Фармакоэпидемиологический анализ лекарственных средств, используемы при лечении фибрилляции предсердий в реальной клинической практике. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Грайфер, Ирина Вячеславовна

• Грайфер, Ирина Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грайфер, Ирина Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

5

Глава 1. Фармакотерапия фибрилляции предсердий (ФП), как предмет изучения фармакоэпидемиологии (обзор литературы)

1.1. Особенности механизмов развития и клинических вариантов 11 течения фибрилляции предсердий

Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с 38 пароксизмальной и постоянной ФП, находящихся на стационарном лечении

Глава 4. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых для терапии ФП

4.1. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 47 назначаемых для лечения пароксизмальной ФП до и после выхода рекомендаций ВНОК 2005 г.

4.2. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 61 назначаемых для лечения постоянной ФП до и после выхода национальных рекомендаций

4.3. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 66 назначаемых для лечения постоянной ФП в стационарах различных

типов

Глава 5. Особенности фармакотерапии пациентов с ФП в зависимости от различных факторов

5.1. Половые отличия в фармакотерапии ФП

5.2. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых для 89 терапии ФП, при сопутствующем сахарном диабете 2 типа

5.3. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых

1.2. Современные представления о фармакотерапии ФП

1.3. Фармакоэпидемиологические исследования лечения ФП Глава 2. Материалы и методы исследования

29

34

16

I

I

для терапии в пожилом и старческом возрасте

Глава 6. Фармакоэпидемиологическое обоснование рациональной 111 терапии ФП (обсуждение полученных результатов)

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Приложение

V

V СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КБ - клиническая больница

МБ - муниципальная больница

МНН - международное непатентованное наименование

МНО - международное нормализованное отношение

сд - сахарный диабет

ФП - фибрилляция предсердий

хсн - хроническая сердечная недостаточность

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

эхокг - эхокардиография

ъ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэпидемиологический анализ лекарственных средств, используемы при лечении фибрилляции предсердий в реальной клинической практике.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Фибрилляция предсердии (ФП) - наиболее распространенная сердечная аритмия, встречающаяся в популяции по разным даннцым с частотой 0,4-2%. Распространенность этого нарушения ритма по выводам многочисленных исследований продолжает расти и увеличивается с возрастом [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ESC Guidelines for the management of atrial fibríllation, 2010; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2011].

Лечение больных с ФП является актуальной и сложной задачей клинической кардиологии и фармакологии, имеющей существенное социальное значение, поскольку ФП способствует развитию и прогрессированию

сердечной недостаточности, служит причиной 15-20% инсультов, является >

независимым предиктором смерти [Бунин Ю.А., Федякина Л.Ф., 2006; Wyse D.G. et al., 2001; Steg P.G. 2010].

Данная аритмия в значительном числе случаев - симптомная и составляет примерно треть причин госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца, частота которых за последние 20 лет увеличилась на 66% [Bialy D. et al., 2006]. Медико-социальную значимость ФП обусловливают и высокие экономические затраты на лечение, включающие стоимость госпитализаций, расходы на лекарственные средства, консультации, исследования, ущерб связанный с нетрудоспособностью, в совокупности с широкой распространенностью ФП в популяции [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; Stewart S. et al., 2004].

На современном этапе доказательной медицины лечение ФП основывается на рекомендациях. Первое руководство по лечению пациентов с ФП в Российской Федерации - рекомендации ВНОК по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий 2005г., которые были пересмотрены в 2011 г.

ч

Однако, несмотря на выход рекомендаций по терапии ФП, часто назначение антиаритмических препаратов носит эмпирический характер [Le Heuzey J.Y. et al., 2010; Steg P.G. et al., 2010]. Это связано с тем, что, с одной стороны, ФП гетерогенное нарушение ритма. Больные резко отличаются друг от друга по частоте, продолжительности приступов и характеру купирования аритмии, наличию органической патологии сердца [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; Bialy D. et al., 2006]. А с другой стороны, некоторые антиаритмические препараты, указанные в международных рекомендациях, отсутствуют на фармацевтическом рынке России [Миллер О.Н., Белялов Ф.И., 2009; Татарский Б.А., 2010].

Адекватное отражение существующей в реальных условиях терапии возможно при использовании методов фармакоэпидемиологии. Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга является необходимым условием повышения эффективности фармакотерапии различными группами лекарственных средств [Петров В.И., 2008; Зырянов С.К., 2003; Begaud В., Dangoumau J., 2000].

Вышеизложенное определяет интерес к изучению реальной клинической практики терапии пациентов с ФП.

Цель исследования. Разработать пути оптимизации фармакотерапии ФП на основании результатов фармакоэпидемиологического анализа.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологию, особенности клинического статуса и течения пароксизмальной и постоянной ФП в реальной клинической практике в 20002001* и 2008-2009 гг.

2. Проанализировать динамику структуры назначений антиаритмических и антитромботических лекарственных средств, применяемых при стационарном

лечении пароксизмальной и постоянной ФП до (2000-2001 гг.) и после выхода национальных рекомендаций (2008-2009 гг.) в реальной клинической практике.

3. (Эценить структуру назначений антиаритмических и антитромботических препаратов больным с постоянной ФП в специализированных стационарах различных типов (клинической и муниципальной больнице) в реальной клинической практике.

4. Изучить особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов при стационарном лечении пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от пола пациентов в реальной клинической практике.

5. Исследовать особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов у больных с пароксизмальной и постоянной ФП при наличии сахарного диабета 2 типа в реальной клинической практике.

6. Проанализировать особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов у пациентов с пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от возраста в реальной клинической практике.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный фармакоэпидемиологический анализ структуры назначений антиаритмических и Антитромботических средств при лечении постоянной ФП в специализированных стационарах разных типов.

Впервые проанализировано соответствие проводимой терапии ФП антиаритмическими и антитромботическими средства современным рекомендациям и ее динамика после выхода национальных рекомендаций по лечению ФП.

Впервые проведен сравнительный анализ клинического статуса и особенностей назначения антиаритмических и антитромботических средств у

больных с пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от пола, возраста и сопутствующей патологии (сахарного диабета 2 типа)

Практическая значимость и реализация результатов исследования.

На основании полученных результатов можно проследить особенности фармакотерапии антиаритмическими и антитромботическими средствами постоянной ФП в стационарах различных типов и определить основные пути ее оптимизации.

Полученные результаты позволяют оценить влияние появления российских рекомендаций на тактику ведения пациентов с ФП.

Данное исследование позволило выявить группы больных наиболее уязвимых в плане не назначения качественной лекарственной терапии. Это пациенты женского пола, старше 60 лет и с наличием сахарного диабета 2 типа.

Результаты фармакоэпидемиологического анализа свидетельствуют, что наиболее существенные проблемы в лечении больных с пароксизмальной и постоянной ФП связаны с назначением и контролем безопасности применения оральных антикоагулянтов, в частности варфарина. Усиление контроля за назначением оральных антикоагулянтов и повышение доступности медицинской помощи больным, принимающим варфарин, позволит оптимизировать лечение ФП.

Материалы диссертации используются в практике работы клиники Саратовского НИИ кардиологии Минздрава России и лечебно-профилактических учреждений Саратовской области.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей и провизоров.

I I

Основные положения, выносимые на защиту

1. Появление и внедрение национальных рекомендаций по лечению ФП позволило оптимизировать профиль назначаемой фармакотерапии и повысить ее безопасность в реальной клинической практике стационарного лечения пароксизмальной и постоянной ФП.

2. Тактика ведения пациентов, выбор конкретного лекарственного средства и обеспечение безопасности терапии при лечении постоянной ФП в реальной клинической практике зависят от типа лечебного учреждения. Наибольшая приверженность существующим рекомендациям отмечена в высокоспециализированном кардиологическом клиническом стационаре.

3. 4 Наименее качественная антитромботическая терапия независимо от вида ФП в реальной клинической практике назначается пациентам с наиболее высоким риском развития тромбоэмболических осложнений: женщинам, лицам старше 60 лет и больным с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Апробация диссертации

По результатам исследования опубликовано 16 работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ. Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на II конгрессе международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010); на Ш Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), на конгрессе Heart Failure (Белград, 2012).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов

собственных исследований (3 главы), выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы, включающего 200 источников (23 -отечественных и 177 - зарубежных). Работа иллюстрирована 38 таблицами, 13 рисунками.

Глава 1. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ, КАК ПРЕДМЕТ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ

>

1.1. Особенности механизмов развития и клинических вариантов течения

фибрилляции предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) - самое частое и наиболее социально значимое нарушение ритма сердца. Распространенность ФП имеет возраст-зависимый характер, если в общей популяции частота встречаемости ФП составляет 1-2%, то среди лиц 70-80 лет достигает 15% [Wilke Т. et al., 2013; Le'vy., 2013; Lloyd-Jones DM. et al., 2004; Nieuwlaat R. et al., 2005]. Доказано, что ФП является независимым предиктором преждевременной смерти

[Andersson Т. et al., 2013; Miyasaka Y. et al., 2006; Vidaillet H. et al., 20021, >

приводит к возникновению и прогрессированшо хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Potpara Т. et al., 2013; Berg V. et al., 2002], является причиной каждого пятого инсульта, который на фоне ФП протекает тяжелее и чаще приводит к смерти [Penado S. et al., 2003; Fang MC. et al., 2008; Chugh SS. et al., 2001; Stewart, et al., 2001; Dulli DA. et al., 2003], составляет треть госпитализаций среди всех аритмий, требует существенных затрат в масштабах мирового здравоохранения [Boriani G.et al., 2006; Rivero-Ayerza M. et al., 2008; Stramba-Badiale M., 2008; Lakshminarayan K. et al., 2006; Hylek EM. et al., 2003; Bajpai A., Savelieva I., 2007; Stewart S. et al., 2004]. Наиболее грозным осложнением ФП является ишемический инсульт, в связи с высокой степенью инвалидизации, летальности, склонности к рецидивированию [Fang MC. et al., 2008; Veronique L.R.. et al., 2011; Dulli DA. et al., 2003; Penado S. et al., 2003]. Проблема профилактики тромбоэмболических осложнений ФП до настоящего времени остается актуальной [Клинические рекомендации ВНОК по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2005; Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; Филатов А.Г., Тарашвили Э.Г., 2012; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the

Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines, 2012; Penado S. et al.].

Для объяснения механизмов возникновения и поддержания ФП выдвигались различные гипотезы, однако вопросы патогенеза разрешены не до конца [Waldo Albeit L. et al., 2002; Burashnikov A., Antzelevitch C., 2006]. В настоящее время механизмы формирования ФП рассматриваются как результат сложного взаимодействия различных факторов, включая структурные, электрофизиологические, генетические, комбинации которых значительно варьируют у каждого конкретного пациента, обуславливая гетерогенность ФП создавая многообразие патофизиологических вариантов [Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Scheinman М„ 2000; Anyukhovsky Е.Р., 2005].

К структурным механизмам ФП относится ремоделирование предсердий и желудочков вследствие органического заболевания сердца, характеризующееся пролиферацией и дифференцировкой фибробластов в миофибробласты, разрастанием соединительной ткани и фиброзом [Burstein В., Nattel S., 2008; Waldo Albert L. et al., 2002]. Структурное ремоделирование приводит к электрической диссоциации между миоцитами и неоднородности проведения, таким образом, приводя к электрическому ремоделированию миокарда [Waldo Albert L. et al., 2002]. Этот структурно-электрический субстрат вызывает формирование очагов re-entry, которые изменяют нормальную электрофизиологию [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Burashnikov A., Antzelevitch C., 2006].

