.

112. Hollingworth, P.; Harold, D.; Sims, R.; Gerrish, A.; Lambert, J. C.; Carrasquillo, M.M.; Abraham, R.; Hamshere, M.L.; Pahwa, J.S.; Moskvina, V.; Dowzell, K.; Jones, N.; Stretton, A.; Thomas, C.; Richards, A.; Ivanov, D.; Widdowson, C.; Chapman, J.; Lovestone, S.; et al. Common Variants At Abca7, Ms4a6a/Ms4a4e, Ephal, Cd33 And Cd2ap Are Associated With Alzheimer's Disease // Nat. Genet. - 201 1. - Vol. 43. - № 5. - P. 429-435.

113. Holtzman, D.M.; Herz, J.; Guojun, Bu. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2(3). - a006312.

114. Hong, Y.; Beckett, C.; Belyaev, N.D.; Turner, A.J. The impact of amyloid precursor protein signalling and histone deacetylase inhibition on neprilysin expression in human prostate cells // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 4. - № 4. - P. 775-786.

115. Hooper, N.M.; Turner, A.J. The search fo ralpha-secretase and its potential as a therapeutic approach to Alzheimer's disease // Curr. Med. Chem. - 2002. - Vol. 9. - № 1 1. - P. 1 107-1 1 19.

116. Howell, S.; Nalbantoglu, J.; Crine, P. Neutral endopeptidase can hydrolyze beta-amyloid (1-40) but shows no effect on beta-amyloid precursor rprotein metabolism //Peptides. - 1995,-Vol. 16. - № 4. - P. 647-652.

117. Huang, J.Y.; Bruno, A.M.; Patel, C.A.; Huynh, A.M.; Philibert, K.D.; Glucksman, M.J.; Marr, R.A. Human membrane metallo-endopeptidase-like protein

degrades both beta-amyloid 42 and beta-amyloid 40 // Neuroscience. - 2008. - Vol. 155. -№ 1. - P. 258-262.

118. Huang, J.Y.; Hafez, D.M.; James, B.D.; Bennett, D.A.; Marr, R.A. Altered NEP2 expression and activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. - 2012. - Vol. 28. - № 2. - P. 433^141.

119. Iijima-Ando, K.; Hearn, S.A.; Granger, L.; Shenton, C.; Gatt, A.; Chiang, H.C.; Hakker, I.; Zhong, Y.; Iijima, K. Overexpression of neprilysin reduces Alzheimer amyloid-beta42 (Abeta42) -induced neuron loss and intraneuronal Abeta42 deposits but causes a reduction in cAMP-responsive element-binding protein-mediated transcription, age-dependent axonpathology, and premature death in Drosophila // J. Biol. Chem.- 2008.-Vol. 283.-№27. - P. 19066-19076.

120. Ikeda, K.; Emoto, N.; Raharjo, S.B.; Nurhantari, Y.; Saiki, K.; Yokoyama, M.; Matsuo, M. Molecular identification and characterization of novel membranebound metalloprotease, the soluble secreted form of which hydrolyzes a variety of vasoactive peptides // J. Biol.Chem. - 1999. - Vol. 274. - № 45. - P. 32469-32477.

121. Iwata, N.; Mizukami, H.; Shirotani, K.; Takaki, Y.; Muramatsu, S.; Lu, B.; Gerard, N.P.; Gerard, C.; Ozawa, K.; Saido, T.C. Presynaptic localization of neprilysin contributes to efficient clearance of amyloid-beta peptide in mouse brain // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - № 4. - P. 991-998.

122. Iwata, N.; Sekiguchi, M.; Hattori, Y.; Takahashi, A.; Asai, M.; Ji, B.; Higuchi, M.; Staufenbiel M.; Muramatsu, S.; Saido, T.C. Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice // Sci. Rep. -2013. - Vol. 3. - P. 1472 - 1480.

123. Iwata, N.; Takaki, Y.; Fukami, S.; Tsubuki, S.; Saido, T.C. Region-specific reduction of Abeta-degrading endopeptidase, neprilysin, in mouse hippocampus upon aging // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 70. - № 3. - P. 493-500.

124. Iwata, N.; Tsubuki, S.; Takaki, Y.; Shirotani, K.; Lu, B.; Gerard, N.P.; Gerard, C.; Hama, E.; Lee, H.J.; Saido, T.C. Metabolic regulation of brain Abeta by neprilysin // Science . - 2001. - Vol. 292. - № 5521. - P. 1550-1552.

125. Iwata, N.; Tsubuki, S.; Takaki, Y.; Watanabe, K.; Sekiguchi, M.; Hosoki, E.; Kawashima-Morishima, M.; Lee, H.J.; Hama, E.; Sekine-Aizawa, Y.; Saido, T.C.

Identification of the major Abetal-42-degrading catabolic pathway in brain parenchyma: suppression leads to biochemical and pathological deposition // Nat.Med. - 2000. - Vol. 6. -№2. - P. 143-150.

126. Iwatsubo, T.; Odaka, A.; Suzuki, N.; Mizusawa, H.; Nukina, N.; Ihara, Y.

Visualization of Abeta 42(43) and Abeta 40 in senile plaques with end-specific Abeta monoclonals: evidence that an initially deposited speciesis Abeta42 (43) // Neuron. -1994. - Vol. 13. -№ 1. - P. 45-53.

127. Janicke, B.; Coper. H. The effect of prenatal exposure to hypoxia on the bahaviour of rats during their life span // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1994. - Vol. 48. -№4,- P. 863-873.

128. Johnstone E.M.; Chaney M.O.; Norris F.H.; Pascual R.; Little S.P.

Conservation of the sequence of the Alzheimer's disease amyloid peptide in dog, polar bear and five other mammals by cross-species polymerase chain reaction analysis // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1991. - Vol. 10. -№4. - p. 299-305.

129. Jonsson, T.; Stefansson, H.; Steinberg, S.; Jonsdottir, I.; Jonsson, P. V.; Snaedal, J.; Bjornsson, S.; Huttenlocher, J.; Levey, A. I.; Lah, J. J.; Rujescu, D.; Hampel, H.; Giegling, I.; Andreassen, O. A.; Engedal, K.; Ulstein, I.; Djurovic, S.; Ibrahim-Verbaas, C.; Hofman, A.; Ikram, M.A.; van Duijn, C.M.; Thorsteinsdottir, U.; Kong, A.; Stefansson, K. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368. - № 2. - P. 107-1 16.

130. Kaden, D.; Harmeier, A.; Weise, C.; Munter, L. M.; Althoff, V.; Rost, B. R.; Hildebrand, P.W.; Schmitz, D.; Schaefer, M.; Lurz, R.; Skodda, S.; Yamamoto, R.; Arlt, S.; Finckh, U.; Multhaup, G. Novel APP/A(3 mutation K16N produces highly toxic heteromeric Abeta oligomers // EMBO Mol.Med. - 2012. - Vol. 4. - № 7. - P. 647659.

131. Kametani, F.; Tanaka, K.; Ishi,i T.; Ikeda, S.; Kennedy, H.E.; Allsop, D.

Secretory form of Alzheimer Amyloid precursor protein 695 in human brain lacks beta/A4 amyloid immunoreactivity // Biochem.Biophys.Res.Commun. - 1993. - Vol. 191. - № 2. - P. 392-398.

132. Kanemitsu, H.; Tomiyama, T.; Mori, H. Human neprilysin is capable of degrading amyloidbeta peptide not only in the monomeric form but also the pathological oligomeric form //Neurosci.Lett. - 2003. - Vol. 350. - pp. 113-116.

