Цереброваскулярные противоишемические свойства антигипертензивного препарата – S-амлодипина никотината тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ким Галина Александровна

• Ким Галина Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Ким Галина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе цереброваскулярных заболеваний ишемической и геморрагической природы

1.1.1. Ишемические поражения мозга и глутаматная нейротоксичность

1.1.2. Геморрагические поражения мозга

1.2. Нейромедиаторная регуляции тонуса сосудов мозга и система ГАМК

1.3. Цереброваскулярные препараты

1.3.1. Блокаторы медленных кальциевых каналов

1.3.1.1. Нимодипин

1.3.1.2. Амлодипины

1.3.2. ГАМК-позитивные препараты

1.3.2.1. Мексидол

1.3.2.2. Пикамилон

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Регистрация артериального давления у бодрствующих крыс

2.2. Изучение частоты сердечных сокращений у наркотизированных крыс

2.3. Изучение частоты дыхания у наркотизированных крыс

2.4. Методы регистрации мозгового кровообращения

2.4.1. Метод ультразвуковой флоуметрии

2.4.2. Метод лазерной допплеровской флоуметрии

2.5. Модели цереброваскулярных расстройств

2.5.1. Глобальная преходящая ишемия головного мозга

2.5.2. Модель геморрагического поражения мозга

2.6. Метод радиолигандного анализа in vitro

2.7. Исследуемые фармакологические средства

2.8. Методы статистической обработки полученных результатов

3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СВОЙСТВ S-АМЛОДИПИНА НИКОТИНАТА И АМЛОДИПИНА БЕСИЛАТА

3.1. Влияние Б-амлодипина никотината на уровень артериального давления бодрствующих крыс

3.2. Влияние дистиллированной воды на уровень артериального давления бодрствующих крыс

3.3. Влияние амлодипина бесилата на уровень артериального давления бодрствующих крыс

3.4. Влияния Б-амлодипина никотината и амлодипина бесилата на частоту сердечных сокращений у наркотизированных крыс

3.5. Влияние Б-амлодипина никотината и амлодипина бесилата на частоту дыхания у наркотизированных крыс

3.6. Влияние Б-амлодипина никотината и амлодипина бесилата на кровоток во внутренней сонной артерии у наркотизированных крыс

3.7. Обсуждение

4. ВЛИЯНИЕ Б-АМЛОДИПИНА НИКОТИНАТА, МЕКСИДОЛА, ПИКАМИЛОНА И НИМОДИПИНА НА МОЗГОВОЕ КРООБРАЩЕНИЕ В УСЛОВИЯХ ГЛОБАЛЬНОЙ ПРЕХОДЯЩЕЙ ИШЕМИИ МОЗГА

4.1. Влияние Б-амлодипина никотината и амлодипина бесилата на мозговое кровообращение в условиях глобальной преходящей ишемии мозга

4.2. Влияние мексидола, пикамилона и нимодипина на кровоток в коре мозга крыс в условиях глобальной преходящей ишемии мозга

4.3. Обсуждение

5. ВЛИЯНИЕ Б-АМЛОДИПИНА НИКОТИНАТА, МЕКСИДОЛА, ПИКАМИЛОНА И НИМОДИПИНА НА МОЗГОВОЕ КРООБРАЩЕНИЕ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

5.1. Изменения локального мозгового кровотока в условиях геморрагического поражения мозга

5.2. Влияние S-амлодипина никотината и мексидола на мозговое кровообращение в условиях модели геморрагического инсульта

5.3. Влияние пикамилона и нимодипина на мозговое кровообращение в условиях модели геморрагического инсульта

5.4. Обсуждение

6. АНАЛИЗ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОГО ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОГО ЭФФЕКТА S-АМЛОДИПИНА НИКОТИНАТА, МЕКСИДОЛА, ПИКАМИЛОНА И НИМОДИПИНА

6.1. Влияние S-амлодипина никотината, а также мексидола, пикамилона и нимодипина на мозговое кровообращение в условиях блокады ГАМКа-рецепторов

6.2. Изучение влияния S-амлодипина никотината, амлодипина бесилата, амлодипина основание и нимодипина на связывание с ГАМКА-рецепторами коры большого мозга in vitro

6.3. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цереброваскулярные противоишемические свойства антигипертензивного препарата – S-амлодипина никотината»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Цереброваскулярные заболевания занимают одно из ведущих мест среди основных причин смертности и инвалидизации населения Российской федерации и других стран мира [51, 59, 62, 65, 86].

Общепризнанной стратегией лечения пациентов с цереброваскулярными расстройствами ишемической природы является восстановление кровоснабжения пораженной области мозга для быстрого поступления кислорода и глюкозы в эти зоны. На это указывает высокая эффективность реперфузионной терапии, включающей в себя комбинацию системного тромболизиса и механической тромбоэктомии с использованием стентов ретриверов.

Широкое распространение в неврологической практике получили вазоактивные препараты: мексидол, пикамилон и блокатор кальциевых каналов нимодипин, которые обладают существенной цереброваскулярной противоишемической активностью [1, 18, 46, 66].

Известно, что выраженной цереброваскулярной активностью обладает нейромедиаторная аминокислота ГАМК, являющаяся одним из основных тормозных нейромедиаторов в ЦНС и участвующая в регуляции мозгового кровообращения, вызывая расширение сосудов мозга в результате его взаимодействия с расположенными в сосудах ГАМКА-рецепторами [28, 48, 153, 178]. Характерно, что и мексидол, и пикамилон проявляют свою наибольшую цереброваскулярную активность в условиях ишемического поражения мозга и этот эффект устраняется или нивелируется специфическими блокаторами ГАМКА-рецепторов [16, 55].

ГАМК играет важную роль в патогенезе цереброваскулярных расстройств, так как в условиях ишемического поражения мозга имеет место нарушение баланса между тормозными ГАМК-ергическими и возбуждающими глутаматергическими системами. При этом, в ткани мозга образуется избыточное количество глутамата, который высвобождается и вызывает нейротоксические процессы с последующей гибелью нервной ткани [156]. В этих условиях следует

блокировать глутаматные рецепторы. Второй путь - это стимулировать ГАМК-ергическую нейропередачу в центральной нервной системе. [61, 122, 165, 203].

Следовательно, препараты с ГАМК-позитивным механизмом действия эффективны и с этих позиций, так как восстанавливают баланс между тормозными и возбуждающими системами мозга.

В структуре нарушений мозгового кровообращения особое положение занимает гипертонический церебральный криз, при котором имеет место сочетание сосудистого поражения мозга с гипертонической болезнью. Таким больным клиницисты, в основном, назначают терапию, состоящую из препаратов, воздействующих на артериальное давление.

Поэтому изыскание и изучение новых препаратов, обладающих выраженной цереброваскулярной и гипотензивной активностью, для лечения больных с цереброваскулярными заболеваниями, сочетающимися с гипертензивными состояниями, является актуальной задачей современной фармакологии. В этом аспекте наше внимание привлек антигипертензивный препарат - Б-амлодипина никотинат [148, 149], который так же, как и пикамилон содержит в своем составе фрагмент никотиновой кислоты.

Степень разработанности проблемы. Исследования по изысканию и изучению лекарственных препаратов, влияющих на мозговое кровообращение, успешно проводятся в последнее время в лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова", где разрабатывается гипотеза о существенной роли ГАМК-ергической системы в регуляции тонуса сосудов патологически измененного мозга. Результатом этих исследований явилось создание и внедрение в медицинскую практику оригинального препарата-пикамилон [35].

Выявлена роль ГАМК в реализации противоишемического действия известных препаратов - мексидола и пикамилона [16, 43], а также потенциальных цереброваскулярных препаратов - эфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она [28].

Поэтому представляется важным изучить цереброваскулярную активность антигипертензивного препарата - Б-амлодипина никотината, исследовать механизм его действия, сопоставить эффективность препарата с блокаторами кальциевых каналов амлодипина бесилатом и нимодипином, а также известными цереброваскулярными препаратами - мексидолом и пикамилоном.

Цель исследования - сравнительное изучение влияния Б-амлодипина никотината, амлодипина бесилата, мексидола, нимодипина и пикамилона на мозговое кровообращение и артериальное давление в условиях ишемического и геморрагического поражений мозга с анализом механизма их цереброваскулярного эффекта.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние Б-амлодипина никотината и амлодипина бесилата на уровень артериального давления у бодрствующих крыс.

2. Сравнить воздействие Б-амлодипина никотината, амлодипина бесилата, мексидола, пикамилона и нимодипина на локальный мозговой кровоток у крыс, подвергшихся глобальной преходящей ишемии мозга.

3. Изучить влияние S-амлодипина никотината, мексидола, пикамилона и нимодипина на состояние мозгового кровообращения в условиях модели геморрагического поражения мозга.

4. Провести анализ цереброваскулярного противоишемического эффекта Б-амлодипина никотината с использованием специфического блокатора ГАМКА-рецепторов бикукуллина и сопоставить их эффекты с мексидолом, пикамилоном и нимодипином.

5. Провести сравнительный радиолигандный анализ возможного взаимодействия блокаторов кальциевых каналов Б-амлодипина никотината, амлодипина бесилата и нимодипина с бикукуллин-чувствительными ГАМКА-рецепторами мозга.

Научная новизна. Впервые показано, что S-амлодипина никотинат обладает выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью, улучшая локальный мозговой кровоток у крыс, подвергшихся глобальной преходящей

ишемии мозга, не уступающей по силе действия мексидолу, нимодипину, пикамилону и превосходящей амлодипина бесилат по эффективности, а нимодипин и пикамилон по длительности действия.

Впервые установлено, что S-амлодипина никотинат усиливает кровоснабжение мозга в условиях модели его геморрагического поражения. Препарат по силе цереброваскулярного эффекта превосходит нимодипин и не уступает пикамилону и мексидолу.

Выявлен ГАМК-ергический компонент в механизме противоишемического действия Б-амлодипина никотината, потому что бикукуллин блокирует цереброваскулярный эффект препарата у крыс с глобальной преходящей ишемией мозга.

Новым являются результаты радиолигандного анализа (шуИго), указывающие на непосредственное взаимодействие блокатора кальциевых каналов Б-амлодипина никотината с бикукуллин-чувствительными ГАМКА-рецепторами мозга. В меньшей степени такое действие оказывает амлодипина бесилат, а нимодипин подобной активностью не обладает.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные о цереброваскулярном противоишемическом эффекте Б-амлодипина никотината расширяют возможности применения указанного антигипертензивного препарата в клинической практике и указывают на целесообразность его изучения при гипертонических церебральных кризах и других состояниях, когда имеет место сочетание сосудистого поражения мозга с гипертонической болезнью.

Выявленная в работе способность Б-амлодипина никотината проявлять более значительную, чем нимодипин и мексидол сосудорасширяющую активностьпри геморрагическом поражении мозга, которая обусловлена способностью препарата блокироватьмедленные кальциевые каналы и одновременно стимулировать ГАМКА-рецепторы сосудов мозга, позволяет предположить его эффективность в клинической практике при геморрагических поражениях мозга.

Анализ цереброваскулярного эффекта Б-амлодипина никотината, указывающий на участие ГАМКА-рецепторов в реализации цереброваскулярного

противоишемического эффекта препарата еще раз подтверждает гипотезу о существенной роли системы ГАМК в регуляции кровообращения патологически измененного мозга.

Обнаруженные в процессе исследования особенности влияния S-амлодипина никотината на кровоснабжение мозга в условиях его ишемического и геморрагического поражений имеют важное значение при разработке новых цереброваскулярных препаратов.