Электрофизилогические механизмы. Для развития и поддержания ФП, как и другой тахиаритмии необходимы 2 условия: триггер, инициирующий аритмию и анатомический или функциональный субстрат, поддерживающий ее

[Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Mahida S. et al., 2011; Schotten U. et. al., 2011]. Триггерами являются участки миокардиальной ткани (муфты), способные к генерации импульсов, которые преимущественно располагаются в устьях легочных вен, в месте распространения предсердного миокарда на легочные вены [Chen Y.J. et al., 2000; Tsai C.F., Hsieh M.H., 2000; Schotten U. et. al., 2011]. Электрофизиологические свойства предсердного миокарда, расположенного в устьях легочных вен - «уязвимый субстрат», характеризуются укороченным рефрактерным периодом, замедленным прерывистым проведением за счет изменения ориентации миокардиальных волокон [Nattel S. et al., 2003; Schotten U. et. al., 2011; Tsai C.F., Hsieh M.H., 2000]. В этой зоне формируется очаг активности и возникает замкнутый круг волны re-entry [Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Wakili R. et al., 2011; Chen Y.J. et al., 2000]. Гипотеза множественных волны возбуждения объясняет возникновение и сохранение ФП за счет разности проведения по сократительной мускулатуре предсердий множества независимых волн фибрилляции, которые группируются в волновые фронты, подвергающиеся объединению и распаду [Кушаковский М.С., 2007; Chen Y.J. et al., 2000; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Mahida S. et al., 2011].

^ Высокая вероятность генетической предрасположенности имеется у лиц, у которых ФП развилась в молодом возрасте. К наследственным заболеваниям, сопровождающимся ФП относят: синдром Бругада, синдром укороченного и удлиненного QT [Johnson J.N. et. al., 2008], семейной форме синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, а также ряд заболеваний, связанных с генными мутациями ассоциирующимися с нарушением функции натриевых, калиевых каналов, генов, кодирующих натрийуретический пептид [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial ñbrillation, 2011; The Task

Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Hodgson-Zingman D.M. et al., 2008].

Для естественного течения ФП характерно начало с коротких и редких эпизодов, продолжительность и частота которых со временем увеличивается, переходя в дальнейшем в стойкую постоянную форму [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010]. Электрофизиологические механизмы, лежащие в основе подобного закономерного перехода одной формы аритмии в другую, связана с длинной волны фибрилляторного возбуждения. При большой длине волны возможно существование только нескольких микро re-entry и эпизод ФП, как правило, обрывается. При короткой длине волны возможно одновременное существование множества волн re-entry, уже при их количестве более 6 -«критическое число», ФП может сохраняться длительное время. Поддержанию ФП способствуют два взаимосвязанных процесса электрофизиологическое (укорочение рефрактерного периода предсердий) и структурное ремоделирование (гипертрофия и дилатация предсердий) [Бокерия Л.А. и др., 2004; Allessie М.А. et al., 2002; Todd D.M. et al., 2000]

ФП вызывает изменения гемодинамики, в связи с отсутствием скоординированных сокращений предсердий, высокой частоты и нерегулярности желудочкового ритма, приводящее к снижению ударного объема и ухудшению церебрального кровотока и кровоснабжения миокарда [Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Wakili

ч

R. et al., 2011].

К наиболее серьезным осложнениям ФП относят тромбоэмболические осложнения [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the Management of Atrial

Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines, 2012; Penado S. et al., 2003; Dulli DA. et al., 2003]. Причиной их, как правило, является тромбоз левого предсердия, с наиболее частой локализацией тромба в ушке левого предсердия. Локализация тромба связана с анатомическими особенностями ушка предсердия: конусовидная форма и наличие неровностей внутренней поверхности. Процесс тромбообразования связан с тремя факторами: стаз, дисфункция эндотелия, гиперкоагуляция - так называема триада Вирхова [Щукин Ю.В. и др., 2012 Penado S. et al., 2003; Dulli DA. et al., 2003s Watson T.. et al., 2009; Choudhury A. et al., 2007].

Типы ФП

Выделяют по данным рекомендация ВНОК 2005 г., 2011 г. и ACC/AHA/ESC 2006 г., 2011 г. выделяют 5 клинических типов ФП с учетом течения и длительности аритмии: впервые выявленная ФП\ парокснзмалъная, характеризующаяся спонтанным купированием, при которой длительность эпизода аритмии составляет не более 7 суток; персистирующая - продолжается более 7 суток, самопроизвольно не купируется, для купирования необходимо фармакологическая или электрическая кардиоверсия; длительно персистирующая сохраняется более 1 года, при этом принято решение о восстановлении ритма с использованием электроимпульсной терапии (ЭИТ) или методом аблации; постоянную - сохраняется ФП, проводится терапия с целью контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС). При естественном течении ФП наблюдается переход одного типа ФП в другой, с течением времени ФП принимает постоянную форму [Клинические рекомендации ВНОК по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2005; Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011].

1.2. Современные представления о терапии фибрилляции предсердий

На современном этапе лечение ФП основывается на рекомендациях ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011 г. [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011], Американской Коллегии Кардиологов/Американской Ассоциации Сердца / Общества Ритма Сердца (ACC/AHA/HRS) 2011 г. [ACC/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011], Европейского Общества Кардиологов (ESC) по лечению больных фибрилляцией предсердий 2010 г [ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation, 2010]. В конце 2012 г. дополнительно опубликованы руководства по лечению ФП: Society Guidelines Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines: Recommendations for Stroke Prevention and Rate/Rhythm Control, 2012 г. и рекомендации PKO, ВНОА и АССХ по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2012 г.

В данном исследовании оценка диагностики и терапии больных с ФП проводилась в соответствии с действующими на тот момент времени рекомендациями ВНОК 2005 г. В обновленных рекомендациях ВНОК и ВНОА 2011 г. внесены изменения. При назначении антитромботической терапии, для более точной оценки степени риска тромбоэмболических осложнений помимо шкалы CHADS2, рекомендована шкала CHA2DS2VASC, для определения риска кровотечения введена шкала HAS-BLED, рекомендован к использованию новый антикоагулянт - дабигатран (Прадакса). Что касается антиаритмической

терапии основные подходы остались прежними, рекомендован менее жесткий »

контроль ЧСС с достижением ЧСС в покое менее 110 ударов в 1 минуту, среди препаратов для фармакологической кардиоверсии дополнительно рекомендован отечественный препарат Нибентан, для долгосрочной терапии с целью контроля ритма при отсутствии структурно патологии включены аллапинин, этацизин, этмозин, аллапинин, использующиеся только в Российской Федерации, а также ранее не входивший дронедарон

[Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011].

Направления лечения ФП включают: 1) профилактика осложнений, 2) контроль аритмии 3) коррекция сопутствующих заболеваний. Цели лечения ФП: а) адекватная профилактика имеющегося риска тромбоэмболических осложнений (антитромботическая терапия)

б) облегчение симптомов аритмии с достижением эффективной профилактики рецидивов пароксизмов ФП или адекватного контроля ЧСС (антиаритмическая терапия)

в) оптимальное лечения сочетанных сердечно-сосудистых состояний

В рекомендация ВНОК и ВНОА (2011 г.) и РКО, ВНОА и АССХ (2012 г.) по диагностике и лечению фибрилляции предсердий предложен алгоритм ведения больного с ФП. Согласно которому необходимо проводить оценку влияния аритмии на гемодинамику и качество жизни (индекс EHRA), выбор стратегии антиаритмической терапии, подбор антиаритмического препарата или их комбинаций, оценка тромбоэмболического риска по шкале CHADS2 и CHA2DS2VASC, оценка назначение антитромботической терапии, оценка риска кровотечения по шкале HAS-BLED, определение группы риска кровотечения и планирование контроля, лечение основного заболевания при необходимости с проведением консультации специалистов [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2012 г].

Антитромботическая терапия ФП

Антитромботическая терапия является одним из основных направлений терапии при ФП согласно современным российским и зарубежным рекомендациям [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012].

Гипокоагуляция, достигаемая применением антитромботических препаратов, сопряжена с риском геморрагических осложнений, поэтому при назначении антитромботических препаратов тому или иному больному каждый раз необходимо руководствоваться соотношением риска развития побочных эффектов и пользы от ее проведения [Kok Hoon Tay et al., 2009]. На сегодняшний день антитромботическая терапия, назначается на основании оценки индивидуального риска развития ишемического инсульта и других тромбоэмболических событий с использованием различных шкал CHADS2 и CHA2DS2VASc [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012].

Шкала CHADS2 используется для первоначального определения риска ишемического инсульта (таблица 1.2.1).

таблица 1.2.1

Шкала CHADS2

Факторы риска Баллы

С сердечная недостаточность 1

Н артериальная гипертония 1

А возраст > 75 лет 1

D сахарный диабет 1

S2 инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе 2

> Примечание: Низкий риск - 0 баллов; средний риск - 0-1; высокий риск -> 2.

Если сумма баллов по шкале CHADS2 > 2, то рекомендуется применение оральных антикоагулянтов (MHO 2,0-3,0). При CHADS2 < 2 необходимо проводить оценку дополнительных факторов риска с использованием шкалы CHA2DS2VASc, (табл. 1.2.2).

таблица 1.2.2

CHA?DS2VASc

Основные факторы риска Клинически значимые и основные факторы риска

инсульт, ТИА или системная эмболия в анамнезе возраст >75 лет сердечная недостаточность или умеренная/выраженная систолическая дисфункция левого желудочка (ФВ <40%) артериальная гипертония сахарный диабет женский пол, возраст 65-74 года заболевание сосудов*

Факторы риска Баллы

Сердечная недостаточность/дисфункция ЛЖ 1

Артериальная гипертония 1

Возраст >75 лет 2

Сахарный диабет 1

Инсульт/ТИА/тромбоэмболия 2

Заболевание сосудов 1

Возраст 65-74 года 1

Женский пол 1

Максимальное значение 9

* Уровень риска Баллы

Низкий риск 0

Средний риск 0-1

Высокий риск >2

Примечание: * Инфаркт миокарда в анамнезе, заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротические бляшки в аорте, ТИА транзиторная ишемическая атака

В арсенале средств длительной антитромботической терапии долгое время присутствовали ацетилсалициловая кислота и антагонисты витамина К-варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, фенилин. Наиболее часто применяемый из этой группы варфарин. Эффективность антитромбоцитарных препаратов в профилактике ишемического инсульта у больных ФП изучалось в 8 рандомизированных исследованиях [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012; Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I., 2007],

где сравнивались варфарин и антктромбоцитарные препараты, было продемонстрировано преимущество варфарина, который оказался эффективнее ацетилсалициловой кислоты в профилактике инсульта и системных эмболии, при схожей частоте геморрагических осложнений [Mant J. et al., 2007; Andersen L.V. et al., 2008; Hylek, A.S. et al., 2003].