133. Kang, J.; Lemaire, H.G.; Unterbeck, A.; Salbaum, J.M.; Masters, C.L.; Grzeschik, K.H.; Multhaup, G.; Beyreuther, K.; Müller-Hill, B. The precursor of Alzheimer's disease Amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor // Nature. -1987. - Vol. 325. - № 6106. - P. 733-736.

134. Kerridge, C.; Belyaev, N.D.; Nalivaeva, N.N.; Turner, A.J. The A|3-clearance protein transthyretin, like neprilysin, is epigenetically regulated by the amyloid precursor protein intracellular domain // J. Neurochem. - 2014. - Vol. 130. - № 3. - P. 419-431.

135. Khurana, P.; Ashraf, Q.M.; Mishra, O.P.; Delivoria-Papadopoulos, M. Effect of hypoxia on caspase-3, -8, and -9 activity and expression in the cerebral cortex of newborn piglets//Neurochem. Res. - 2002. - Vol. 27. - № 3. - P. 931-938.

136. Kilgore, M.; Miller, C.A.; Fass, D.M.; Hennig, K.M.; Haggarty, S.J.; Sweatt, J.D.; Rumbaugh, G. Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease // Neuropsychopharmacol. -2010. - Vol. 35. -№4. - P. 870-880.

137. Kim, J.; Chung, Y.D.; Park, D.Y.; Choi, S.; Shin, D.W.; Soh, H.; Lee, H.W.; Son, W.; Yim, J.; Park, C.S.; Kernan, M.J.; Kim, C. A TRPV family ion channel required for hearing in Drosophila // Nature. - 2003. - Vol. 424. - № 6944. - P. 81-84.

138. Kimberly, W.T.; La Voie, M.J.; Ostaszewski, B.L.; Ye, W.; Wolfe, M.S.; Selkoe, D.J. Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - № 11. - P. 6382-6387.

139. Kimberly, W.T.; Zheng, J.B.; Guenette, S.Y.; Selkoe, D.J. The intracellular domain of thebeta-amyloid precursor protein is stabilized by Fe65 and translocates to the nucleus in a Notch-like manner // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 43. - P. 4028840292.

140. Kiryu-Seo, S.; Sasaki, M.; Yokohama, H.; Nakagomi, S.; Hirayama, T.; Aoki, S.; Wada, K.; Kiyama, H. Damage-induced neuronal endopeptidase (DINE) is a unique

metallopeptidase expressed in response to neuronal damage and activates superoxide scavengers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - Vol. 97. - № 8. - P. 4345-4350.

141. Kochkina, E.G.; Plesneva, S.A.; Vasilev, D.S.; Zhuravin, I.A.; Turner, A.J.; Nalivaeva, N.N. Effects of ageing and experimental diabetes on insulin-degrading enzyme expression in male rat tissues // Biogerontol. -2015. - Vol. 16. - № 4. - P. 473484.

142. Koudinov, A.R.; Berezov, T.T. Alzheimer's amyloid-beta (A) is an essential synaptic protein, not neurotoxic junk // Acta. Neurobiol. Exp. - 2004. - Vol. 64. - № 1. -P. 71-79.

143. Kowalska, A.; Wender, M.; Florczak, J.; Pruchnik-Wolinska, D.; Modestowicz, R.; Szczech, J.; Rossa, G.; Kozubski, W. Molecular genetics of Alzheimer's disease: presenilin 1 gene analysis in a cohort of patients from the Poznan region // J. Appl. Genet. - 2003. - Vol. 44. - № 2. - P. 231 -234.

144. Kudryasheva, E.; Wu, J.; Havton, L.A.; Spenser, M.J. Deficiency of the E3 ubiquitin ligase TR1M32 in mice leads to a myopathy with a neurogenic component // Hum. Mol. Genet.-2009.-Vol. 18. - № 7. -P. 1353-1367.

145. Kume, H.; Maruyama, K.; Kametani, E. Intracellular domain generation of Amyloid precursor protein by epsilon-cleavage depends on C-terminal fragment by alpha-secretase cleavage // Int. J. Mol. Med. - 2004. - Vol. 13. - № 1. - P. 121-125.

146. Lai, A.; Gibson, A.; Hopkins, C.R.; Trowbridge, I.S. Signal-dependent trafficking of beta-amyloid precursor protein-transferr in receptor chimerasin Madin-Dar by canine kidney cells // J. Biol.Chem. - 1998. - Vol. 273. - № 6. - P. 3732-3739.

147. Lammich, S.; Kojro, E.; Postina, R.; Gilbert, S.; Pfeiffer, R.; Jasionowski, M.; Haass, C.; Fahrenholz, F. Constitutive and regulated alpha-secretase cleavage of Alzheimer's Amyloid precursor protein by a disintegrin metalloprotease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - № 7. - P. 3922-3927.

148. Lazarov, O.; Robinson, J.; Tang, Y.P.; Hairston, I.S.; Korade-Mirnics, Z.; Lee, V.M.; Hersh, L.B.; Sapolsky, R.M.; Mimics, K.; Sisodia, S.S. Environmental enrichment reduces Abeta levels and amyloid deposition in transgenic mice // Cell. -2005.- Vol. 120.-№ 5-P. 701-713.

149. Lee, M.R.; Lee, D.; Shin, S.K.; Kim, Y.H.; Choi, C.Y. Inhibition of APP intracellular domain (AICD) transcriptional activity via covalent conjugation with Nedd8 // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 366. - № 4. - P. 976-981.

150. Lee, S.; Lin, M.; Mele, A.; Cao, Y.; Farmar, J.; Russo, D.; Redman, C.

Proteolytic processing of big endothelin-3 by the kell blood group protein // Blood. -1999. - Vol. 94. -№ 8. - P. 1440-1450.

151. Lefranc-Jullien, S.; Sunyach, C.; Checler, F. APP epsilon, the epsilon-secretase-derived N-terminal product of the beta-amyloid precursor protein, behaves as a type I protein and undergoes alpha-, beta-, and gamma-secretase cleavages // J. Neurochem.- 2006. -Vol. 97. -№3.-P. 807-817.

152. Leissring, M.A.; Farris, W.; Chang, A.Y.; Walsh, D.M.; Wu, X.; Sun, X.

Enhanced proteolysis of beta-amyloid in APP transgenic mice prevents plaque formation, secondary pathology, and premature death // Neuron. - 2003. - Vol. 40. - № 6. - P. 10871093.

153. Letarte, M.; Vera, S.; Tran, R.; Addis, J.B.; Onizuka, R.J.; Quackenbush, E.J.; Jongeneel, C.V.; Mclnnes, R.R. Common acute lymphocytic leukemia antigen is identical to neutral endopeptidase // J. Exp. Med. - 1988. - Vol. 168. - № 4. - P. 1247— 1253.

154. Li, C.; Booze, R.M.; Hersh, L.B. Tissue-specific expression of rat neutral endopeptidase (neprilysin) mRNAs // J. Biol.Chem. - 1995,- Vol. 270,- № II.- P. 5723-5728.

155. Li, H.; Wang, B.; Wang, Z.; Guo, Q.; Tabuchi, K.; Hammer, R.E.; Sudhof, T.C.; Zheng, H. Soluble amyloid precursor protein (APP) regulates transthyretin and Klotho gene expression without rescuing the essential function of APP // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2010.-Vol. 107. -№40.-P. 17362-17367.

156. Li, Y.; Zhou, C.; Calvert, J. W.; Colohan, A.R.; Zhang, J.H. Multiple effects of hyperbaric oxygen on the expression of H1F-1 alpha and apoptotic genes in a global ischemia-hypotension rat model // Exp. Neurol.- 2005. - Vol. 191. - № 1. - P. 198-210.