Методология и методы исследования. Методологический подход исследования, посвященный сравнительному изучению влияния S-амлодипина никотината, амлодипина бесилата, мексидола, пикамилона и нимодипина на церебральную гемодинамику, заключался в изучении влияния препаратов на мозговое кровообращение в условиях ишемического и геморрагического поражений мозга. Вместе с тем, исследовался механизм их действия, включая способность прямого взаимодействия с ГАМКА-рецепторами головного мозга способом радиолигандного анализа in vitro.

Положения, выносимые на защиту:

1. S-амлодипина никотинат у бодрствующих крыс обладает выраженным гипотензивным эффектом, который по силе и длительности действия превосходит амлодипина бесилат.

2. S-амлодипина никотинат приводит к продолжительному улучшению локального мозгового кровотока у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга, которое выражено в большей степени, чем у амлодипина бесилата, и не уступает по силе действия мексидолу, нимодипину и пикамилону.

3. S-амлодипина никотинат в условиях модели геморрагического поражения мозга по силе цереброваскулярного сосудорасширяющего эффекта превосходит нимодипин и не уступает пикамилону и мексидолу.

4. Выявлен ГАМК-ергический компонент в механизме противоишемического действия S-амлодипина никотината, так как бикукуллин блокирует цереброваскулярный эффект препарата у крыс с глобальной преходящей ишемией мозга.

5. Результаты радиолигандного анализа invitro свидетельствуют о непосредственном взаимодействии блокатора кальциевых каналов S-амлодипина никотината с бикукуллин-чувствительными ГАМКА-рецепторами мозга. Нимодипин подобной активностью не обладает.

6. Способность S-амлодипина никотината обладать как цереброваскулярной, так и антигипертензивной активностью свидетельствует о перспективности создания на его основе потенциального лекарственного средства для лечения сосудистых заболеваний мозга, которые сочетаются с гипертензией.

Степень достоверности. При выполнении исследований получен необходимый объём данных с использованием адекватных поставленным задачам методов исследования; статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием современных методов математической статистики.

Апробация результатов. Материалы диссертации доложены на: XXII Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 6 - 10 апреля 2015 года; конференции, посвященной 150-летию Н.П. Кравкова, Санкт-Петербург, 29 июня-2 июля 2015 г.; 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», 9-13 ноября 2015 г.; V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» Ярославль 14-18 мая 2018г.; Международной конференции «Создание лекарств: от дизайна до реализации (DDDC 2019)» Ереван 23-25 сентября 2019. Апробация диссертации проведена на заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 статей - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, 4 из которых индексированы в Scopus, и 5 тезисов, опубликованных в материалах российских и международных конференций.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнены эксперименты, проведен анализ литературы по теме исследования, проанализированы результаты и проведена статистическая обработка и описание полученных данных, сформулированы выводы. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 4 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список сокращений, список литературы, включающий 68 отечественных и 182 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 27 таблицами и 16 рисунками.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Диссертационная работа посвящена одной из наиболее актуальных проблем современной медицины - фармакологии мозгового кровообращения, так как цереброваскулярные заболевания занимают одно из ведущих мест среди основных причин смертности и инвалидизации населения Российской федерации и других стран мира [50, 51, 59, 62, 64, 86]. Известно, что высокая чувствительность мозга к ишемическому поражению обусловлена недостаточными запасами глюкозы и гликогена в его ткани по отношению к функциональной активности мозга и метаболизма. Действительно, мозг, составляя только 2,5% веса тела человека, осуществляет 25% его метаболизма. При ишемическом паражении, когда кровоток снижается до 10-15 мл/100 г/мин, через 5-8 мин наблюдаются необратимые повреждения ткани мозга. Вокруг этой зоны сохраняется ишемическая полутень (пенумбра) с низким уровнем метаболизм и функции, которая представляется наибольший инетерес для фармакологической коррекции [208, 225].

Однако прежде чем приступить непосредственно к проблеме фармакологической коррекции цереброваскулярных расстройств, необходимо представить современные данные о патогенезе нарушений мозгового кровообращения и ишемической и геморрагической природы. Отдельно будут обсуждаться вопросы регуляции мозгового кровообращения, которые также нельзя не учитывать при рассмотрении проблемы фармакологии кровоснабжения мозга.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе цереброваскулярных заболеваний ишемической и геморрагической природы

Цереброваскулярные патологии можно отнести к двум наиболее значительным группам: ишемические и геморрагические поражения мозга. К наиболее тяжелым формам острых нарушений мозгового кровообращения

относится инсульт. Он характеризуется внезапно развивающимися очаговыми неврологическими нарушениями и включает в себя инфаркт мозга (ишемический инсульт) и гематому мозга, интравентрикулярное и субарахноидальное кровоизлияние (геморрагический инсульт) [50]. Учитывая особенности этиологии, патогенеза и лечения указанных поражений мозга, изложение этих материалов целесообразно проводить раздельно.

1.1.1. Ишемические поражения мозга и глутаматная нейротоксичность

Последнее десятилетие ознаменовалось появлением многочисленных убедительных данных, указывающих на высокую эффективность методов восстановления кровоснабжения ишемизированного мозга, которые послужили коренному пересмотру представлений о патогенетической терапии ишемических поражений мозга и появлению термина реперфузионная терапия. Следовательно, понятие реперфузия, которое ранее имело негативное значение и, в частности, было связано с повреждающим воздействием свободных радикалов (оксида азота и кислорода), приобрело положительный смысл. Это произошло на основании международной доказательной базы эффективности и безопасности двух основных методов реперфузии при ишемическом инсульте, а именно, сочетания системной тромболитической терапии (ТЛТ) с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена [89, 92, 142, 155, 187, 234] и механической тромбоэкстракции (МТЭ) для восстановления кровотока в пораженном сосуде [87, 94, 120, 139, 202]. Эндоваскулярная методика предусматривает закрепление тромба в просвете артерии в стент-ретривер и его извлечение вместе со стентом [57, 58, 94, 139, 202].

Таким образом, на первый план при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями ишемической природы выходит восстановление нарушенного кровоснабжения мозга, а не нейропротекторная терапия, как полагали ранее, когда исследования были направлены на защиту клеток головного мозга от гибели, предотвращая окислительные и другие

нейрохимические процессы, характерные для необратимого ишемического повреждения. Защищают ткань мозга при ишемиии лекарственные препараты, которые усиливают кровоснабжение мозга, понижая тонус церебральных сосудов. Это, конечно, менее радикальный метод лечения ишемических поражений мозга, но не менее важный, так как фармакологические препараты, в отличие от описанных выше методов реперфузионной терапии, могут способствовать восстановлению кровоснабжения мозга не только во время ишемического инсульта, но и до и после наступления этой катастрофы. Не случайно клиницистами при лечении пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения успешно используются фармакологически активные препараты, обладающие сосудорасширяющей противоишемической активностью. Это отечественные препараты - мексидол и пикамилон, а также блокатор медленных кальциевых каналов нимодипин.

Ишемические поражения мозга сопровождаются ухудшением взаимодействия между возбуждающими и тормозными процессами в центральной нервной системе (ЦНС), т.е. между глутаматергическими и ГАМК-ергическими. Глутаминовая кислота, являясь основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС млекопитающих, запускает также нейрохимический каскад ишемического повреждения нейронов [91, 129, 156]. Она активирует три основных семейства ионофорных рецепторов: ММОА, АМРА и каиновые, а также метаботропные рецепторы, которые активируют систему вторичных посредников [28, 93, 218]. Получены результаты, указывающие на участие данных рецепторов в патогенезе различных заболеваний ЦНС, таких как нарушения мозгового кровообращения [216], болезнь Паркинсона [124], болезнь Альцгеймера [201], шизофрения [82, 101, 186] и депрессия [177, 217].

Активация глутаматных рецепторов вызывает нарушение гомеостаза кальция в ЦНС [71, 72, 78, 165]. Поступление в клетку Са2+ сопровождается истощением энергетических запасов [157, 197]. Далее запускается процесс образования активных форм кислорода (АФК) и выход Са из внутриклеточных депо [95]. Избыток кальция вызывает чрезмерную стимуляцию Са2+/кальмодулин-

зависимых ферментов, таких как синтаза оксида азота (т.е., еКОБ, пКОБ, и ш1КОБ), а также

Са -зависимых ферментов, таких как протеазы, фосфолипазы и эндонуклеазы [109]. Активация каталитических ферментов может приводить к деградации белка, гидролизу фосфолипидов, повреждению ДНК и нарушению внутриклеточной передачи сигнала [28]. В результате этих процессов нейроны в зоне ишемического повреждения погибают и в интерстициальное пространство, и в соседние нейроны через поврежденные цитоплазматические мембраны проникают цитотоксические вещества. Представленная схема (Рисунок 1) иллюстрирует современные представления о гибели нервной ткани под влиянием глутамата в условиях ишемического поражения мозга.

Ишемия сопровождается изменениями целостности и функции гематоэнцефалического барьера, включая изменения в эндотелиальных клетках, перицитах, иммунных клетках и матриксных металлопротеиназах [244], а также воспалением, увеличением количества цитокинов, молекул адгезии и других медиаторов воспаления [28, 136].

Как известно, глутамат, наряду с нейромедиаторным и нейротоксическим действием, выполняет также метаболическую и нейротрофическую функции [113]. При непосредственной аппликации на кору большого мозга он вызывает расширение пиальных артериол. В литературе этот эффект объясняют либо влиянием на аденозиновые рецепторы, либо через систему N0 [28, 84, 138, 175]. Однако, анализ механизма цереброваскулярного сосудорасширяющего эффекта глутаминовой кислоты в условиях глобальной преходящей ишемии мозга и с использованием блокаторов NMDA- (МК-801) и ГАМКА-рецепторов (бикукуллина) продемонстрировал, что на фоне действия МК-801 сосудорасширяющий эффект глутаминовой кислоты ухудшается, а бикукуллин полностью блокирует этот эффект [14, 28].

Эти данные указывают на то, что цереброваскулярный эффект агониста глутаматных рецепторов в условиях ишемического поражения мозга реализуется через систему ГАМКА-рецепторов сосудов мозга.

Рисунок 1 - Схема гибели клеток, вызванная высвобождением глутамата в

условиях ишемии мозга [160]

Следовательно, глутаматергическая система, осуществляющая нейромедиаторную регуляцию возбуждающих процессов в мозге, обладает также и нейротоксической активностью, и нейротрофическим действием, улучшая кровоснабжение мозга. Поэтому трудно согласиться с термином эксайтотоксичность, в котором процессы возбуждения объединяются с нейротоксичностью. Эта связь не доказана и, следовательно, правильнее эти понятия не объединять. В последнее время в клиническую практику были внедрены новые методы нейровизуализации, позволившие на качественно ином уровне проводить диагностику и определять тактику лечения при инсульте.

Рисунок 2 - Схема, иллюстрирующая распространенную версию этиологии и

патогенеза ишемического инсульта

Следовательно, глутаматергическая система, осуществляющая нейромедиаторную регуляцию возбуждающих процессов в мозге, обладает также и нейротоксической активностью, и нейротрофическим действием, улучшая кровоснабжение мозга. Поэтому трудно согласиться с термином эксайтотоксичность, в котором процессы возбуждения объединяются с нейротоксичностью. Эта связь не доказана и, следовательно, правильнее эти понятия не объединять. В последнее время в клиническую практику были внедрены новые методы нейровизуализации, позволившие на качественно ином уровне проводить диагностику и определять тактику лечения при инсульте. Современные подходы к диагностике инсульта позволили выявить инсульт неизвестной этиологии или "криптогенный инсульт", который составляет около трети всех ишемических инсультов [161]. Это название происходит от греческого слова "кгур1:08", что означает тайный, скрытый. Если на основании полученных ранее данных полагали, что основными причинами инфаркта мозга при ишемическом инсульте являются образование тромба или атеросклеротическое поражение сосудов (Рисунок 2), то при развитии криптогенного инсульта эти факторы отсутствуют. Здесь важно также отметить, что криптогенный инсульт чаще (в 50 % случаев) поражает молодых людей, у которых возрастные изменения мозговых сосудов менее выражены. Объяснить этиологию и патогенез этого

заболевания можно двумя причинами: во-первых, резким спазмом сосудов мозга, когда имеет место прекращение поступления крови, а, следовательно, и питательных веществ в зону поражения. Вторая причина может быть кардиогенная, когда кратковременно нарушается деятельность миокарда и как следствие насосная функция сердца.