Таким образом, длительное время (в том числе и во время проведения данного исследования) именно варфарин, благодаря своей доказанной эффективности, являлся единственными в Российской Федерации препаратами рекомендованными в качестве превентивной терапии ишемического инсульта у пациентов ФП высокого и среднего риска [Рекомендации ВНОК, 2005].

Для определения риска кровотечений, как ожидаемого побочного эффекта при применении антитромботических препаратов у больных ФП, в настоящее время разработан новый простой индекс риска кровотечений HAS-BLED (таблица 1.2.3): артериальная гипертония, нарушение функции почек/печени, инсульт, кровотечения в анамнезе или склонность к кровоточивости, лабильное MHO, возраст >65 лет, прием лекарственных препаратов/алкоголя [Pisters R. et al., 2010]. Если сумма баллов по шкале HAS-BLED > 3, это свидетельствует о высоком риске кровотечения у данного больного. Вероятность кровотечения должна оцениваться у каждого больного, которому планируется назначение антитромботической терапии. Высокий риск требует особой осторожности и более частого наблюдения за пациентом, особенно в начале приема антитромботических препаратов, когда вероятность геморрагических осложнений особенно велика [ESH 2010].

таблица 1.2.3

Индекс риска кровотечений HAS-BLED.

Характеристика Баллы

H артериальная гипертония 1

ч

A нарушение функции почек или печени (по 1 баллу) 1 или 2

S инсульт 1

В кровотечения в анамнезе или склонность к кровоточивости 1

L лабильное MHO 1

E возраст > 65 лет 1

D „ прием лекарственных препаратов или алкоголя (по 1 баллу) 1 или 2

Максимальное значение 9

Уровень риска Баллы

Низкий риск 0

Средний риск 1-2

Высокий риск >3

Прием варфарииа сопряжен с рядом трудностей в достижении адекватной степени гипокоагуляции. Варфарин обладает непредсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой вследствие как генетических особенностей пациентов (определяющих наличие резистентных и гиперчувствительных к варфарину больных), так и специфики его метаболизма (выраженное лекарственное и пищевое взаимодействие) [Гиляров М.Ю., Сулимов В.А., 2010; De Caterina R. et al., 2007; Holbrook A.M. et al., 2005]. Варфарин характеризуются длительным началом и окончанием действия, имеют узкое терапевтическое окно, балансирующее между неэффективностью в отношении предупреждения ишемического инсульта и других тромбоэмболических осложнений и повышенным риском геморрагических осложнений как результата неадекватной гипокоагуляции. Ввиду этого эффективная и безопасная терапия варфарином требует регулярного мониторинга и коррекции дозы [Hirsh J. et al., 2008; Ansell J. et al., 2004; Taggar J.S., Lip G.Y. et al., 2008; Connolly S.J. et al., 2008; Schölten M.F. et al., 2005].

Для лабораторного контроля степени гипокоагуляции на фоне применения оральных антикоагулянтов используется унифицированный показатель - международное нормализованное отношение (MHO), который представляет собой специально рассчитанный протромбиновый индекс [De Caterina R. et al., 2007]. Целевой диапазон MHO для больных неклапанной ФП независимо от возраста от 2,0 до 3,0 [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012].

В уже упоминавшемся исследовании ACTIVE-W [ACTIVE-W, 2006] было отражено преимущество варфарина тогда, когда доля времени нахождения MHO в целевом диапазоне составляет более 65%. Это сложно достижимо даже при проведении крупных международных исследований, в которых

ч

затрачиваются большие усилия по контролю MHO и дозы варфарина, в реальной клинической практике в нашей стране добиться такого результата еще более затруднительно [Гиляров М.Ю., Сулимов В.А., 2010; Baker W.L. et al., 2009; ACTIVE, 2009].

Закономерно, что ограничения и трудности применения варфарина для пролонгированной антитромботической терапии стимулировали исследователей к поиску альтернатизных антикоагулянтов, которые бы применялись перорально в фиксированных дозировках, имели бы предсказуемые фармакологические характеристики, низкое пищевое и лекарственное взаимодействие и не требовали, таким образом, постоянного регулярного лабораторного контроля [Lee C.J., 2011; Di Nisio М., 2005; Beasley B.N., Unger E.F., 2011].

Среди многочисленных новых лекарственных веществ наиболее активно и успешно проводятся испытания ингибиторов Ха фактора (ксабанов) и прямых ингибиторов тромбина [Beasley B.N., Unger E.F., 2011; ROCKET AF, 2010].

Прямые ингибиторы тромбина (фактора IIa).

Из названия этой новой группы антикоагулянтов видно, что такой точкой приложения в каскаде коагуляции для них стал ключевой фактор свертывания -тромбин. Тромбин завершает процесс образования тромба, превращая фибриноген в фибрин. Прямые ингибиторы тромбина селективно блокируют активность тромбина, предотвращая тромбоибразование [Turpie A.G., 2007; Ellis D.J.et al., 2009; Baker W.L. et al., 2009; ACTIVE, 2009].

Из прямых ингибиторов тромбина, явившимся достойной альтернативой

ч

варфарину, стал дабигатран этиксилат [Weitz J.I., Bates S.M., 2005; Blech S., 2008; Connolly S.J., 2009; Sorensen S.V. et al., 2011]. Дабигатран назначается перорально в виде пролекарства дабигатрана этексилата, который под действием циркулирующих в плазме эстераз быстро метаболизируется в активный дабигатран. Биодоступность дабигатрана примерно 6%, период полувыведения в среднем составляет 12-17 часов, максимальная концентрация препарата в плазме после приема внутрь достигается в течение 0,5-2 часов. Выделение дабигатрана осуществляется преимущественно почками (на 80%) [Beasley B.N., Unger E.F., 2011].

4 Из представленных данных можно сделать вывод, что дабигатран обладает доказанной эффективностью в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных ФП и имеет ряд существенных преимуществ перед варфарином. В 2011 г. дабигатран был зарегистрирован в Российской Федерации, ранее в странах Европы, США, Японии и вошел в американские, европейские и российские рекомендации по лечению ФП как альтернатива варфарину у больных, которым показана антитромботическая терапия оральными антикоагулянтами [ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012].

ч Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества пациентам с низким риском кровотечений по индексу HAS-BLED дабигатран возможно назначать в дозе 150 мг два раза в день, учитывая более высокую эффективность в профилактике ишемического инсульта и системных эмболии

по сравнению с варфарином, более низкую частоту интракраниальных

кровотечений и сходную частоту больших кровотечений. Пациентам с более к

высоким риском кровотечения (индекс HAS-BLED > 3) дабигатран может быть назначен в дозе 110 мг два раза в день, учитывая соизмеримую с антагонистами витамина К эффективность и более низкую частоту геморрагических осложнений. Больным с одним клинически значимым неосновным фактором риска по шкале CHA2DS2-VASc может быть назначен дабигатран в дозе 110 мг два раза в день [ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012].

Из двух исследуемых в RE-LY режимов приема дабигатрана в США FDA (Food and Drug Administration) одобрила использование только дозы дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Причиной тому послужило мнение о большем значении необратимых последствий ишемических инсультов и системных эмболии, чем нефатальных экстракраниальных кровотечений [Beasley B.N., Unger E.F., 2011].

Учитывая большое количество трудностей при применении варфарина сложность или невозможность лабораторного контроля, лабильность MHO у многих больных, низкую приверженность к лечению, для большого количества пациентов был бы весьма удобен и полезен переход с терапии варфарином на прием новых антикоагулянтов и, в частности, дабигатрана, так как согласно результатам исследования RE-LY, дабигатран в дозе 150 мг дважды в сутки превосходил по эффективности варфарин в профилактике инсульта и не вызывал при этом увеличение частоты геморрагических осложнений. Даже для пациентов, у которых регулярно осуществляется лабораторный контроль, и показатели MHO стабильно находятся в целевом диапазоне, есть польза в переходе на применение дабигатрана, так как на фоне его приема возникает меньше внутричерепных кровотечений, чем при приеме варфарина [Steffel J., Braunwald Е., 2011].

Однако стоимость такого перехода от терапии варфарина к использованию дабигатрана или других новых оральных антикоагулянтов, достаточно высока. Несмотря на отсутствие затрат на постоянный лабораторный контроль, стоимость самого препарата значительно превысила расходы на ведение пациентов, получающих стандартную терапию варфарином. Так, в США стоимость дабигатрана примерно в 20 раз превышает стоимость варфарина [Steffel J., Braunwald Е., 2011].

Антиаритмическая терапия ФП В антиаритмической терапии ФП существует две принципиальные стратегии. Восстановление ритма и профилактика рецидива ФП - тактика «контроля ритма» и урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при сохраняющейся ФП - тактика «контроля ЧСС». Анализу и сравнению двух стратегий антиаритмической терапии ФП посвящено большое количество исследований: PIAF (2000), AFFIRM (2002), RACE (2002), STAF (2003), НОТ-CAFÉ (2004), AF-CHF (2008), J-RHYTHM (2009). По данным результатов этих исследований достоверных различий по смертности, числе госпитализаций, качестве жизни не получено, т.е. не выявлено ожидаемого прогностического преимущества стратегии сохранения синусового ритма [PIAF, 2000; AFFIRM, 2002; RACE, 2002; STAF, 2003; НОТ-CAFÉ, 2004; AF-CHF, 2008; J-RHYTHM, 2009; Hohnloser S.H., 2012], по данным мета-анализа, включившего 10 исследований с общим количеством пациентов 7876 пациентов, в лечении молодых пациентов с ФП предпочтительней тактика «контроль ритма» [Chatterjee S. et al., 2013]

Основные принципы антиаритмической терапии «контроля ритма»: оптимально подобранной считается терапия, уменьшающая количество либо полностью устраняющая рецидивы пароксизмов ФП [Shinagawa К. Et al., 2003] большинство антиаритмических средств обладают невысокой эффективностью в отношении профилактики пароксизмов ФП, высока вероятность развития побочных эффектов антиаритмических препаратов, в том числе-

проаритмические реакции; при выборе антиаритмического препарата в первую >

очередь учитывается его безопасность, а уже потом эффективность; при неэффективности одного антиаритмического препарата необходимо назначить препарат из другой группы или сочетание антиаритмических средств [Канорский С.Г., 2012; Бокерия JI.A. и др., 2011; Zimetbaum Р., 2012; Naccarelli V. Gerland al., 2004; Hauser Т.Н. et al., 2003; Humphries K.H. et al., 2004]. Наиболее опасным побочным действием антиаритмических препаратов, назначаемых для удержания синусового ритма является желудочковая тахикардия torsades de pointes [Zimetbaum P., 2012; Hauser Т.Н. et al., 2003; Humphries K.H. et al., 2004; Shinagawa K. Et al., 2003]. На основании данных 56 исследований, с общим числом пациентов более двадцати тысяч С. Lafuente-Lafuente et al. установили, что минимальный риск проаритмий отмечается при лечении амиодароном, пропафеноном и дронедароном, а такие препараты, как хинидин, соталол и дизопирамид (незарегистрированный в России) и отечественный препарат - аллапинин, обладают максимальным риском желудочковых проаритмий [Lafuente-Lafuente С., 2012]. Терапия «контроля ритма» направлена на подавление эктопической импульсации в предсердиях, предотвращение электрического ремоделирования и должна учитывать вегетативные триггеры ФП [Канорский С.Г., 2012; Бокерия JT.A. и др., 2011; Shinagawa К. Et al., 2003].