157. Lichtenthaler, S.F.; Haass, C.; Steiner, H. Regulated ¡ntramembrane proteolysis-lessons from Amyloid precursor protein processing // J. Neurochem. - 2011.-Vol. 117.-№ 5.-P. 779-796.

158. Lilius, L.; Forsell, C.; Axelman, K.; Winbland, B.; Graff, C.; Tjernberg, L.

No association between polymorphism in the neprilysin promoter region and Swedish Alzheimer's disease patients //Neurosci. Lett. -2003. - Vol. 337. - № 2. - P. 111-113.

159. Liu, Q.; Zerbinatti, C. V.; Zhang, J.; Hoe, H.-S.; Wang, B.; Cole, S. L.; Herz, J.; Muglia, L.; Bu, G. Amyloid Precursor Protein Regulates Brain Apolipoprotein E and Cholesterol Metabolism through Lipoprotein Receptor LRP1 // Neuron. - 2007. - Vol. 56. -№ 1. - pp. 66-78.

160. Liu, Y.; Studzinski, C.; Beckett, T.; Murphy, M.P.; Klein, R.L.; Hersh, L.B.

Circulating neprilysin clears brain amyloid // Mol. Cell Neurosci. - 2010. - Vol. 45. - № 2. -P. 101-107.

161. Lopez-Toledano, M. A.; Shelanski, M. L. Neurogenic effect of beta-amyloid peptide in the development of neural stem cells // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - № 23. - P. 5439-5444.

162. Lorent, K.; Overbergh, L.; Moechars, D.; De Strooper, B.; Van Leuven, F.; Van den Berghe, H. Expression in mouse embryos and in adult mouse brain of three members of the Amyloid precursor protein family, of the alpha-2-macroglobulin receptor/ low density lipoprotein receptor-related protein and of its ligands apolipoprotein E, lipoprotein lipase, alpha-2-macroglobulin and the 40,000 molecular weight receptor-associated protein//Neurosci. - 1995. - Vol. 65.-№ 4. - P. 1009-1025.

163. Lu, B.;Gerard, N.P.; Kolakowski, L.F.Jr.; Bozza, M.; Zurakowski, D.; Finco, O.; Carroll, M.C.; Gerard, C. Neutral endopeptidase modulation of septic shock // J. Exp. Med. - 1995. - Vol. 181. - № 6. - P. 2271-2275.

164. Madani, R.; Poirier, R.; Wolfer, D.P.; Welzl, H.; Groscurth, P.; Lipp, H.P.; Lu, B.; El Mouedden, M.; Mercken, M.; Nitsch, R.M.; Mohajeri, M.H. Lack of neprilysin suffices to generate murine amyloid-like deposits in the brain and behavioral deficit in vivo //J. Neurosci. Res. - 2006. - Vol. 84. - № 8. - P. 1871-1878.

165. Maldonado, T.A.; Jones, R.E.; Norris, D.O. lntraneuronal amyloid precursor protein (APP) and appearance of extracellular P-amyloid peptide (AP) in the brain of aging kokanee salmon // J. Neurobiol. - 2002. - Vol. 53. - № 1. - P. 11 -20.

166. Malfroy, B.; Kuang, W.J.; Seeburg, P.H.; Mason, A.J.; Schofield, P.R.

Molecular cloning and amino acid sequence of human enkephalinase (neutral endopeptidase) // FEBS Lett. - 1988. - Vol. 229. - № 1. - P. 206-210.

167. Marr, R.A.; Rockenstein, E.; Mukherjee, A.; Kindy, M.S.; Hersh, L.B.; Gage, F.H.; Verma, I.M.; Masliah, E. Neprilysin gene transfer reduces human Amyloid pathology in transgenic mice // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - № 6. - P. 1992-1996.

168. Maruyama, M.; Higuchi, M.; Takaki, Y.; Matsuba, Y.; Tanji, H.; Nemoto, M.; Tomita, N.; Matsui, T.; Iwata, N.; Mizukami, H.; Muramatsu, S.; Ozawa, K.; Saido, T.C.; Arai, H.; Sasaki, H. Cerebrospinal fluid neprilysin is reduced in prodromal Alzheimer's disease // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57. - № 6. - P. 832-842.

169. Matsas, R.; Kenny, A.J.; Turner, A.J. An immunohistochemical study of endopeptidase-24.1 1 ("enkephalinase") in the pig nervous system // Neurosci. - 1986. -Vol. 18. -№4. - P. 991-1012.

170. Matsas, R.; Kenny, A.J.; Turner, A.J. The metabolism of neuropeptides.The hydrolysis of peptides, including enkephalins, tachykinins and their analogues, by endopeptidase-24.11 // Biochem.J. - 1984. - Vol. 223. - №2. - P. 433-440.

171. Mattis, S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patients // Geriatric psychiatry / ed. by L. Bellack, T.E Karasu. - New York: Grune & Stratton, 1976,- 77-121.

172. Mattson, M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.-2000.-Vol. I. - № 2. - P. 120-129.

173. McGowan, E.; Pickford, F.; Kim, J.; Onstead, L.; Eriksen, J.;Yu, C.; Skipper, L.; Murphy, M.P.; Beard, J.; Das, P.; Jansen, K.; Delucia, M.; Lin, W.L.; Dolios, G.; Wang, R.; Eckman, C.B.; Dickson, D.W.; Hutton, M.; Hardy, J.; Golde,

T. Abeta42 is essential for parenchymal and vascular amyloid deposition in mice // Neuron. - 2005.-Vol.47.-№2.-P. 191-199.

174. Mehta, M. A.; Sahakian, B.J.; Mavaddat, N.; Pickard, J.D.; Robbins, T.W.

Comparative psychopharmacology of methylpyhenidate and related drugs in human volunteers, patients with ADHD and experimental animals // Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience/ ed. by M. V. A. Solanto, A. F. T. Arnsten, F. X. Castellanos. - New York: Oxford University Press, 2001. - P. 303-331.

175. Melzig, M.F.; Janka, M. Enhancement of neutral endopeptidase activity in SK-N-SH cells by green tea extract // Phytomedicine. - 2003. - Vol. 10. - № 6-7. - P. 494498.

176. Miners, J.S.; Baig, S.; Tayler, H.; Kehoe, P.G.; Love, S. Neprilysin and insulin-degrading enzyme levels are increased in Alzheimer disease in relation to disease severity // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2009. - Vol. 68. № 8. - P. 902-914.

177. Miners, J.S.; Barua, N.; Kehoe, P.G.; Gill, S.; Love, S. Abeta-degrading enzymes: potential for treatment of Alzheimer disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. -2011.-Vol. 70. № 11.-P. 944-959.

178. Miners, J.S.; Van Helmond, Z.; Chalmers, K.; Wilcock, G.; Love, S.; Kehoe,

P.G. Decreased expression and activity of neprilysin in Alzheimer disease are associated with cerebral Amyloid angiopathy // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2006. - Vol. 10. - № 10.-P. 1012-1021.

179. Mitra, R.; Li, X.; Kapusta, A. Functional characterizatijn of piggy Bat from the bat Myotis lucifugus unveils an active mammflian DNA transposon // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2013.-Vol. 1 10. № 1.-P. 234-239.

180. Molano, J.; Boeve, B.; Ferman, T.; Smith, G.; Parisi, J.; Dickson, D.; Knopman, D.; Graff-Radford, N.; Geda, Y.; Lucas, J.; Kantarci, K.; Shiung, M.; Jack, C.; Silber, M.; Pankratz, V.S.; Petersen, R. Mild cognitive impairment associated with limbic and neocortical Lewy body disease: a clinicopathological study // Brain.-2010.-Vol. 133. - Pt. 2. - P. 540-556.