Участие в цереброваскулярной патологии тормозных процессов в центральной нервной системе, т.е. ГАМК-ергической, будет нами рассмотрено в специальном разделе, так как помимо того, что ГАМК является главной тормозной аминокислотой, а также веществом, реализующим регуляцию тонуса сосудов мозга. В связи с этим этот эффект баланса между возбуждающими и тормозными процессами выделен нами в отдельный раздел, посвященный нейромедиаторной регуляции мозгового кровообращения.

1.1.2. Геморрагические поражения мозга

К одним из самых значительных повреждений мозга относится геморрагический инсульт, составляющий около 20% всех инсультов, приводящий к смертности и инвалидности в большей степени, чем при ишемическом инсульте. Поэтому геморрагический инсульт, который включает в себя спонтанное внутримозговое кровоизлияние (гематому мозга, интравентрикулярное кровоизлияние) и составляет 15 %, а также субарахноидальное кровоизлияние (5 %), является важнейшей медицинской и социальной проблемой [51, 88]. Геморрагический инсульт является следствием резкого повышения артериального давления, церебральной амилоидной ангиопатии, разрыва патологически измененного сосуда (Рисунок 3).

Геморрагический инсульт

Рисунок 3 - Схема, иллюстрирующая геморрагический инсульт

Необходимо также отметить, что при ишемическом инсульте часто наблюдается геморрагическая трансформация, когда область инфаркта мозга пропитывается компонентами крови. Это происходит в результате нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера, вследствие ишемии эндотелия капилляров и при атеротромботическом, кардиоэмболическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта [63]. Геморрагическая трансформация является основным геморрагическим осложнением реперфузионных методов (тромболизиса и тромбэктомии) лечения пациентов с острым ишемическим инсультом [88, 231].

В течение последних лет получены новые данные о патофизиологических процессах, протекающих при внутримозговых кровоизлияниях, т.е. при геморрагическом инсульте [210]. Кровь, поступающая в мозг в течение первых нескольких часов после начала кровотечения вызывает нарушение архитектуры мозга. При этом, почти у трети пациентов с внутримозговым кровоизлиянием в течение первых суток наблюдается расширение гематомы [81, 90, 104]. Сопутствующая гипертония также может влиять на кровотечение и способствовать увеличению травмы головного мозга [77, 144, 198]. Поэтому вторичная черепно-мозговая травма у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием вызывает каскад событий, который способствует ухудшению неврологического статуса этих больных [232, 242, 249]. Это компоненты крови, включая эритроциты, факторы коагуляции, иммуноглобулины, а также активация

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ким Галина Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аблякимов, Р.Э. Патогенетические подтипы и критерии их диагностики у больных с ишемической болезнью сердца и церебральным атеросклерозом (клинико-морфологическое исследование) [Текст]/ Р.Э. Аблякимов, П.Л.Ануфриев, М.М.Танашян // Анналы клинической и экспериментальнойневрологию. - 2016.- Т.10. - №4.- С. 5-10.

2. Александрин, В.В. Сравнительное изучение дилцерена (нимодипина) на мозговое кровообращение интактных животных и после глобального ишемического поражения мозга [Текст] / В.В.Александрин, Н.А.Хайлов, Т.С.Ганьшина, Р.С. Мирзоян. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002.- Т.65.- №2.- С.17-19.

3. Антипова, Т.А. Влияние афобазола на содержание стресс-белка ШР70 в ткани мозга крыс при глобальной преходящей ишемии[Текст]/ Т.А.Антипова,И.О.Логвинов,И.Н.Курдюмов и др.//Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2009.-Т.72.- №1.- С.29-32.

4. Байкова, В.С. Влияние афобазола на содержание нейромедиаторных аминокислот в стриатуме крыс при глобальной преходящей ишемии [Текст]/ В.С. Байкова, И.А. Кадников, М.В. Воронин, Т.С. Ганьшина, А.В. Гнездилова, А.А. Горбунов, Р.С. Мирзоян, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. -№5. - С.526-529.

5. Бендиков Э.А. О влиянии гамма-аминомасляной кислоты, никотиноил -гамма-аминомасляной кислоты и ее этилового эфира на центральные процессы формирования сосудо-двигательных рефлексов [Текст]/ Э.А.Бендиков, Л.М.Шмуйлович, В.М. Копелевич // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1972. - №1. - С. 65-69.

6. Бендиков Э.А. Пикамилон - новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения [Текст]/ Э.А.Бендиков, В.М. Копелевич, Л.М. Шмуйлович // Тез. Всесоюзной конференции, г. Уфа, ВНИИСЭИТИ. - М. - 1989.- С. 31-37.

7. Борисова, Н.А. Применение эндоназального электрофореза с мексидолом при ранних формах сосудистых заболеваний мозга. [Текст] / Н.А. Борисова, М.А. Иванова, Г.Н. Аверцев, Л.И. Байкова, К.Ф. Нигматуллина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. -С.14-16.

8. Буров Ю.В. Пикамилон - новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения[Текст]/ Ю.В.Буров , В.Н. Жуков // Тезисы Всесоюзной конференции,г. Уфа. ВНИИСЭИТИ. - М. - 1989. - С. 69-74.

9. ВоронинаТ.А. Пикамилон - новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения [Текст]/Т.А.Воронина, Т.Л.Гарибова, И.В.Хромова, Т.С.Калинина. // ТезисыВсесоюзной конференции, г. Уфа, ВНИИСЭНТИ. - М. - 1989. - С. 75-81.

10. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т.61, № 4. - С.3-9.

11. Воронина, Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов. [Текст] / Т.А. Воронина // Вестник РАМН. -2000. - № 9. - С.27-34.

12. Ганьшина, Т.С. Сравнительное изучение влияния S-амлодипина никотината и амлодипина бесилата на артериальное давление бодрствующих крыс[Тексту/ Т. С. Ганьшина, Г.А.Ким, А. В. Гнездилова, И.Н.Курдюмов, Р.С.Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т.77.-№ 8.- С.20-22.

13. Ганьшина, Т.С. Влияние S-амлодипина никотината на мозговое кровообращение крыс в условиях ишемического и геморрагического поражений мозга [Текст]/ Т.С. Ганьшина, Г.А.Ким, А.В.Гнездилова, А.А.Горбунов, Р.С.Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014.- Т.77.- № 9-С.3-7.

14. Ганьшина, Т.С. Особенности цереброваскулярного эффекта глутаминовой кислоты [Текст]/ Т.С. Ганьшина, Е.В. Курза, И.Н. Курдюмов, Д.В. Масленников, Р.С. Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2016, -Т.79. -№2. -С.85 - 88.

15. Гацура, В.В. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов. [Текст] / В.В. Гацура, Л.Д. Смирнов // Химико-фармацевтический журнал. - 1992. - Т.26. - С.10-15.

16. Гнездилова, А.В. Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидов: дис. канд.биол.наук: 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология / ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН . Москва, 2012. 140с.

17. Гнездилова, А.В. Мексидол и сочетанная патология сосудов мозга и сердца [Текст]/ А.В. Гнездилова, М.А. Лебедева, Т.С. Ганьшина, Р.С. Мирзоян // Эксперментальная и клиническая фармакология. -2011. -Т. 74. - №6. -С. 20-23.

18. Гусев Е.И. Хроническая цереброваскулярная недостаточность (факторы риска, патогенез, клиника, лечение) [Текст]/ Е.И. Гусев, Е.И.Чуканова, А.С.Чуканова // Москва, ООО«АСТ 345».- 2018.- С.189.

19. Дунаев В.В. Пикамилон - новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения.[Текст]/В.В.Дунаев, И.Н.Башкин, В.С.Тишкин и др. // Тезисы Всесоюзной конференции, г. Уфа, ВНИИСЭНТИ. - М. - 1989. - С. 51-59.

20. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС [Текст] / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов // Москва. Изд-во Института биомедицинской химии РАМН. - 1995. - С. 52.

21. Закусов, В.В. Вазоактивное и ноотропное средство «пикамилон»[Текст] / // В.В. Закусов, Н.В. Каверина, Э.А. Бендиков, Ю.В. Буров, Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Н.П. Сперанская //Авторское свидетельство № 1393428.Приоритетизобретения 22.12.1977. Бюллетень изобретений. - 1988. -№17.

22. Инчина, В.И. Исследование нейропротективной активности мексидола и 3-оксипиридинаацетилцистеината на фоне ишемии головного мозга в комплексе экспериментального сахарного диабета и экзогенной гиперхолистеринемии. [Текст] / В.И. Инчина, С.Ю. Букина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - № 6. - С.685-687.

23. Ким Г.А. ГАМКА-рецепторные механизмы противоишемического цереброваскулярного эффекта S-амлодипина никотината [Текст]/ Г.А.Ким,Т.С.Ганьшина, Е.В.Васильева,Г.И.Ковалёв, Е.В.Курза, Д.В.Масленников, Р.С.Мирзоян// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2017.-Т.80.- № 5, с.7-10.

24. Ковалёв Г.И. Влияние пикамилона на ГАМК-рецепторы префронтальной коры мозга и поведение мышей C57BL/6 и BALB/c в закрытом крестообразном лабиринте[Текст] / Г.И.Ковалёв, Е.В.Васильева,Р.М. Салимов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017.-Т.80.- №3.-С. 3-9.

25. Котляров, А.А. Влияние оксиметилэтилпиридина сукцината на электрофизиологические и гемодинамические параметры сердца при торакотомии и при острой ишемии миокарда в эксперименте [Текст] / А.А. Котляров, Л.Д. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т.67.- №3.

- С.14-17.

26. Крайнева, В.А. Особенности и механизм нейропротективного действия мексидола при геморрагическом инсульте в эксперименте [Текст] / В.А. Крайнева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1.

- 2006. - С.40-44.

27. Курдюмов, И. Н. Цереброваскулярные эффекты ГАМК-ергических веществ в условиях геморрагического и ишемического поражений мозга: дис. канд.биол.наук: 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология / НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН. Москва, 2009. 127с.

28. Курза, Е.В. Изучение цереброваскулярных эффектов МК-801, глутаминовой кислоты и производных адамантана: дис. канд.биол.наук: 14.03.06

- фармакология, клиническая фармакология / ФГБНУ «НИИ фармакологии имени

B.В.Закусова». Москва, 2017. 155с.

29. Литвинова, С.А. Исследование противосудорожных и противогипоксических свойств гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина [Текст] / С.А.Литвинова, Т.А.Воронина, И.С. Кутепова и др.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-2018.- Т. 81.-№3.-С. 3-6.

30. Лукьянова, Л.Д., Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина [Текст] / Л.Д. Лукьянова, Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993. - № 3. - С.259-260.

31. Лукьянова Л.Д. и соавт., 1993, Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии [Текст] / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. - 2000. - №9. -

C.3-12.

