Разработка методологии поиска новых противомигреневых средств: Создание оригинального препарата - тропоксин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Ганьшина, Тамара Сергеевна

• Ганьшина, Тамара Сергеевна
• доктор биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор биологических наук Ганьшина, Тамара Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Современные представления о патогенезе мигрени 14 1.2.Состояние проблемы фармакотерапии больных мигренью

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы оценки мозгового кровообращения 59 2.1.1 .Регистрация изометрического напряжения изолированных сегментов базилярной артерии кролика

2.1.2. Регистрация мозгового кровотока с помощью электромагнитного и ультразвукового флоуметров

2.1.3. Оценка состояния микроциркуляции с помощью лазерного допплеровского флоуметра

2.1.4.Измерение локального мозгового кровотока с помощью методики водородного клиренса

2.1.5. Регистрация тонуса сосудов мозга методом раздельной двухсторонней перфузии каротидных и позвоночных артерий

2.1.6. Изучение диаметра пиальных артериол в бассейне средней мозговой артерии

2.2. Изучение нервной регуляции мозгового кровообращения

2.3. Определение напряжения углекислоты в артериальной крови животных

2.4. Метод радиолигандного связывания

2.5. Методы изучения нейропсихотропных свойств 70 2.5.1. Изучение двигательной активности

2.5.2. Методика изучения ориентировочноисследовательского поведения мышей в «открытом поле»

2.5.3. Методика изучения условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ)

2.5.4. Изучение поведения мышей в условиях модифицированного плавательного теста по Porsolt

2.5.5. Методы изучения антигипоксических свойств

2.5.6. Методика изучения поведения крыс в условиях конфликтной ситуации с питьевой депривацией 73 2.6. Методы изучения анальгетической активности

2.6.1. Изучение болевого порога у мышей с помощью теста tail flick- отдергивание хвоста

2.6.2. Изучение болевого порога у мышей с помощью теста

- hot plate -горячая пластинка

2.6.3. Изучение болевого порога у крыс при электрической стимуляции хвоста животного

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ СЕРОТОНИНА НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ

3.1.Моделирование спазмов сосудов мозга с помощью серотонина

3.2. Влияние серотонина на вазомоторные и сомато-симпатические рефлексы

3.3. Неодинаковая чувствительность артериальных систем мозга к серотонину

3.4.Влияние серотонина на микроциркуляцию интактного и ишемизированного мозга

3.5.Влияние серотонина на диаметр пиальных артериол

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ АНТИСЕРОТОНИНОВЫХ СВОЙСТВ

ПРОТИВОМИГРЕНЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

4.1. Метисергид

4.2. Дигидроэрготамин

4.3. Ницерголин

4.4. Пропранолол

4.5.'Толфенамовая кислота

ГЛАВА 5. СКРИНИНГ АНТАГОНИСТОВ СЕРОТОНИНА СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ОКСИМА ТРОПИНОНА

ГЛАВА 6. АНТИСЕРОТОНИНОВЫЕ И ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТРОПОКСИНА

В СРАВНЕНИИ С ДРУГИМИ

ПРОТИВОМИГРЕНЕВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

6.1. Изучение антисеротониновых свойств тропоксина

6.2. Цереброваскулярные эффекты тропоксина

6.3. Изучение влияния тропоксина на частоту сердечных сокращений и дыхание у наркотизированных кошек

ГЛАВА 7. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ТРОПОКСИНА

7.1. Кетансерин

7.2.Трописетрон

7.3.Нейрохимический анализ антисеротонинового действия тропоксина

7.4.Изучение адреноблокирующих и антигистаминных свойств тропоксина

7.3.Влияние тропоксина на реакцию артериального давления, вызванную ацетилхолином

ГЛАВА 8. НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА 141 ТРОПОКСИНА

ГЛАВА 9. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И

БЕЗОПАСНОСТИ ТРОПОКСИНА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методологии поиска новых противомигреневых средств: Создание оригинального препарата - тропоксин»

Актуальность темы. Мигрень является одним из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний среди населения. Согласно данным, представленным на 7-м Международном конгрессе по головным болям, в развитых странах Европы и Америки мигренью страдает от 3 до 16% населения, а по некоторым данным и до 30%. Среди женщин мигренью болеют 18% , среди мужчин - 6% и среди детей - 4 % (Silberstein S.D. et al., 1998; Яхно Н.Н. и соавт., 2001; Черняк З.В. и соавт, 2003). У женщин приступы мигренью возникают в 2 -3 раза чаще, чем у мужчин (Вейн А.М.и соавт., 1995; Rasmussen В.К., 1994; Stewart W.F. et al., 1994; Амелин А.В. и соавт., 2001). Наиболее часто мигренью болеют лица трудоспособного возраста - 35-40 лет. Эпидемиологические исследования последних лет выявили тенденцию д к увеличению числа больных мигренью (Stewart W.F. et al., 1994;

Амелин А.В. и соавт., 2001 Яхно Н.Н. и соавт., 2001; Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2003).

Многочисленные клинические и молекулярно-биологические исследования свидетельствуют о важной роли генетического фактора в возникновении мигрени (Вейн A.M. и соавт., 1995; Амелин А.В. и соавт., 2001). Мигрень считают заболеванием, обусловленным наследственно детерминированной дисфункцией вазомоторной регуляции, проявляющейся пароксизмальными приступами головной боли пульсирующего характера чаще в одной половине головы (Алексеев В.В., Яхно Н.Н., 1997). Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза приступа мигрени, многие аспекты этой проблемы остаются невыясненными (Pietrobon D., Stressing J. 2003). В настоящее ^ время очевидно, что одну из существенных ролей в генезе этого заболевания играет нейромедиатор - серотонин. Важно отметить, что серотонин, с одной стороны, оказывает выраженное влияние на мозговые сосуды, с другой - участвует в проведении болевых импульсов (Прусинский А., 1979). В литературе широко обсуждаются гипотезы формирования приступа мигрени. Так, в середине прошлого столетия Wolff H.G. и сотрудники (1963) предложили сосудистую гипотезу развития приступа мигрени, которая не потеряла актуальность и в настоящее время. Согласно этой гипотезе приступ мигрени сопровождается повышением тонуса мозговых сосудов с последующим их расслаблением. Далее Olesen J. В. и соавторы (1981) предложили нейрогенную гипотезу, основанную на обнаруженной ими корреляции изменений мозгового кровообращения с распространяющейся кортикальной депрессией Leao. В последние годы широко обсуждается значение тройничного нерва в механизмах формирования головной боли при мигрени. Эта гипотеза, получившая название тригеминоваскулярной, предложена Moskowitz М.А. (1984), согласно которой система тройничного нерва является ответственной за взаимодействие между центральной нервной системой и сосудами головного мозга во время приступа мигрени. Следует подчеркнуть, что, несмотря на различия в представлениях формирования приступа мигрени, представители всех гипотез признают, что серотонин и цереброваскулярный компонент являются существенными факторами в этом процессе. Открытым остается вопрос о первичности или вторичности реакции сосудов мозга, наблюдаемой во время приступа мигрени.

Для лечения больных мигренью используются лекарственные препараты, относящиеся к различным группам фармакологических веществ: адреноблокаторы, антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, противосудорожные, ненаркотические анальгетики и другие. Среди них особое место занимают препараты, воздействующие на серотониновые рецепторы - агонисты 5HTib/id~ и антагонисты 5НТ2-рецепторов. Имеющиеся в наличии у клиницистов лекарственные средства для лечения мигрени не всегда отличаются достаточной эффективностью и обладают выраженными нежелательными побочными свойствами. Поэтому поиск новых препаратов для профилактики и лечения приступа мигрени является одной из наиболее актуальных задач современной фармакологии и медицины.

В соответствии с современными представлениями о патогенезе приступа мигрени необходимо совершенствовать методологию поиска новых средств для лечения этого заболевания. При этом следует учитывать как факторы, определяющие генез приступа мигрени, так и располагать сведениями о механизме действия известных препаратов, применяемых для лечения этого заболевания.

В соответствии с важной ролью цереброваскулярного компонента и серотонина в генезе приступа мигрени при поиске новых противомигреневых препаратов необходимо, чтобы вещество проявляло антисеротониновую активность по отношению к церебральным сосудам.

При выборе химического ряда наше внимание привлекли производные тропана, к которым относятся обладающий антисеротониновой активностью а - адреноблокатор - тропафен (Машковский М.Д., Шварц Г.Я., 1979) и антагонист 5НТ3 типа рецепторов - трописетрон (Richardson В.Р. et al., 1985).

Цель исследования: разработка методологии поиска противомигреневых препаратов с учетом основных патогенетических факторов развития приступа мигрени, изыскание нового препарата с антисеротониновой цереброваскулярной активностью среди производных тропана, изучение механизма его действия и проведение расширенных доклинических испытаний.

Задачи исследования:

1. провести систематическое изучение влияния серотонина на тонус сосудов различных артериальных систем мозга, состояние микроциркуляции в коре головного мозга и разработать модель серотонинового спазма церебральных сосудов;

2. изучить роль серотонина в реализации цереброваскулярных эффектов известных противомигреневых препаратов: метисергида, дигидроэрготамина, ницерголина, пропранолола, толфенамовой кислоты;

3. провести скрининг среди производных тропана (в опытах in vitro, in vivo) с целью выявления соединения с наиболее выраженной антисеротониновой цереброваскулярной активностью и наименьшей токсичностью и сопоставить его эффекты с эталонными препаратами;

4. провести анализ антисеротонинового эффекта нового соединения для определения типа серотониновых рецепторов-мишеней с использованием метода радиолигандного связывания;

5. провести нейромедиаторный анализ механизма действия наиболее активного соединения;

6. изучить влияние наиболее активного соединения на центральные и периферические механизмы регуляции сосудистого тонуса;

7. изучить нейротропные свойства наиболее активного соединения с использованием комплекса общепризнанных методик;

8. определить анальгетическую активность нового соединения;

9. изучить фармакокинетику и хроническую токсичность нового противомигреневого препарата.

Научная новизна работы. Разработана методология поиска новых противомигреневых препаратов на основе современных представлений о существенной роли серотонина и цереброваскулярного компонента в патогенезе приступа мигрени.

Установлена существенная роль серотонина в реализации констрикторных реакций сосудов каротидной артериальной системы мозга по сравнению с вертебробазилярной системой. Показано, что в условиях ишемического поражения мозга реакция микрососудов мозга на серотонин возрастает.

Систематическое изучение механизма действия противомигреневых препаратов позволило установить антисеротониновую цереброваскулярную активность у ницерголина, пропранолола и толфенамовой кислоты.

Скрининг среди производных оксима тропинона выявил новое оригинальное соединение, получившее название тропоксин, обладающее выраженной антисеротониновой цереброваскулярной активностью и низкой токсичностью.

Тропоксин блокирует реакции сосудов мозга на серотонин как у интактных животных, так и в условиях локальной перманентной ишемии мозга. По силе антисеротониновой активности тропоксин превосходит метисергид, ницерголин, пропранолол, толфенамовую кислоту и не уступает дигидроэрготамину.

С использованием методики радиолигандного связывания выявлена способность тропоксина блокировать 5НТ2 - рецепторы коры головного мозга. Тропоксин не влияет на адрено- холино- и гистаминергические рецепторы.

Тропоксин обладает умеренно выраженным стимулирующим действием и не проявляет анальгетическую активность.

Установлено, что тропоксин преодолевает гемато-энцефалический барьер и в течение полутора часов уровень концентрации препарата в ткани мозга выше, чем в крови.

Тропоксин по данным изучения шестимесячной «хронической» токсичности не оказывает отрицательного влияния на строение внутренних органов, не вызывает изменений электрокардиограммы, поведенческих реакций, гематологических и клинико-биохимических параметров крови и мочи. Он не обладает местноанестезирующим, иммунотоксическим, тератогенным, мутагенным действием.

Научно-практическое значение работы. Предложенная методология скрининга противомигреневых препаратов, проведенный анализ роли серотонина в регуляции тонуса мозговых сосудов и в механизме действия известных средств для лечения мигрени, создают 4 основу для направленного поиска потенциальных препаратов для лечения больных мигренью.

Научные положения, разработанные в настоящем исследовании, явились основой для составления изданных Фармакологическим государственным комитетом РФ «Методических указаний по экспериментальному изучению препаратов для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени», которые вошли в «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» 2000 года.

Выявленное впервые среди производных тропана новое соединение с выраженной цереброваскулярной антсеротониновой активностью (патент РФ №1832683, 1994) позволяет считать целесообразным поиск потенциальных противомигреневых препаратов в i* указанном ряду химических соединений.