181. Mori, E.; del Zoppo, G.J.; Chambers, J.D.; Copeland, B.R.; Arfors, K.E.

Inhibition of polymorphonuclear leukocyte adherence suppreses no-reflow after focal cerebral ischemia in baboons//Stroke. - 1992,-Vol. 23. - № 5. - P. 712-718.

182. Morley, J. E.; Farr, S. A.; Banks, W. A.; Johnson, S. N.; Yamada, K.; Xu, L.

A physiological role for amyloid-beta protein: enhancement of learning and memory // J. Alzh. Dis. - 2010. - Vol. 19. - № 2. - P. 441 -449.

183. Morris J. C. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules//Neurol. - 1993. - Vol. 43. - № 1 1. - P. 12412-2414.

184. Morris, J. C.; Ernesto, C.; Schafer, K.; Coats, M.; Leon, S.; Sano, M.; Thai, L.J.; Woodbury, P. Clinical dementia rating training and reliability in multicenter studies: the Alzheimer's Disease Cooperative Study experience //Neurol. - 1997. - Vol. 6. - № 6. - P. 1508-1510.

185. Morrison, B.E.; D'mello, S.R. Histone deacetylases: focus on the nervous system // Cell Mol. Life Sci. - 2007. - Vol. 64. - № 17. - P. 2258-2269.

186. Mrak, R.E.; Griffin, W.S.T. Glia and their cytokines in progression of neurodegeneration //Neurobiol. Aging. - 2005. - Vol. 26. - № 3. - P. 349-354.

187. Mu, Y.; Gage, F.H. Adult hippocampal neurogenesis and its role in Alzheimer's disease // Mol. Neurodegener. - 201 1. - Vol. 85. - № 6. - P. 85.

188. Mumford, R. A.; Strauss, A. W.; Powers, J. C.; Pierzchala, P. A.; Nishino, N.; Zimmerman, M. A zinc metalloendopeptidase associated with dog pancreatic membranes//J. Biol. Chem. - 1980. - Vol. 255. - № 6. - P. 2227-2230.

189. Musa, A.; Lehrach, H.; Russo, V.A. Distinct expression patterns of two zebra fish homologues of the human APP gene during embryonic development // Dev.Genes Evol. - 2001. - Vol. 211. - № 11. - P. 563-567.

190. Nalivaeva, N.N.; Beckett, C.; Belyaev, N.D.; Turner, A.J. Are amyloid-degrading enzymes viable therapeutic targets in Alzheimer's disease? // J. Neurochem. -2012.-Vol. 120. - Suppl. l.-P. 167-85.

191. Nalivaeva, N.N.; Belyaev, N.D.; Kerridge, C.; Turner, A.J. Amyloid-clearing proteins and their epigenetic regulation as a therapeutic target in Alzheimer's disease // Front. Aging Neurosci. - 2014. - Vol. 6. - P. Art. 235.

192. Nalivaeva, N. N.; Belyaev, N.; Lewis, D.; Pickles, A.; Makova, N.; Bagrova, D. I.; Dubrovskaya, N. M.; Plesneva, S. A.; Zhuravin, I. A.; Turner, A. J. Effect of

127

sodium valproate administration on brain neprilysin expression and memory in rats // Journal of Molecular Neuroscience. - 2012. - Vol. 46. - № 3. - P. 569-577.

193. Nalivaeva, N.N; Fisk, L.; Turner. A.J. The metallopeptidase neprilysin is shed from human neuroblastoma cells /Proceedings of 31st Lome Protein Conference. - 2006. -P. 88.

194. Nalivaeva, N. N.; Fisk, L.; Belyaev, N.; Turner, A. J. Amyloid-degrading enzymes as therapeutic targets in Alzheimer's disease // Curr. Alzh. Res. - 2008. - Vol. 5. -№ 2.- P. 212-224.

195. Nalivaeva, N. N.; Fisk, L.; Kochkina, E. G.; Plesneva, S. A.; Zhuravin, I. A.; Babusikova, E.; Dobrota, D.; Turner A. J. Effect of hypoxia/ischemia and hypoxic preconditioning/reperfusion on expression of some amyloid-degrading enzymes // Ann. N.-Y.Acad. Sci. - 2004. - Vol. 1035. - P. 21-33.

196. Nalivaeva, N.N.; Fisk, L.; Kochkina, E.G.; Makova, N.; Belyaev, N.D.; Zhuravin, I.A.; Turner, A.J. Modulation of expression of amyloid-degrading enzymes in ageing brain and in human neuroblastoma cells as a target for AD therapy //. J. Neurochem. - 2007. - Vol. 101. - P. 62.

197. Nalivaeva, N.N.; Turner, A.J. Proteinase dysbalanc in pathology: the neprilysin (NEP) and angiotensis-converting enzyme (ACE) families // Cell. Mol. Biol. - 2006. -Vol. 52. -№4. - P. 40-48.

198. Nalivaeva, N.N.; Turner, A.J. The amyloid precursor protein: a biochemical enigma in brain development, function and disease // FEBS Lett. - 2013. - Vol. 587. - № 13. - P.2046-2054.

199. Nicholson, D.W.; Thornberry, N.A. Caspases: killer proteases // Trends. Biochem. Sci. - 1997. - Vol. 22. P. 299-306.

200. Nilsberth, C.; Westlind-Danielsson, A.; Eckman, C.B.; Condron, M.M.; Axelman, K.; Forsell, C.; Stenh, C.; Luthman, J.; Teplow, D.B.; Younkin, S.G.; Niislund, J.; Lannfelt, L. The 'Arctic' APP mutation (E693G) causes Alzheimer's disease by enhanced Abeta protofibril formation // Nat. Neurosci. - 2001. - Vol. 4. - № 9. - P. 887-893.

201. Nizzari, M.; Venezia, V.; Repetto, E.; Caorsi, V.; Magrassi, R.; Gagliani, M.C.; Carlo, P.; Florio, T.; Schettini, G.; Tacchetti, C. Amyloid precursor protein and Presenilinl interact with the adaptor GRB2 and modulate ERK 1,2 signaling // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - № 18. - P. 13833-13844.

202. Noel-Storr, A.H.; Flicker, L.; Ritchie, C.W.; Nguyen, G.H.; Gupta, T.; Wood, P.; Walton, J.; Desai, M.; Solomon, D.F.; Molena, E.; Worrall, R.; Hayen, A.; Choudhary, P.; Ladds, E.; Lanctot, K.L.; Verhey, F.R.; Mc Cleery, J.M.; Mead, G.E.; Clare, L.; Fioravanti, M.; Hyde, C.; Marcus, S.; Mc Shane, R. Systematic review of the body of evidence for the use of biomarkers in the diagnosis of dementia // Alzheimers Dement. - 2013. - Vol. 9. -№3.-P. 96-105.

203. Nunan, J.; Williamson, N.A.; Hill, A.F.; Sernee, M.F.; Masters, C.L.; Small,

D.H. Proteasome-mediated degradation of the C-terminus of the Alzheimer's disease beta-amyloid protein precursor: effect of C-terminal truncation on production of beta-amyloid protein // J. Neurosci. Res. - 2003. - Vol. 74. - № 3. - P. 378-385.

204. Nyakas, C.; Buwalda, B.; Luiten, P.G. Hypoxia and brain development // Prog. Neurobiol. - 1996. - Vol. 49. - P. 1 -51.