32. Луцкий, М.А. Применение отечественного антиоксиданта - препарата мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта [Текст] / М.А. Луцкий, Е.А. Назаренко, К.А Разинкин. // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т.16.- № 12. - С. 305.

33. Макаренко А.Н. Метод моделирования локального кровоизлияния в различных структурах головного мозга у экспериментальных животных. [Текст] / А.Н. Макаренко, Н.С. Косицын, Н.В. Пасикова, М.М. Свинов. // Журнал высшей нервной деятельности. - 2002. - Т.52. - №6.-С.765-768.

34. Мирзоян, Н.Р. Влияние противоишемической комбинации и нимодипина на кровоснабжение мозга крыс в условиях модели геморрагического инсульта[Текст] /Н.Р.Мирзоян, Т.С.Ганьшина, И.Н.Курдюмов, Р.С.Беро// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008.- Т.71.- № 2. - С.17-20.

35. Мирзоян, P.C. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон [Текст]/ P.C. Мирзоян, Т.С.Ганьшина// Фармаколия и токсикология. — 1989. -Т.52. -№1. -С. 23-26.

36. Мирзоян Р.С. Цереброваскулярные эффекты пирацетама, дигидроэрготоксина и пикамилона[Текст] / Р.С.Мирзоян, Т.С. Ганьшина // В сб.

трудов НИИ фармакологии АМН СССР «Фармакология ноотропов». - М. - 1989. -С. 75-83.

37. Мирзоян Р.С. Пикамилон - новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты экспериментального и клиническогоизучения [Текст] / Р.С.Мирзоян, Т.С. Ганьшина // Тезисы Всесоюзной конференции, г. Уфа, ВНИИСЭНТИ. - М. - 1989. - С. 21-25.

38. Мирзоян Р.С. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артериол[Текст] / Р.С.Мирзоян, Т.С.Ганьшина, М.Ю.Косой// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 1989.- №5. - С. 581-582.

39. Мирзоян, Р.С.Различие реакций сосудов интактного и ишемизированного мозга на адренергические воздействия[Текст]/Р.С.Мирзоян, А.В.Топчян, М.И Тимкина, М.Г.Баласанян //Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1999.-Т.62.-№5.- С. 11-14.

40. Мирзоян, Р.С. Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина[Текст]/ Р.С.Мирзоян, А.В.Топчян, Т.С.Ганьшина, Л.М.Косточка //Экспериментальная и клиническая фармакология.-2000.- Т.63.- №3.- С 21-23.

41. Мирзоян, Р.С.Нимодипин и сочетанные нарушения мозгового и коронарного кровообращенияв эксперимента [Текст]/ Р.С.Мирзоян, Н.А.Хайлов, И.Б.Цорин,Т.С.Ганьшина // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2009.- Т.72.- №2.-С.24-28.

42. Мирзоян, Р.С. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени [Текст] / Р.С.Мирзоян, М.Б.Плотников, Т.С.Ганьшина // Рук-во по проведению доклин. исследований лек.средств. 1ч. М., Издание ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Гриф и К.- 2012.- С. 480-487.

43. Мирзоян, Р.С. Цереброваскулярная фармакология раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга, и сердца [Текст]/ Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганьшина, Н.А. Хайлов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2014. -Т.77.-№3. -С.3-8.

44. Мирзоян, Р.С. Различие в цереброваскулярных эффектах 5-гидроксиадамантан-2-она, нимодипина и Б-амлодипина никотината при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга [Текст]/ Р.С.Мирзоян, Т.С.Ганьшина, Г.А.Ким и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2018.- Т.81.- №5.- С.3-6. 001:10.30906/0869-2092-2018-81-5-3-6.

45. Мирзоян, Р.С. Фармакология разнонаправленных нейромедиаторных механизмов регуляции мозгового кровообращения [Текст]/Р.С.Мирзоян, Т.С.Ганьшина, А.А.Горбунов и др. //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017, Т.80.- № 9.- С.35-39.

46. Мирзоян, Р.С. Особенности фармакологической коррекции нарушений мозгового кровообращения при различных экспериментальных патологических состояниях [Текст]/ Р.С.Мирзоян, Т.С.Ганьшина, Г.А.Ким и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.- 2018.-Т. 12.-№1. -С. 3137.

47. Мирзоян, С.А. Влияние у-аминомаслянной кислоты на мозговое кровообращение и кислородное напряжение в мозге[Текст]// С.А.Мирзоян, С.А. Акопян В.П.// Фармакология и токсикология. - 1967.- №5. - С. 572-574.

48. Мирзоян, С.А. Декарбоксилазная активность глутаминовой кислоты в сосудах мозга [Текст]/ С.А. Мирзоян, Б.А.Казарян, В.П. Акопян// Доклады АНСССР.-1970. - Т. 190. - №5.- С. 1241-1243.

49. Мирзоян, С.А. Содержание и некоторые превращения аминокислот в тканях стенок артерий мозга. [Текст]/ С.А. Мирзоян, Б.А.Казарян, В.П. Акопян // Доклады АН СССР.- 1974. - Т. 214. - № 2.-С. 465-468.

50. Пирадов, М.А. Академия инсульта. Цереброваскулярная патология: профилактика, терапия, нейропротекция [Текст]/М.А.Пирадов, М.М.Танашян (ред.) // Москва"Медиа Менте".- 2017. - С. 145.

51. Пирадов, М.А. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения [Текст]/ Пирадов М.А., Танашян М.М., Максимова М.Ю. (ред.) // Москва "МЕДпресс-инфор".- 2018.-С.360.

52. Рожнова, С.А. Пикамилон - новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты экспериментального и клинического изучения. С.А.Рожнова, М.Д.Гаевый, Г.В. Ковалев // Тезисы Всесоюзной конференции, г. Уфа, ВНИИСЭНТИ. - М. - 1989. -С. 43-50.

53. Рябцева, Е.Н. Флоуметры фирмы "TransonicSystemInc." [Текст] / Е.Н. Рябцева // В сб. " Методология флоуметрии". - М. - 1998. - C.7-19.

54. Сапегин, И.Д. Влияние пикамилона и фенибута на кровоснабжение головного мозга в условиях покоя и при гравитационных воздействиях [Текст]/ И.Д. Сапегин,А.И. Бекетов //Экспериментальная и клиническая фармакология. -1993.Т.56.- №1. - С.28-31.

55. Силкина, И.В. Анализ цереброваскулярных и нейропротекторных эффектов афобазола: дис. канд.биол.наук: 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология / ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН . Москва, 2005. 138с.

56. Силкина, И.В. Влияние афобазола на содержание продуктов свободнорадикального окисления и актвнсти каталазы в условиях ишемии головного мозга [Текст]/ И.В.Силкина,Т.А.Зенина, С.Б.Середенин, Р.С.Мирзоян //Экспериментальная и клиническаяфармакология.- 2006.-Т.69.- №4.-С.47-50.

57. Скворцова, В.И. Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте [Текст]/ В.И.Скворцова, Г.Н.Голухов, Л.В.Губский и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. В.И.Корсакова. - 2006.-Т.106.-№12.-С.24-31.

58. Скворцова, В.И. Высокая эффективность селективного внутриартериального тромболизиса при лечении ишемического инсульта у пациентов с окклюзией артерий крупного калибра [Текст]/В.И.Скворцова, Г.Н.Голухов, Ю.Д.Волынский и др.// Журнал неврологии и психиатрии им. В.И.Корсакова - 2006.-Т.106.-№12.-С.32-40.

59. Скворцова, В.И. Организация помощи пациентам с инсультом в России. Итоги 10 лет реализации Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового

кровообращения [Текст]/ В.И. Скворцова, И.М.Шетова, Е.П.Какорина и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -2018. -Т.12.-№3. -С. 512.

60. Смирнова, И.Н. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях. [Текст] / И.Н. Смирнова, Т.Н. Фёдорова, М.М. Танашян, З.А. Суслина // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - Т.1. - С.33-37.

61. Сорокина, Н.Д. Нейробиологические аспекты ишемии мозга ипостинсультнойэпилепсии [Текст]/ Н.Д. Сорокина, Г.В.Селицкий, Н.С. Косицын, М.М. Свинов// Журнал высшей нервной деятельности.- 2002. -Т.52. - № 6. -С.656-664.

62. Суслина, З.А. Клиническое руководство по ранней диагностике, лечению и профилактике сосудистых заболевания мозга [Текст]/ З.А.Суслина, Ю.Я.Варакин // М.- 2015.- С. 440.

63. Суслин, А.С. Геморрагическая трасформация при основных подтипах ишемического инсульта [Текст]/ А.С.Суслина, Е.И.Кремнева, А.Н. Сергеева и др. // Мат. III Национального конгресса Кардионеврология, Москва.- 2018.-С.188.

64. Танашян, М.М. Хронические цереброваскулярные заболевания на фоне метаболического синдрома: новые подходы к лечению [Текст]/ М.М.Танашян, О.В.Лагода, К.В. Антонова // Журнал неврологии и психиатрии.-2012.-T.11.- С.21-26.

65. Танашян, М.М. Хронические цереброваскулярные заболевания и метаболический синдром: подходы к патогенетической терапии когнитивных нарушений [Текст]/М.М. Танашян, О.В.Лагода, К.В.Антонова, Р.Н. Коновалов // Журнал неврологии и психиатрии.- 2016.- № 9.- С.106-110.

66. Танашян, М.М. Новые подходы к коррекции когнитивных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях [Текст]/ М.М. Танашян, Р.Н. Коновалов, О.В.Лагода // Анналы клинической иэкспериментальной неврологии. - 2018.-Т.12.- №3.- С.30-39.

67. Турилова, А.И. Антиаритмические эффекты гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидросипиридина в сравнении с мексидолом [Текст]/ А.И.Турилова, Т.С.Ганьшина, Н.И.Авдюнина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2016.- Т.79.-№7.-С. 8-11.

68. Шетекаури, С.А. Современные возможности антиоксидантной терапии и опыт лечения мексидолом больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью [Текст] / С.А. Шетекаури // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. - 2006. - С.156-158.

69. Abernethy D.R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. Cardiology [Text]/ D.R. Abernethy // Cardiology. - 1992.- V.80. Suppl 1.- P.31-36.

70. Abraham G. The Antihypertensive Efficacy of the Triple Fixed Combination of Perindopril, Indapamide, and Amlodipine: The Results of the PETRA Study[Text]/ G.Abraham, C.A. Dézsi // Adv. Ther.- 2017.-V.34.-No.7.-P. 1753-1763.

71. Adibhatla, R.M. CDP-choline significantly restores phosphatidylcholine levels by differentially affecting phospholipase A2 and CTP: phosphocholinecytidylyltransferase after stroke [Text]/ R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, E.C. Larsen, X. Chen, D. Sun, F.H. Tsao// The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - V.281.-No.10. -P.6718-6725.

72. Adibhatla, R.M. Lipids and lipidomics in brain injury and diseases [Text]/ R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, R.J. Dempsey // American Association of Pharmaceutical Scientists Journal. -2006. - V. 8.-No.2. -P.314-332.

73. Ahmed, M. Efficacy and Safety Assessment of Hypertension Management with Coveram (Perindopril/Amlodipine Fixed Combination) in Patients with Previous Angiotensin Receptor Blocker (ARB) Treatment: Arabian Gulf STRONG Study [Text]/ M.Ahmed, M.Alanbaei, H. El Tamimi et al. // Curr Vasc. Pharmacol.- 2016.-V.14.-No.6.- P. 570-575.

74. Alborch, E. Calcium channels in cerebral arteries[Text]/ E.Alborch, J.B.Salom, G.Torregrosa // Pharmacol. Ther. -1995.- V.68.-P.1-34.