Полученные в результате настоящего исследования данные составили основу представленных в Фармакологический государственный комитет МЗ РФ материалов доклинического изучения препарата тропоксин, на который получено разрешение на проведение клинических испытаний препарата в качестве средства для лечения мигрени.

Результаты проведенного экспериментального изучения препарата тропоксин получили клиническое подтверждение на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова, где выявлена высокая эффективность тропоксина при межприступном лечении частых тяжелых приступов мигрени.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ганьшина, Тамара Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Разработана методология поиска противомигреневых препаратов, основанная на использовании взаимодействия серотонина и сосудов мозга, играющих существенную роль в патогенезе приступа мигрени. Установлено, что у различных видов животных серотонин повышает тонус мозговых сосудов преимущественно каротидного бассейна, который усиливается в условиях ишемии и сохраняется при его многократном введении.

2. Сравнительное изучение роли серотонинового компонента в механизме действия известных противомигреневых препаратов позволило установить, что антисеротониновой цереброваскулярной активностью, наряду с метисергидом и дигидроэрготамином, обладают ницерголин и в меньшей степени пропранолол и толфенамовая кислота.

3. Среди производных сложных эфиров оксима тропинона выявлено новое соединение-гидрохлорид 3-(3,4,5-триметоксибензоил-оксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана, обладающее наиболее выраженной антисеротониновой активностью и наименьшей острой токсичностью, которое в дальнейшем получило название тропоксин.

4. Тропоксин блокирует реакции сосудов мозга на серотонин как у интактных животных, так и в условиях локальной перманентной ишемии головного мозга у крыс. По силе антисеротониновой цереброваскулярной активности тропоксин превосходит метисергид, ницерголин, пропранолол, толфенамовую кислоту.

5. Методом радиолигандного связывания установлено, что тропоксин блокирует серотониновые рецепторы 5НТ2-типа. Препарат не обладает адрено-, холиноблокирующей и антигистаминной активностью.

6. Тропоксин обладает умеренно выраженной психостимулирующей активностью и не проявляет анальгетических и противогипоксических эффектов.

7. Тропоксин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро распределяется в организме, преодолевает гемато-энцефалический барьер и в течение полутора часов уровень концентрации тропоксина и/или его метаболитов в ткани мозга превышает их содержание в крови.

8. Тропоксин при изучении «хронической токсичности» на двух видах животных не вызывает существенных функциональных и структурных нарушений в органах и системах организма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фармакотерапия мигрени относится к числу важнейших проблем фармакологии и неврологии. Это определяется, с одной стороны, высоким процентом заболеваемости мигренью и, с другой, тем, что мигренью страдают лица трудоспособного возраста, что свидетельствует и о социальной значимости этой проблемы.

Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза приступа мигрени, многие стороны этой проблемы продолжают оставаться невыясненными. В настоящее время предлагаются три гипотезы, объясняющие генез приступа мигрени. Это - сосудистая гипотеза, которая рассматривает цереброваскулярный компонент основным в формировании приступа мигрени. Нейрогенная гипотеза, согласно которой сосудистая реакция является вторичной, а приступ » мигрени обусловлен распространяющейся кортикальной депрессией

Leao. И последняя гипотеза получила название тригеминоваскулярной, где ведущая роль отводится системе тройничного нерва, которая ответственна и за проведение болевых импульсов, и за реакции сосудов мозга.

Вместе с тем, существует многочисленное количество данных, свидетельствующих о том, что в период приступа мигрени наблюдаются нарушения обмена эндогенного серотонина, которые коррелируют с динамикой приступа мигрени. Поэтому исследователи - сторонники различных гипотез о патогенезе мигрени, признают, что в реализации приступа мигрени принимает участие серотонин. Следует отметить, что препараты, используемые для профилактики и купирования приступа мигрени являются как антагонистами, так и агонистами серотониновых * рецепторов. Необходимо подчеркнуть, что многие препараты, используемые для лечения приступа мигрени не лишены существенных нежелательных побочных эффектов.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости изыскания новых противомигреневых лекарственных средств. Для этой цели прежде всего следовало разработать методологию поиска препаратов для лечения больных мигренью. При этом мы исходили из двух общепризнанных факторов патогенеза мигрени. Это — серотонин и цереброваскулярный компонент. Действительно, согласно трем гипотезам в реализации приступа мигрени неизменно участвуют серотонин и сосуды мозга. Поэтому при моделировании приступа мигрени нами была разработана модель, которая включает в себя реакции сосудов мозга на серотонин .

На первом этапе работы было проведено систематическое изучение влияния серотонина на мозговое кровообращение, а также на центральные и периферические механизмы регуляции кровообращения.

Было изучено влияние серотонина на изолированные сегменты базилярной артерии кроликов, а также на мозговое кровообращение у кошек и у крыс при различных условиях эксперимента. Проведенные опыты показали, что серотонин вызывает дозозависимое от концентрации (10'9 М до 10"4 М) сокращение сегментов базилярной артерии. Проведенные опыты на наркотизированных кошках показали, что серотонин в дозе 20 мкг/кг внутривенно вызывает снижение мозгового кровотока в системе сонных артерий в среднем на 44,0±1,5% в течение 7-10 минут. Уровень артериального давления в большинстве экспериментов в основном понижается и через 10 минут возвращается к исходному уровню. При многократном введении серотонина через 30 минут после каждого введения реакция сосудов мозга и артериального давления не изменялась. Поэтому эту реакцию можно использовать для изучения противомигреневых препаратов с антисеротониновой активностью. Серотонин вызывал аналогичные реакции сосудов мозга как у наркотизированных, так и у бодрствующих крыс.

Учитывая существенную роль ишемического компонента в формировании приступа мигрени, представляло интерес изучить влияние серотонина на мозговое кровообращение в условиях ишемического поражения мозга. Оказалось, что в условиях локальной перманентной ишемии мозга сосудосуживающий эффект серотонина возрастает. Полученные данные являются еще одним доказательством участия серотонина в патогенезе мигрени.

Далее исследовалось влияние серотонина на сосуды каротидной и вертебробазилярной артериальных систем мозга и на диаметр пиальных артериол. Опыты с использованием методики раздельной двухсторонней перфузии каротидных и вертебробазилярных артерий позволили выявить неодинаковую чувствительность различных сосудистых систем мозга к серотонину. Каротидная система оказалась более чувствительной, чем вертебробазилярная. Вазоконстрикторная реакция каротидных артерий на серотонин составила 37,0±10,0%, а реакция позвоночных артерий — 10,0±3,1% (р<0,05). Влияние серотонина на тонус мозговых сосудов наблюдается в течение 5-7 минут, а в дальнейшем происходит восстановление исходного уровня сосудов.

При изучении влияния серотонина на пиальные артериолы моноамин вводили в дозах 60 и 120 мкг/кг внутривенно или апплицировали на поверхность мозга в дозе 0,5 мл 0,012% раствора. Проведенные опыты показали, что серотонин, в основном, вызывает дозозависимый сосудосуживающий эффект. Однако, в опытах с аппликацией серотонина на поверхность мозга моноамин вызывает разнонаправленные изменения диаметра микрососудов мозга. Если артериолы диаметром более 40 мкм отвечали на аппликацию серотонина констрикторной реакцией, то пиальные артериолы меньшего калибра увеличивали свой просвет. Выявленные нами различия в эффектах серотонина можно объяснить наличием разных типов серотониновых рецепторов в микрососудах мозга. Известно, что сосудосуживающий эффект серотонина обусловлен стимуляцией 5HTi и 5НТ2 -рецепторов, тогда как расширение мозговых сосудов может реализовываться взаимодействием с 5НТ7-типом рецепторов (Martin G.R. et al., 1994; Watts S.W. and Cohen M.L., 1999).

С целью изучения влияния серотонина на центральные процессы регуляции кровообращения и артериального давления было изучено его влияние на сердечно-сосудистую систему при введении в боковой желудочек мозга. Такой способ введения серотонина был обусловлен его особенностью плохо проникать гемато-энцефалический барьер.

Опыты показали, что серотонин при таком способе введения оказывал депримирующее влияние на биоэлектрическую активность и рефлекторные ответы в симпатическом нерве почки, которое возрастало с увеличением дозы моноамина от 20 мкг/кг до 0,5-1,0 мг/кг. При этом наблюдалось угнетение и прессорного вазомоторного рефлекса, вызываемого электрической стимуляцией соматических нервов параметрами болевой модальности. Эти данные указывают на способность серотонина взаимодействовать с центральными норадренергическими структурами, принимающими участие в регуляции кровообращения.

Таким образом, разностороннее изучение сосудистых эффектов серотонина свидетельствует о его существенном влиянии на церебральную гемодинамику. Полученные результаты подтвердили правильность выбора серотонина для моделирования церебральных реакций, сходных с таковыми у больных мигренью.

Дальнейшее исследование было посвящено изучению серотонинового компонента в механизме действия применяемых для лечения мигрени лекарственных препаратов. Были подтверждены, полученные рядом исследователей данные, о способности метисергида и дигидроэрготамина устранять или ослаблять реакции сосудов мозга на серотонин. Вместе с тем, в литературе отстутсвуют сведения об участии серотонинового компонента в механизме действия других лекарственных средств, которые используются для лечения больных мигренью. К таким препаратам относятся ницерголин, пропранолол, толфенамовая кислота.

Проведенные опыты по изучению механизма действия ницерголина, позоволили установить, что препарат наряду с антиадренергической активностью обладает и антисеротониновыми цереброваскулярными свойствами, вызывая ослабление реакции мозговых сосудов на серотонин. Известно, что Р-адреноблокатор -пропранолол успешно применяется для межприступного лечения больных мигренью. При анализе полученных данных по изучению антисеротониновых свойств пропранолола было выявлено, что они не отличаются однородностью. Оказалось, что в половине опытов пропранолол достоверно угнетал реакции сосудов мозга на серотонин, тогда как в другой половине эффект отсутствовал. Выраженная способность ослаблять изменения мозгового кровотока, вызванная серотонином, была обнаружена и у толфенамовой кислоты, которая применяется для купирования приступа мигрени. Толфенамовая кислота также не во всех опытах (5 из 9) ослабляла констрикторные цереброваскулярные эффекты серотонина. Следовательно, выявлена неодинаковая чувствительность животных к антисеротониновой цереброваскулярной активности как пропранолола, так и толфенамовой кислоты.

Полученные нами данные о наличии антисеротонинового цереброваскулярного компонента в механизме противомигреневого эффекта исследованных препаратов также подтверждают адекватность нашего подхода в поиске новых препаратов для лечения приступа мигрени. Поэтому поиск новых противомигреневых препаратов мы проводили среди соединений, обладающих способностью ослаблять или устранять цереброваскулярные реакции на серотонин.

Изыскание нового противомигреневого препарата проводилось среди ароматических и гетероароматических эфиров оксима тропинона, так как к производным тропана относятся препараты тропафен и трописетрон, которые согласно литературным данным обладают антисеротониновой активностью (Машковский М.Д., Шварц Г.Я., 1979; Richardson В.Р. et al., 1985).

Первоначальный скрининг проводился на изолированных сегментах базилярной артерии кролика. Проведенные опыты позволили выявить антисеротониновую активность у большинства соединений. Полученные данные были подтверждены в опытах in vivo. Наибольшую антисеротониновую активность проявляло соединение ЛК-86, которое по сравнению с изученными соединениями обладало и наименьшей токсичностью. Таким образом, для дальнейшего подробного изучения было выбрано соединение под шифром ЛК-86, являющееся производным оксима тропинона и 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, которое в дальнейшем было названо тропоксином.

При изучении антисеротониновой активности тропоксина у интактных животных оказалось, что серотонин на фоне действия препарата в меньшей степени снижает мозговой кровоток, чем в контроле: 27,0 ± 1,9% (опыт) и 40,0 ± 2,0% (контроль), р<0,001. Следует отметить, что на фоне действия тропоксина серотонин не только уменьшал мозговой кровоток, но и вызывал его увеличение, которое составило 21,0 ±4,8%. Тропоксин ослаблял также и реакции артериального давления на серотонин. В контроле уровень артериального давления под влиянием серотонина снижался на 23,0±4,3%. На фоне действия тропоксина давление снижалось в меньшей степени, чем в контроле и составило лишь а 16,0±2,5%, а в некоторых опытах имело место даже повышение артериального давления на 23,0±4,9%.

Следует отметить, что тропоксин проявлял свою антисеротониновую активность и при введении внутрь. Препарат при введении per os в дозе 30 мг/кг через 60 минут после введения существенно ослаблял уменьшение церебрального кровотока, вызванное серотонином, которое составило после препарата 28,0 ± 4,6% (контроль в данной серии 51,0 ± 3,8%, р <0,01).