205. Oefner, C.; D'Arcy, A.; Hennig, M.; Winkler, F. K.; Dale, G. E. Structure of human neutral endopeptidase (neprilysin) complexed with phosphoramidon // J.Mol. Biol. - 2000. - Vol. 296. - № 2. - P. 341-349.

206. Ohba, N.; Kiryu-Seo, S.; Maeda, M.; Muraoka, M.; Ishii, M.; Kiyama, H.

Expression of damage-induced neuronal endopeptidase (DINE) mRNA in peri-infarct cortical and thalamic neurons following middle cerebral artery occlusion // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 91. - № 4. - P. 956-964.

207. Oh-Hashi, K.; Nagai, T.; Tanaka, T.; Yu, H.; Hirata, Y.; Kiuchi, K.

Determination of hypoxic effect on neprilysin activity in human neuroblastoma SH-SY5Y cells using a novel HPLC method // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. -Vol. 334. -№ 2. - P. 380-385.

208. Okochi, M.; Tagami, S.; Yanagida, K.; Takami, M.; Kodama, T.S.; Mori, K.

y-Secretase modulators and presenilin 1 mutants act differently on presenilin/y-secretase function to cleave Ap42 and Ap43//Cell Rep. - 2013. - Vol. 3. - № 1,-P. 42-51.

209. Ouimet, T.; Facchinetti, P.; Rose, C.; Bonhomme, M. C.; Gros, C.; Schwartz,

J. C. Neprilysin II: A putative novel metalloprotease and its isoforms in CNS and testis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 271. - № 3. - P. 565-570.

210. Papandreou, C. N.; Usmani, B.; Geng, Y.; Bogenrieder, T.; Freeman, R.; Wilk, S.; Finstad, C. L.; Reuter, V. E.; Powell, C. T.; Scheinberg, D.; Magill, C.; Scher, H. I.; Albino, A. P.; Nanus, D. M. Neutral endopeptidase 24.11 loss in metastatic human prostate cancer contributes to androgen-independent progression // Nat. Med. - 1998. - Vol. 4. - № 1. - P. 50-57.

211. Pardossi-Piquard, R.; Checler, F. The physiology of the beta-amyloid precursor protein intracellular domain AICD//J. Neurochem. -2012. - Vol. 120. - P. 109-124.

212. Pardossi-Piquard, R.; Petit, A.; Kawarai, T.; Sunyach, C.; Alves Da Costa, C.; Vincent, B.; Ring, S.; D'adamio, L.; Shen, J.; Muller, U.; St George Hyslop, P.; Checler, F. Presenilin-dependent transcriptional control of the Abeta-degrading enzyme neprilysin by intracellular domains of betaAPP and APLP // Neuron. - 2005. - Vol. 46. -№4. - P. 541-554.

213. Park, M.H.; Lee, J.K.; Choi, S.; Ahn, J.; Jin, H.K.; Park, J.S.;Bae, J.S.

Recombinant soluble neprilysin reduces amyloid-beta accumulation and improves memory impairment in Alzheimer's disease mice // Brain Res. - 2013. - Vol. 1529. - P. 113-124.

214. Parvathy, S.; Hussain, I.; Karran, E.H.; Turner, A.J.; Hooper, N.M. Cleavage of Alzheimer's Amyloid precursor protein by alpha-secretase occurs at the surface of neuronal cells // Biochem. - 1999. - Vol. 38. - № 30. - P. 9728-9734.

215. Passer, B.; Pellegrini, L.; Russo, C.; Siegel, R.M.; Lenardo, M.J.; Schettini, G.; Bachmann, M.; Tabaton, M.; D'Adamio, L. Generation of an apoptotic intracellular peptide by gamma-secretase cleavage of Alzheimer's Amyloid beta protein precursor //J. Alzh. Dis. - 2000. - Vol. 2. - № 3. - P. 289-301.

216. Paxinos, G.; Watson, C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates - San Diego : Elsevier Academic Press, 2005. - Vol. 5.

217. Paxinos, G.; Watson, C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates - San Diego: Academic Press, 1998. - Vol. 4.

218. Peers, C.; Pearson, H. A.; Boyle, J. P. Hypoxia and Alzheimer's disease // Essays Biochem. - 2007. - Vol. 43. - P. 153-164.

219. Petersen, P.E.; Bourgeois, D.; Ogawa, H.; Estupinan-Day, S.; Ndiaye, C. The

global burden of oral diseases and risks to oral health // Bullet. World Health Org. - 2005. -Vol. 83. -№9.-P. 661-669.

220. Petersen, R.C.; Smith, G.E.; Waring, S.C.; Ivnik, R.J.; Tangalos, E.G.; Kokmen, E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome // Arch. Neurol. - 1999. - Vol. 56. - № 6. - P. 303-308.

221. Petersen, R.C.; Stevens, J.C.; Ganguli, M. Cognitive disorders in human life // Neurology. - 2001. - Vol. 56. - № 11.-P. 31-42.

222. Pimplikar S.W. Reassessing the Amyloid cascade hypothesis of Alzheimer's disease // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - Vol. 41. - № 6. - P. 1261-1268.

223. Plant, L. D.; Boyle, J. P.; Smith, I. F.; Peers, C.; Pearson, H. A. The

production of amyloid beta peptide is a critical requirement for the viability of central neurons // J. Neurosci.- 2003. - Vol. 23. - № 13. - P. 5531-5535.

224. Poirier, R.; Wolfer, D.P.; Welzl, H.; Tracy, J.; Galsworthy, M.J.; Nitsch, R.M.; Mohajeri, M.H. Neuronal neprilysin overexpression is associated with attenuation of Abeta-related spatial memory deficit //Neurobiol. Dis. - 2006. - Vol. 24. -№ 3. - P. 475-483.

225. Puzzo, D.; Privitera, L.; Leznik, E.; Fa, M.; Staniszevvski, A.; Palmeri, A.; Arancio, O. Picomolar amyloid-beta positively modulates synaptic plasticity and memory in hippocampus // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - № 53. - P. 14537-45.

226. Qing, H.; He, G.; Ly, P.T.4 Fox, C.J.; Staufenbiel, M.; Cai, F.; Zhang, Z.; Wei, S.; Sun, X.; Chen, C.H.; Zhou, W.; Wang, K.; Song, W. Valproic acid inhibits AP production, neuritic plaque formation, and behavioral deficits in Alzheimer's disease mouse models//J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 205. - № 12. - P. 2781-2789.

227. Querfurth, H. W.; Laferla, F. M. Alzheimer's disease // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol. 362. - P. 329-344.

228. Raharjo, S.B.; Emoto, N.; Ikeda, K.; Sato, R.; Yokoyama, M.; Matsuo, M.

Alternative splicing regulates the endoplasmic reticulum localization or secretion of

soluble secreted endopeptidase // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 27. - P. 2561225620.

229. Rajendran, L.; Honsho, M.; Zahn, T. R.; Keller, P.; Geiger, K. D.; Verkade, P.; Simons, K. Alzheimer's disease beta-amyloid peptides are released in association with exosomes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. - № 30. - P. 1 1 17211 177.

230. Redman, C.; Lee, S. Kell blood-group protein // Handbook of Proteolytc enzymes. - London : Elsevier Academic Press, 2004. - Vol. 53 - P. 1438-440.

231. Relton, J. M.; Gee, N. S.; Matsas, R.; Turner, A. J.; Kenny, A. J. Purification of endopeptidase-24.1 I ("enkephalinase") from pig brain by immunoadsorbent chromatography// Biochem. J. - 1983. - Vol. 215. - № 3,- P. 519-552. - 3.