75. Allen, G.S. Cerebral arterial spasm-a controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage [Text]/ G.S. Allen, H.S.Ahn, T.J.Preziosi // N. Engl. J. Med. -1983.- V. 308.- No.11.- P. 619-624.

76. Al-Tamimi, J.I. Bioequivalence and Pharmacokinetics of Two Formulations of Amlodipine Tablets in Healthy Subjects[Text]/ J.I. Al-Tamimi // Iraqi J. Pharm. Sci.- 2014.-V. 23.- No.1.-P. 60-67.

77. Anderson, C.S. Effects of early intensive blood pressure-lowering on the growth of hematoma and peri-hematoma edema in acute intracerebral hemorrhage: the intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT) [Text]/ C.S. Anderson, Y. Huang, H. Arima, et al.// Stroke. -2010.-V.41.-No.2.-P.307-312.

78. Arai, K. Mechanisms of neurovascular damage and repair after stroke [Text]/ K. Arai, J. Lok, S. Guo, K. Hayakawa, C. Xing, E.H. Lo// Journal of Child Neurology. - 2011. -V.26.-No.9. -P.1193-1198.

79. Aronowski J, Zhao X. Molecular pathophysiology of cerebral hemorrhage: secondary brain injury. Stroke. 2011.- V.42.-No.6.- P.1781-1786.

80. Auer L.M. Human pial vascular reactions to intravenous nimodipine-infusion during EC-IC bypass surgery [Text]/ L.M. Auer, R.W. Oberbauer, H.V. Schalk //Stroke.- 1983.- V.14.- P.210-213.

81. Balami, J.S. [Text]/ Complications of intracerebral haemorrhage// J.S. Balami, A.M. Buchan // Lancet Neurol.- 2012.-V.11.-No.1.-P.101-118.

82. Balu, D.T. Multiple risk pathways for schizophrenia converge in serine racemase knockout mice, a mouse model of NMDA receptor hypofunction / D.T.Balu, Li Y. Puhl et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - V. 110.- No. 26. - P. E2400-2409.

83. Battistella, P.A. A placebo-controlled crossover trial of nimodipine in pediatric migraine [Text]/ P.A.Battistella, R.Ruffilli, R.Moro et al.// Headache. -1990. -V. 30.- No.5.- P. 264-268.

84. Bari, F. Inhibitory effects of hypoxia and adenosine on N-methyl-d-aspartate (NMDA)-induced pial arteriolar dilatation in piglets [Text]/ F. Bari, C.R. Thore, T.M. Louis, D.W. Busija// Brain Research. -1998. -P. 237 - 244.

85. Barker, F.G. Efficacy of prophylactic nimodipine for delayed ischemic deficit after subarachnoid hemorrhage: A meta analysis [Text]/ F.G. Barker, C.S. Ogilvy// J. Neurosurg. -1996. - V.84.- P.405-414.

86. Benjamin, E.J. Munther P., Alonso A. et al.: Heart Disease and Stroke Statistics - 2019 Update: A Report from the American Heart Association [Text]/ E.J.

Benjamin,_P.Munther, A. Alonso et al. // Circulation.- 2019. - Jan

31:CIR0000000000000659. Doi: 10.1161/CIR.0000000000000659.

87. Berkhemer O.A. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke [Text] / O.A. Berkhemer, P.S.Fransen, D.Beumer et al. // N.Engl.J.Med.-2015.-V.372.-P.11-20/ DOI: 10.56/ NEJMoa 1411587. PMID: 25517348.

88. Boccardi, E. Hemorrhagic Stroke [Text]/ E.Boccardi, M.Cenzato,F.Curto et al .// Springer.- 2017.- P. 172.

89. Boode, B. Estimating the number of stroke patients eligible for thrombolytic treatment if delay could be avoided [Text] / B.Boode, V.Welzen, C. Franke, R. van Oostenbregge // Cerebrovasc.Dis.-2007.-V.23.-P.294-298.

90. Boulouis, G. Noncontrast computed tomography markers of intracerebral hemorrhage expansion[Text]/ G. Boulouis, A. Morotti, A. Charidimou et al. // Stroke.-2017.-V.48.-No.4.-P. 1120-1125.

91. Brainlesion,J.W. Obesity and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate [Text]/ J.W. Brainlesion // Science. -1969. -V.164. - P.719-721.

92. Bray, B.D. Bigger, faster? Associations between hospital thrombolysis volume and speed of thrombolysis administration in acute ischemic stroke [Text] / B.D.Bray, J.Campbell., G.C.Cloud et al. // Stroke.-2013.-V.44.-P.3129-31-35. DOI: 10.1161/STROKEAHA.113.001981. PMID: 24052511.

93. Bussea, S. N-methyl-d-aspartateglutamate receptor (NMDA-R) antibodies in mild cognitive impairment and dementias [Text]/ S.Bussea, B. Brixbetal// Neuroscience Research. - 2014. -V.85. -P.58-64.

94. Cambell B.C. Endovascular therapy forischemic stroke with perfusion-imaging selection [Text] / B.C.Cambell, P.J.Michell, T.J. Kleinig et al.// N.Engl.J.med.-2015.-V.372.-P.1009-1018. DOI: 10.1056/NEJMoa 1414792. PMID: 25671798.

95. Camello-Almaraz, C. Mitochondrial reactive oxygen species and Ca2+ signaling [Text]/ C. Camello-Almaraz, P.J. Gomez-Pinilla, M.J. Pozo, P.J. Camello// Cell Physiology - American Journal of Physiology. -2006. -V.291.-No5. -P.1082-1088.

96. Catterall W.A. Receptor sites for Ca2+ channel antagonists[Text]/ W.A.Catterall, J. Striessnig // Trends Pharmacol Sci.- 1992.- V. 13.- P. 256-262.

97. Chen, S. P2X7R/cryopyrininflammasome axis inhibition reduces neuroinflammation after SAH[Text]/ S. Chen, Q. Ma, P.R. Krafft et al.// Neurobiol Dis.-2013.-V.58.-P.296-307.

98. Chen, S. An update on inflammation in the acute phase of intracerebralhemorrhage [Text]/ S.Chen, Q.Yang, G. Chen, J.H. Zhang // Transl. Stroke Res. -2015.-V.6.-No1.-P.4-8.

99. Chen, Q. Efficacy and tolerability of initial high vs low doses of S-(-)-amlodipine in hypertension [Text]/ Q. Chen, Q.F.Huang, Y.Y.Kang et al. // J. Clin.Hypertens (Greenwich). -2017.- V. 19.-No.10.-P. 973-982.

100. Chung , Y.S. UnitedStatesPatent, S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof [Text] Y.S. Chung , M.Choun et al. // Pub. No.: 11/842,602. August 21, 2007. US 2006/0014795 A1, Jan.19.-2006.

101. Coyle, J.T. NMDA Receptor and Schizophrenia: a Brief History / J.T. Coyle // Schizophr. Bull.- 2012. - Vol. 38.No.5. - P. 920-926.

102. Cross, A. J.The protective action of chlormethiazole against ischemia-induced neurodegeneration in gerbils when infused atdoseshaving little sedative or anticonvulsant activity. [Text]/ A.J. Cross, J.A. Jones, M. Snares M. et al.// British Journal of Pharmacology. - 1995. - V.114. - P.1625-1630.

103. Dang, G. Early erythrolysis in the hematoma afterexperimental intracerebral hemorrhage[Text]/ G.Dang, Y. Yang, G. Wu et al. // Transl.Stroke.Res. -2017.-V.8.-No.2.-P.174-182

104. Dowlatshahi, D. Defining hematoma expansion in intracerebral hemorrhage: relationship with patient outcomes[Text]/ D. Dowlatshahi, A.M. Demchuk, M.L. Flaherty et al.// Neurology.-2011.-V.76.-No.14.-P.1238-1244.

105. Edvinsson, L. Pharmacological characterization of GABA receptors mediating vasodilation of cerebral arteries in vitro [Text]/ L. Edvinsson, D.N . Krause // Brain Res. -1979. - V. 173. - P. 89-97.

106. Elliott, W.J.Perindopril arginine and amlodipine besylate for hypertension: a safety evaluation [Text]/ W.J.Elliott, E.A.Bistrika // Expert Opin Drug Saf. - 2018.-V.17.-No.2.- P. 207-216.

107. Fares H. Amlodipine in hypertension: a first-line agent with efficacy for improving blood pressure and patient outcomes[Text]/ H.Fares, J.J.DiNicolantonio, J.H.O'Keefe, C.J. Lavie// Open Heart.- 2016.- V.3.- No.2.- e000473.

108. Felberg , R.A. Cell death in experimental intracerebral hemorrhage: the "black hole" model of hemorrhagic damage[Text]/ R.A. Felberg, J.C.Grotta, A.L .Shirzadiet al. // Ann Neurol. - 2002.- V.51.- No.4.- P.517-524.

109. Fellman, V. Reperfusion injury as the mechanism of brain damage after perinatal asphyxia [Text]/ V. Fellman, K.O. Raivio// Pediatric Research. -1997. -V.41-No.5. -P.599-606.

110. Findlay, J.M. Cerebral vasospasm: a review [Text]/ J.M.Findlay, J. Nisar, T. Darsaut // Can. J. Neurol.Sci.- 2015.- V.2.-P.1-18.

111. FleckensteinA. History of calcium antagonists [Text]/ A.Fleckenstein // Circ. Res. -1983.-V.52.- (suppl.1).-P. 3-16.

112. Fleig, S.V.Effectiveness of a Fixed-Dose, Single-Pill Combination of Perindopril and Amlodipine in Patients with Hypertension: A Non-Interventional Study [Text]/S.V.Fleig, B.Weger, H.Haller, F.P. Limbourg// Adv.Ther. -2018.- V.35.- No.3.-P. 353-366.

113. Fonnum, F. Glutamate: a neu rotransmitter in mammalian brain [Text]/ F. Fonnum// Journal of Neurochemistry. -1984. -V.42. - P.1-11.

114. Fujiwara, M. Gamma-Aminobutyric acid receptor on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries[Text]/M. Fujiwara., I.Muramatsu // Br. J.Pharmacol. -1975. - V. 55. - P. 561-562.

115. Galappatthy, P.Leg edema with (S)-amlodipine vs conventional amlodipine given in triple therapy for hypertension: a randomized double blind controlled clinical trial[Text]/P.Galappatthy, Y.C.Waniganayake, M.I.Sabeer et al. // BMC Cardiovasc. Disord. -2016.- V.16.- No.1.- P.168.

116. Ganafa, A.A.Amlodipine attenuates oxidative stress induced hypertension[Text]/A.A.Ganafa, D.Eatman, I.K. Abukhalaf , M.A. Bayorh // Am. J. Hypertens. -2004.- V.17.- P.743-748.

117. Garcia-Culebras, A. Toll-like receptor 4 mediates hemorrhagic transformation after delayed tissue plasminogen activator administration in in situ thromboembolic stroke [Text]/ A.Garcia-Culebras, S. Palma-Tortosa, A. Moraga et al.// Stroke.-2017.-V.48.-No.6.-P.1695-1659.

118. Gaviraghi, G.In: Calcium channel blockers with antioxidant properties, in Free Radicals, lipoprotein oxidation and atherosclerosis[Text]/ G.Gaviraghi, A.Pastorino, E.Ratti, G.Trist D. // Richelieu; London.- 1995.-P.431-456.

119. Globus, M.Y.-Y. Comparative effect of transient global ischemia on extracellular levels of glutamate, glycine, and g-aminobutyric acid in vulnerable and nonvulnerable brain regions in the rat [Text]/ M. Y.-Y. Globus, R. Busto, E. Martinez et al. // Journal of Neurochemistry. -1991. -V.57. -P.470-477.