При изучении тропоксина в опытах на крысах в условиях ишемии, вызванной перевязкой средней мозговой артерии, было показано, что препарат полностью устранял или значительно ослаблял вазокострикторное влияние серотонина на микрососуды мозга.

При изучении цереброваскулярной активности тропоксина оказалось, что в большинстве экспериментов препарат вызывал уменьшение мозгового кровотока в среднем на 51,0 ± 7,0%. Но в некоторых опытах наблюдалось усиление мозгового кровотока в среднем на 26,0 ± 6,0% , а в ряде опытов отмечалось как уменьшение, так и увеличение притока крови в мозг. Изменение мозгового кровотока продолжалось 1-7 минут, а затем кровоснабжение восстанавливалось до исходного уровня. Уровень артериального давления под влиянием тропоксина также снижался в среднем на 41,0 ± 6,2% в течение 7-13 минут с дальнейшим его восстановлением. При изучении тропоксина на нервную регуляцию мозгового кровообращения и артериального давления было показано, что препарат вызывает угнетение прессорного вазомоторного рефлекса, а также тонической и рефлекторной активности в симпатическом нерве почки. Вместе с тем, было показано, что тропоксин угнетает вагусный рефлекс, что, по-видимому, также обусловлено центральным депримирующим влиянием тропоксина на нервную регуляцию кровообращения.

Таким образом, по влиянию на кровоснабжение мозга и артериальное давление тропоксин имеет некоторое сходство с серотонином, а по депримирующему влиянию на нервную регуляцию кровообращения препарат похож на эффекты серотонина при его введении в боковой желудочек мозга.

Анализируя антисеротониновые свойства тропоксина в сравнении с изученными на нашей модели противомигреневыми препаратами, оказалось, что тропоксин превосходит по этим свойствам метисергид, ницерголин, пропранолол, толфенамовую кислоту и не уступает дигидроэрготамину.

Далее представляло интерес выяснить механизм антисеротониновой активности тропоксина, в частности, определить какие типы серотониновых рецепторов участвуют в реализации этой активности. Для этой цели мы решили сопоставить антисеротониновые свойства тропоксина с его химическим аналогом трописетроном, который является блокатором 5НТз —типа рецепторов. Оказалось, что трописетрон не оказывает существенного влияния на констрикторные реакции сосудов мозга, вызванные серотонином. Следовательно, 5НТ3-тип рецепторов не принимает участие в констрикторной реакции сосудов мозга, вызванной серотонином. В аналогичных условиях мы изучили антисеротониновую активность блокатора 5НТ2-типа рецепторов - кетансерина и сопоставили полученные данные с эффектами тропоксина. Эксперименты показали, что кетансерин также как и тропоксин устраняет или ослабляет цереброваскулярные реакции, вызванные серотонином. Эти данные позволили предположить участие 5НТ2-тип рецепторов в реализации цереброваскулярного антисеротонинового эффекта тропоксина.

С целью подтверждения этого предположения были проведены опыты с использованием метода радиолигандного связывания, которые позволили установить, что тропоксин конкурирурет с меченым спипероном, известным антагонистом 5НТ2-типа, за места его специфического связывания и тем самым подтвердили высказанное ранее нами предположение о механизме антисеротонинового действия тропоксина. Следовательно 5НТ2 -рецепторы являются первичной мишенью антисеротониновой активности тропоксина.

Полученные нами данные о способности тропоксина блокировать серотониновые рецепторы 5НТ2-типа получили подтверждение в исследованиях Амелина А.В. и соавторов (2001), которые установили, что тропоксин уменьшает вызванные стимуляцией тройничного нерва или мета-хлорфенилпиперазином пропотевание альбумина плазмы в твердую мозговую оболочку. Согласно литературным данным «вазогенное» асептическое воспаление в твердой мозговой оболочке, которое вызывает мета-хлорфенилпиперазин, обусловлено активацией 5НТ2В/2с-типов рецепторов (Fozard J.R., Kalkman Н.О., 1994).

Вместе с тем Амелин А.В. и соавторы (2001) установили, что тропоксин угнетает активность сенсорных нейронов тройничного комплекса, вызванные электрической стимуляцией верхнего сагиттального синуса. Эти данные свидетельствуют о способности тропоксина угнетать асептическое «нейрогенное» воспаление, которое является следствием выделения из пресинаптических окончаний тройничного нерва вазоактивных и алгогенных нейропептидов (пептиды, связанные с геном кальцитонина, субстанции Р) и регулируется тормозными пресинаптическими гетерорецепторами

5НТш/юТипа. Аналогичным эффектом обладают агонисты 5HTjb/id рецепторов суматриптан и золмитриптан, что позволяет авторам высказать предположение о способности тропоксина взаимодействовать с 5HTib/id- типами рецепторов. Эти данные согласуются с результатами наших исследований, свидетельствующих о некотором сходстве в эффектах тропоксина и серотонина, что позволяет предположить наличие у тропоксина свойств агониста серотониновых рецепторов.

Дальнейшее исследование было посвящено изучению роли других нейромедиаторов в механизме действия тропоксина. Проведенные опыты показали, что тропоксин не обладает адрено-, холиноблокирующей и антигистаминной активностью.

В соответствии с требованиями к новым лекарственным препаратам необходимо было провести расширенное доклиническое изучение тропоксина.

С этой целью были изучены нейропсихотропные свойства препарата. Исследование тропоксина показало, что он обладает способностью достоверно уменьшать продолжительность сна, вызванного гексеналом, увеличивать горизонтальную активность в открытом поле и сокращать (в 1,5 раза) время иммобилизации («поведенческой беспомощности») в условиях плавательного теста Порсолта. Под влиянием препарата отмечается улучшение выработки/сохранности условного рефлекса пассивного избегания у плохообучаемых животных. Тропоксин уменьшает спонтанную двигательную активность, регистрируемую в актометре. Кроме того, препарат ослабляет судорожное действие тиосемикарбазида и 5-окситриптофана, а в высоких дозах усиливает действие коразола. Тропоксин не обладает анксиолитическим эффектом в условиях конфликтной ситуации и не оказывает противогипоксического, антиамнестического и анальгетического действия.

Таким образом, тропоксин обладает умеренно выраженным психостимулирующим действием. По спектру психостимулирующих эффектов тропоксин отличается от действия типичных психостимуляторов типа амфетамина. Полученные данные о способности тропоксина усиливать действие антагониста ГАМК-бензодиазепинового комплекса коразола и ослаблять судороги, вызываемые 5-окистриптофаном, позволяют предположить вовлечение ГАМК - и серотонинергической нейромедиаторных систем в реализации психотропных эффектов препарата.

Результаты нашего исследования получили подтверждение в работе С.Н. Кожечкина и соавт. (2001), которые установили, что тропоксин у высокоэмоциональных крыс MR, в отличие от крыс с низкой эмоциональностью MNRA, снижает мощность спектра в дельта-диапазоне и увеличивает в тета-, бета! и бета2-диапазонах ЭЭГ. Это свидетельствует о центральном стимулирующем эффекте тропоксина. Вместе с тем, тропоксин подобно анксиолитикам - диазепаму и афобазолу уменьшает количество измененных под влиянием стрессового воздействия физиологического раствора (0,9% NaCl, в/б) параметров ЭЭГ.

Представлялось важным изучить анальгетическую активность тропоксина. Известно, что некоторые агонисты серотонина, в частности, суматриптан, обладают анальгетической активностью. Кроме того, ненаркотические анальгетики используются для купирования приступа мигрени. Ноцицептивные реакции оценивали по стандартным тестам: tail flick- отдергивание хвоста, hot plate - горячая пластинка и электрическая стимуляция хвоста у крыс. Эксперименты показали, что тропоксин не оказывает влияние на болевые пороги у исследуемых животных и, следовательно, не обладает анальгетической активностью.

Далее были проведены фармакокинетические исследования тропоксина на двух видах животных: беспородных крысах-самцах и кошках. Для этой цели была разработана методика количественного определения тропоксина с использованием твердофазного иммуноферментного анализа с использованием кроличьих антител. В качестве твердофазного антигена был взят коньюгат сывороточного альбумина с а-аминотропаном. Специально полученные антитела позволяют с высокой степенью селективности распознать в биопробах химические соединения, имеющие в своей молекуле а-аминотропановую часть тропоксина.

Изучение фармакокинетики тропоксина показало, что в опытах на крысах при внутрибрюшинном введении препарат быстро всасывается в кровеносное русло, распределяется по всем органам и тканям и выводится параллельно скорости выведения препарата с кровью. Характер распределения тропоксина по органам и тканям, а также полное отсутствие неизмененного препарата в моче указывают, что препарат подвергается интенсивному метаболизму. Показано, что основным путем метаболизма является гидролиз молекулы тропоксина по эфирной связи с образованием оксима тропинона и 3,4,5-триметоксибензойной кислоты.

Тропоксин всасывается из желудочно-кишечного тракта и его содержание в крови составляет 36,8%. Изучение экскреции препарата с мочой показало, что за сутки из организма выводится 34,6 % от введенной дозы. Рассчитанные коэффициенты распределения для всех органов, показывают, что наибольшей абсорбционной способностью обладают ткани метаболизирующих и выводящих органов — печени и почек, где уровнь концентрации тропоксина в 15-25 раз больше, чем в крови. Тропоксин преодолевает гематоэнцефалический барьер и в течение полутора часов уровень концентрации тропоксина в мозге выше, чем в крови. Процесс выведения препарата из большинства органов идет со скоростью, равной или близкой скорости выведения его с кровью.

При доклиническом изучении безопасности препарата тропоксин на крысах и кроликах было установлено следующее. По данным изучения «хронической» токсичности при ежедневном введении препарата в течение шести месяцев в дозах 20 мг/кг внутрь (терапевтическая доза) и 400 мг/кг внутрь (двадцатикратно превышающая терапевтическую дозу) было установлено, что тропоксин не вызывает изменений ЭКГ, поведенческих реакций, гематологическим и клинико-биохимических параметров крови и мочи, а также по данным гистоморфологического изучения внутренних органов препарат не оказывает отрицательного влияния на жизненноважные органы и системы организма экспериментальных животных. Тропоксин не обладает местнораздражающим действием.

При изучении специфических видов токсичности было установлено, что тропоксин не обладает репродуктивной токсичностью, иммунотоксическим и мутагенным действием. При изучении аллергенных свойств препарата было установлено, что у 20% иммунизированных тропоксином животных имеются кожносенсибилизирующие антитела, что говорит о возможной индивидуальной чувствительности животных к препарату.

Таким образом, изучение «хронической токсичности» тропоксина на двух видах животных показало, что препарат не вызывает существенных функциональных и структурных нарушений в органах и системах организма и он может быть рекомендован для проведения клинического изучения без каких-либо ограничений и противопоказаний.

В соответствии с вышеизложенным подготовленные нами материалы по препарату тропоксин были представлены в Фармакологический Государственный комитет МЗ РФ и получено разрешение (протокол №6 от 02 июля 1991 года) на проведение клинических испытаний тропоксина в качестве средства для лечения мигрени.

Клиническое изучение тропоксина, проведенное на кафедре неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского медицинского университета им.акад. И.П.Павлова, с использованием двойного слепого, плацебо контролируемого исследования позволило выявить высокую эффективность тропоксина при межприступном лечении больных мигренью. Было показано, что тропоксин снижает частоту приступов с 3-4 в контроле до 1,3 в месяц (р<0,001), что достоверно меньше, чем при приеме плацебо (2,0 приступа ежемесячно, р<001). Снижение частоты приступов мигрени более, чем на 50% от исходного уровня было выявлено у 73% больных. Продолжительность мигренозной головной боли на фоне приема тропоксина сократилась в среднем с 32 часов до 5 часов (р<001), а в группе больных, получавших плацебо с 28 часов до 17 часов. Интенсивность головной боли достоверно уменьшалась к концу курса лечения тропоксином, в среднем, с 2,7 до 0,8 баллов. По эффективности (урежение частоты приступов, уменьшение интенсивности и продолжительности головной боли) тропоксин имеет сходство с пропранололом, пизотифеном и амитриптилином, широко применяемыми для лечения больных мигренью в межприступный период (Амелин А.В., 2000; Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А., 2001; Амелин А.В., Игнатов Ю. Д., 2003). Вместе с тем в отличие от пропранолола и аминтриптилина тропоксин не обладает характерными для них побочными эффектами. Тропоксин не оказывет влияние на адренорецепторы и не обладает выраженной нейропсихотропной активностью.