232. Roher, A.E.; Lowenson, J.D.; Clarke, S.; Woods, A.S.; Cotter, R.J.; Gowing,

E.; Ball, M.J. beta-Amyloid-(l-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: implications for the pathology of Alzheimer disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. -№22. - P. 10836-10840.

233. Roques, B.P.; Noble, F.; Dauge, V.; Fournie-Zaluski, M.C.; Beaumont, A.

Neutral endopeptidase 24.11: structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology// Pharmacol. Rev. - 1993. - Vol. 45. -№ 1. - P. 87-146.

234. Rose, C.; Voisin, S.; Gros, C.; Schwartz, J.C.; Ouimet, T. Cell-specific activity of neprilysin 2 isoforms and enzymic specificity compared with neprilysin // Biochem. J. - 2002. - Vol. 363. - Pt. 3. - P. 697-705.

235. Rougeot, C.; Messaoudi, M.; Hermitte, V.; Rigault, A.G.; Blisnick, T.; Dugave, C.; Desor, D.; Rougeon, F. Sialorphin, a natural inhibitor of rat membrane-bound neutral endopeptidase that displays analgesic activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2003.-Vol. 100.-№ 14.-P. 8549-8554.

236. Rovelet-Lecrux, A.; Hannequin, D.; Raux, G.; Le Meur, N.; Laquerriere, A.; Vital, A.; Dumanehin, C.; Feuillette, S.; Brice, A.; Vercelletto, M.; Dubas, F.; Frebourg, T.; Campion, D. APP locus duplication causes autosomal dominant early-onse // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38. - № 1. - P. 24-26.

237. Russo, R.; Borghi, R.; Markesbery, W.; Tabaton, M.; Piccini, A. Neprylisin decreases uniformly in Alzheimer's disease and in normal aging // FEBS Lett. - 2005. -Vol. 579. - № 27. - P. 6027-6030.

238. Sakai, T.; Tamura, T.; Kitamoto, T.; Kidokoro, Y. A clock gene, period, plays a key role in long-term memory formation in Drosophila // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2004. -Vol. 101. -№45. -P. 16058-16063.

239. Sagare, A.P.; Deane, R.; Zlokovic, B.V. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1: a physiological A(3 homeostatic mechanism with multiple therapeutic opportunities // Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 136. - P. 94-105.

240. Saito, T.; Iwata, N.; Tsubuki, S.; Takaki, Y.; Takano, J.; Huang, S.M.; Suemoto, T.; Higuchi, M.; Saido, T.C. Somatostatin regulates brain amyloid beta peptide Abeta42 through modulation of proteolytic degradation // Nat. Med.- 2005. -Vol. 11.-P. 434-439.

241. Sandbrink, R.; Masters, C.L.; Beyreuther, K. Beta A4-amyloid protein precursor mRNA isoforms without exon 15 are ubiquitously expressed in rat tissues including brain, but not in neurons // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - № 2. - P. 1510— 1517.

242. Sannerud, R; Annaert, W. Trafficking, a key player in regulated intramembrane proteolysis // Semin. Cell Dev. Biol. - 2009. - Vol. 20. - № 2. - P. 183-190.

243. Sastre, M.; Steiner, H.; Fuchs, K.; Capell, A.; Multhaup, G.; Condron, M.M.; Teplow, D.B.; Haass, C. Presenilin-dependent gamma-secretase processing of beta-amyloid precursor protein at a site corresponding to the S3 cleavage of Notch // EMBO Rep. - 2001. - Vol. 2. - № 9. - P. 835-841.

244. Sato, K.; Tanabe, C.; Yonemura, Y.; Watahiki, H.; Zhao, Y.; Yagishita, S.; Ebina, M.; Suo, S.; Futai, E.; Murata, M.; Ishiura, S. Localization of mature neprilysin in lipid rafts // J. Neurosci. Res. -2012,- Vol. 90. - № 4. - P. 870-877.

245. Saunders, A. M.; Strittmatter, W. J.; Schmechel, D.; George-Hyslop, P. H.; Pericak-Vance, M. A.; Joo, S. H.; Rosi, B. L.; Gusella, J. F.; Crapper-Maclachlan, D. R.; Alberts, M. J.; et al. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-

onset familial and sporadic Alzheimer's disease // Neurol. - 1993. - Vol. 43. - № 8. - P. 1467-1472.

246. Scheinfeld, N.; Hu, G.; Gill, M.; Austin, C.; Celebi, J. T. Identification of a recurrent mutation in the CYLD gene in Brooke-Spiegler syndrome // Exp. Derm. -2003. - Vol. 28. - № 5. - P. 539-541.

247. Schwartz, J.C.; de la Baume, S.; Malfroy, B.; Patey, G.; Perdrisot, R.; Swerts, J.P.; Fournie-Zaluski, M.C.; Gacel, G.; Roques, B.P. Enkephalinase", a newly characterized dipeptidyl carboxypeptidase: properties and possible role in enkephalin ergic transmission//Int. J. Neurol.- 1980. -Vol. 14. - № 2. - P. 195-204.

248. Schweizer, A.; Valdenair, O.; Koster, A.; Lang, Y.; Schmitt, G.; Lenz, B.;

Bluethmann, H.; Rohrer, J. Neonatal lethality in mice deficient in XCE, a novel member of the endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase family // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - № 29. - P. 20450-20456.

249. Selkoe, D. J.; Podlisny, M. B.; Joachim, C. L.; Vickers, E. A.; Lee, G.; Fritz, L. C.; Oltersdorf, T. Beta-amyloid precursor protein of Alzheimer disease occurs as 110- to 135-kilodalton membrane-associated proteins in neural and nonneural tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85. - № 19. - P. 7341-7345.

250. Seubert, P.; Vigo-Pelfrey, C.; Esch, F.; Lee, M.; Dovey, H.; Davis, D.; Sinha, S.; Schlossmacher, M.; Whaley, J.; Swindlehurst, C. Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids // Nat. - 1992. - Vol. 359. - № 6393. - P.325-327.

251. Sezaki, N.; Ishimaru, F.; Tabayashi, T.; Kataoka, I.; Nakase, K.; Fujii, K.; Kozuka, T.; Nakayama, H.; Harada, M.; Tanimoto, M. The type 1 CDlO/neutral endopeptidase 24.1 1 promoter: functional characterization of the 5!-untraslated region // Br. J. Haematol.-2003.-Vol. 123.-№ l.-P. 177-183.

252. Shalini, S.; Dorstyn, L.; Dawar, S.; Kumar, S. Old, new and emerging functions ofcaspases// Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22. - № 4. - P. 526-539.

253. Shankar, G.M.; Li, S.; Mehta, T.H.; Garcia-Munoz, A.; Shepardson, N.E.; Smith, I.; Brett, F.M.; Farrell, M.A.; Rowan, M.J.; Lemere, C.A.; Regan, C.M.; Walsh, D.M.; Sabatini, B.L.; Selkoe, D.J. Amyloid-beta protein dimers isolated directly

from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory // Nat Med. - 2008.- Vol. 14. -№8.-P. 837-842.

254. Shen, X.; Mizuguchi, G.; Hamiche, A.; Wu, C. A chromatin remodelling complex involved in transcription and DNA processing // Nature. - 2000. - Vol. 406. - № 6795.-P. 541-544.

255. Shirotani, K.; Tsubuki, S.; Iwata, N.; Takaki, Y.; Harigaya, W.; Maruyama, K.; Kiryu-Seo, S.; Kiyam,a H.; Iwata, H.; Tomita, T.; Iwatsubo, T.; Saido, T.C.