Выбор антиаритмических препаратов Выбор антиаритмических препаратов для лечения ФП должен основываться в первую очередь на безопасности. При отсутствии органической патологии сердца возможно использование любого препарата, рекомендованного для лечения ФП. Чаще всего препаратами первого выбора являются бета-адреноблокаторы не обладающие достаточной [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012], по другим данным, умеренной, хотя и стойкой, эффективностью для предотвращения

рецидивов и снижения частоты ФП [Nerga А., 2007; Katritsis D.G., 2003]. В случае их не эффективности при идиопатической ФП или при минимальных проявлениях сочетанной сердечно-сосудистой патологии возможно применение препаратов I класса - пропафенона, флекаинида или III класса - соталола и дронедарона [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и ACÇX, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012], при вагусной форме ФП в Европе рекомендован единственный препарат - дизопирамид [ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012], в России - его альтернативой является лаппаконитина гидробромид (аллапинин) [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; Канорский С.Г., 2012; Бокерия Л.А. и др., 2011]. Выбор антиаритмического препарата у пациентов со структурной патологией сердца определяется характером данной патологии. Так, при ИБС, выраженной гипертрофии миокарда левого желудочка, застойной сердечной недостаточности применение флекаинида и пропафенона противопоказано ввиду выраженного проаритмического и отрицательного инотропного эффектов [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012]. Соталол у пациентов с гипертрофией левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточностью вызывает значительное удлинение интервала Q-T, повышая вероятность развития тахикардии типа torsades de pointes, в то же время его использование при различных формах ИБС достаточно безопасно [Бокерия Л.А. и др., 2011; Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012]. Для большинства пациентов с выраженной структурной патологией сердца, особенно при выраженной гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности препаратом выбора является амиодарон, в Америке в подобной клинической ситуации рекомендован еще и дофетилид, отсутствующий на российском фармацевтическом рынке

[Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012; Миллер О.Н., Белялов Ф.И., 2009]. По данным многочисленных исследовании амиодарон по эффективности превосходил препараты I класса и соталол, обладает минимальным проаритмическим действием, однако его использование ограничено многочисленных экстракардиальных побочных эффектов, сопровождающихся мультиорганным поражением [Рекомендации ВНОК, 2005; ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012].

Из новых антиаритмиков для лечения ФП можно отметить дронедарон. Исследования по оценки эффективности и безопасности дронедарона противоречивы [Connolly S.J. et al., 2011]. Исследования ATHENA ADONIS и EURIDIS продемонстрировали, что дронедарон обладает отчетливой антиаритмической эффективностью в отношении профилактики рецидивов ФП по сравнению с плацебо [ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012]. В исследовании DIONYSOS у больных с персистирующей ФП дронедарон был менее эффективен, чем амиодарон но реже вызывал нежелательные экстракардиальные явления [Le Heuzey JY. et al., 2010]. A по результатам исследования «ANDROMEDA» были введены достаточно жесткие ограничения в использовании дронедарона, данный препарат не показан пациентам с выраженной или прогрессирующей сердечной недостаточностью, отсутствуют данные о его безопасности при использовании у пациентов с выраженной гипертрофией левого желудочка [ВНОК и ВНОА, 2011; РКО, ВНОА и АССХ, 2012; ESH 2010, ACC/AHA/HRS, 2011; Canadian Cardiovascular Society, 2012].

Новые надежды связывают с другими родственными амиодарону молекулами, такими как celivarone (Sanofi-Aventis, Франция) и budiodarone (ARYx Therapeutics, США). Проводятся клинические исследования лекарственных средств разных классов, два из которых, вернакалант и

V

ранолазин, имеют определенные перспективы в антиаритмической терапии [Канорский С.Г., 2012; Heijman J., 2013; Burashnikov A. et al., 2010;Camm A.J. et al., 2011 ].

1.3. Фармакоэпидемиологические исследования лечения фибрилляции ,, предсердий

Рациональное использование лекарственных средств является

неотъемлемой частью современной медицины. [Страчунский JT.C. и др., 2001; Begaud В., Dangoumau J., 2000].

Адекватное отражение существующей в реальных условиях терапии возможно при использовании методов фармакоэпидемиологии. Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга является необходимым условием повышения эффективности фармакотерапии различными группами лекарственных средств [Петров В.И., 2008; Зырянов С.К., 2003; Begaud В., Dangoumau J., 2000].

4 Фармакоэпидемиология изучает применение лекарственных средств и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей и способствует рациональному и благоприятному с точки зрения стоимости/эффективности применению наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств [Eichler H.G. et al., 2004].

В развитых западных странах фармакоэпидемиологические исследования широко применяются оценки качества и оптимизации терапии [Bergman U., 2001; Lenfant С., 2003; Mahoney EM.et al., 2002; Alter D.A., Austin P.C., Tu J.V., 2005].

ч Для оценки терапии широко применяются регистры, которые отражают особенности лечения в реальных клинических условиях [Le Heuzey J.Y. et al., 2010], RealiseAF [Steg P.G. et al., 2010], Euro Heart Survey [Nieuwlaat R. et al., 2005], CARAF [Andrade J.G. et al., 2010], FRACTAL [Reynolds M.R. et al., 20061, AFNET [Nabauer M. et al., 2009; Kakkar A. et al., 2012].

4 Регистр АРИЕТ созданный в 2003 г. в Германии - многоцентровое проспективное наблюдательное исследование проводившееся с целью оценки лечения ФП в реальной клинической практике на всех уровнях оказания медицинской помощи [ЫаЬаиег М. е1 а1., 2009]. В период с 16 февраля 2004 года и 31 марта 2006 года в регистр было включено 9582 пациента из 194 медицинских центров Германии. По данным регистра стратегии

антиаритмической терапии «контроль ритма» или «контроль ЧСС» выбираются врачами в равной степени, т.е. распределение больных в зависимости от тактики антиаритмического лечения примерно 1:1. При назначении антиаритмических препаратов как для удержания ритма, так и для урежения ЧСС . более половины пациентов получают бета-адреноблокаторы, частота назначения антиаритмических препаратов I и III классов составляет около 20% при тактике «контроль ритма», для контроля ЧСС примерно в 50% случаев назначаются препараты дигиталиса, которые комбинируют с бета-адреноблокаторами или недигидропиридиновыми антагонистами кальциевых каналов, также с этой целью применяется амиодарон. Т.к. профилактика инсульта остается одной из основных целей лечения ФП особое внимание уделялось анализу антитромботической терапии. Около 90% пациентов, включенных в регистр, имели высокий риск развития инсульта, при этом среди больных у которых были показания к антикоагулянтной терапии и отсутствовали противопоказания для приема оральных антикоагулянтов варфарин был назначен только 70%. Несмотря на то, что полученная частота назначения варфарина достаточно высока по сравнению с другими европейскими исследованиями, тем не менее очевидно, что в реальной клинической практике недостаточно используются оральные антикоагулянты.

Исследование ТЯЕАТ-АР, проводившееся в период с 2004 по 2008 гг. включившее 141642 пациентов с ФП, продемонстрировало значимые различия в частоте назначения варфарина в зависимости от уровня оказания медицинской помощи, так в первичном медицинском звене пациентам в

высоким риском инсульта оральные антикоагулянты назначались значительно реже (49,9% против 68,6% соответственно, р<0,001), чем в специализированном стационаре [Turakhia М. et al., 2013]

Исследование EHRA EP [Nikolaos Dagres et al., 2013] проводилось с

>

целью изучения клинической практики использования антиаритмических средств при лечении ФП. В исследовании участвовали 37 центров из 17 европейских стран. Предпочтение тактике «контроля ритма» отдавалось в 79% центров. Бета-адреноблокаторы в качестве самых часто назначаемых препаратов, а также препаратов первой линии указывались в 76% центров, реже всего в лечении пациентов с ФП использовался дронедарон. Выбор антиаритмического препарата у пациентов в зависимости от наличия, характера и выраженности структурной патологии сердца (гипертрофия левого желудочка, ИБС, сердечная недостаточность) соответствовал европейским рекомендациям лечения ФП.

Многоцентровое эпидемиологическое наблюдательное исследование RealiseAF [Steg P.G. et al., 2010] включившее около 10 тысяч пациентов с различными формами ФП из 26 стран, в том числе России. Оценивалось соответствие назначенной аниаритмической терапии действовавшим на тот момент международным рекомендациям AHA/ACC/ESC 2006 г. В целом антиаритмические препараты I С класса назначались с нарушениями, больным с сердечно-сосудистой патологией, являющейся противопоказанием для использования этого класса антиаритмических средств, также примерно в 15% случаев нерационально использовался соталол. Чаще всего ошибки в назначении антиаритмических препаратов были связаны с назначением амиодарона в качестве первой линии терапии. В целом по исследованию амиодарон ошибочно был первым препаратом у каждого второго пациента, в Российской Федерации - у каждого третьего. Обратная ситуация наблюдается с оральными антикоагулянтами, которые в России назначались достоверно реже, чем в других странах-участницах, частота их использования среди пациентов,

ч

имеющих абсолютные показания, составила 61%, и менее 50% среди тех, кому она была предпочтительней. Кроме того, среди пациентов, принимающих варфарин целевой уровень MHO был достигнут только у трети пациентов.

В регистре RecordAF [Le Heuzey J.Y. et al., 2010] принимали участи 5604 пациента из 21 страны. Цель исследование - сравнение 2-х стратегий антиаритмической терапии. Терапия «контроля ритма» проводилась 55% пациентов, «контроля ЧСС» оставшимся 45%. Достоверных отличий по количеству клинических исходов по двум группам отмечено не было, однако пациенты первой группы госпитализировались чаще в связи с рецидивами аритмии, а второй - в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности.

Euro Heart Survey [Nieuwlaat R. et al., 2005] - проспективное исследование, включившее 5333 пациента из 35 стран-членов ESC. Основные расхождения в лечении больных с ФП в реальной клинической практике с действующим руководством выявлено в отношении назначения оральных антикоагулянтов, применявшихся только у 67% пациентов с высоким риском и отсутствием противопоказаний для антикоагулянтной терапии.

Оценка качества фармакотерапии больных с ФП в реальной клинической практике также проводилась в ретроспективном исследовании, выполненном на базе Отделения кардиологии больницы Каролинского университета (Стокгольм) [Frykman V. et al., 2001]. Были выявлены наиболее серьезные отклонения от действовавших на тот момент времени рекомендаций в недостаточном назначении варфарина, которые был предписан только 40% больным с показаниями для антикоагулянтой терапии.

Таким образом, применение методов фармакоэпидемиологии, для адекватного отражения фармакотерапии ФП, в условиях реальной клинической практики позволяет выявить недостатки в лечении данной патологии. К преимуществам фармакоэпидемиологии относится так же простота и дешевизна используемых методов, при достаточно адекватном и быстром получении необходимых результатов. Проведение исследований посвященных

изучению фармакоэпидемиологии ФП в г. Саратове представляется актуальным в связи с отсутствием подобных исследований в целом по Российской Федерации.