Таким образом, полученные нами в эксперименте данные, свидетельствующие о выраженной противомигреневой активности тропоксина, получили подтверждение в неврологической клинике.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Ганьшина, Тамара Сергеевна, 2004 год

1. Агапов Ю.Я. Кислотно-щелочной баланс. // Москва, Медицина -1968.

2. Александров П.Н., Александрии В.В., Хугаева В.К. Методика биомикроскопии пиальных микрососудов через твердую мозговую оболочку. //Пат.физиология 1989 - №6 - с.54-55.

3. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Мигрень. // Клинич. фармакол. и терапия -1997 т.6 - №3 - с.82-86.

4. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Мигрень (патогенез, клиника и лечение) // Санкт-Петербургское мед. из-во 2001.

5. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Тропоксин новое средство для межприступного лечения мигрени. // Тез. 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" - 2003 - ч.1 - с.27.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. // Рига 1963.

7. Бендиков Э.А. Влияние аминазина, ипразида и нитроглицерина на коронарное кровообращение в условиях экспериментального спазма сосудов сердца // Фармакол. и Токсикол. 1964 - т.27 - с.659-699.

8. Бендиков Э.А., Бутузов В.Г., Мирзоян Р.С. О механизме действия пропранолола на центральные процессы регуляции кровообращения. // Фармаколо и токсикол. 1969 - №6 - с.678-683.

9. Бендиков Э.А., Бутузов В.Г. Фармакологические воздействия на адренергические процессы регуляции деятельности сердечнососудистой системы // Фармакология моноаминергических процессов Москва - Медицина - 1971 - с.24-78.

10. Бутузов В.Г. Влияние катехоламинов и серотонина на центральные процессы формирования сосудодвигательных рефлексов. // Дис. канд. М. 1970.

11. Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. // J1. Наука 1976 - с.1-191.

12. Вейн A.M., Колосова О.А., Яковлев Н.А., Слюсарь Т.А. Мигрень. // М.- 1995-С.1-180.13.3акусов В.В., Каверина Н.В. Фармакологические воздействия на адренергические механизмы регуляции кровообращения сердца. // Кардиология 1967 - №11 - с.45-54.

13. Каверина Н.В., Розонов Ю.Б. Рефлекторные ответы в сердечных симпатических нервах и их изменения под влиянием морфина. // Бюлл. экспер. биол. 1982 - т.2 - с.60-64.

14. Колосова О.А., Осипова В.В. Современные аспекты клиники и патогенеза мигрени. // Невропат, и психиатр. 1991 - №5 - с. 104-106.

15. Ланский В.П. Влияние серотонина, его предшественника и некоторых метаболитов на мозговое кровообращение. // Автореф. канд. диссерт., Москва 1968.

16. Лиманский Ю.П. Физиология боли. // Киев. Здоров'я - 1986 - с.1-96.

17. Лиманский Ю.П. Рефлексы ствола головного мозга. // Киев — Наукова думка 1987 - с. 1-239.

18. Машковский М.Д., Шварц Г.Я. Антигистаминные и антисеротониновые свойства сложных эфиров тропина. // Фармакол. и токсикол. 1979 - т. 42 - №1 - с. 3-7.

19. Мирзоян Р.С. Анализ функционального значения различных артериальных систем мозга методом раздельной двухсторонней перфузии. // Физиол.ж.СССР 1973 - т. 6 - с.966-969.

20. Мирзоян Р.С. О неодинаковой чувствительности артериальных систем мозга к норадреналину. // Бюлл. экспер. биол. 1976 - №1 - с. 47-49.

21. Пидевич И.Н. Фармакология серотонинореактивных структур. // Москва, Медицина 1977 - 280с.

22. Прусинский А. Мигрень. // Москва, Медицина 1979.

23. Розанов Ю.Б. Роль центральных моноаминергических механизмов в действии некоторых фармакологических веществ на симпатический тонус и вазомоторные рефлексы. // Дис. канд. М.- 1968.

24. Рябцева Е.Н. Флоуметры фирмы "Transonic System Inc." // В сб. " Методология флоуметрии", Москва — 1998 с. 7-19.

25. Саркисов К.Г., Дужак Г.В. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах. // Методология флоуметрии 1999 -вып.З - с.9-13.

26. Тодоров Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. // София 1961.

27. Топчян А.В., Мирзоян Р.С., Баласанян М.Г. Локальная ишемия мозга крыс, вызванная перевязкой средней мозговой артерии. // Эксперим. и клин, фармакол. 1996 - т.59 - № 5 - с.62-64.

28. Хаютин В.М., Данчаков В.М., Цатуров В.Л. Перфузионный насос для измерения сопротивления (тонуса) сосудов. // Бюлл. экспер. биол. 1958 - т. 45 - №2 - с. 117-121.

29. Черняк З.В., Зенков Л.Р., Яхно Н.Н. Контингентное негативное отклонение при головных болях у детей. // Журнал неврологии и психиатрии 2003 - т. 103 - №6 - с. 19-24.

30. Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Алексеев В.В. Головная боль. // Москва -2000- 150с.

31. Яхно Н.Н., Соколова Е.Д., Маневич Т.М. Клинико-психологические особенности детей и подростков с хроническими головными болями.

32. Тезисы научно-практической конференции "Клинические и теоретические аспекты бол и". Москва — 2001 - с.67-68.

33. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. // Ред. Яхно Н.Н. и Штульман Д.Р. — Медицина 2003 -744с.

34. Ablad В., Dahlof С. Migraine and P-blockade: modulation of sympathetic neurotransmission. // Cephalalgia 1986 -v.6 - p.7-13.

35. Abrahamowski et al. Localization of the 5-hydroxytryptophan2c receptor ptotein in human and rat brain using specific antisera. // Neuropharmacol. -1995-v. 34 p.1635.

36. Adham N., Romanienko P., Hartig P., Weinshank R.L., Branchek T. The rat 5-hydroxytryptamineiB receptor is the species homologue of the 5-hydroxytryptamineiop receptor. // Mol.Pharmacol. 1992 - v.41 - p. 1-7.

37. Adly C., Straumanis J., Chesson A. Fluoxetine prophylaxis of migraine. // Headache 1992 - v. 32 - p. 101-104.

38. Alafaci C., Cowen Т., Crockard H.A. Burnstock G. Cerebral perivascular serotoninergic febres have a peripheral origin in gerbils. // Brain Res. Bull. —1986-v.l6-p.303-304.

39. Aldeeb S.M., Biary N., Bahou Y., Aljaberi M., Khoja W. Flunarizine in migraine: a double-blind placebo-controlled study (in a Saudi population). // Headache 1992 - v.32 - p.461-462.

40. Amery W.Y., Waelkens J. Prevention of the last chance: an alternative pharmacological treatment of migraine // Headache 1983 — N23 — p.37-38.

41. Andersson K., Vinge E., Beta-adrenoceptor blockers and calcium antagonists in the prophylaxis and treatment of migraine. // Drugs 1990 -v.39 - p. 355-373.

42. Andersson P.G. ВС 105 and deseril in migraine prophylaxis: a double-blind study. // Headache 1973 - v. 13 - p.68-73.

43. Andersson P.G., Dahl S., Hansen J.H., Hansen P.E., Hedman C., Kristensen T.N., de Fine Olivarius B. Prophylactic treatment of classical and nonclassical migraine with metoprolol: a comparison with placebo.//Cephalalgia. 1983 - v.3 -p.207-212.

44. Andersson P.G., Peterson E.N. Propranolol and femoxetin, a 5HT-uptake inhibitor, in migraine prophylaxis: a double-blind crossover. // Acta Neurol. Scand. -1981 v.64 - p.280-288.

45. Ansel E., Fazzone Т., Festenstein R., Johnson E.S., Thavapalan M., Wilkinson M., Wozniak I. Nimodipine in migraine prophylaxis. // Cephalalgia 1988 - v.8 - p.269-272.

46. Antony M., Hinterberger H., Lance J.W. Plasma serotonin in migraine and stress. // Arch. Neurol. 1967 - N16 - p.544.

47. Antony M., Hinterberger H., Lance J.W. The possible relationship of serotonin to the migraine syndrome. // Res. Clin. Stand. Headache 1969 -v.2-p.29.

48. Antony M., Lance J.W. Monoamine oxidase inhibition in the treatment of migraine. //Arch. Neurol. 1969 - v.21 - p.263-268.

49. Aukland K. Hydrogen polarography in measurement of local blood flow: theoretical and empirical basis. // Acta Neurol. Scand. 1965 -v.l4.Suppl.-p. 42-45.

50. Ayvajiki K., Okamura Т., Toda N. Involvement of nitric oxide in endotelium-dependent, phasic relazation caused by histamine in monkey cerebral arteries. // Jpn. J.Pharmacol. 1992 - v.60 -p.357-362.

51. Bank J. A comparative study of amirtiptyline and fluvoxamine in migraine prophylaxis. // Headache 1994 - v. 34 - p.476-478.

52. Barlow C.F. Headaches and migraine in children. // Philadelphia: JB Lipincott 1984.

53. Barret A. Therapeutic potential of 5-HT2 antagonists. // Drug News and Perspectives 1992 - v.5 - p.453.

54. Barrie M.A., Fox W.R., Weatherall M., Wilkinson M.I.P. Analysis of symptoms of patients with headaches and their response to treatment with ergot derivates. // Q J. Med. 1968 - v. 146 - p.319-336.

55. Baxter G., Kennett G., Blaney F., Blackburn T. 5-HT2 receptor subtypes: a family reunted. // Tips 1995 - v. 16 - p. 105-110.

56. Baxter G.S., Murphy O.E., Blackburn T.P. Further characterization of 5-hydroxytryptamine receptors (putative 5-HT2B) in rat stomach fundus longitudinal muscle. // Br. J. Pharmacol. 1994 - v. 112 - p.323-331.

57. Beer M.S., Heald M.A., McAllister G., Stanton J.A. Pharmacological characterisation of a cloned dogs 5-HTiB receptor cell line. // Eur. J. Pharmacol. 1998-v. 306 - p.l 17-121.

58. Behan P.O. Prophylactic treatment for migraine: a comparison of pizotifen and clonidine. // Cephalalgia 1985 - v.5 - p.524-525.

59. Behan P.O., Reid M. Propranolol in the treatment of migraine. // Practitioner 1980 - v.224 - p.201-204.

60. Bellavance A.J., Meloche J.P. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo in migraine prophylaxis. // Headache — 1990 v.30 - p.710-715.

61. Benloucif S., Keegan M.J., Galloway M.P. Serotonin-facilitated release in vivo: pharmacological characterization. // J.Pharmacol. Ezp. Ther. 1993 v.265 — p.373-377.

62. Bess A., Comet В., Dupui P., Guell A., Arne-Bes M.C., Geraund G. Antimigraine drugs and dopamine hypersensetivity. // In Amery WK., Van

63. Nueten J.M., Wauguier A. (ed.). The pharmacological basis of migraine therapy. London: Pitman Press - 1984 - p.202-212.

64. Blin O., Azulay J.P., Masson G., Aubrespy G., Serratrice G. Apomorphine-induced yawning in migraine patient: enhanced responsiveness. // Clin. Neuripharmacol. 1991 - v.14 - p.91-95.

65. Bockaert et al. 5-HT4 receptors: potential therapeutic implications inn neurology and psychiatry. // CNS Drugs 1994 - v.l - p.6.

66. Bonuso S., DiStasio E., Barone P., Steardo L. Timed-release dihydroergotamine in the profilaxis of mixed headache: a study vesus amitriptyline. // Cephalalgia 1983 - v.3 - p. 175-178.

67. Borman R.A., Burleigh D.E. Functional evidence for a 5-HT2b receptor mediating contraction of longitudinal muscle in human small intestine. // Br.J.Pharmacol. 1995 - v.l 14 - p.1525-1527.

68. Brewerton T.D., Murphy D.L., Mueller E.A., Jimersen D.C. Induction of migraine like headaches by the serotonin agonist m-chlorphenylpiperazine. // Clin. Pharmacol. Ther. 1988 - v.43 - p.605-609.

69. Briggs R.S., Millac P.A. Timolol in migraine prophilaxis. // Headache -1979-v.19-p. 379-381.

70. Bruinvels A.T., Palacios J.M., Hojer D. Autoradiographic characterisation and localisation of 5-HTiD compared 5-HTiB binding sites in rat brain. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1993 - v.347 - p.569-582.

71. Buchwalder A., Welch S.K., Peroutka S.J. Excusion of 5HT2A and 5HT2C- receptor genes as candidate genes for migraine. // Headache 1996 - N36- p.254-258.