120. Goyal, M. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke [Text] / M.Goyal, A.M.Demchuk, B.K. Menon et al. // N.Engl.J.Med.-2015.-V.372.-P.101901030. DOI: 10.1056/NEJMoa 1414905. PMID: 25671798.

121. Gragera, R.R.Electron microscopic immunolocalization of GABA and glutamic acid decarboxylase (GAD) in cerebellar capillaries and their microenvironment[Text]/ R.R.Gragera, Muciz E., R Martinez-Rodriguez // Cell. Mol. Biol. - 1993. - V. 39. - P. 809-817.

122. Green, A. R. GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischemic stroke [Text]/ A.R. Green, A.H. Hainsworth, D.M. Jackson D.// Neuropharmacology. -2000. - V.39. -P.483-494.

123. Hagberg, H. Ischemia-induced shift of inhibitory and excitatory amino acids from intra- to extracellular compartments [Text]/ H. Hagberg, A. Lehmann, M. Sandberg et al. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1985. -V. 5. -P.413-419.

124. Hallett, P.J. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease [Text]/ Hallett P.J., Standaert D.G. // Pharmacol. Ther.- 2004. -Vol. 102, No. 2. - P. 155-174.

125. Hamel, E. Specific cerebrovascular localization of glutamate decarboxylase activity [Text]/ E.Hamel, D.N.Krause, E.Roberts // Brain Res. - 1981. -V. 223. - P. 199-204.

126. Hanamsagar, R. Toll-like receptor (TLR) and inflammasome actions inthe central nervous system[Text]/ R. Hanamsagar, M.L .Hanke, T. Kielian// Trends Immunol. -2012.-V.33.-No.7.-P.333-342.

127. Hanggi, D. The effect of an intracisternal numodipine slow-release system on cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in the rat [Text]/ D.Hanggi, B.Turowski, J.Perrin et al. // Acta Neurochi. -2008.-V. 104 .-Suppl.-P.103-107.

128. Hanon, O.Blood pressure-lowering efficacy of indapamide SR/amlodipine combination in older patients with hypertension: A post hoc analysis of the NESTOR trial (Natrilix SR vs Enalapril in Hypertensive Type 2 Diabetics With Microalbuminuria)[Text]/O.Hanon, L.Caillard, E.Chaussade et al.// J. Clin.Hypertens (Greenwich).- 2017.-V. 19.-No.10.- P. 965-972.

129. Harukuni, I. Mechanisms of Brain Injury after Global Cerebral Ischemia [Text]/ I. Harukuni // Neurol. Clin. -2006. -V.24. -P.1-21.

130. Hawkinson, J. Steroid inhibition of [3H] SR 95531 binding to the GABAA recognition site He Y., Si D., Yang C., Ni L., Li B., J. Hawkinson, M. Acosta-Burruel,

C. Kimbrough, et al.// European Journal of Pharmacology. -1996. -V.304.-No.1-3. -P.141-146.

131. He, Y. The effects of amlodipine and S(-)-amlodipine on vascular endothelial function in patients with hypertension [Text]/ Y.He, D.Si, C.Yang et al. // Am. J. Hypertens. - 2014.- V.27.- No.1.- P. 27-31.

132. Higaki, J.The efficacy and long-term safety of a triple combination of 80 mg telmisartan, 5mg amlodipine and 12.5 mg hydrochlorothiazide in Japanese patients with essential hypertension: a randomized, double-blind study with open-label extension [Text]/ J.Higaki, I.Komuro, K.Shiki et al. // Hypertens. Res. -2017.- V.40.-No.1.-P. 51-60.

133. Hockel, K. Effect of Intra-Arterial and Intravenous Nimodipine Therapy of Cerebral Vasospasm After Subarachnoid Hemorrhage on Cerebrovascular Reactivity and Oxygenation[Text]/K. Hockel, J.Diedler, J.Steiner et al. // World Neurosurg.-2017.- V.101. - P.372-378.

134. Hua, Y. Brain injury after intracerebral hemorrhage: the role of thrombin and iron [Text]/ Y. Hua, R.F. Keep, J.T. Hoff, G.Xi// Stroke. -2007.-V.38.-No.2 (Suppl).-P.759-762.

135. Hung, M.J.Coronary artery spasm: review and update[Text]/ M.J.Hung, P.Hu, M.Y. Hung // Int. J. Med Sci. -2014.- V. 11.- No. 11.- P. 1161-1171.

136. Iadecola, C. Cerebral ischemia and inflammation [Text]/ C. Iadecola, M. Alexander// Current Opinionin Neurology. -2001. -V.14.-No.1. -P.89-94.

137. Ihm S.H.Efficacy and safety of two fixed-dose combinations of S-amlodipine and telmisartan (CKD-828) versus S-amlodipine monotherapy in patients with hypertension inadequately controlled using S-amlodipine monotherapy: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, Phase III clinical study [Text]/ S.H. Ihm, H.K.Jeon, T.J.Cha et al. //Drug Des DevelTher. -2016.-V.10.-P.3817-3826.

138. Iliff, J.J. Adenosine receptors mediate glutamate-evoked arteriolar dilationin the rat cerebral cortex [Text] / J.J. Iliff, R. D'Ambrosio, A.C. Ngai, H. R. Winn// AmericanJournalofPhysiology. -2003. -V.284. No.5. -P.1631-1637.

139. Jovin, T.G. Thromboectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke [Text]/ T.G.Jovin, A. Chamorro, E.Cobo et al. // N.Engl.J.Med.-2015.-V.372.-P.2296-2306. DOI: 10.1056/NEJMoa 1503780. PMID: 25882510.

140. Julius, S.Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial [Text] /Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al.//Lancet.- 2004.- V.363- P.2022-2231.

141. Kang, W.Y.Pharmacokinetic and bioequivalence study of a telmisartan/S-amlodipine fixed-dose combination (CKD-828) formulation and coadministeredtelmisartan and S-amlodipine in healthy subjects[Text] / W.Y.Kang, S.J.Seong, B.Ohk // Drug Des Devel.Ther. -2018.- V. 12.- P. 545-553.

142. Katzan, L.L. Utilization of intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke [Text] / L.L.Katzan, M.D.Hammer, E.D. Hixon et al. //Arch.Neurol.-2004.-V.-61.-P.346-350. DOI: 10.1001/ archneur. 61.3.346. PMID: 15023810.

143. Kazda, S. Pharmacology of nimodipine, a calcium antagonist with preferential cerebrovascular activity[Text] / S. Kazda //Neurochirurgia.- 1985.-V.;28.-P.70-73.

144. Keep, R.F. Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutictargets [Text]/ R.F.Keep, Y. Hua, G. Xi // Lancet Neurol.- 2012.-V.11.-No.8.-P.720-731.

145. Keep, R.F. Vascular disruption and blood-brainbarrier dysfunction in intracerebral hemorrhage[Text]/R.F. Keep, N. Zhou, .Xiang et al.// Fluids Barriers CNS.- 2014.-P.11-18.

146. Kim G.A. New cerebrovascular agent with hypotensive activity[Text]/G. A. Kim, T. S. Gan'shina, .E. V. Kurza, I.N. Kurdyumov,D.V. Maslennikov, R.S. Mirzoian//Research Results in Pharmacology 2019.V.5(2): P.71-77/ DOI 10.3897/ rrparmacology.5/35392.

147. Kim, J.R. No pharmacokinetic interactions between candesartan and amlodipine following multiple oral administrations in healthy subjects[Text]/ J.R.Kim, S.Kim, W.Huh, J.W. Ko // Drug Des Devel. Ther. -2018.-V.12.- P. 2475-2483.

148. Kim, M.S. The Phase 4 Randomized, Public, Parallel, Comparative, Clinical Trial to Compare Efficacy and Safety of S-(-)-Amlodipine Nicotinate with Ramipril in Hypertensive Patients[Text]/M.S.Kim, M.H.Jeong, M.G.Lee et al. // J. KoreanSoc.Hypertens.- 2011. -V. 17.- No.3.- P.103-113.

149. Kim, S.A. Efficacy and safetyprofiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial [Text]/S.A Kim., S.Park, N.Chung et al. // Clin.Ther. -2008.- V.30.-No.5.- P. 845-857.

150. Kiris,T. Cerebral vasospasm. New strategies in research and treatment [Text]/ T.Kiris, J.H.Zhang // Acta neurochirurgica. Springer.-2008. -Supp.104.-P.450.

151. Kopelevich, V.M. Some approaches to the directed search for new drugs based on nicotinic acid [Text]/ V.M.Kopelevich, V.I.Gunar //Pharmaceutical Chemistry Journal. -1999.-V.33.-No.4.P. 177-187.

152. Krause, D.N. Specific cerebrovascular localization of GABA-related receptors and enzymes. [Text]/ D.N. Krause, E. Roberts, E. Wong et al. // Brain Research Bulletin. - 1980. - V.5 - P.173-177.

153. Krause, D.N. GABA receptors in bovine cerebral blood vessels: binding studies with [3H]muscimol[Text]/D.N.Krause, E.Wong, P.Degener, E.Roberts // Brain Res. - 1980. - V. 185. - P. 51-57.

154. Krieglstein J. Mechanisms of neuroprotective drug actions[Text]/J.Krieglstein // Clin.Neurosci. -1997.- V.4.- P.184-193.

155. Kunisawa, S. Factors associated with the administration of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke [Text] / S. Kunisawa, D.Kobayashi, J.Lee et al. // J.Stroke Cerebrovasc Dis. - 2014. - V.25. - P.724-731. D0I:10.1016/ j .jstrokecerebrovasdis.2013.06.033. PMD: 23910512.

156. Lai, T.W. Excitotoxicity and stroke: Identifying novel targets for neuroprotection [Text]/ T. W. Lai, S. Zhang, Y.T. Wang// Progress in Neurobiology. -2014. -V.115. -P. 157-188.

157. Lapchak, P. A. Translational Research in Stroke [Text] /P. A.Lapchak, Yang G.-Y. (Ed.) // Springer.- 2017.-P.581.

158. Laurent, S.Perindopril 3.5mg/amlodipine 2.5mg versus renin-angiotensin system inhibitor monotherapy as first-line treatment in hypertension: a combined analysis [Text]/ S. Laurent., G.Mancia, N. Poulter // J. Hypertens.- 2018.- V.36.- No.9.-P.1915-1920.

159. Lee, H.Y.Amostar Study Investigators. Clinic blood pressure responses to two amlodipine salt formulations, adipate and besylate, in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, 8-week comparison[Text]/ H.Y.Lee, H.J.Kang, B.K. Koo et al. //Clin.Ther. -2005.-V.27.- No.6.- P.728-739.

160. Lee, H.Y.A Randomized, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and the Tolerability of a Triple Combination of Amlodipine/Losartan/Rosuvastatin in Patients With Comorbid Essential Hypertension and Hyperlipidemia[Text]/H.Y.Lee, S.Y.Kim, K.J.Choi et al. // ClinTher. -2017. -V.39.- No.12.- P. 2366-2379.

161. Lee, S.-H. Pathophysiology of Ischemic Stroke in Acute Ischemic Stroke (Medical, Endovascular and Surgical Technuques)[Text]/ S.-H. Lee, Jaechan Pack (ed.)// Springer, 2017.-P.3-26.

162. Li, Y. Efficacy and safety of intravenous nimodipine administration for treatment of hypertension in patients with intracerebral hemorrhage [Text]/. Y.Li, W.Fang, L.Tao et al. // Neuropsychiatr. Dis. Treat. -2015 .- V.11.- P.1231-1238.