Neprilysin degrades both Amyloid beta peptides 1 —40 and 1-42 most rapidly and efficiently among thiorphan- and phosphoramidon-sensitive endopeptidases // J. Biol. Chem. - Vol. 276. - № 24. - P. 21895-21901.

256. Slunt, H.H.; Thinakaran, G.; VonKoch, C.; Lo, A.C.; Tanzi, R.E.; Sisodia, S.

S. Expression of a ubiquitous, crossreactive homologue of the mouse beta-amyloid precursor protein (APP) //J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - № 4. - P. 2637-2644.

257. Smith, P. K., Krohn, R. I., Hermanson, G. T., Mallia, A. K., Gartner, F. H., Provenzano, M. D.; Fujimoto, E. K.; Goeke, N. M.; Olson, B. J.; Klenk, D. C.

Measurement of protein using bicinchoninic acid // Anal. Biochem. - 1985. - Vol. 150. -P. 76-85.

258. Solfrizzi, V.; Panza, F.; Torres, F.; Mastroianni, F.; Del Parigi, A.; Venezia, A.; Capurso, A. High monounsaturated fatty acids intake protects against age-related cognitive decline // Neurol. - 1999. - Vol. 52. - № 8. - P. 1563-1569.

259. Sparks, D.L.; Scheff, S.W.; Hunsaker, J.C.; Liu, H.; Landers, T.; Gross, D.R.

Induction of Alzheimer-like beta-amyloid immunoreactivity in the brains of rabbits with dietary cholesterol // Exp. Neurol. - 1994. - Vol. 126. - № 1. - P. 88-94.

260. Spencer, B.; Marr, R. A.; Rockenstein, E.; Crews, L.; Adame, A.; Potkar, R.; Patrick, C.; Gage, F.H.; Verma, I.M.; Masliah, E. Long-term neprilysin gene transfer is associated with reduced levels of intracellular A(3 and behavioral improvement in APP transgenic mice // BMC Neurosci. - 2008. - Vol. 9. - № 9. - P. 109-121.

261. Sprecher, C.A.; Grant, F.J.; Grimm, G.; O'Hara, P.J.; Norris, F.; Norris, K.; Foster, D.C. Molecular cloning of the cDNA for a human Amyloid precursor protein

homolog: evidence for a multi gene family // Biochem. - 1993. - Vol. 32. - № 17. - P. 4481-4486.

262. Suzuki, T.; Nakaya, T. Regulation of amyloid beta-protein precursor by phosphorylation and protein interactions // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - № 44. - P. 29633-29637.

263. Tanzi R.E. The genetics of Alzheimer disease, disease // Cold Spring Harb. Perspect. Med. Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2(10). - pii: a006296.

264. Thomas, J.E.; Rylett, C.M.; Carhan, A.; Bland, N.D.; Bingham, R.J.; Shirras, A.D.; Turner, A.J.; Isaac, R.E. Drosophila melanogaster NEP2 is a new soluble member of the neprilysin family of endopeptidases with implications for reproduction and renal function // Biochem. J. - 2005. - Vol. 386. - P. 357-366.

265. Thornberry, N.A.; Rano, T.A.; Peterson, E.P.; Rasper, D.M.; Timkey, T.; Garcia-Calvo, M.; Houtzager, V.M.; Nordstrom, P.A.; Roy, S.; Vaillancourt, J.P.; Chapman, K.T.; Nicholson, D.W. A combinatory approach defines specificities of the caspase family and granzyme // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 271. - № 29. - P. 17907 -17911.

266. Tsubuki, S.; Takaki, Y.; Saido, T.C. Dutch, Flemish, Italian and Arctic mutations of APP and resistance of Abeta to physiologically relevant proteolytic degradation // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - № 9373. - P. 1957-1958.

267. Turner, A.J.; Belyaev, N.D.; Nalivaeva, N.N. Mediator: the missing link in amyloid precursor protein nuclear signalling // EMBO Rep. -2011. -Vol. 12. - № 3. - P. 180-181.

268. Turner, A.J.; Isaac, R.E.; Coates, D. The neprilysin (NEP) family of zinc metalloendopeptidases: genomics and function // Bioessays. - 2001. - Vol. 23. - № 3. - P. 261-269.

269. Turner, A.J.; Fisk, L.; Nalivaeva, N.N. Targeting amyloid-degrading enzymes as therapeutic strategies in neurodegeneration // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 2004. - Vol. 1035. -pp. 21-33.

270. Usmani, B.A.; Shen, R.; Janeczko, M.; Papandreou, C.N.; Lee, W.H.; Nelson,

W.G.; Nelson, J.B.; Nanus, D.M. Methylation of the neutral endopeptidase gene

136

promoter in human prostate cancers // Clin. Cancer. Res. - 2000. - Vol. 6. - № 5 - P. 1664-1670.

271. Valdenaire, O.; Rohrbacher, E.; Langeveld, A.; Schweizer, A.; Meijers, C.

Organisation and chromosomal localization of the human ECEL1 (XCE) gene encoding a zinc metallopeptidase involved in the nervous control of respiration // Biochem. J. -2000. - Vol. 346 - Pt. 3. -P. 611-616.

272. Vassar, R.; Bennett, B. D.; Babu-Khan, S.; Kahn, S.; Mendiaz, E. A.; Denis, P.; Teplow, D. B.; Ross, S.; Amarante, P.; Loeloff, R.; Luo, Y.; Fisher, S.; Fuller, J.; Edenson, S.; Lile, J.; Jarosinski, M. A.; Biere, A. L.; Curran, E.; Burgess, T. Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE // Science. - 1999. - № 5440.- Vol. 286. - P. 735-741.

273. Velayudhan, L.; Killick, R.; Hye, A.; Kinsey, A.; Guntert, A.; Lynham, S.; Ward, M.; Leung, R.; Lourdusamy, A.; To, A.W.; Powell, J.; Lovestone, S. Plasma transthyretin as a candidate marker for Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. - 2012. -Vol.28.-№ 2.-P. 369-375.

274. Vepsalainen, S.; Helisalmi, S.; Mannermaa, A.; Pirttila, T.; Soininen, H.; Hiltunen, M. Combined risk effects of IDE and NEP gene variants on Alzheimer disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. - 2009. - Vol. 80. - № 11. - P. 268-1270.

275. Verghese, P. B.; Castellano, J. M.; Holtzman, D. M. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders // Lancet Neurol. - 201 I. - Vol. 10. -№3,- P. 241-252.

276. Vingtdeux, V.; Hamdane, M.; Begard, S.; Loyens, A.; Delacourte, A.; Beauvillain, J. C.; Buee, L.; Marambaud, P.; Sergeant, N. Intracellular pH regulates amyloid precursor protein intracellular domain accumulation // Neurobiol. Dis. - 2007. -Vol.25.-№3.-P. 686-696.

277. Waldemar G.; Dubois B.; Emre M.; Georges, J.; McKeith, I.G.; Rossor, M.; Scheltens, P.; Tariska, P.; Winblad, B.; EFNS. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline // Eur. J. Neurol. - 2007. - Vol. 14. - e 1 -26.

278. Waldron, E.; Isbert, S.; Kern, A.; Jaeger, S.; Martin, A.M.; Hébert, S.S.; Behl, C.; Weggen, S.; De Strooper, B.; Pietrzik, C.U. Increased AICD generation does not result in increased nuclear translocationor activation of target gene transcription" // Exp. Cell Res. - 2008. - Vol. 314. - № 13. - P. 2419-2433. - 13.

279. Walsh, D. M.; Selkoe, D. J. A beta oligomers - a decade of discovery // J. Neurochem. - 2007. - Vol. 101. -№ 5. - P. 1 172-1184.