72. Cady R.K., Sheftell F., Lipton R.B. et al. Effect of early intervention with sumatriptan on migraine pain: retrospective analyses of data from three clinical trials. // Clin. Ther. 2000 - v. 22 - p. 1035-1048.

73. Caillard C.G., Moudot J.C., Blanchard L.J. Etude de l'activile alpha adreolityc de la nicergoline chez le rat en comparison avec de la prazosine. // J.Pharmacol. (Paris) 1981 - v.l2 - p. 101.

74. Cangi F., Boccuni M., Zanotti A., Mailand F., Sicuteri F. Dihydroergokryptine (DEK) in migraine prophylaxis in a double-blind study vs methysergide. // Cephalalgia 1989 - v.9 - p.448-449.

75. Carson M.J., Thomas E.A., Danielson P.E., Sutcliffe J.G. The 5-HT5A serotonin receptor is expressed predominantly in astrocytes in wich it inhibis cAMP accumulation: mechanism of reactive astrocytes. // Glia -1996-v.l7-p.317-326.

76. Carter D., Champney M., Hwang В., Eglen R.M. Characterization of a postjunctional 5-HT receptor mediating relazation of guinea-pig isjlated ileum. // Europ. J. Pharmacol. 1995 - v.280 - p.243-250.

77. Cerbo R., Barbanti В., Buzzi M.G., Fabbrini G., Brusa L., Roberti C. Dopamine hypersensetivity in migraine: role of apomorphine test. // Clin Neuropharmacol. 1997 - v.20 - p.36-41.

78. Cerbo R, Casacchia M, Formisano R, Feliciani M, Cusimano G, Buzzi MG, Agnoli A. Flunarizine-pizotifen single-dose double-blind cross-over trial in migraine prophylaxis. // Cephalalgia. 1986 — v.6 - p. 15-16.

79. Chang J.-Y., Owman C. Immunohistochemical and pharmacological studies on 50HT nerves and receptors in brain vessels. // Acta Physiol. — 1986 v.l27 - Suppl.552 - p.49-53.

80. Chang J.-Y., Owman C., Steinbusch H.W.M. Evidance for sympathetic nerves supplying brain vessels of gunea pig. // Brain Res. 1988 - v.438 -p.237-246.

81. Chapman A., Keane P.E., Meldrum B.S. Mechanisms of anticonvulsant action of valproate. // Prog. Neurobiol. 1982 - v. 19 -p.315-359.

82. Chudler E.H., Dong W. K., The role of the bazal ganglia in niciception and pain. // Cephalalgia 1995 - v.6 -p.15-18.

83. Chugani D.C., Niimura K., Chaturvedi S., Muzik O. Et al. Increased brain serotonin synthesis jn migraine. //Neurology 1999 - v.53 - p.1473-1479.

84. Clitherow J.W., Scopes D.I., Skingle M., Jordan C.C., Feniuk W., et al. Evolution of a novel series of (N,N-dimethylamino)propil. — and piperazinylbenzanilides as the first selective 5-HTjd antagonists. // J. Med. Chem. 1994 - v.37 - p.2253-2257.

85. Connor H.E., Stubbs C.M., Feniuk W., Humphrey P.P. Effect of sumatriptan, a selective 5HTi-like receptor agonist, on pial vessel diametr in anaesthetised cats // J Cereb. Blood Flow Metab.- 1992 v. 12 - N3 - p. 514-519.

86. Couch J.R., Hassanein R.S. Migraine and depression: effect of amirtiptyline prophilaxis. // Am. Neurol. Assoc. 1976 - v.101 - p.234-237.

87. Couch J.R., Hassanein R.S. Amitriptyline in migraine prophilaxis. // Arch. Neurol. 1979 - v.36 - p.695-699.

88. Coven Т., Alafaci C., Crockard H.A., Burnstock Y. 5HT-containing nerves to major cerebral arteries of the gerbil originate in the superior cervical ganglia // Brain Res. 1986 - v.384 - p.51-59.

89. Coven Т., Alafaci С., Crockard H.A., Burnstock Y. Origin and posnatal development of nerves showing 5-hydroxytryptamine-like immunoreactivity supplying major cerebral arteries of the rat. // Neurosci. Lett. — 1987-V.78-p.121-126.

90. Cox D.A., Cohen M.L. 5-Hydroxytryptamine2B receptor signaling in rat stomach fundus: role of voltage-dependent calcium channela, intracellular calcium release and protein kinase C. // J.Pharmacol, and Exper. Therapeutics 1995 - v.272 - p.143-150.

91. Craig D.A., Martin G.R. 5-HTiB receptors mediate potent contractile responses to 5-HT in rat caudal artery. // Br. J. Pharmacol. 1993 - v. 109 -p.609-911.

92. Del-Bene E., Poggioni M., De Tommasi F. Video assesment of yawning induced by sublingual apomorphine in migraine. //Headache 1994 - v. 34 - p. 536-538.

93. Del Zompo M., Lai M., Loi V., Pisano M.R. Dopamine hypersensitivity in migraine: role in apomorphine syncope. // Headache 1995 - v.35 — p.222-224.

94. DenBoer M.O., Villain C.M., Helligers J.P., Humphrey P.P., Saxena P.R. The rjle of 5-HTi-like receptors in the reduction of porcine cranial arteriovenous anastomotic shunting by sumatriptan. // Br.J.Pharmacol. — 1991a v.102 - p.323-330.

95. DenBoer M.O., Villalon C.M., Heiligers J.P., Humphrey P.P., Saxena P.R. The role of 5-HTrreceptors. // Br.J.Pharmacol. 1991b - v. 104 -p.183-189.

96. De Vries P., Villalon C.M., Saxena P.R. Pharmacological aspects of experimetal headache models in relation to acute antimigrane therapy. // Eur. J. of Pharmacol. 1999 - v.375 - p. 61-74.

97. Diamond S., Freitag F.G. A double-blind trial of flunarizine in migraine prophylaxis. If Headache Q 1993 - v.4 - p. 169-172.

98. Diksic M., Yong S.N. Study of the brain serotonergic system with labeled a-methyl-L-tryptophan. // J.of Neurochemistry 2001 - v.78 - p. 1185-1200.

99. Edvinsson L., Degulurce A., Duverger D., MacKenzie E.T., Scatton B. Uddman R. Coupling Between Cerebral Blood Flow and Metabolism: a Role for Serotonin? MacKenzie E.T.(ed.) // L.E.R.S.- v.2 New York, Raven Press - 1984-p.l21-137.

100. Ellis E.S., Byrne C., Murphy O.E., Tilford N.S., Baster G. Meditation by 5-hydroxytryptamine2B receptors of endothelium-dependent relazation in rat jugular vein. // Br.J.PharmacoI. 1995 - v. 114 - p.400-404.

101. Ellis G.L.,Delaney J., De Hart D.A., Owens A. The efficacy of metoclopramide in the treatment of migraine headache. // Ann. Emerg. Med. -1993 v.22 - p.91-105.

102. Epstein M.T., Hockaday J.M., Hockaday T.D.R. Migraine and reproductive hormones throughout the menstrual cycle. // Lancet 1975 -v.l -p.543.

103. Feniuk W., Humphery P.P.A., Watts A.D. 5-Hydroxytryptamine-induced relazation of islated mammalian smooth muscle. // Europ.J.Pharmacol. 1983 - v.96 - p.71-78.

104. Ferrari M.D., Saxena P.R. Clinical and experimental effects of sumatriptan in humans // Trends Pharmacol. Sci. 1993 - N14 - p.l 29134.

105. Fields H.L., Heinricher M.M. Anatomy and physiology of nociception modulatory system. // Phyl. Trans. R. Soc. bond. 1985 - v.308 - p.361-375.

106. Fisher H. A new approach to emergency department therapy of migraine headache with intravenous haloperodol: a case series. // J.Emerg. Med. 1995 - v.13 - p.l 19-122.

107. Forssman В., Lindblad C.J., Zbornikova V. Atenolol for migraine prophylaxis. // Headache 1983 - v.23 - p. 188-190.

108. Forssman В., Henriksson K.G., Kihlstrand S.A. A comparison between ВС 105 and methysergide in the prophylaxis of migraine. // Acta Neurol.Scand.- 1972 v.48 - p.204-212.

109. Forsythe I., Hockaday J.M. Management of childhood migraine. // In: Hockaday J.M.,editor. Migraine in childhood. Landon: Butterwortha — 1988 p.63-74.

110. Fozard J.R. The 5-hydrxytryptamine-nitric oxide connection: the key link in the initialization of migraine? // Arch. Int. Pharmacodyn. 1995 -v.329 - p.l 11-119.

111. Fozard J.R. Serotonin, migraine and platelets. // Drugs and Platelets (Vol.4) / P.A. van Zwieten, E.Schobaum (eds.) Stuttgart: Gustaf Fisher Verlag— 1982-p. 182.

112. Fozard J.R., Gray J.A. 5HTiC receptor activation: A key step in the initation of migraine? // Trends Pharmacol. 1989 - v. 10 - p.307.

113. Fozard J.R., Kalkman H.O. 5-Hydroxytryptamine (5-HT) and the initiation of migraine: new perspectives. // Arch.Phamacol. 1994 - v.350 - p.225-229.

114. Freitag F.G., Diamond S. Nadolol and placebo comparison study in the prophylactic treatment of migraine. // J. Am.Osteopath. Assoc. 1984 -v.84 - p.343-347.

115. Frenken C.W., Nuijten S.T. Flunarizine, a new preventive approach to migraine: a double-blind comparison with placebo. // Clin. Neurol.Neurosurg. 1984 - v.86 - p.17-20.

116. Gaddum J.H., Picarelli Z.P. Two kinds of tryptamine receptors. // Br. J. Pharmacol. 1957 - v.l2 - p.323-328.

117. Garthwaite J. Nitric oxide signalling in the nervous system. // The Neurosciences- 1993 -v.5 -p. 171-180.

118. Garthwaite J., charles S.L., Chess-Williams R. Endotelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suugest a role as intercellular messenger in the brain. // Nature 1988 - v.336 - p.385-388.

119. Gawel M.J., Kreeft J., Nelson R.F., Simard D., Arnott W.S. Comparison of efficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis of migraine. // Can. Neurol.Sci. 1992 - v.19 - p.340-345.

120. Gelmers H.J. Nimodipine, a new calcium antagonist, in the prophylactic treatment of migraine. // Headache 1983 - v.23 - p.106-109.

121. Gerald C., Adham N., Kao H.T., Olsen M.A., Laz T.M., Schechter L.E. et al. The 5-HT4 receptor: molecular cloning and pharmacological charactrization of two splice variants. // EMBO J. 1995 - v. 14 - p.2806-2815.

122. Gerber W.G., Diener H., Scholz E., Niederberger U. Responders and nonresponders to metoprolol, propranolol and nifedipine treatment in migraine prophylaxis: a dose-rabge study based on time-series analysis.// Caphalalgia 1991 - v.l 1 - p. 37-45.

123. Gilman A.G., Rail T.W., Nies A.S. et al. The pharmacological basis of therapeutics. //8th ed. New York: McGraw-Hill 1991.

124. Glusa E. Evidance for 5-HTic receptor mediated endothelium-dependent relaxation of porcine pulmonary arteries. // In 5-Hydroxytryptamine in Primary Headaches (Olesen J, Saxena P.R. eds.), Raven Press, New York. - 1992 - p. 168-172.

125. Glusa E., Richter M. Endotelium-dependent relaxation of porcine pulmonary arteries via 5-HTjc -like receptors. // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 1993 - v.347 - p.471-477.

126. Goadsby P.J. Pathophysiology of Migraine: A desease of Brain // Headache /Goadsby P.J., Silberstein S.D. (eds) Butterworth-Heinemann - 1997 —p.5-25.

127. Goadsby P.J., Lipton R.B., Ferrari M.D. Migraine -current understanding and treatment.// N Engl. J. Med. 2002 - v.346 - N4 -p.257-270.

128. Goldstein J., Dahlof C.G.H., Diener H.C., Olesen J., Schellens R., Senard J.M. etal. Alniditan in the acute treatment of migraine attacks: a subcutaneous dose-finding study. // Cephalalgia 1996 - v. 16 - p.-497-502.

129. Gomersall J.D., Stuert A. Amitriptyline in migraine prophilaxis. Changes in pattern of attacks during a controlled clinical trial. // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1973 - v. 36 - p.684-690.

130. Gordon M.L., Lipton R.B., Brown S.L., Nakraseive C., Russel M., Pollack S.Z. et al. Headache and cortical responses to m-chlorphenylpiperazine are highly correlated. // Cephalalgia — 1993 v. 13 -p.400-405.