163. Lim-Hing, K. Secondary hematoma expansion and perihemorrhagic edema afterintracerebral hemorrhage: from bench work to practical aspects[Text]/ K. Lim-Hing, F.Rincon// FrontNeurol. -2017.- V.8.-P. 74.

164. Lin, R.J. Nimodipine improves vocal fold and facial motion recovery after injury: A systematic review and meta-analysis[Text]/R.J. Lin, M.Klein-Fedyshin, C.A. Rosen // Laryngoscope. - 2018.

165. Liu,W. Protective effects of memantine against methylmercury-induced glutamate dyshomeostasis and oxidative stress in rat cerebral cortex [Text]/ W. Liu, Z. Xu, Y. Deng et.al.// Neurotoxicity Research.-2013. -Oct. -V.24.-No.3. -P.320-337.

166. Lopez-Arrieta, J.M. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia[Text]/J.M.Lopez-Arrieta, J. Birks //Cochrane Database Syst Rev. -2002 V.3.- CD000147.

167. Luksa, J.Pharmacokinetic behaviour of R-(+)- and S-(-)-amlodipine after single enantiomer administration[Text]/ J.Luksa, D.Josic, M.Kremser et al. // J.Chromatogr B Biomed. Sci .Appl. -1997.- V. 703. No. 1-2.- P. 185-193.

168. Lyden, P.D. GABA and neuroprotection. [Text]/ P.D. Lyden// International Review of Neurobiology. - 1997. -V.40. - P.233-258.

169. Lyden, P. Combination chemotherapy extends the therapeutic window to 60 minutes afters troke [Text]/ P. Lyden, L. Lonzo, S. Nunez // Journal of Neurotrauma. - 1995. -V.12. - P.223-230.

170. Ma, Q. NLRP3 inflammasome contributes toinflammation after intracerebral hemorrhage[Text]/ Q. Ma, S. Chen, Q. Hu. et al.// Ann. Neurol.- 2014.-V.75.-No.2.- P.209-219.

171. Mahajan, A.S. Antihypertensive and antioxidant action of amlodipine and vitamin C in patients of essential hypertension[Text]/ A.S.Mahajan, R.Babbar, N.Kansal et al. // J. Clin.Biochem.Nutr. -2007.- V. 40.- No.2.- P. 141-147.

172. Mainprize, T. GABA concentrations in the striatum following repetitive cerebral ischemia [Text]/ T. Mainprize, A. Shuaib, S. Ijaz et al.// Neurochemistry Research. -1995.-V.20.-P.957-961.

173. Manaenko, A. Inhibition of stress fiber formation preserves blood-brain barrier after intracerebral hemorrhage in mice [Text]/ A.Manaenko, P. Yang, D/ Nowrangi //J. Cereb. Blood Flow Metab. -2016.-1:271678X16679169.

174. Marshall, J. W. Clomethiazole protects against hemineglect in a primate model of stroke [Text]/ J.W. Marshall, A.J. Cross, D.M. Jackson et al.// Brain Research Bulletin. - 2000. - V.52. - P.21-29.

175. Meng, W. Glutamate-induced cerebral vasodilation is mediated by nitric oxide through N-methyl-D-aspartate receptors [Text]/ W. Meng, J.R. Tobin, D.W. Busija// Stroke. - 1995. -V. 26.-No.5. -P.857-862.

176. Mu, H. Efficacy of Nimodipine Plus YufengNingxin Tablets for Patients with Frequent Migraine [Text] / H. Mu, L.Wang // Pharmacology. -2018.- V.102.-No.1-2.- P.53-57.

177. Murrough, J.W. Ketamine as a Novel antidepressant: from synapse to behavior [Text]/ J.W. Murrough // Clin. Pharmacol.Ther.- 2012. - Vol. 91.No.2. - P. 303-309.

178. Napoleone, P. Autoradiographic localization of the GABAA- receptor agonist [3H]muscimol in rat cerebral vessels [Text] / P.Napoleone, S.Erdo, F.Amenta // Brain Res. - 1987. - V. 423. - P. 109-115.

179. Napoleone, P. Evidence against the existence of GABAB receptor sites in rat cerebrovascular tree [Text]/ P.Napoleone, F.Ferrante, F.Amenta // Pharmacol. Res. -1990. - V. 22. - P. 337-342.

180. Nishizawa, S. Vasospasm biochemistry inCerebral vasospasm. New strategies in research and treatment [Text]/S. Nishizawa,T.Kiris,J.H.Zhang (ed.) // Acta neurochirurgica, Springer.-2008,(Supp.104).-P.55-58.

181. Nishizawa, S. Signaling mechanisms in cerebralvasospasm[Text]/ S. Nishizawa, I. Laher // Trends Cardiovasc. Med.- 2005.- V.15.- P. 24-34.

182. Nissen S.E.Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial [Text]/ S.E.Nissen, E.M.Tuzcu, P. Libby et al.// JAMA.-2004.- V.292.- P.2217-2225.

183. Nuti A. Long-term follow-up after flunarizine or nimodipine discontinuation in migraine patients [Text]/A.Nuti, C.Lucetti, N.Pavese et al. // Cephalalgia. - 1996 V.16.- No.5.- P.337-340.

184. Oh, G.C. Quantification of pedal edema during treatment with S(-)-amlodipine nicotinate versus amlodipine besylate in female Korean patients with mild to moderate hypertension: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind, active-

controlled, phase IV clinical trial [Text] / G.C Oh., H.Y.Lee, H.J.Kang et al. // Clin.Ther. - 2012.- V.34.- No.9.- P.1940-1947.

185. Oh, M.J.Bioequivalence Study of a New Fixed-dose Combination Tablet Containing S-Amlodipine Nicotinate and OlmesartanMedoxomil in Healthy Korean Male Subjects [Text] /M.J.Oh, H.H.Hwang, H.G.Kim et al. // Clin.Ther.- 2017.- V.39.-No.7.- P.1371-1379.

186. Olney, J.W.NMDA receptor hypofunction model of schizophrenia [Text]/ J.W.Olney, J.W.Newcomer, N.B. Farber // J. Psychiatr.Res.- 1999. - Vol. 33. - No. 6. -P. 523-533.

187. Park, J. Acute Ischemic Stroke. Acute Ischemic Stroke Medical, Endovascular, and Surgical Techniques [Text]/ J. Park (ed.). // Springer.- 2017. - 270p.

188. Park, J.Y. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of amlodipine besylate and amlodipine nicotinate in healthy subjects[Text]/ J.Y. Park, K.A.Kim, P.W.Park et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. -2006.- V. 44.- No.12.- P. 641-647.

189. Pantoni, L. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia: A randomized placebo-controlled trial[Text]/ L.Pantoni, T.delSer, A.G.Soglian et al.// Stroke. -2005.-V. 36.- P. 619-624.

190. Parnetti, L. Mental deterioration in old age: Results of two multicenter, clinical trials with nimodipine [Text]/ L. Parnetti, U. Senin, M. Carosi, et al. // Clin.Ther. -1993.- V.15.- P.394-406.

191. Petruk, K.C. Nimodipine treatment in poor-grade aneurysm patients: Results of a multicenter double-blind placebo-controlled trial[Text]/ K.C.Petruk, M.West, G.Mohr et al. // J. Neurosurg. -1988.- V. 68.- P.505-517.

192. Philippon, J.Prevention of vasospasm in subarachnoid hemorrhage: A controlled study with nimodipine[Text]/ J.Philippon, R.Grob,F. Dagreou et al. // ActaNeurochir. -1986.- V.82.- P.110-114.

193. Phillis, J. W. Characterization of glutamate, aspartate, and GABA release from ischemic rat cerebral cortex [Text]/ J.W. Phillis, M. Smith-Barbour, L.M. Perkins, M.H. O'Regan// Brain Research Bulletin. - 1994. V.34. -P.457-466.

194. Pickard, J.D. Effect of oral nimodipine on cerebral infarction and outcome after subarachnoid hemorrhage: British aneurysm nimodipine trial[Text]/ J.D.Pickard, G.D.Murray, R.Illingworth, et al. //BMJ.- 1989.- V.298.- P.636-642.

195. Pisani, A. L-type Ca2+ channel blockers attenuate electrical changes and Ca2+ rise induced by oxygen/glucose deprivation in cortical neurons[Text]/ A. Pisani, P. Calabresi, A. Tozzi et al. // Stroke. - 1998.- V.29.- P.196-201.

196. Privalova, E.V.Antihypertensive Efficacy of a Triple Fixed-Dose Combination of Perindopril, Indapamide, and Amlodipine: Clinical Effectiveness in Ambulatory Practice (Results of the PETRA Study) [Text]/ E.V.Privalova, A.S. Lishuta // Kardiologiia. -2018.- V.58.-No.11.-P. 63-71.

197. Pundik, S. Reperfusion brain injury: focus on cellular bioenergetics [Text]/ S. Pundik, K. Xu, S. Sundararajan// Neurology. -2012. -V.79. No.13.- Suppl 1. -P.44-51.

198. Qureshi, A.I.Effect of systolic blood pressure reduction on hematoma expansion, peri-hematoma edema, and 3-month outcome among patients with intracerebral hemorrhage: results from the antihypertensivetreatment of acute cerebral hemorrhage study[Text]/A.I. Qureshi, Y.Y. Palesch, R.Martin// Arch.Neurol.-2010.-V.67.-No.5.-P.570-576.

199. Rakugi, H.A phase III, open-label, multicenter study to evaluate the safety and efficacy of long-term triple combination therapy with azilsartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension [Text]/H.Rakugi, K.Shimizu, Y.Nishiyama et al. // Blood Press. - 2018 .- V.27.- No.3.- P. 125-133.

200. Rasmussen, G.Effect of nimodipine on cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity after subarachnoid haemorrhage[Text]/ G.Rasmussen, B.Bergholdt, B.Dalh et al. // ActaNeurol. Scand.- 1999. V. 99.- P.182-186.

201. Reisberg, B. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's Disease [Text]/ B.Reisberg, R.Doody, A.Stoffler et al. // N. Engl. J. Med.- 2003. - Vol. 348.- No. 14. -P.1333-1341.

202. Saver , J.L. Stent-retriever thromboectomy after intravenous t-PA vs. alone in stroke [Text] / J.L.Saver, M. Goyal., A. Bnafe et al.// N.Engl.J.Med.-2015.-V.372.-P.2285-2295.DOI:10.1056/NEJMoa 1415061. PMID: 25882376.

203. Schwartz-Bloom, R. D. Gamma-Aminobutyric acid (A) neurotransmission and cerebral ischemia [Text]/ R.D. Schwartz-Bloom, R. Sah // Journal of Neurochemistry. -2001. -V.77.No.2. -P.353-371.

204. Scriabine, A. Pharmacology of nimodipine. A review[Text]/A. Scriabine, W.van den Kerckhoff// Ann NY Acad Sci. -1988.- V. 522.-P. 698-706.

205. Scriabine, A. Pharmacology of nimodipine. A review [Text]/ A. Scriabine, W. van den Kerckhoff // Ann NY Acad. Sci. -1988.- V. 522.- P. 698-706.

206. §en, S. Efficacy and Safety of S-Amlodipine 2.5 and 5 mg/d in Hypertensive Patients Who Were Treatment-Naive or Previously Received Antihypertensive Monotherapy[Text]/ S. §en, M.Demir, Z.Yigit, A.Y.Üresin // J Cardiovasc. Pharmacol.Ther.- 2018.- V.23.- No.4.- P.318-328.