280. Walsh, E.; Moran, P.; Scott, C.; Mckenzie, K.; Burns, T.; Creed, F.; Tyrer, P.; Murray, R.M.; Fahy, T.; UK700 Group. Prevalence of violent victimisation in severe mental illness // Brit. J. Psych. - 2003. - Vol. 183. - P. 233-238.

281. Wang, D.S.; Iwata, N.; Hama, E.; Saido, T.C.; Dickson, D.W. Oxidized neprilysin in aging and Alzheimer's disease brains // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003.-Vol. 310. -№ 1.-P. 236-241.

282. Wang, D.S.; Lipton, R.B.; Katz, M.J.; Davies, P.; Buschke, H.; Kuslansky, G.

Decreased neprilysin immunoreactivity in Alzheimer disease, but not in pathological aging // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2005. - Vol. 64. - № 5. - P. 378-385.

283. Wang, J.; Markesbery, W. R.; Lovell, M. A. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in mild cognitive impairment // J. Neurochem. - 2006. -Vol. 96.-№3.-P. 825-832.

284. Wang, J.; Xiong, S.; Xie, C.; Markesbery, W. R.; Lovell, M. A. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in Alzheimer's disease // J. Neurochem. - 2005. - Vol. 93. - № 4. - P. 953-962 .

285. Wang, P.; Yang, G.; Mosier, D.R.; Chang, P.; Zaidi, T.; Gong, Y.D.; Zhao, N.M.; Domínguez, B.; Lee, K.F.; Gan, W.B.; Zheng, H. Defective neuromuscular synapses in mice lacking amyloid precursor protein (APP) and APP-Like protein 2 // J. Neurosci. - 2005a. - № 5. - Vol. 25.-P. 1219-1225.

286. Wang, R.; Zhang, Y. W.; Zhang, X.; Liu, R.; Hong, S.; Xia, K.; Xia, J.; Zhang, Z.; Xu, H. Transcriptional regulation of APH-1A and increased gamma-secretase cleavage of APP and Notch by H1F-1 and hypoxia // FASEB J. - 2006. - Vol. 20. - № 8. - P. 1275-1277.

287. Wang, Z.; Yang, D.; Zhang, X.; Li, T.; Li, J.; Tang, Y.; Le, W. Hypoxia-induced down-regulation of neprilysin by histone modification in mouse primary cortical and hippocampal neurons // PLoS. - 2011. - Vol. 4. - el 9229.

288. Wasco, W.; Gurubhagavatula, S.; Paradis, M.D.; Romano, D.M.; Sisodia, S.S.; Hyman, B.T.; Neve, R.L.; Tanzi, R.E. Isolation and characterization of APLP2 encoding a homologue of the Alzheimer's associated Amyloid beta protein precursor // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 5. - № 1. - P. 95-100.

289. Weidemann, A.; Eggert, S.; Reinhard, F.B.; Vogel, M.; Paliga, K.; Baier, G.; Masters, C.L.; Beyreuther, K.; Evin, G. A novel epsilon-cleavage within the transmembrane domain of the Alzheimer Amyloid precursor protein demonstrates homology with Notch processing // Biochem. - 2002. - Vol. 41. - № 8. - P. 2825-2835.

290. Weller, R.O.; Yow, H.Y.; Preston, S.D.; Mazanti, I.; Nicoll, J.A.

Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of elimination of Abeta from the aging human brain: implications for therapy of Alzheimer's disease // Ann. N. Y. Acad. Sci.-2002.-Vol. 977.-P. 162-168.

291. Weidemann, A.; Paliga, K.; Durrwang, U.; Reinhard, F. B.; Schuckert, O.; Evin, G.; Masters, C. L. Proteolytic processing of the Alzheimer's disease amyloid precursor protein within its cytoplasmic domain by caspase-like proteases // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - № 9. - P. 5823-5829.

292. Whyteside, A. R.; Turner, A. J. Human neprilysin-2 (NEP2) and NEP display distinct subcellular localisations and substrate preferences // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582.-№ 16,-P. 2382-2386.

293. Wilcock, D.M.; Griffin, W.S. Down's syndrome, neuroinflammation, and Alzheimer neuropathogenesis // J. Neuroinflammation. - 2013. - Vol. 10: 84.

294. Wiley, J.C.; Smith, E.A.; Hudson, M.P.; Ladiges, W.C.; Bothwell, M. Fe65 stimulates proteolytic liberation of the beta-amyloid precursor protein intracellular domain//J. Biol. Chem. -2007. - Vol. 282. - № 46,- P. 33313-33325.

295. Wu, L.; Rosa-Neto, P.; Hsiung, G. Y.; Sadovnick, A. D.; Masellis, M.; Black, S. E.; Jia, J.; Gauthier, S. Early-onset familial Alzheimer's disease (EOFAD) // Can. J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol. 39. - № 4,- P. 436-445.

296. Xu, X.; Zhou, H.; Boyer, T. G. Mediator is a transducer of amyloid-precursor-protein-dependent nuclear signalling// EMBO Rep. - 2011. - Vol. 12. - № 3,- P. 216-222.

297. Yang, M.; Yi, X.; Wang, J.; Zhou, F. Electroanalytical and surface plasmon resonance sensors for detection of breast cancer and Alzheimer's disease biomarkers in cells and body fluids//Analyst. -2014. - Vol. 139. - P. 1814-1825.

298. Yankner, B. A.; Duffy, L. K.; Kirschner, D. A. Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides // Science. - 1990. -Vol. 250. - № 4978. - P. 279-282.

299. Yasojima, K.; Akiyama, H.; Mc Geer, E.G.; Mc Geer, P.L. Reduced neprilysin in high plaque are as of Alzheimer brain: a possible relationship to deficient degradation of beta-amyloid peptide//Neurosci. Lett. - 2001a. - Vol. 297. -№ 2. - P. 97-100.

300. Yasojima, K.; Mc Geer, E.G.; Mc Geer, P.L. Relationship between beta Amyloid peptide generating molecules and neprilysin in Alzheimer disease and normal brain // Brain Res. - 2001 b. - Vol. 919. - № 1. - P. 1 15-121.

301. Yu, C.; Kim, S.H.; Ikeuchi, T.; Xu, H.; Gasparini, L.; Wang, R.

Characterization of a presenilin-mediated Amyloid precursor protein carboxyl-terminal fragment gamma. Evidence for distinct mechanisms involved in gamma- secretase processing of the APP and Notch 1 transmembrane domains // J. Biol. Chem. - 2001- Vol. 276. - № 47. - P. 43756-43760.

302. Zhuravin, I.A.; Dubrovskaya, N.M.; Vasilev, D.S.; Tumanova, N.L.; Nalivaeva, N.N. Epigenetic and pharmacological regulation of the amyloid-degrading enzyme neprilysin results in modulation of cognitive functions in mammals // Dokl. Biol. Sci.-2011,-Vol. 438.-P. 145-148.

303. Ziaccai, N.; Ince, P.; Brayne, C. Population-based neuropathological studies of dementia: design, methods and areas of investigation - a systematic review // BMC Neurology. - 2006. - Vol. 6: 2.

304. Zuccato, C.; Belyaev, N.; Conforti, P.; Ooi, L.; Tartari, M.; Papadimou, E.; Macdonald, M.; Fossale, E.; Zeitlin, S.; Buckley, N.; Cattaneo, E. Widespread disruption of repressor element-1 silencing transcription factor/neuron-restrictive silencer factor occupancy at its target genes in Huntington's disease // J. Neurosci. - 2007- Vol. 27.-№26.-P. 6972-6983. \