131. Gotoh F., Komatsumoto S., Araki N., Gomi S. Noradrenergic narvous activity in migraine. // Arch. Neurol. 1984 - v.42- p.951-955.

132. Graham J.R., Wolff H.G. Mechanism of migraine headache and action of ergotamine tartrate. // Arch. Naurol. Psych. 1938 - N 39 - p.737-763.

133. Gray D.W., Marshall I. Human alpha-cartition gene-related peptide stimulates adenilate cyclase and guanilate cyclase and relaxes rat tharacic aorta by releasing nitric oxide. // Brit. J. Pharmacol. — 1992 — v. 107 -p.691-696.

134. Griffith S.G. Lincoln J., Burnstock G. Serotonin as neurotransmitter in cerebral arteries. // Brain Res. 1982 - v. 247 - p.3 88-392.

135. Grotemeyer K.H., Schaeafinski H.W., Schlake H.P., Husstedt I.W. Acetylsalicylic acid vs metoprolol in migraine prophilaxis: a double-blind crossover study. // Headache 1990 - v.30 - p. 639-641.

136. Gulbenkian S., Cunha e Sa, Barosso P.C., Edvinsson L. Innervation of intracranial blood vessels // In: Edvinsson L. (Ed.) Migraine and headache pathophysiology. Martin Dunitz, London 1999 - p. 17-30.

137. Gustafson E.L., Durkin M.M., Bard J.A., Zgombick J., Branchek T.A. A receptor auturadiographic and in situ hybridization analysis of the distribution of the 5-ht7 receptor in rat brain. // Br. J. Pharmacol. — 1996 -v.117 -p.657-666.

138. Hagan J.J., Slade P.D., Jefferty P., Hatcher J.P., Middlemiss D.N. Stimulation of 5-HT.B receptors causes hypothermia in the gunea pig. // Eur.J. Pharmacol. 1997 - v.331 - p. 169-174.

139. Hakkarainen H., Allonen H. Ergotamine vs metoclopramide vs their combination in acute migraine atacks. // Headache 1982 - v.22 - p.10-12.

140. Hartig P.R., Hoyer D., Huphrey P.P.A., Martin G.R. Alignment of receptor nomenclature with the humen genome: classification of 5-HT1B and 5-HT1D reseptor subtypes. // Trends Pharmacol.Sci.- 1996 v. 17- p. 103-105.

141. Heitz Ch., Descombes J.-J., Miller R.C., Stoclet J.-Cl. a- Adrenocepto antagonistic and calcium antagonistic effects of nicergoline in the rat isolated aorta. // Eur. J. Pharmacol. 1986 - v.123 - p. 279-285.

142. Hering R., Kuritzky A. Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a double-blind study versus placebo. // Cephalalgia 1992-v.12 - p.81-84.

143. Herzog A.G. Continuous bromcriptine therapy in menstrual migraine // Neurology 1997 - v.48 - p. 101 -102.

144. Heyck H. Bole glow, PZWL, Warszawa 1960.

145. Hoyer D., Clarke D.E., Fozard J.R., Hartig P.R., Martin G.R., Mylecharane E.J. et al. International Union of Pharmacology classification of receptors of 5-hydroxytryptamine (serotonin). // Pharmacol. Rev.- 1994 v.46 - p. 157-203.

146. Hoyer D., Martin G. 5HT Receptor Classification and Nomenclature: Towards a Harmonization with the Human Genome. // Neuropharmacol. -1997 v. 36 - N4/5 - p.419-428.

147. Huchet A.M., Mouille P., Chelly V., Lucet B. et al. Effects of nicergoline on the cardiovascular system of dogs and rats. // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1981 -v.3 - p.677-691.

148. Hudgson P., Foster J.B., Newell D.J. Controlled trial of demigran in the prophylaxis of migraine. // Br.Med.J. 1967 - v.2 - p.91-93.

149. Huguet F., Biziere K., Breteau M., Narcisse G. Effects de la nicergoline sur divers neurorecepteurs centraux; profil neurochimique. // J/Pharmacol. (Paris) 1980 - v.l 1 - p.257-267.

150. Humphrey P.P., Feniuk W., Perren M.J., Connor H.E., Oxford A.W., Coates L.H., Butina D. GR43175, a selective agonist for the 5-HT rlike receptor in dog isolated saphenous vein. // Br.J.Pharmacol. 1988 - v.94 -p.1123-1132.

151. Iversen H.K., Olesen J., Tfelt-Hansen P. Intravenous nitroglicerin as an experimental model of vascular headache. Basic Characteristics. // Pain -1989 — v.38 p. 17-24.

152. Jacobs H. A trial of opipramol in the treatment of migraine. // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1972 - v.35 - p.500-504.

153. Jakowski A., Crockard H.A., Burnstock G. Serotonergic nerves of the major cerebral vessels largely reflect a sympathetic nerve 5-HT uptake. // J. Cerebral Blood Flow and Metab. 1989 - v.9 Suppl.l - p.667.

154. Jensen R., Brink Т., Olesen J. Sodium valproate has prophylactic effect in migraine without aura: a triple-blind placebopcontrolled crossover study. // Neurology 1994 - v.4- p.241-244.

155. Jerman J.C., Brough S.J., Gager Т., Wood M., Coldwell M.C. et al. Pharmacological characterosation of 5-HT2 receptor subtypes. // Eur. J. of Pharmacol.-2001 v. 414 -p.23-30.

156. Johannsson V., Nilsson L.R., Widelius Т., Javerfalk Т., Hellman P., Akesson J.A.et al. Atenolol in migraine prophilaxis: a double-blind crossover multicentre study. // Headache 1987 - v. 27 - p.372-374.

157. Johnson K.W., Schaus J.M., Durkin M.M., Audia J.E., Kaldor S.W., Flaugh M.E. et al. 5-HT1F receptor agonists inhibit neurogenic dural inflammation in guinea pigs. // Neuroreport 1997- v.8 - p.2237-2240.

158. Jones J., Sklar D., Dougherty J., White W. Randomized double-blind trial of intravenous prochlorperazine for the treatment of acute headache. // JAMA 1989 - v.261 - p.l 174-1176.

159. Joutel A., Bousser M.G., Biousse V., Labauge P. Et al. A gene for familial hemiplegic migraine maps to chromosome 19. // Nat Genet 1993 — v.5 - p.40-45.

160. Kalkman H.O. Minireview: is migraine prophylactic activity caused by 5-HT2B or 5-HT2C receptor blockade? // Life Sci.- 1994 v.54 - p.641- 644.

161. Kangasniemi P., Andersen A.R., Andersson P.G., Gilhus M.E.,Hedman C., Hultger M. Et al. Classic migraine effective prophylaxis with metoprolol.//Cephalalgia. 1987- v.7 - p.231-238.

162. Kangasniemi P.J., Nyrke Т., Lang A.H., Petersen E. Femoxetine a new 5HT uptake inhibitor - and propranolol in the prophilactic treatment of migraine. // Acta Neurol.Scand. - 1983 - v. 68 - p.262-267.

163. Kappius R.E.K., Goolkasian P. Group and menstrual phase effect in reported headaches among college students. // Headache 1987 - v.21 — p.491.

164. Karlsberg P., Elliot H.W., Adams J.E. Effect of various pharmacologic agents on cerebral arteries. //Neurology — 1963 — v. 13 -p.772-778.

165. Kawahara F., Saito H., Katsuki H. Inhibition by 5-HT7 receptor stimulation of GABAa receptor-activated current in cultured rat suprachiasmatic neurons. // J. Physiology 1994 - v.478 - p.67-73.

166. Kellstein D.E., Lipton R.B., Geetha R. et al. Evalution of a novel solubilized formulation of ibuprofen in the treatment of migraine headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. // Cephalalgia 2000 - v.20 - p.233-243.

167. Kelly A.-M. Migraine: pharmacotherapy in the emergency department. // J. Accid. Emerg. Med. 2000 - v. 17 - p.241-245.

168. Kennet G.A., Bright F., Trail В., Blackburn T.P., Sabger G.J. Anxiolytic-like actions of the selective 5HT4-receptor antagonists SB204070A and SB207266A in rats. // Neuropharmacol. 1997 - v.36 -N4-5 — p.707-712.

169. Kennet G.A., Wood M.D., Bright F., Trail В., Rilley G., Holland V. et al. SB 242084, a selective and brain penetrant 5-HT2C receptor anragonist. // Neuropharmacol. 1997 - v.36 - N4-5 - p. 609-620.

170. Klapper J. A. An open label crossover comparison of divalproex sodium and propranolol HC1 in the prevention of migraine headaches. // Headache 1995 - v.5 - p.50-53.

171. Klapper J.A. Divalproex sodium in migraine prophylaxia: a dose-controlled study. // Cephalalgia 1997 - v. 17 - p.103-108.

172. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. // Biochem: J. 1994 - v.298 - p.249-258.

173. Koella W.P. CNS-related (side-)effects of p-blockers with special reference to mechanisms of action. // Eur.J.Clin.Pharmacol. 1985 -v.28 -p. 55-63.

174. Krabbe A.A., Olesen J. Headache provocation by continuous infusion of histamine: clinical results and receptor mechanisms. // Pain — 1990 N8 -p.253.

175. Lance J.W., Anthony M., Gonski A. Serotonin, the carotid body and cranial vessels in migraine. // Arch. Neurol. 1967 — N16 - p.553.

176. Lance J.W. Mechanism and management of headache. London 1982.

177. Lance J.W., Fine R.D., Curran D.A. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. // Med. J. Aust. -1963 v.l -p.814-818.

178. Langohr H.D., Geber W.D., Koletzki E., Mayer K., Schroth G. Clomipramine and metoporolol in migraine prophilaxeis: a double-blind crossover study. // Headache 1985 - v.25 - p. 107-113.

179. Leao A.A.P. Speading depression of activity in the cerebral cortex. // J. Neuripgysiol. 1944 - v.7 - p.359-390.

180. Lembeck F. Peripheral subctance P neurones: afferent, efferent or both function? // In Scrabanaek P., Powell D. (eds.) : Subctance P Dublin, Boole - 1983-p.81-85.

181. Levitt В., Duckies S.P. Evidance against serotonin as a vasoconstrictor neurotransmitter in the rabbit basilar artery. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1986-v. 238-p.880-885.

182. Limmoroth V., Curter F.M., Moskowitz M.A. Neurotransmitters and neuropeptides in headache // Curr. Opin/ Neurol. 1996 -N9 -p.211-213.

183. Louis P.A. A double-blind placebo-controlled prophylactic study of flunarizine (Sibelium) in migraine. // Headache 1981 - v.21 - p.235-239.

184. Louis P., Spierings E.L. Comparison of flunarizine (Sibelium) and -pisotifen (Sandomigran) in migraine treatment: a double-blind study. // Cephalalgia 1982 - v.2 - p. 197-203.

185. Lowe R.F., Gilboe D.D. Canine cerebrovascular response to nitroglicerin, acetilcholine, 5-hydroxytryptamine and angiotensin. // Am.J.Physiol. 1973- v.225 -N6 - p.1333-1338.

186. Lucking C.H., Oestreich W., Schmidt R., Soyka D. Flunarizine vs propranolol in the prophylaxis of migraine: two double-blind comparative studies in more than 400 patients. // Cephalalgia 1988 - v.8 - p.21-26.

187. Lugaresi A., Montagna P., Gallasi R., Lugavesi E. Extrapyramidal syndrome and depression induced by flunarizine. // Eur.Neurol. 1988 -v.28 — p.208-211.

188. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. The endotelium: Modulator of cardiovascular functuins. // CRC Press, Ann Abor, Boston 1990.

189. Maassen VanDenBrink A., Reekers M., Bax W.A., Ferrari M.D., Saxena P.R. Coronary side-effect potential of current and prospective antimigraine drugs. // Circulation 1998 - v.98 - p.25-30.

190. Maclennan S.J., Martin G.R. Comparison of the effects of methylergometrina with GR 43175 on feline carotid blood flow distribution. // Br.J.Pharmacol. 1990 - v.99 - p.221.

191. Marco E.J., Balfagon g., Salaces M., Sanchez-Ferrer C.F., Narin J. Serotonergic innervation of cat cerebral arteries. // Brain Res. 1985 -v.338 — N1 - -p. 137-139.

192. Marco E.J., Marin J., Salaces M., Rivilla F., Bugros J. Bilateral innervation of the cerebral arteries by the superior cervical ganglion in cats. // J. Neurosurg. 1980 - v.53 - p.88-91.

193. Martin G.R. Vascular receptor for 5-hydroxutriptamine:distribution, function and classification // J.Pharmacol, and Ther. 1994 - v.62 - p.283-324.