207. Sharp, F.R. Multiple molecular penumbra safter focal cerebral ischemia [Text]/ F.R.Sharp, A. Lu, Y. Tang, D.E. Millhorn // JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism. - 2000. -V.20 (7). -P.1011-1032.

208. Sheraz, M.A. Formulations of Amlodipine: A Review. [Text]/ M.A.Sheraz, S.F.Ahsan, M.F.Khan et al. // J. Pharm (Cairo). -2016.-8961621.

209. Shi, Z.S. Leukoaraiosis predict sparenchymal hematoma after mechanica lthrombectomy in acute ischemic stroke [Text]/ Z.S.Shi, Y. Loh,D.S. Liebeskind et al.//Stroke.- 2012.-V.43.-No.7.-P. 1806-1811.

210. Shi, Z.S. Pathophysiology of Hemorrhagic Stroke in Translational Researchin Stroke [Text] / Z.S.Shi,P.A.Lapchak,G.-Y.Yang(Ed.)Springer. - 2017.-P.77-96.

211. Shi, J. Metoprolol has a similar therapeutic effect as amlodipine on BP lowering in hypertensive patients with obstructive sleep apnea[Text]/ J.Shi, Y.Yuan, X. Deng et al. // Sleep Breath. - 2018.-DOI 10.1007/s11325-018-1688-5.

212. Shuaib, A. Progressive decrease in extracellular GABA concentrations in the post-ischemic period in the striatum: a microdialysis study [Text]/ A. Shuaib, S.

Ijaz, H. Miyashita, T. Mainprize, R. Kanthan //Brain Research. - 1994. - V.666. - P.99-103.

213. Shuaib, A. GABA agonist 'muscimol' is neuroprotective inrepetitive transient forebrain ischemiain gerbils [Text]/ A. Shuaib, R. Mazagri, S. Ijaz// ExperimentalNeurology. - 1993. - V.123. - P.284-288.;

214. Shuaib, A. Neuroprotection with felbamate: a 7- and 28-day study in transient forebrain ischemia in gerbils [Text] / A. Shuaib, T.Waqaar , M.S. Ijaz et al. // Brain Research. - 1996. -V. 727.- No.1-2- P.65-70.

215. Siesjo, B.K. Historical overview. Calcium, ischemia, and death of brain cells [Text]/ B.K. Siesjo //Ann NY Acad Sci.- 1988.- V. 522.- P. 638-661.

216. Sirrieh, R.E. A conserved structural mechanism of NMDA-receptors inhibition: a comparison of ifenprodil and zinc [Text]/ R.E. Sirrieh, D.M. NacLean, V. Jayaraman // J. Gen Physiol. - 2015. - Vol. 146. - No.2.- P. 173-181.

217. Skolnick, P. Glutamate-based antidepressants: 20 years on [Text]/ Skolnick P., Popik P., Trullas R. // Trends Pharmacol. Sci.- 2009. - Vol. 30.-No.11.- - P. 563569.

218. Sommer, B. Glutamate receptor channels: novel properties and new clones [Text]/ B. Sommer, P.H. Seeburg// Trends in Pharmacological Sciences. -1992. -V.13. -P.291-296.

219. Sternau, L. Role of GABA in selective vulner ability in gerbils [Text]/ L.L. Sternau, W.D. Lust, A.J. Ricci, R. Ratcheson// Stroke. - 1989. - V.20. - P. 281-287.

220. Sun, J. Effect of hyperbaric oxygen combined with nimodipine on treatment of diffuse brain injury[Text]/J.Sun, J.Zheng, F.Wang et al. // Exp.Ther. Med. -2018.- V.15.-No.6.- P. 4651-4658.

221. Sung, K.C.Efficacy and Tolerability of Telmisartan/Amlodipine + Hydrochlorothiazide Versus Telmisartan/Amlodipine Combination Therapy for Essential Hypertension Uncontrolled With Telmisartan/Amlodipine: The Phase III, Multicenter, Randomized, Double-blind TAHYTI Study[Text]/K.C. Sung ,Y.S.Oh, D.H.Cha et al. // Clin.Ther. -2018.- V.40.- No.1.- P. 50-63.

222. Sydserff, S.G. The effect of oedema and tissue swelling on the measurement of neuroprotection; a study using chlormethiazole and permanent middle cerebral artery occlusion in rats [Text]/ S.G. Sydserff, A.R. Green, A.J. Cross// Neurodegeneration. -1996. - V.5. -P.81-85.

223. Takayanagi, I. Selectivity of cerebral vasodilators on basilar arteries [Text]/ I.Takayanagi, K. Koike, N.Miyake et al. //Gen Pharmacol. -1986.- V.17.- P.505-507.

224. Tang, L. Structural basis for inhibition of a voltage-gated Ca2+ channel by Ca2+ antagonist drugs[Text]/ L.Tang, T.M.Gamal El-Din, T.M.Swanson et al.// Nature. -2016. - V. 537.-No.7618 .-P.117-121.

225. Thompson. B.J. DrugDeliverytotheIschemicBrain [Text]/ B. J. Thompson, T. Patrick, P.T. Ronaldson// AdvancesinPharmacology. - 2014. -P.165-202.

226. Tomassoni, D. Nimodipine and its use in cerebrovascular disease: evidence from recent preclinical and controlled clinical studies[Text]/ D.Tomassoni, A.Lanari, G.Silvestrelli et al. // Clin.Exp.Hypertens. -2008.- V.30.- No.8.- P. 744-766.

227. Towart, R. Nimodipine inhibits carbocyclic thromboxane-induced contractions of cerebral arteries [Text]/ R. Towart, E. Perzborn // Eur. J. Pharmacol. -1989. -V.69.- No.2.- P.213-215.

228. Towart R.The effects of nimodipine, its optical isomers and metabolites on isolated vascular smooth muscle[Text]/ R.Towart, E.Wehinger, H.Meyer, S. Kazda // Arzneimittelforschung. -1982.- V.32.- No.4.-P.338-346.

229. Toyo-Oka, T., Third generation calcium entry blockers [Text]/ T.Toyo-Oka, W.G. Nayler // Blood Press. -1996.- V.- 5. -No.4.- P. 206-208.

230. Triggle, D.J. Calcium channels drugs: structure-function relationships and selectivity of action [Text]/ D.J. Triggle // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991.- V. 18.-(suppl.10).- P.51-56.

231. Tuo, Y.H. NADPH oxidase inhibitor improves outcome of mechanical reperfusion by suppressing hemorrhagic transformation[Text]/ Y.H.Tuo, Z. Liu, J.W. Chen // J. Neurointerv Surg. -2017.-V.9.-No5.-P.492-498.

232. Urday, S. Targeting secondary injury in intracerebral haemorrhage: perihaematomaloedema [Text]/ S.Urday, W.T. Kimberly, L.A. Beslow et al.// Nat. Rev. Neurol.- 2015.- V. 11.-No.2.- P.111-122.

233. VanGijn, J.Subarachnoid haemorrhage[Text]/J.VanGijn, R.S.Kerr, G.J.Rinkel // Lancet. -2007.- V.369.- P.306-318.

234. Van Wingaarden, J.D. Hospital rates of thrombolysis for acute ischemic stroke: the influence of organizational culture [Text] / J.D. Van Wingaarden, M.Dirks, R.Huijsman et al. // Stroke.-2009.-V.40.-P.3390-3392. DOI: 10.1161/ STROKEAHA. 109.559492. PMID: 19713539.

235. Vlachopoulos, C. Effectiveness of perindopril/amlodipine fixed dose combination in everyday clinical practice: results from the EMERALD study [Text]/C.Vlachopoulos, V.Grammatikou, M.Kallistratos, A.Karagiannis // Curr Med Res Opin.- 2016.- V.32.-No.9.-P. 1605-1610.

236. Volpe, M.Open-label study assessing the long-term efficacy and safety of triple olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide combination therapy for hypertension[TeKCT] / M.Volpe, A.de la Sierra, B.Ammentorp, P.Laeis // Adv.Ther.-2014.- V.31.- No.5.-P. 561-574.

237. Voronina, T.A. Analysis of the mechanism of psychotropicactionof 3-hydroxypyridine derivative [Текст] / T.A. Voronina, S.B. Seredenin // Ann. Ist. Super. Sanita. - 1988. - V.24. - P.461-466.

238. Wadworth, A.N.Nimodipine. A review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in cerebral disorders[TeKCT] / A.N.Wadworth, D. McTavish //DrugsAging. -1992.- V.2.- P.262-286.

239. Wang, R.X.Effects of (S)-amlodipine and (R)-amlodipine on L-type calcium channel current of rat ventricular myocytes and cytosolic calcium of aortic smooth muscle cells[Text]/ R.X.Wang, W.P.Jiang, X.R.Li, L.H. Lai // Pharmazie.-2008.- V. 63.- No.6.- P. 470-474.

240. Wang,Y.C. Toll-like receptor 2/4 heterodimermediates inflammatory injury in intracerebral hemorrhage [Text]/ Y.C.Wang, Y.Zhou, H. Fang et al.// Ann.Neurol. -2014.- V.75.-No.6.- P.876-879.

241. Wu, G. Brain injury after intracerebral hemorrhagein spontaneously hypertensive rats[Text]/ G.Wu, X. Bao, G. Xi et al. // J. Neurosurg.- 2011.-V.114.-No.6.-P.1805-1811.

242. Xi, G. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage [Text]/G.Xi, R.F. Keep, J.T. Hoff // Lancet Neurol. -2006.-V.5.- No.1.- P.53-63.

243. Xi, G. Progress in translational research on intracerebral hemorrhage:is there an end in sight? [Text]/G.Xi , J. Strahle, Y. Hua, R.F. Keep // Prog. Neurobiol. -2014.- V.115.-P.45-63.

244. Xiaoming, Hu. Cerebral Vascular Disease and Neurovascular Injury in Ischemic Stroke[Text]/ Hu. Xiaoming,, T. Ml. De Silva, J. Chen, F. M. Faraci // Circ Res. -2017.- V.120.-No.3- P. 449-471. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308427.

245. Youn, J.S.Single center, Randomized, Single-blind, Parallel-group, Phase IV Clinical Trial for the Comparison of Efficacy and Safety between S-(-)-Amlodipine Nicotinate and LercanidipineHCl in patients with hypertension [Text]/ J.S.Youn, Y.S.Ahn, Y.J.Hwang et al. // J. Korean SocHypertens. -2010.-V.16.-No.1.-P. 18-30.

246. Zhang, L.Comparison of amlodipine versus other calcium channel blockers on blood pressure variability in hypertensive patients in China: a retrospective propensity score-matched analysis[Text]/ L.Zhang, J.Yang, L.Li et al. // J. Comp. Eff. Res.- 2018. V. 7.- No.7.- P. 651-660.

247. Zhang, X. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channel blocking agent[Text]/ X.Zhang, T.H. Hintze //Circulation. -1998. - V.97.- P.576-580.

248. Zhang X.-P. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine [Text]/ X.-P.Zhang, E. L.Kit, S.Mital // Journal of Cardiovascular Pharmacology. -2002.- V.39.- No.2- P.208-214.

249. Zhong, Q. Interleukin-23 secreted byactivated macrophages drives y5T cell production of interleukin-17 to aggravate secondaryinjury after intracerebral hemorrhage[Text]/ Q.Zhong, K. Zhou, Q.L. Liang et al. // J. Am. Heart Assoc. -2016.-V.5.- No.10.-pii: e004340.

250. Zhou, R. A role for mitochondria in NLRP3 inflamma some activation [Text] / R. Zhou, A.S. Yazdi, P.Menu, J.Tschopp // Nature.- 2011.- V.469.- No.7329.-P.221-225.