V

>

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Грайфер, Ирина Вячеславовна

выводы

1. Среди больных с пароксизмальной ФП преобладают мужчины (68,9%) (р<0,05), с постоянной формой ФП - женщины (62,9%) (р<0,05); пароксизмальной ФП страдают более молодые пациенты (р<0,05). Основной нозологией при ФП независимо от ее вида является ИБС и АГ; признаки ХСН (р<0,05), нарушения мозгового кровообращения в анамнезе (р<0,05) и сахарный диабет 2 типа (р<0,05) чаще встречаются при постоянной форме ФП,

2. После внедрения рекомендаций ВНОК по лечению ФП 2005 г. при пароксизмальной ФП чаще стала выбираться тактика «контроль ритма» (р<0,05), снизилась частота кардиоверсий в сроки позднее 48 часов от развития пароксизма (р<0,05), увеличилась частота рационального назначения антиаритмических препаратов и их комбинаций как при тактике «контроль ритма» (р<0,05), так и при тактике «контроль ЧСС» (р<0,05). После внедрения рекомендаций пациентам с высоким риском развития тромбоэмболий начали назначаться оральные антикоагулянты. Однако уровень их назначения остается низким (29,8% при пароксизмальной ФП и 34,7% при постоянной ФП), а целевой уровень MHO достигается менее, чем у половины пациентов, получавших препараты данной группы

3. Антиаритмическая терапия постоянной ФП в КБ и МБ достоверно не отличалась. У всех больных с постоянной ФП независимо от типа стационара риск тромбоэмболических осложнений расценивался как высокий. При этом в КБ адекватная профилактика тромбоэмболических осложнений оральными антикоагулянтами проводилась 34,8% больных, а в МБ только 0,6% (р<0,05).

4. Женщины с ФП достоверно старше мужчин (р<0,05). Клинический статус

•V женщин с пароксизмальной ФП характеризуется большей тяжестью сердечнососудистой патологии: выше распространенность ИБС (р<0,05), частота перенесенных тромбоэмболических осложнений (р<0,05) и СД 2 типа р<0,05). При постоянной форме ФП достоверных половых различий в клинической характеристике больных не выявлено. При терапии женщин с пароксизмальной ФП реже выбирается тактика восстановления и контроля синусового ритма (р<0,05) и проводится электрическая кардиоверсия (р<0,05). Оральные антикоагулянты при высоком риске развития тромбоэмболий женщинам назначаются реже независимо от вида ФП (р<0,05).

5. Пациенты с сочетанием ФП и СД 2 типа имеют более выраженную структурную патологию сердца. Среди них больше лиц с ИБС (р<0,05), чаще встречаются симптомы ХСН - (р<0,05) и нарушения мозгового кровообращения в анамнезе (р<0,05). Различия в антиаритмической терапии ФП у больных с СД 2 типа и без него отсутствуют. Оральные антикоагулянты прц наличии высокого риска больным с сопутствующим СД 2 типа назначаются реже (р<0,05).

6. Больные с ФП старше 60 лет достоверно чаще страдают ИБС (р<0,05), ХСН (р<0,05), СД 2 типа (р<0,05), имеют указания на перенесенное нарушение мозгового кровообращения (р<0,05). Нерациональные назначения антиаритмических средств в чаще встречаются у больных моложе 60 лет -(р<0,05). Основным отличием в лечении пожилых пациентов является неоправданно низкая частота назначения оральных антикоагулянтов, которая почти в три раза ниже (17,8% против 45,8% (р<0,05)), чем в группе пациентов до 60 лет, несмотря на достоверно более высокий риск инсульта

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать создание регионального регистра ФП.

2. При разработке стандартов оказания медицинской помощи больным ФП необходимо учитывать результаты фармакоэпидемиологических исследований.

3. % Обеспечить адекватный мониторинг коагуляции больным, принимающим варфарин, включив в региональные стандарты оказания медицинской достаточное количество определений MHO.

4. Рекомендовать проведение проспективных и ретроспективных фармакоэпидемиологических исследований для внесения корректив в стратегию и тактику ведения пациентов с ФП для повышения качества оказания медикаментозной помощи больным,. ч

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грайфер, Ирина Вячеславовна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. 4 Анализ особенностей фармакотерапии острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т в стационарах различного типа / Р.М. Магдеев, О.В. Решетько, Е.Ю. Рудниченко и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2011 №7(6) с. 733-738.

2. Арутюнов, Г.Л. Сахарный диабет и атеросклероз: Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? / Г.Л. Арутюнов // Сердце - 2004 - №1 с. 36-38.

3. Бокерия, Л. А. Современная стратегия фармакологического лечения фибрилляции предсердий / Л.А. Бокерия, А.Г. Филатов, Э.Г. Тарашвили //

V

анналы Аритмологии -2011 -№3-с.5-13. *

4. Бокерия, Л. А. Электрофизиологические механизмы фибрилляции предсердий. / Л. А. Бокерия, В. А. Базаев, А. Г. Филатов // Анналы аритмологии - № 1, - 2004 - с. 43-49

5. Бунин, Ю.А. Комбинированная профилактическая антиаритмическая фармакотерапия фибрилляций и трепетания предсердий / Ю.А. Бунин, Л.Ф. Федякина // РКЖ - 2006 - №6 с.35-45.

6. Гиляров, М.Ю. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий: старые проблемы и новые решения. / М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов // РФК - 2010 - №6(1) - с. 84-88.

7. Зырянов, С.К. Фармакоэпидемиология: вчера, сегодня, завтра / С.К. Зырянов // Фарматека.- 2003.- № 3.- с. 13-17.

8. Канорский, С.Г. Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор тактики, антиаритмических препаратов и схем лечения / С.Г. Канорский // Кардиология - 2012 - №9 - с. 58 - 63.

9. Канорский, С.Г. Фибрилляция предсердий у больных с сахарным диабетом 2-го типа: особенности развития и противорецидивной терапии. / С.Г. Канорский, Ю.С. Канорская // Кардиология - 2010 - №7 - с. 31-37.

10. Клинические рекомендации ВНОК по диагностике и лечению фибрилляции предсердий / A.JI. Сыркин, В.А. Сулимов, И.Г. Фомина и др. //

Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2005 №4 (4) приложение 111.

t

11. Клинические рекомендации ВНОК по диагностике и лечению фибрилляции предсердий / АЛ. Сыркин, В.А. Сулимов, И.Г. Фомина и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2005 - № 4 (4) приложение 111

12. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца. / М.С. Кушаковский - СПб. Изд. ООО «Издательство Фолиант», 2007- - 672 с.

13. Кушаковский, М.С. Фибрилляция предсердий. / М.С. Кушаковский // СПб: «Фолиант» - 1999 - с. 176.

14. * Миллер, О.Н. Фибрилляция предсердий. Тактика ведения пациентов на догоспитальном, стационарном и амбулаторном этапах. / О.Н. Миллер, Ф.И. Белялов // Российский кардиологический журнал - 2009 - №4 - с.94-111.

15. Недоступ, A.B. Как лечить аритмии. / A.B. Недоступ, О.В.Благова // М: Медпресс-инфо - 2007 - с. 303.

16. Прикладная фармакоэпидемиология: Учебник / Под ред. В.И. Петрова. -М.: ГЭоТАР-Медиа, 2008. - 384 с.

17. Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. / В.А. Сулимов, С.П. Голицын, Е.П. Панченко и др. //

Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2011 - №7(4) приложение.

t

18. Решетько, О.В. Структура назначений лекарственных препаратов в первые сутки стационарного лечения острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST / О.В. Решетько, Н.В. Фурман, P.M. Магдеев // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2009 - №2 - с. 8-17.

19. Сергеев Ю.Д. Юридическое значение первичной медицинской

I

документации / Ю.Д. Сергеев, Ю.В. Бисюк // Клиническая медицина. - 2007. -№12. - С. 72-73.

20. Страчунский, Л.С. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, С.А. Рачина // Клиническая фармакология и терапия.- 2001.- Т. 10,- № 4.- С. 35-40.

21. Филатов, А. Г. Эпидемиология и социальная значимость фибрилляции предсердий / А. Г. Филатов, Э. Г. Тарашвили // Анналы аритмологии -2012 - № 2 с. 5-13.

22. 'Шубик, Ю.В., Фибрилляция предсердий: нерешенные вопросы, ближайшие персепктивы / Ю.В. Шубик, М.М. Медведев, М.А. Батурова, М.В. Гордеева // Вестник аритомологии - 2012 - №67 - с. 72-78.

23. Щукин, Ю.В. Факторы риска развития ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / Ю.В. Щукин, А.О. Рубаненко, А.В. Германов, О.В. Терешина // Вестник аритмологии - 2012 - № 67 - с. 20-25.

24. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. / I.C. Van Gelder, V.E. Hagens, H.A. Bosker, et al. // N Engl j Med - 2002 - №347 - p. 183^1840.

25. A novel user-friendly score (HASBLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro heart survey / R. Pisters, D. A. Lane, R. Nieuwlaat, et. al. // Chest - 2010 №138 (5), p. 1093-1100.

26. A population-based study of mortality among patients with atrial fibrillation or flutter. / H. Vidaillet, J.F. Granada, P.H. Chyou, et. al. // Am J Med - 2002 -№113-p.365-370.

27. A population-based study of "the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study / S. Stewart, C.L. Hart, D.J. Hole, J.J. McMurray // Am J Med. - 2002 - №113(5) - p. 359-364.

28. v A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent-onset atrial fibrillation / A.J. Camm, A. Capucci, S.H. Hohnloser et al. // J Am Coll Cardiol. - 2011 -№ 57 - p. 313-321.

29. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. / J.Y. Le Heuzey, G.M. De Ferrari, D. Radzik, et. al. //J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2010 - №21 (6) - p. 597- 605.

30. A study of platelet activation in atrial fibrillation and the effects of antithrombotic therapy. / S. Kamath, A.D. Blann, B.S. Chin et al. // Eur Heart J -

2002'-№23 - p. 1788-1795.

»

31. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Eur. Heart. J. - 2006 - № 27 - p. 1979-2030.

32. ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. / V. Fuster, L.E. Ryde'n, D.S. Cannom et al // Circulation -2011 -№123-p. 269-367.

33. v AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. / AFFIRM Investigators. // N Engl J Med - 2002 -№347 -p. 1825—1833.

34. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients: implications for thromboprophylaxis / R. Marinigh, G. Y. H. Lip, N. Fiotti et. al. // Journal of the American College of Cardiology, - 2010 №56 (11) - p. 827-837.

t

35. Age-associated changes in electrophysiologic remodeling: a potential contributor to initiation of atrial brillation / E. P. Anyukhovsky, E. A. Sosunov, P. Chandra et al.// Cardiovascular Research - 2005 - №66 (2) - p. 353-363.

36. All-cause mortality in 272 186 patients hospitalized with incident atrial fibrillation 1995-2008: a Swedish nationwide long-term case-control study / Tommy Andersson, Anders Magnuson, Ing-Liss Bryngelsson et. al. // European Heart Journal -2013-№34-p. 1061-1067.

37. Allessie, M.A. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation / M.A. Allessie, J. Ausma, U. Schotten // Cardiovas. Res. - 2002 -№ 54 -p. 230-246.

38. Alter, D.A. Canadian Cardiovascular Outcomes Research Team. Community factors, hospital characteristics and inter-regional outcome variations following acute myocardial infarction in Canada / D.A.-Alter, P.C. Austin, J.V. Tu // Can. J. Cardiol. - 2005 - №. 21. - p. 247-255.