194. Martin G.R. Serotonin Receptor Involvement in the Pathogenesis and atreatment of Migraine // Blue Books of Practical Neurology / Goadsby P.J/, Silberstein S.D. (eds.) v.17 Headache Boston: Butterworth-Heinemann - 1997 - p.25-38.

195. Martin G.R. 5-Hydroxytryptamine receptors. // The IUPHAR receptor Compendium 1998 - p. 167-184.

196. Mathew N.T. Prophilaxis of migraine and mixed headache. A randomized controlled study. // Headache 1981 - v.21 - p. 105-109.

197. Mathew N.T. Gabapentin in migraine prophylaxis. // Cephalalgia -1996-v.l6-p.367.

198. Mathew N.T., Rapoport A., Saper J., Magnus 1., Klapper J., Ramadan N. et al. Efficacy of gabepentin in migraine prophilsxis. // Headache -2001 -v.41 p.l 19-128.

199. Matsubara Т., Moskowitz M.A., Huang Z. UK-14,304 R(-)-a-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein extravasation within dura mater by prejunctional mechanisms // Eur/ J/ Pharmacol. 1992 -N224-p. 145-150.

200. Mauskop A., Altura B.M. Role of magnesium in the pathogenesis and treatment of migraines. // Clin. Neurosci. 1998 - v.5 - p.24-27.

201. May A., Ophoff R.A., Terwindt G.M., et al. Familial hemiplegic migraine locus on 19pl3 is involved in the common forms of migraine with and without aura // Hum Genet 1995 - N96 - p.604-608.

202. McGregor A., Wilkinson M., Bancroff K. Domperidone plus paracetomol in the treatment of migraine // Cephalalgia 1993 - v. 13 -p. 124-127.

203. Mendenopoulos G., Manafi Т., Logothetis I., Bostantjopoulou S. Flunarizine in the prevention of classical migraine: a placebo-controlled evaluation. // Cephalalgia 1985 - v.5 - p.31-37.

204. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, patophysiology and pharmacology // Pharmacological Rev. 1991 - v.72 — p.109-142.

205. Monro P., Swade C., Coppen A. Mianserin in the prophilaxis of migraine: a double-blind study. // Acta Psychiatr. Scand. 1985 - v.72 -p.98-103.

206. Morikawa E., Ginsberg M.D., Dietrich W.D., Busto R. Posischemic (S)-emopamil therapy ameliorates focal ischemic brain injury in rats. // Stroke —1991 v.22-p.355-360.

207. Moskwoitz M.A. Neurobiology of vascular head pain // Ann/ Naurol. -1984-N4-p.l57.

208. Moskowitz M.A. Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine. // Trends Pharmacol. Sci.-1992 v.13 - p.307-311.

209. Moskwitz M.A., Cuter F.M., 1993

210. Muller-Schweinitzer E., Weidmann H. Basic pharmacological properties. // In: Berde В., Schlid H.O., editors. Ergot alkaloids and related compounds. Handbook of experimental pharmacology, Berlin:Springer-Verlag. 1978 - v.49 - p.87-232.

211. Mylecharane E.J., Misbach J., Duckworth J.W., Lance J.W. Effects of metysergide, pizotifen and ergotamin in monkey cranial circulation. // Eur. J. Pharmacol 1978 - v.48 -p.1-9.

212. Nakayama H., Ginsberg M.D., Dietrich W.D. (S)-emopamil, a novel calcium channel blocker and serotonin S2 antagonist, markedly reduces infarct size following middle cerebral artery occlusion in the rat. // Neurology 1988-v. 38-p. 1667-1673.

213. Nattero G., Biale L., Savi L. Lizuride and pizotifen in the treatment of migraine without aura // Cephalalgia 1991 - Suppl.l 1 - p.445-447.

214. Nichols F.T., Mawad J.P., Stein B. Focal headache during balloon inflation in the internal carotid and middle cerebral arteries. // Stroke -1990-N21 p.555.

215. Noone J.F. Clomipramine in the prevention of migraine. // J.Int.Med.Res. 1980 - v.8 - p.49-52.

216. Nyholt D.R., Curtain R.P., Gaffney P.T. et al. Migraine association and linkage analyses of the human 5-hydroxytryptamine (5HT2A) receptor gene // Cephalalgia 1996 - N16 - p.490-493.

217. Oldman A.D., Smith L.S., McQual H.J., Moore R.A. Pharmacological treatments for acute migraune: quantitative cyctemic review. // Pain 2002 - v.97 — p.247-257.

218. Olerud В., Gustavsson C.L., Furberg B. Nadolol and propranolol in migraine management. // Headache 1986 - v.26 - p. 490-493.

219. Olesen J., Larsen В., Lauritzen M. Focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired activation of rCBF in classic migraine. // Ann.Naurol. 1981 - v. 9 - p. 344-352.

220. Olesen J. Cerebral blood flow in migraine with aura // Pathol. Biol. -1992-N40 (4)-p.318-324.

221. Olesen J., Iversen H.K., Thomson L.L. Nitric oxide suprasensitivity: a possible molecular machanism of migraine pain // Neuroreport. 1993 -N4-p. 1027.

222. Olesen J., Thomson L.L., Iversen H.K. Nitric oxide is key molekule in migraine and other vascular headaches. // Trends in Pharmacol. Sci. —1994 — v.15 -p.149-153.

223. Olesen J., Thomson L.I., Lassen L.H., Jansen-Olesen i. The nitric oside hypothesis of migraine and other vascular headaches. // Cephalalgia1995 — v. 14 p.94-100.

224. Olesen J., Thomson L.L., Lassen L.H. The possible involvement of Nitric Oxide in Migraine. // Towards Migraine 2000/ F.C.Rose (ed.) — Amsterdam:Elsever 1996 - p .111 -139.

225. Olsson J.E., Behring H.C., Forssman В., Hedman C., Hedman G., Johansson F. Et al. Metoprolol and propranolol in migraine prophilaxis: a double-blind multicenter study.// Acta Neurol.Scand. 1984 - v.70 - p. 160180.

226. Orholm M., Honor P.F., Zeeberg I. A randomized general practice group-comparative study of femoxetine and pkacebo in the prophylazis of migraine. //Acta Neurol.Scand. 1986 -v.74 - p.235-239.

227. Ostfeld A.M., Wolff H.G. Studies on headache: arterenol (norepinephrine) and vascular headache of migraine type. // Arch. Neurol. Psychiatry 1955 - N74 - p. 131.

228. Pakalnis A. New avenues in treatment of paediatric migraine: a review of the literature. //Family Practice 2001 - v.18 -N1 -p.101-106.

229. Pauwels P.J. Pharmacological properties of a putative antagonist GR127935. // CNS Drug Rev. 1996 - v.2 - p.415-428.

230. Peatfield R.C., Fozard J.R., Rose F.C. Drug treatment of migrain. // Handbook of Clinical Neurology /F.C. Rose (ed.) New York: Elsevier -1986 - v.4 - p. 173-216.

231. Pedersen E., Moller C.E. Methysergide in migraine prophylaxis. // Pharmacol. Ther. 1966 - v.7 - p.520-526.

232. Peroutka S.J. The Pharmacology of Current Ant-Migraine Drugs. // Headache 1990 - v.30 Suppl.l - p.5-11.

233. Peroutka S.J., Snyder S.H. Multiple serotonin receptors: differentialл ^ оbinding of Н-5-hydroxytryptamine, H-lysergic acid dietylamide and H-spiroperidol. // Mol .Pharmacol. 1979 - v.16 - p.687-680.

234. Pietrobon D., Stressing J. Neurobiology of migraine // Nature Reviews/Neuroscience 2003 - v.4 - p.386-398.

235. Pini L.A., Ferrari A., Guidetti G., Galetti G., Sternieri E. Influence of flunarizine on the altered electronystagmographic (ENG) recordings in migraine. // Cephalagia 1985 - v.5 - p.173-175.

236. Potter D.L., Hart D. E., Calder C.S., Storey J.R. A double-blind, randomized, placedo-controlled, parallel study to determine the efficacy oftopiromate in the prophylactic treatment of migraine. // Neurology 2000 -v.54 - p. A15 (Abstract).

237. Pradalier A., Clapin A., Dry J. Treatment review: nonsteroid antiflammatory drugs in the treatment and long-term prevention of migraine attacks. // Headache 1988 - v.28 - p.550-557.

238. Prehn J.H.M., Backhaus C., Karkoute C. et al. Neuroprotective properties of 5HT1A receptor agonists in rodent models of focal and global cerebral ischemia. // Eur. J. Pharmacol. 1991 - v.203 - p.213-222.

239. Presthus J. ВС 105 and methysergide (Deseril) in migraine prophylaxis. //Acta Neurol. Scan. 1971 - v.47-p.514-518.

240. Rabkin R., Stables D.P., Levin N.W., Suzman M. The prophylactic value of propranolol in angina pectoris.// Am.J.Cardiol.- 1966 v. 18- p. 370-383.

241. Rail T.W., Schleifer L.S. Drugs effective in the therapy of epilepsies.// In: Gilman A.G., Rail T.W., Taulor P., editors Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 8th end.New York: Pergamon Press.- 1990 -p.436-462.

242. Ramadan N.M., Silberstein S.D., Freitag F.G., Gilbert T.T., Frishberg B.M. Evidenced-based guidelines for migraine headache in the primary care setting: pharmacological management for prevention of migraine. http//www.neurology.org 2000.

243. Rascol A., Montastruc J.L., Rascol O. Flunarizine varsus pizotifen: a double-blind study in the prophylaxis of migraine. // Headache 1986 -v.26 - p.83-85.

244. Raskin N., Raskin N., editors. // Headache, 2nd edn. New York: Churchill Livingstone 1988 - p.229-230.

245. Rasmussen B.K. Epidemiology of Headache in Europe. // Headache Classification and Epidemiology (J.Olesen ed.) New York:Raven Press -1994- p.231-237.

246. Read S.J., Parrsons A.A. Cortical speading depression and migraine // In: Edvinsson L.(Ed.) Migraine and Headache Pathophysiology. Martin Dunitz, London 1999 - p.81-92.

247. Richelson E. Antidepressants and brain neurochemistry. // Mayo Clin Proc. 1990 - v.65 - p. 1227-1236.

248. Richardson B.P., Engel G., Donatsch P., Stadler P.A. Identification of serotonin M-receptor subtypes and their specific blocade by a new class of drugs. // Nature 1985 - v.316 - N11 - p.126-131.

249. Rimmer E.M., Richens A. An update on sodium valproate. // Pharmacotherapy 1985 - v.5 - p.171-184.

250. Ruiz-Nuno A., Villarroya M., Cano-Abad M., Rosado A. et al. Mechanisms of blokade by the novel migraine prophylactic agent, doltarizine, of various brain and peropheral vessel contractility // European J. of Pharmacol.- 2001 v.411 - p.289-299.

251. Ryan R.E. Double-blind crossover comparison of ВС 105, methysergide and placebo in the prophylaxis in migraine headache. // Headache 1968 -v.8 - p. 118-126.

252. Ryan R.E. Comparative study of nadolol and propranolol in prophilactic treatment of migraine. // Am. Heart J. 1984 - v. 108 - p. 156159.

253. Ryan R.E., Sudilovsky A. Nadolol: its use prophylactic treatment of migraine.//- 1983 v.23 -p.26-31.

254. Saito K., Lee T.J.-E. Serotonini as an alternative transmitter in sympathetic nerves of large cerebral arteries of rabbit. // Circul. Res. -1987 — v.60 -p.220-228.

255. Saito К., Matsumoto M., Togachi H., Yochioka M. Functional interaction between serotonin and otger neuronal systems: focus on in vivo microdialysis studies. // Jpn.J.Pharmacol. 1996 - v.70 - p.203-205.

256. Saito K., Markowitz M.A., Moscowitz M.A. Ergot alkalouds specifically block the development of neurogenic inflammation within the dura mater induced by chemical or electrical stimulation. // Ann. Neurol. -1988 v.24-p. 732-737.

257. Sammerville B.W., Hereman W.M. Migraine profilaxis with lisuride hydrogen maleat double-blind study of lisuride versus placebo. // Headache 1978 v. 18 - p.74-79.

258. Sances G., Martignoni M., Resettino G., Fioroni L., Montorsi S. Lisuride in menstrual migraine prophilaxis. // Cephalalgia 1989 - v.9, Suppl .10 - p.444-445.

259. Saper J.R., Silberstein S.D., Lake A.E., Winters M.E. Double-blind trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. // Headache -1994 -v.34 p.497-502.