39. American Heart Association. Tracking women's awareness of heart disease: an American Heart Association national study. / L. Mosca, A. Ferris, R. Fabunmi et al. // Circulation - 2004 - №109 - p. 573—579.

40. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators. / D. Roy, M. Talajic, P. Dorian et al. // N Engl J Med -2000-№342-p. 913-920.

41. Antiarrhythmic Drug Suppression of Atrial Fibrillation / V. Gerald Naccarelli, Deborah L Wolbrette, K. Mazhar Khan et. al. // US Cardiology - 2004 - №;1(1) -p.1-5

42. Antiarrhythmic use from 1991 to 2007: Insights from the Canadian Registry of Atrial Fibrillation (CARAFI and II). / J.G. Andrade, S.J. Connolly, P. Dorian et al. // Heart'Rhythm - 2010 - №7 - p. 1171-1177.

43. Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives. / R. De Caterina, S. Husted, L. Wallentin et al. // Eur Heart J. - 2007 - №28(7) - p.880-913.

44. Anticoagulation in atrial fibrillation and flutter. / M.F. Scholten, A.S. Thornton, J.M. Mekel et al. // Europace - 2005 - №7(5) - p. 492-499.

45. Anticoagulation in women with non-valvular atrial fibrillation in the stroke prevention using an oral thrombin inhibitor (SPORTIF) trials. / M. Gomberg-Maitland, N.K. Wenger, J. Feyzi et. al. // Eur Heart J - 2006 - №27 - p. 1947—1995.

46. Antithrombotic and thrombolytic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). / J. Hirsh, G. Guyatt, G.W. Albers et al. // Chest - 2008 - №133 - p. 110S-112S.

47. Are atrial fibrillation patients receiving warfarin in accordance with stroke risk? / Jay Lin, P.J. Zimetbaum, A. Thosani, et. al. // Am J Med - 2010 - №123 -p.446-453.

48. Arrhythmogenic activity of cardiac muscle in pulmonary veins of the dog: implication for the genesis of atrial fibrillation. / Y.J. Chen, S.A. Chen, M.S. Chang, C.I. Lin // Cardiovasc Res - 2000 - №48 - p. 265-273.

49. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. The effects of diabetes on the risks ofmajor cardiovascular diseases and death in the Asia-Pacific region. /The Asia Pacific Cohort Studies Collaboration // Diabetes Care - 2003 - №26 - p.360-366.

50. Atrial fibrillation and stroke in the general medicare population: a 10-year perspective (1992 to 2002). / K. Lakshminarayan, C.A. Solid, A.J.Collins et al. // Stroke - 2006 - №37 - p. 1969-1974.

51. Atrial fibrillation and stroke risk prevention in real-life clinical practice / Kok Hoon Tay; Gregory Y. H. Lip; Deirdre A. Lane // Thromb Haemost - 2009 - №101 -p. 415-416.

52. Atrial fibrillation as a risk factor for stroke recurrence. // S. Penado, M. Cano, O. Acha et al. // Am J Med - 2003 - №114 - p. 206-210.

53. Atrial fibrillation in the 'real world': undecided issues / R. Nieuwlaat, L.W. Eurlings, A. Capucci, H. J.G.M. Crijnsl // Eur Heart J Suppl -2007 - №9 (suppl I) -p. 122-128.

54. Atrial fibrillation: a real-life observational study in the Québec population. / J.R. Guertin, M. Dorais, P. Khairy et. al //Can J Cardiol. - 2011 - №27(6) p. 794-799.

55. Atrial fibrillation: a risk factor for increased mortality — an AVID registry analysis. / D.G. Wyse, J.C. Love, Q. Yao et al. H J Interv Card Electrophysiol - 2001 - №5 - p.267—273

56. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. / D.M. Hodgson-Zingman, M.L. Karst, L.V. Zingman, et al. // N Engl J Med - 2008 -№ 359 p. 158-165.

57. Bajpai, A. Epidemiology and economic burden of atrial fibrillation / A. Bajpai, I. Savelieva // AJ CammUS Cardiology - 2007 - №4 - p. 14-17.

58. ^ Beasley, B.N. Anticoagulant options - why the FDA approved a higher but not a lowçr dose of dabigatran. / B.N. Beasley, E.F. Unger, R. Temple // N Engl J Med. -2011 -№364-p. 1788-1790.

59. Bednar, M.M. Torsades de pointes associated with nonantiarrhythmic drugs and observations on gender and QTc. / M.M. Bednar, E.P. Harrigan, I.N. Ruskin // Am J Cardiol - 2002 - №89 - p. 1316—13199.

60. Begaud, B. Pharmacoepidemiology: definitions, problems, methodology / B. Begaud, J. Dangoumau // Therapie. - 2000. - № 55(1). - P. 113-7.

61. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. / S.J. Connolly, J. Pogue, J. Eikelboom et al. // Circulation - 2008 №118 - p. 2029-2037.

62. Bergman, U. Pharmacoepidemiology - from description to quality assessment / U. Bergman // Norwegian Journal of Epidemiology. - 2001. - №11- P. 31-36.

63. Boudina, S. Diabetic cardiomyopathy revisited. / S. Boudina, E.D. Abel // Circulation - 2007 №115 - p. 3213—3223.

64. Burashnikov, A, Late-phase 3 EAD. A unique mechanism contributing to initiation of atrial fibrillation. / A. Burashnikov, C. Antzelevitch //Pacing Clin Electrophysiol - 2006 - №29 - p.290 -295.

65. Burstein, B. Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation. / B. Burstein, S. Nattel // J Am Coll Cardiol - 2008 №51 - p.802-809.

66. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. / M. Stramba-Badiale, K.M. Fox, S.G. Priori et al. II Eur Heart J - 2006 - №27 - p. 994—1005.

67. Carlsson, Axel C. Differences and time trends in drug treatment of atrial fibrillation in men and women and doctors' adherence to warfarin therapy recommendations A Swedish study of prescribed drugs in primary care in 2002 and 2007 / Axel C. Carlsson , Per Wandell, Kristina Sundquist // Eur J Clin Pharmacol -2013 - №69 - p.245-253. —

68. Carrasco-Portugal, M.C. Gender Differences in the Pharmacokinetics of Oral Drugs. / M.C. Carrasco-Portugal, FJ. Flores-Murrieta // Pharmacol Pharmacy - 2011 -№2-p.31—41.

69. 'Chen, J. Back to the future: the role of the autonomic nervous system in atrial fibrillation. / J. Chen, S.L. Wasmund, M.H. Hamdan // Pacing Clin Electrophysiol -2006 - №29 - p. 413-—421.

70. Comparison of effectiveness of carvedilol versus bisoprolol for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation. (Abstr) / Katritsis D.G., Panagiotakos D.B., Karvouni E. et al. // Am J Cardiol - 2003 - №92 - p. 11161119.

71. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation / M.C. Fang, A.S. Go, Y. Chang et al., ATRIA Study Group. // J Am Coll Cardiol. - 2008 - №51 - p.810-815.

72. „ Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. / S. Stewart, N. Murphy, A. Walker et. al. // Heart - 2004 - №90 - p.286-92.

73. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer perspective. / S.V. Sorensen, A.R. Kansal, S. Connolly et al. // Thromb Haemost - 2011 - №105 - p. 908-919.

74. Country of birth, socioeconomic factors, and risk factor control in patients with type 2 diabetes: a Swedish study from 25 primary health-care centres. / K. Sundquist, A. Chaikiat, V.R. Leon et. al. // Diabetes Metab Res Rev - 2011 - №27(3) -p.244-254.*

75. 'Current practice of antiarrhythmic drug therapy for prevention of atrial fibrillation in Europe: The European Heart Rhythm Association survey / Nikolaos Dagres, Thorsten Lewalter, Y. H. Lip Gregory et. al. // Europace - 2013 - № 15 - p. 478-481.

76. Di Nisio, M. Direct thrombin inhibitors. / M. Di Nisio, S. Middeldorp, H.R. Buller // N Engl J Med - 2005 - №353 - p. 1028-1040.

77. Diabetic atrial fibrillation patients: mortality and risk for stroke or embolism during a 10-year follow-up. / I. Klem, C. Wehinger, B. Schneider et. al.// Diabetes

•v

Metab Res Rev - 2003 - №19(4) - p.320-328.

78. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. / S.J. Connolly, A.J. Camm, J.L. Halperin et al. // N Engl J Med - 2011 - №365 - p.2268 -2276.

79. Dulli, D.A. Atrial fibrillation is associated with severe acute ischemic stroke /, H. Stanko, R.L. Levine // Neuroepidemiology - 2003 - №22 p. 118-123.

80. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. / S.H. Hohnloser, H.J. Crijns, M. van Eickels et al. // N Engl J Med -2009 - №360 - p. 668—678.

81. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. / E.M. Hylek, A.S. Go, Y. Chang, et al. // N Engl J Med. - 2003 -№349-p. 1019-1024.

82. Effects of antiarrhythmic drugs on fibrillation in the remodeled atrium: insights into \he mechanism of the superior efficacy of amiodarone / K. Shinagawa, A. Shiroáhita-Takeshita, G. Schräm, S. Nattel // Circulation - 2003 - №107- p. 14401446.

83. Electrical cardioversion for atrial fibrillation: outcomes in "real-life" clinical practice. / C. Berry, S. Stewart, E.M. Payne et. al. // Int J Cardiol. - 2001 - №81(1) -p.29-35.

84. Elevated platelet microparticle levels in nonvalvular atrial fibrillation: relationship to p-selectin and antithrombotic therapy. / A. Choudhury, I. Chung, A.D. Blann et al. // Chest - 2007 -№131 - p.809-815.

V

85. Epidemiology and natural history of atrial fibrillation: clinical implications /

4

S.S. Chugh, J.L. Blackshear, W.K. Shen et al. I I J Am Coll Cardiol. - 2001 - №37 -p. 371-378.

86. Essebag, V. Amiodarone and the risk of bradyarrhythmia requiring permanent pacemaker in elderly patients with atrial fibrillation and prior myocardial infarction. / V. Essebag, T. Hadjis, R.W. Piatt, L. -Pilote L. // J Am Coll Cardiol - 2003 - №41 - p. 249.

87". European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation / R. Nieuwlaat, S.B. Olsson, G.Y. Lip et al.// Eur Heart J - 2005 - №26 -p. 2422-2434.

88. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women:

2007 Update. / L. Mosca, C.L. Banka, E.J. Benjamin et al. // Circulation - 2007 -

№115-p.1481—1501. i

89. Falk, R.H. Atrial Fibrillation. / R.H. Falk I I N. Engl J Med - 2001-№ 344 -p. 1067-1078.

90. Fang, M.C. Atrial fibrillation in the elderly. / M.C. Fang, J. Chen, M.W. Rich // Am J Med - 2007 - №120(6) -p.481-487.

91. Female specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. / N. Jochmann, K. Stangl, E. Garbe et al. // Eur Heart J - 2005 - №26 -p.1585—1595.

92. * From guidelines to clinical practice: the impact of hospital and geographical characteristics on temporal trends in the management of acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). / K.A. Fox, S.G. Goodman, F.A. Jr. Anderson et al. // Eur Heart J - 2003 - №24(15) - p.1414-1424.

93. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. / M.C. Fang, D.E. Singer, YT Chang et al. // Circulation - 2005 №112 -p.1687—1691.

94. Gender in atrial fibrillation: ten years later. / H.I. Michelena, B.D. Powell, P.A.

Brady et. al. // Gend Med - 2010 - №7(3) - p.206-217.

<

95. Gender-related differences in rhythm control treatment in persistent atrial fibrillation: Data of the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) study. / M. Rienstra, D.J. Van Veldhuisen, V.E. Hagens et al., for the RACE Investigators. //J Am Coll Cardiol - 2005 - №46 - p.1298-1306.

96. Global prevalence of diabetes; estimates for year 2000 and projections for 2030. / S. Wild, G. Roglic, A. Green, et. al. // Diabetes Care - 2004 №21 - p. 10471053.

97. Gowda, R.M. Gender differences in cardiac electrophysiology and arrhythmias. / R.M. Gowda, S.L. P. Wilbur, Schweitzer //Cardiology - 2006 - №15 -p.296—302.

98. Grimshaw, J.M. Effect of clinical guidelines on medical practice: a systematic review of rigorous evaluations. / J.M. Grimshaw, I.T. Russell. // Lancet - 1993 №342 -p. 1,317-1322.

99. .Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). / A.J. Camm, P. Kirchhof, G.Y. Lip et al. //Europace - 2010 - №12 - p. 1360-1420.

100. Guidelines on diabetes, pre diabetes, and cardiovascular diseases: full text. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). / L. Ryden, E. Standi, M. Bartnik et al. // Eur Heart J -2007 - №9 (Suppl C) - p. 3—74

101. Hart, R.G. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patierlts Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. / R.G. Hart, L.A. Pearce, M.I. Aguilar // Ann Intern Med - 2007 -№146(12) - p. 857 - 867.

102. Heart Disease and Stroke Statistics: 2011 Update: A Report From the American Heart Association / L.R. Veronique, S.G. Alan, M.L.-J. Donald et al. // Circulation - 2011 - №123 - p. 18-209.

103. Hohnloser, S. H. Benefit-risk assessment of current antiarrhythmic drug therapy of atrial fibrillation / S.H. Hohnloser // Clin Cardiol. - 2012 -№35, Suppl 1 -p. 28-32.

104. Hohnloser, S.H. Rhythm or rate control in atrial fibrillation—Pharmacological

}

Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. / S.H. Hohnloser, K.H. Kuck, J. Lilienthal // Lancet - 2000 - №356 Abstr.

105.4 Impact of atrial fibrillation on mortality in patients with chronic heart failure. / Van den Berg, I.C. van Gelder, DJ. van Veldhuisen et. al. // Eur J Heart Fail - 2002

- №4 - p. 571-575.

106. Incidence and prevalence of atrial fibrillation: an analysis based on 8.3 million patients. / T. Wilke, A. Groth, S. Mueller, et al. // Europace -2013 -№15 - p.486-493.

107. Influence of age, gender, and af recurrence on quality of life outcomes in a population of new-onset af patients: the FRACTAL registry. / M.R. Reynolds, T. Lavelle, V. Essebag et al. // Am Heart J - 2006 - №152 - p. 1097—1103.

108. Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the superior >

vena cava: electrophysiological characteristics and results of radiofrequency ablation. / C.F.Tsai, C.T. Tai, M.H. Hsieh et. al. // Circulation - 2000 - №102 - p. 67-74.

109. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD) / A. Kakkar, I. Mueller, J. Bassand et al. // American Heart Journal - 2012.

110. Ischaemic stroke and bleeding rates in 'real-world' atrial fibrillation patients. / I.M. Ogilvie, S.A. Welner, W. Cowell, G.Y. Lip // Thromb Haemost - 2011 -№106(1) p.34-44.

111.* Khan, I.A. Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. / I.A. Khan, N.J. Mehta, R.M. Gowda // Int J Cardiol - 2003 - №89

- p. 239-248.

112. Le'vy, S. Changing epidemiology of atrial fibrillation /Samuel Le'vy // Europace - 2013 -№15 - p.465-466.

113. Lee, C.J. Direct Thrombin Inhibitors. / C.J. Lee, J.E. Ansell // Br J Clin Pharmacol - 2011 p. 1365-2125.

114. Left atrial volume, geometry, and function in systolic and diastolic heart failure of persons >or =65 years of age (the cardiovascular health study). / J.S. Gottdiener, D.W. Kitzman, G.P. Aurigemma et al. // Am J Cardiol - 2006 - №;97 - p.83—89.

115. Lenfant, C. Clinical research to clinical practice—Lost in translation? / C. Lenfant // N. Engl. J. Med. - 2003. - № 349. - P. 868-874

116. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study / Lloyd-Jones DM, T.J. Wang, E.P. Leip, et al. // Circulation - 2004 - №31 110(9)-p. 1042-1046.

I

117. Limitations to antiarrhythmic drug use in patients with atrial fibrillation / Karin H. Humphries, Charles R. Kerr, Michael Steinbuch, Paul Dorian, for the Canadian Registry of Atrial Fibrillation (CARAF) Investigators // CMAJ - 2004 - №171(7) -p.741-745.

118. Lip, G.Y. Identifying patients at risk of stroke despite anticoagulation. / G.Y. Lip, L. Frison, J. Halperin, D. Lane // Stroke - 2010.

119. Low dose amiodarone and Sotalol in the treatment of recurrent, symptomatic atriai fibrillation: a comparative, placebo controlled study. / G.E. Kochiadakis, N.E. Igoumenidis, M.E. Marketou, et al. // Heart - 2000 - №84 - p. 251-257.

120. Maas, A.H.E.M. Red alert for women's heart: the urgent need for more research and knowledge on cardiovascular disease in women. / A.H.E.M. Maas, Y.T. van der Schouw, V. Regitz-Zagrosek // Eur Heart J - 2011 - №32 - p. 1362—1368.

121. Mahoney, E.M. For the TACTICS-TIMI 18 Investigators. Cost and Cost-effectiveness of an Early Invasive vs. Conservative Strategy for the Treatment of Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction / E.M. Mahoney, C.T. Jurkovitz, H. Chu et al. // JAMA - 2002 - №288 - p. 1851-1858.

122. Maintenance of sinus rhythm with metoprolol CR initiated before

t

cardioversion and repeated cardioversion of atrial fibrillation: a randomized doubleblind placebo-controlled study / A. Nerga, M. Rosenqvist, R. Nordlander et al // Eur Heart J - 2007 - №28 - p. 1351-1357.

<

123. Management of Atrial Fibrillation in the Greek Healthcare Setting / Eleftheria Karampli, Kostas Athanasakis, Markos Ollandezos et. al. // J Cardiol - 2012 - №53 -p.273-278.

124. Management of atrial fibrillation: discrepancy between guideline recommendations and actual practice exposes patients to risk for complications. / V. Frykman, B. Beerman, L. Ryde'n et al // Eur Heart J -2001 - №22 - p. 1954-1959.

125. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. / W.L. Baker, D.A. Cios, S.D. Sander et al. // J Manag Care Pharm - 2009 - № 15(3) - p. 244-252.

126. Mice display sex differences in halothane-induced polymorphic ventricular tachycardia. / M.D. Drici, L. Baker, P. Plan et al. //Circulation - 2002 - №106 -p.497—503.

127. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, Sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. / N. Freemantie, C. Lafuente-Lafuente, S. Mitchell et. al. // Europace - 2011 - №13 - p.329 -345.

128. Monogenic atrial fibrillation as pathophysiological paradigms. / S. Mahida, S.A. Lubitz, M. Rienstra, et al. // Cardiovasc. - 2011 - № 89(4), p. 692-700.

4

129. Movahed, M.R. Diabetes mellitus is a strong, independent risk for atrial fibrillation and flutter in addition to over cardiovascular disease. / M.R. Movahed, M. Hashemzadeh, M.M. Jamal // Int J Cardiol - 2005 -№105 - p. 315—321.

130. Naccarelli, Gerald V. Rates and Implications for Hospitalization of Patients >65 Years of Age With Atrial Fibrillation/Flutter / Gerald V. Naccarelli, Stephen S. Johnston, Mehul Dalai // Am J Cardiol - 2012 -№109 - p.543-549.

131. Nattel, S. Atrial electrophysiology and mechanisms of atrial fibrillation. / S. Nattel // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2003 - №8 - p.5-11.

132. Nattel, S. Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications. / S. Nattel, B. Burstein, D. Dobrev // Circ. Arrhythm. Electrophysiol -2008>№1 (l)-p. 62-73.

133. 'New Directions in Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation / Jordi Heijman, Niels Voigt, Dobromir Dobrev // Future Cardiol. - 2013 - №9(1) - p. 7188.

134. New-onset atrial fibrillation is an independent predictor of in-hospital mortality in hospitalized heart failure patients: results of the EuroHeart Failure Survey. / M. Rivero-Ayerza, W. Schölte op Reimer, M. Lenzen et al. // Eur Heart J - 2008 - № 29 -p. 1618—1624.

135. Nichols, G.A. Independent Contribution of Diabetes to Increased Prevalence and Incidence of Atrial Fibrillation. / G.A. Nichols, K. Reinier, S.S. Chugh // Diabetes Care - 2009 - №10 - p. 1851-1856.

136. Nieuwlaat, R. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC Member Countries The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. / R. Nieuwlaat, A. Capucci, J. Camm // Eur Heart J - 2005 - №26 - p. 2422-2434.

137. Olshansky, B. Interrelationships-between the autonomic nervous system and atrial fibrillation. / B. Olshansky // Prog Cardiovasc Dis - 2005 - №48 - p. 57—78.

138. Optimal treatment strategy for patients with paroxysmal atrial fibrillation: J-RHYTHM Study. / S. Ogawa, T. Yamashita, T. Yamazaki et al. // Circulation - 2009 - №73 - p.242—248.

139. Ostgren, C.J. Atrial fibrillation and its association with type 2 diabetes and hypertension in Swedish community. / C.J. Ostgren, J. Merlo, L. Rastam, U. Lindblad // Diabetes Obes Metab - 2004 - №6 - p. 367-374.

140. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. / U. Schotten, S. Verheule, P. Kirchhof, et. ai. // Physiol Rev. - 2011 - №91 - p.265-325.

>

141. Pepine, Carl J. Effects of Pharmacologic Therapy on Health-Related Quality of Life in Elderly Patients with Atrial Fibrillation: A Systematic Review of Randomized and Nonrandomized Trials /Carl J. Pepine// Clinical Medicine Insights Cardiology -2013-№7-p. 1-20.

142. Pharmacologic Rate versus Rhythm-Control Strategies in Atrial Fibrillation: An Updated Comprehensive Review and Meta-Analysis / Saurav Chattetjee, M.D., Partha Sardar, M.D., Edgar Lichstein, M.D et. al. // PACE - 2013 - № 36 - p. 1221333.'

143. Predictors and prognostic implications of incident heart failure following the first diagnosis of atrial fibrillation in patients with structurally normal hearts: the Belgrade Atrial Fibrillation Study / T. Potpara, M. Polovina, M. Licina // European Journal of Heart Failure - 2013 - № 15, p. 415-424.

144. Prevalence of angina in women versus men. A systematic review and metaanalysis of international variations across 31 countries. / H. Hemingway, C. Langenberg, J. Damant et al. // Circulation - 2008 - №117 - p. 1526—1536.

145. prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Facrots In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. / A.S. Go, E.M. Hylek, K.A. Phillips et al. // JAMA - 2001 - №285 - p.2370-2375.

146. Prevalence of early-onset atrial fibrillation in congenital long QT syndrome. / J.N. Johnson, D.J. Tester, J. Perry et. al:// Heart Rhythm - 2008 - №5 - p.704-709.

147. Randomized trial of rate-control versus rhythm control in persistent atrial fibrillation. / J. Carlsson, S. Miketic, J. Windeler et al. and the STAF Investigators // J Am Coll Cardiol - 2003 - №41 - p. 1690—1696.

148. 'Rate control versus rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation: the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study. / G. Opolski, A. Torbicki, D.A. Kosior et al. // Chest - 2004 - №126 -p. 476—486.

149. Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation. / R.

Wakili, N. Voigt, S. Kaab, et al. // Clin. Invest. - 2011 - №121(8) - p. 2955-2968. <

150. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation / G. Y. H. Lip, R. Nieuwlaat, R. Pisters, et. al. // Chest, - 2010 -№137 (2) - p. 263-272.

151. RE-LY Steering Committee and Investigators Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. / S.J. Connoliy, M.D. Ezekowitz, S. Yusuf et al. // N Engl J Med - 2009 -№361 - p.l 139-1151.

152. ^ Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. / D. Roy, M. Talajic, S. Nattel et al. // N Engl J Med - 2008 - №358 - p. 2667—2677..

153. Risks of cardiovascular events and effects of routine blood pressure lowering among patients with type 2 diabetes and atrial fibrillation: results of the ADVANCE study. / X. Du, T. Ninomiya, B. de Galan et al. // Eur Heart J - 2009 - №30 - p. 1128—1135.

154. Safety and feasibility of a clinical pathway for the outpatient initiation of antiarrhythmic medications in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. / T.H. Hauser, D.S. Pinto, M.E. Josephson, P. Zimetbaum // Am J Cardiol. - 2003 - №91 -p.1437-1441.

155. 'Sankaranarayanan, Rajiv Comparison of Atrial Fibrillation in the Young versus That in the Elderly: A Review / Rajiv Sankaranarayanan, Graeme Kirkwood, Katharine Dibb, and Clifford J. Garratt // Cardiology Research and Practice - 2012 №2013, p. 1-16.

156. Scheinman, M.M. Mechanisms of atrial fibrillation: is a cure at hand? / M.M. Scheinman // Am. Coll. Cardiol. - 2000. - №. 35. - p. 1687-1692.

157. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmstead County

Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. / 1

Y. Miyasaka, M.E. Barnes, BJ. Gersh, et. al. // Circulation - 2006 - №114 - p. 119— 125.

158. Sex differences in medical care and early death after acute myocardial infarction. / H. Jneid, G.C. Fonarow, C.P. Cannon et al. // Circulation - 2008 - №118 - p.2^803—2810.

159. .Sex differences in the treatment of patients with atrial fibrillation: population-based study in a local health district A. / Riesgo A., Sant E., Benito L. et al. // Rev Esp Cardiol - 2011 №64 p. 233—236.

160. Sex-specific increase in the prevalence of atrial fi brillation (The Copenhagen City Heart Study). / J. Friberg, H. Scharling, N. Gadsboll et al. // Am J Cardiol -2003 - №92- p. 1419—1423.

161. Society Guidelines Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines: Recommendations for Stroke Prevention and Rate/Rhythm Control / A. Skanes, J. Healey, J. Cairns et al. // Canadian Journal of Cardiology - 2012 - № 28 - p. 125-136.

162. Steffel, J. Novel oral anticoagulants: focus on stroke prevention and treatment of venous thrombo-embolism. / J. Steffel, E. Braunwald // Eur Heart J. - 2011 №32(16)-p.: 1968-1976.

163. Stramba-Badiale, M. Atrial fibrillation subtypes, risk of stroke, and antithrombotic therapy. / M. Stramba-Badiale // Eur Heart J - 2008 - №29 - p.840— 842.

164. Stramba-Badiale, M. Women and research on cardiovascular diseases in

■v

Europe: a report from the European Heart Health Strategy (EuroHeart) project. / M. i

Stramba-Badiale // Eur Heart J - 2010 - №31 -p. 1677—1685.

165. Synergistic effect of the combination of ranolazine and dronedarone to suppress atrial fibrillation / A. Burashnikov, S. Sicouri, J. M. Di Diego et al. // J Am Coll Cardiol. - 2010 - № 56 - p. 1216-1224.

166. 'Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. / A.M. Holbrook, J.A. Pereira, R. Labiris et al. // Arch Intern Med - 2005 - №165 - p. 10951106.

167. Taggar, J.S. Anticoagulation in atrial fibrillation: the trials and tribulations of keeping within therapeutic range. / J.S. Taggar, G.Y. Lip // Curr Med Res Opin -2008 - №24 - p. 1455-1458.

168. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint infl uence on mortality: the Framingham Heart Study. / T.J. Wang, M.G.

Larson, D. Levy, et al. // Circulation - 2003 - №107 - p. 2920-2925.

«

169. The ACTIVE Investigators. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. / The ACTIVE Investigators // N Engl J Med - 2009 - № 360(20)-p. 2066-2078.

170. The ACTIVE Writing Group. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. / The ACTIVE Writing Group. // Lancet - 2006 - №367(9526) - p. 1903 - 1912.

171. v The epidemiological burden of atrial fibrillation: a challenge for clinicians and

health care systems. / G. Boriani, I. Diemberger, C. Martigani et al. // Eur Heart J -i

2006 - №27 - p. 893—894.

172. The Executive Steering Committee on behalf of the ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. / The Executive Steering Committee on behalf of the ROCKET AF Study Investigators. // Am Heart J. - 2010 №159 -p. 340-347.

173.* The first evaluation of a novel vitamin K antagonist, tecarfarin (ATI-5923), in patients with atrial fibrillation. / D.J. Ellis, M.H. Usman, P.G. Milner et al. // Circulation - 2009 - №120 - p.1029-1035.

174. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. / C. Daly, F. Clemens, J.L. Lopez-Sendon et al. // Eur Heart J - 2006 - №27(11) - p.

1298-304. *

175. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. / S. Blech, T. Ebner, E. Ludwig-Schwellinger et al. Drug Metab Dispos - 2008 - №36(2) -p.386-99.

176. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic, and Thrombolytic Therapy. / J. Ansell, J. Hirsh, L. Poller et al. // Chest - 2004 - №126 - p. 204S-233S.

177. The RecordAF study: design, baseline data, and profile of patients according to chosçn treatment strategy for atrial fibrillation. / J.Y. Le Heuzey, G. Breithardt, J.

Camm et al. // Am J Cardiol - 2010 - №105 p. 687-693. <

178. The Registry of the German Competence NET work on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management. / M. Nabauer, A. Gerth, T. Limbourg et al. // Europace - 2009 - №11 - p. 423—434.

179. The second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004. / L. Mandelzweig, A. Battler, V. Boy ko et al. // Eur Heart J - 2006 -№27(19)-p.2285-2293.

180/ The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J - 2010 - №31 - p.2369-2429.

181. Todd, D. M. Repetitive one-month periods of atrial electrical remodeling promote stability of atrial fibrillation / D. M. Todd, A. P. Waiden, S. P. Fynn // Circulation. - 2000 - №102 (Pt. II) - p. 154-155.

182. Turakhia, M. Differences and trends in stroke prevention anticoagulation in primary care vs cardiology specialty management of new atrial fibrillation: The Retrospective Evaluation and Assessment of Therapies in AF (TREAT-AF) study / M. Turakhia, MD, D. ab Donald MAS, B.A. Hoang, Xu a Xiangyan, MS // American Heart Journal January - 2013 - №93 - p. 101.

183. Turpie, A.G. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. / A.G. Turpie //Eur Heart J. - 2007 - №29 - p. 155-165.

184. .Type 2 diabetes mellitus and risk of incident atrial fibrillation in women. / T. Schoen, A.D. Pradhan, C.M. Albert, D/ Conen// J Am Coll Cardiol - 2012 - №60(15) -p.1421-1428.

185. Type 2 diabetes, glucose homeostasis and incident atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities Study / Rachel R. Huxley, Alvaro Alonso, Faye L. Lopez et. al. // Heart - 2012 - №98(2) - p. 133-138.

186. Use of costeffectiveness analysis in health-care resource allocation decisionmaking: how are cost-effectiveness thresholds expected to emerge? / H.G. Eichler, S.X. Kong, W.C. Gerth et al. // Value Health. - 2004. - № 7. - P. 518-528.

187. 'Villareal, R.P. Gender and cardiac arrhythmias. / R.P. Villareal, A.L. Woodruff, A. Massumi // Texas Heart Institute J - 2001 - №28 - p.265-275.

188. Vinik, A.I. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. / A.I. Vinik, D. Ziegler // Circulation - 2007 - №115 - p.387—397.

189. Vinik, A.I. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. / A.I. Vinik, D. Ziegler //Circulation - 2007 - №115 - p.387—397.

190. Waldo, Albert L. Review Mechanisms of atrial flutter and atrial fibrillation: distinct entities or two sides of a coin? / Albert L. Waldo // Cardiovascular Research - 200? - №54 p.217-229.

191. Wandell, Per Effect of cardiovascular drug classes on all-cause mortality among atrial fibrillation patients treated in primary care in Sweden: a cohort study /

Per Wändell, Axel C. Carlsson, Kristina Sundquist // Eur J Clin Pharmacol - 2013 -№69 - p. 279-287.

■V

192. Warfarin for the prevention of systemic embolism in patients with non-valvular i

atrial fibrillation: a metaanalysis. / L.V. Andersen, P. Vestergaard, P. Deichgraeber et al. // Heart - 2008 -№94 - p. 1607-1613.

193. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. / J. Mant, F.D. Hobbs, K. Fletcher, et al. // Lancet - 2007 - №370 p. 493-503.

194. Watanabe, H. Metabolic Syndrome and Risk of Development of Atrial Fibrillation. The Niigata Preventive Medicine Study. / H. Watanabe, N. Tanabe, T.

Watanabe, D. Darbar, D.M. Roden // Circulation - 2008 -№117 - p. 1255-60.

<

195. Watson, T., Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited. / T. Watson, E. Shantsila, G.Y. Lip // Lancet - 2009 - №373 - p. 155166.

196. Weitz, J.I. New anticoagulants. / J.I. Weitz, S.M. Bates // J Thromb Haemost -2005 -№3 - p.1843-1853.

197. Wolf, P.A., Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham study / P.A. Wolf, R.D. Abbott, W.B. Kannel // Stroke. - 1991 №22 -

p. 98^3-988.

i

198. Women with atrial fibrillation: greater risk, less attention. / A.S. Volgman, M.F.Manankil, D. Mookherjee et al. // Gender Med - 2009 - №6- p. 419-432.

199. Zimetbaum P. Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation / P. Zimetbaum // Circulation - 2012 -№125 - p.381-389.

200. Zimetbaum, P. Amiodarone for-Atrial Fibrillation / P. Zimetbaum // N Engl J Med - 2007 - №356 - p. 335-341.