260. Saxena P.R. The pathogenesis and pharmacology of migraine // Rev. Contemp. Pharmacother. 1994 - v.5 - p. 259-269.

261. Saxena P.R., Cairo-Rawlins W.I. Presynaptic inhibition by ergotamine of the responses to cardioaccelerator nerve stimulations in the cat. // Eur.J.Pharmacol. 1979 - v.58 - p.305-312 Medline.

262. Saxena P.R., De Vries P., Villalon C.M. 5-HTrlike receptors: a time to bid goodbye. // Trends Pharmacol. Sci. 1998 - v. 19 - p.311-316.

263. Shekelle R.B., Ostfeld A.M. Methysergide in the migraine syndrome. // Clin Pharmacol. Ther. 1964 - v.5 - p.201-204.

264. Sicuteri F. The ingestion of serotonin precursors (L-5-hydroxytryptophan and L-tryptophan) improves migraine headache. // Headache 1973 - v.13 - p. 19-22.

265. Sicuteri F. Dopamine, the second putative protagonist in headache. // Headache 1977 - v.17 - p.129-131.

266. Sicuteri F., Test A., Anselmi B. Biochemical investigations in headaches. // Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol. -1961-v. 19 p.55.

267. Silberstein S.D. Preventive treatment of migraine: an overview. // Cephalalgia 1997 - v.34 - p.408-417.

268. Silberstein S.D., Goadsby P.J. Migraine: preventive treatment. // Cephalalgia 2002 - v.22 - p. 491 -512.

269. Silberstein S.D., Fozard J.R., Murphy L. Letter to the editor. // Headache 1992 - v.32 - p.242-243.

270. Silberstein S.D., Lipton R.B., Goadsby P. Headache in clinical practice. // Oxford: Isis Medical Media Ltd. 1998.

271. Silberstein S.D., Meriam G.R. Estrogens, progestins and headache. // Neurology- 1991-v.41-p.786.

272. Silberstein S.D., Silberstein M.M. New concepts in pathogenesis of headache. // Part ILPain Mgt. 1990 - v.3. - p. 334-342.

273. Skingle M., Beattie D.T., Scopes D.I.T., Starkey S.J., Connor H.E., Feniuk W., Tyers M.B. GR127935: a potent and selective 5HTm -receptor antagonist. // Behav.Brain Res. 1996 - v.73 - p.157-161.

274. Sleight A.J., Carolo C., Petit N., Zwigelstein C., Bourson A. Identification of 5-hydroxytryptamine7 receptor binding sites in rat hypotalamus: sensitivity to chronic antidepressant treatment. // Molecular Pharmacol. 1995 - v.47 - p.99-103.

275. Smyth G.A., Lazarus L. Suppression of growth hormone secretion by melatonin and cyproheptadine. // Clin. Invest. 1974 - v.54 - p. 116-121

276. Sorensen P.S., Hansen K., Olesen J. A placebo-controlled, double-blind, cross-over trial of flunarizine in common migraine. // Cephalalgia -1986-v.6-p.7-14.

277. Sorensen P.S., Larsen B.H., Rasmussen M.J., Kinge E., Iversen H., Alslev T et al. Flunarizine versus metoprolol in migraine prophilaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. // Headache 1991 - v. 10 - p.657.

278. Steardo L., Bonuso s., DiStasio E., Marano E. Selective and nonselective beta-blockers: are both effective in prophylaxis of migraine? A clinical trial versus methysergide.// Acta Neurol. 1982 - v.4 - p. 196204.

279. Steardo L., Marano E., Barone P., Denman D.W., Monteleone P., Cardone G. Prophylaxis of migraine attacks with a calcium-channel blocker; flunarizine versus methysergide. // J.Clin Pharmacol. 1986 - v. 26 - p.524-528.

280. Steiner T.J., Joseph R., Hedman C., Rose F.C. Metoprolol in the prophilaxis of migraine parallel-groups comparison with placebo and dose-ranging followup.// Headache.- 1988 v.28 - p. 15-23.

281. Stellar S., Ahrens S.P., Meibohm A.R., Reines S.A. Migraine prevention with timolol: a double-blind crossover study. // JAMA 1984 -v. 252-p. 2576-2580.

282. Stensrud P., Sjaastad O. Clinical trial of a new antibradykinin, antiflammatory drug, ketoprofen (19,583 r.p.) in migraine prophylaxis. // Headache 1974 - v. 14 - p.96-100.

283. Stensrud P., Sjaastad O. Short-term trial propranolol in racemic form (Inderal), d-peopranolol and placebo in migraine. // Acta Neurol. Scand. -1976 v.53 - p. 229-232.

284. Steward et al. Ability of 5-HT4 receptor ligands to modulate rat striatal dopamine release in vitro and in vivo. // Br. J. Pharmacol. 1996 - v. 117-p. 55.

285. Stewart W.F., Lipton R.B. Migrain Epidemiology in the United States. Headache Classification and Epidemiology. // J.Olesen, ed. New York: Raven Press - 1994 - p.23 9-247.

286. Sudilovsky A., Stern M.A., Meyer J.H. Nadolol: the benefits of an adequate trial duration in prophylaxis of migraine. // Headache 1986 -v.26 - p. 325.

287. Taiwo Y.O., Levine J.D. Fuerther confirmation of the role of adenyl cyclase and of cAMP-dependent protein kinase in primary afferent hyperalgesia. // Neurosci.- 1991 v.44 - p. 131-135.

288. Tallarida R.J., Murray R.B. Manual of Pharmacologic Calculation with Computer Programs. // Springer-Verlag 1981 - p. 19-21.

289. Тек D.S., McCellan D.S., Olshaker J.S., Allen C.L. Arthur D.S. A prospective, double-blind study metoclopramide hydrochloride for the control of migraine in the Emergency Deprtment. // Ann. Emerg. Med. -1990 — v.19 -p.1083-1087.

290. Teng G.Q., Williams J., Zhang L., Purdy R., Pearce W.J. Effects of maturation, artery size, and chronic hypoxia on 5HT receptor type in ovine cranial arteries. // Am. J.Physiol. 275 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 44) 1998 - p. R742-R753.

291. Terron J.A. Evidance for the Putative 5HT7 Receptor Mediating Direct Relaxation to 5-Hydroxytriptamine in Canine Cerebral Blood Vessels // Ann.N.Y. Acad. Sci. 1998 - v.861 - p. 283.

292. Tfelt-Hansen P., Hernry P., Mulder L.J., Scheldewaert R.G., Schoenen J., Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclorpramide compared with oral sumatriptan for migraine. // Lancet 1995 - v.346 - p.923-926.

293. Tfelt -Hansen P., Olesen J. Effervescent metoclopramide abd aspirin (Migravess) versus effervescent aspirin or placebo for migraine attacks: a double-blind study. // Cephalalgia 1984 - v.4 - p. 107-111.

294. Tfelt-Hansen P., Saxena P.R., Dahlof C., Pascual J., Lainez M., Henry P. et al. Ergotamine in acute treatment of migraine. // Brain 2000 - v. 123 -N 1 - p.9-18.

295. Thomas M., Behari M., Ahuja G.K. Flunarizine in migraine prophilaxis: an Indian trial. // Headache 1991 - v.31 - p.613-615.

296. Tobita M., Hino M., Ichikawa N., Takase S., Ogawa A. A case of hemiplegic migraine treated with flunarizine. // 1987 - v. 27 - p.487- 488.

297. Toda N. Mechanism underluing responses to histamine of isolated monkey and humen cerebral arteries. // Amer.Jor.Phisiology 1990 -v.258 — p. H311-H317.

298. Tokola R.A. The effect of metoclopramide and prochlorperazine on the absorption of effervescent paracetomol in migraine. // Cephalalgia 1988 — v.8 - p.139-147.

299. Tokola R.A., Kangasniemi P., Neuvonen P.J., Tokola O. Tolfenamic acid, metoclopramide, caffeine and their combination in the treatment of migraine attacks. // Cephalagia 1984 - v.4 - p.253-263.

300. Trevethick M.A., Feniuk W., Humphrey P.P.A. 5-Carboxamidotryptamine: a potent agonist mediating relaxation and elevation of cyclic AMP in neonatal porcine vena cava. // Life Sci. 1986 -v .38 - p.1521-1528.

301. Ulmar C., Schmuck K., Kalkman H.O., Lubbert H. Expression of serotonin receptor mRNAs in blood vessels. // FEBS Letters 1995 - v.370 -p.215-221.

302. VacLeod A.M., Street L.J., Reeve A.J., Jelley R.A., Strenfeld E.,Beer M.S. et al. Selective, orally active 5-HT .D receptor agonists as potential antimigraine agents. // J.Med.Chem.- 1997 v.40 - p.3501-3503.

303. Vedernikov Y.P., Graser Т., Vanin A.F. Similar endothelium -independent arterial relaxation by carbon monoxide and nitric oxide. // Biomed. Biochim. Acta 1989 - v.48 - p.595-597.

304. Verheggen R., Hundeshagen A.G., Brown A.M., Schnidler M., Kaumann A.J. 5-HT1B receptor-mediated contraction in human temporal artery: evidence from selective antagonists and 5-HT receptor mRNA expression. // Br.J.Pharmacol. 1998 - v.124 - p.1345-1354.

305. Villalon C.M., Centurion D., Sachnez-Lopes A., De Vries P., Sazena P. 5HT receptor mediating external carotid vasononstricion in vagosympathectomized dogs. // Acta Pharmacol Sin. 1999 - v. 20(12) -p. 1057-1067.

306. Vilming S., Standnes В., Hedman C. Metoprolol and pizotifen in the prophylactic treatment of classical and common migraine: a double-blind investigation. // Cephalalgia 1985 -v.5 - p. 17-23.

307. Watts S.W., Cohen M.L. Vascular 5HT Receptors: Pharmacology and Pathophysiology of 5НТШ, 5НТШ, 5HT.F, 5HT2b and 5HT7 Receptors. // Neurotransmission 1999 -v.15 - N4 - p.3-15.

308. Wei E.P., Moskowitz M.A., Boccalini P. et al. Calcitonin gene-related peptide mediates nitroglicerine and sodium nitriprusside vasodilation in feline cerebral arterioles. // Circ. Res. 1992 - v.70 - p. 1313.

309. Weiller C., May A., Limmroth v. et al. Brainstem activation in spontaneous migraine attcs. // Nature Med. 1995 - v.l — p.658-661.

310. Welch K.M.A. Naproxen sodium in the treatment of migraine. // Cephalalgia 1986 - v.4 - p.85-92.

311. Welch K.M.A., Ramadan N.M. Mitochondria magnesium and migraine. //J. Neurol. Sci. 1995 - v.134 - p.9-14.

312. Welch K.M.A., Spira P.J., Knowles L., Lance J.W. Simultaneous measurement on internal and external carotid flow in monkey. // Neurology 1974 - v.24 - p.450-457.

313. Wober C., Brucke Т., Wober-Bingol C., Asenbaum S., Wessely P., Podrfeca I. Dopamine D2 receptor dlocade and antimigraine action of flunarizine. // Cephalalgia 1994 - v. 14 - p. 135-140.

314. Wollf H.G. Headache and other Pain. // New York: oxford University Press 1963.

315. Wollf H.G., Tunis N.M., Goodel H. Studies of headache: evidence of tissue damange and changes in pain sensitivity in subject with vascular headaches of the migraine type. // Arch. Inter. Med. 1953 -v.92 - p.478-484.

316. Wood M.D., Reavill C., Trail В., Wilson A., Stean Т., Kennet G.A. et al. SB-243213, a selective 5HT2c receptor inverse agonist with improvedanxiolytic profile: lack of tolerance and withdrawal anxity. // Neuropharmacol. 2001 - v.41 - N2 - p.200-209.

317. Zeeberg I., Orholm M., Nielsen J.D., Honor P.L., Larsen J.J. Femoxetine in the prophylaxis of migraine: a randomized comparison with placebo. // Acta Neurol. Scand. 1981 - v. 64 - p.452-459.

318. Zgombick J.M., Bard J.A., Kucharewicz S.A., Urquhart D.A., Weinshank R.L., Branchek T.A. Molecular cloning and pharmacological characterization of guinea pig 5-HTjB and 5-HTm receptors. // Neuropharmacology 1997 - v.36 - p.513-524.

319. Ziegler D.K., Hurwitz A., Hassanein R.S., Kodanaz H.A., Preskorn S.H., Mason J. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. // Arch. Neurol. 1987 - v.44 - p.486-489.

320. Young A.R., Hamel E., Mackenzie E.R. Recent studies on the serotoninergic innervation of the cerebral circulation: a review (Ed. Owman C, Hardebo J.E.) // Neural regulation of brain circulation. Amsterdam, Els. Sci. Pub. 1986 -p. 195-217.