РАННЯЯ ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ НОВЫМИ ОРАЛЬНЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ (ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Крюков, Александр Валерьевич

• Крюков, Александр Валерьевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Крюков, Александр Валерьевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников ретроспективной части исследования

2.2. Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников проспективной части исследования. Дизайн и протокол исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Определение фармакокинетических параметров апиксабана

2.3.2 Определение полиморфизма ^1045642 гена АВСВ1 и ^776746 гена СУР3А5

2.3.3 Измерение метаболической активности семейства цитохрома Р-450 CYP3А

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Ретроспективная оценка антикоагулянтной терапии у пациентов с

фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта

3.2 Оценка особенностей фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по

сравнению со здоровыми добровольцами

3.4. Оценка влияния генотипа по полиморфным маркерам ^1045642 гена АВСВ1 и ^776746 гена СУР3А5 на фармакокинетику апиксабана

3.5. Оценка влияния приема субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАННЯЯ ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ НОВЫМИ ОРАЛЬНЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ (ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1-2% и этот показатель, вероятно, увеличится в ближайшие 50 лет [Stewart и др. 2001, Go и др. 2001]. Распространенность ФП увеличивается с возрастом - от 0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет [Miyasaka и др. 2006, Heeringa и др. 2006, Naccarelli и др. 2009]. Риск развития ФП на протяжении жизни составляет около 25% в возрасте после 40 лет [Lloyd-Jones и др. 2004]. ФП ассоциируется с увеличением смертности, частоты инсульта и других тромбоэмболических осложнений, сердечной недостаточности и госпитализаций, ухудшением качества жизни, снижением переносимости физической нагрузки и дисфункцией левого желудочка. Одним из наиболее значимых осложнений является инсульт. Кардиоэмболический инсульт характеризуется тяжелым течением, с высоким риском ранних и поздних рецидивов тромбоэмболии и высокой смертностью [Murtagh и др. 2006, MacDougall и др. 2009].

Риск смерти у больных инсультом, связанным с ФП, в 2 раза выше, а затраты на лечение возрастают в 1,5 раза. Риск раннего рецидива эмболии при кардиоэмболическом инсульте колеблется от 1% до 22%. Смертность у пациентов с рецидивирующей эмболией в два раза выше по сравнению с остальными пациентами (70,8% против 24,4%). Важно знать факторы риска, связанные с ранним рецидивом эмболии при кардиоэмболическом инсульте, так как пациенты, имеющие эти факторы риска, требуют раннего начала лечения и должны находиться под строгим медицинским контролем. По данным Arboix и др. наличие фибрилляции предсердий повышает вероятность повторного кардиоэмболического инсульта более, чем в 4 раза [Arboix и др. 2010].

Для стратификации риска инсульта и тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий используется шкала CHA2DS2-VASc, которая включает наиболее распространенные в повседневной клинической практике факторы риска. Вероятность инсульта и системных тромбоэмболий прогрессивно

возрастает с увеличением количества факторов риска, поэтому сумма баллов по шкале >2 является абсолютным показанием к проведению антикоагулянтной терапии.

Для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий на протяжении десятилетий оставалось стандартом применение группы антагонистов витамина К, к которым относится оральный антикоагулянт варфарин. Варфарин высоко эффективен для пациентов с ФП, уменьшает частоту возникновения инсульта более чем на 60% по сравнению с плацебо и почти на 40% по сравнению с аспирином [Hart и др. 2007]. Ежегодная частота кровотечений в группах пациентов, получающих варфарин составляет 1,3%. К ним относится частота внутричерепных кровоизлияний, которая составляет 0,3% в группе варфарина. Варфарин недорогой препарат с разработанным стандартизированным лабораторным мониторингом и антидотом на случай развития чрезмерного антикоагулянтного эффекта. Тем не менее, для него существует несколько ограничений, включая очень узкий терапевтический диапазон, который трудно поддерживать из-за многочисленных лекарственных и пищевых взаимодействий, что требует частого мониторинга такого показателя как международное нормализованное отношение (МНО) для коррекции дозы. Важно отметить, что эффективность и безопасность терапии варфарином зависит от показателя TTR (время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне), который должен составлять > 70% [Camm и др. 2012]. Однако таких значений TTR не удается достичь даже в крупных клинических исследованиях, где максимальные значения не превышали 65%.

Проблемы, связанные с применением антагонистов витамина К, явились стимулом к созданию препаратов, которые могли бы стать альтернативой применения данной группы антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. На сегодняшний день такой альтернативой в ряде случаев являются так называемые новые оральные антикоагулянты (НОАК), относящиеся к ингибиторам IIa и Xa факторов свертывания. К преимуществам НОАК по

сравнению с варфарином относятся: отсутствие необходимости в подборе дозы (есть необходимость в коррекции дозы при нарушениях функции почек), рутинного лабораторного контроля (за исключением некоторых клинических ситуаций), меньшая частота клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами по сравнению с варфарином [Heidbuchel и др.2013]. При проведении крупных рандомизированных клинических испытаний НОАК по показателям эффективности и безопасности превосходили или были сравнимы с варфарином.

Степень разработанности проблемы

Одной из важнейших областей применения ингибиторов IIa и Xa факторов свертывания является профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. Малоизученной остается проблема вторичной профилактики инсульта у данной категории больных. Общепринятых рекомендаций по возобновлению антикоагулянтной терапии после перенесенного ишемического инсульта не существует [Сулимов и др. 2012]. На данный момент опубликованы результаты клинических исследований, в которых у больных с фибрилляцией предсердий и кардиоэмболическим инсультом проводилось лечение НОАК и предполагается возможность безопасного использования данной группы препаратов в первые дни после инсульта, однако подчеркивается необходимость дальнейшего изучения этой проблемы [Shibazaki и др. 2013]. Сложности применения НОАК в острый период инсульта могут быть обусловлены возможным изменением фармакокинетики этих препаратов у данной категории больных. Апиксабан, зарегистрированный на территории Российской Федерации, является представителем группы новых оральных антикоагулянтов и относится к ингибиторам Xa фактора свертывания. Апиксабан - субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина, который кодируется геном ABCB1. Различные генотипы по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 ассоциируются с разной активностью Р-гликопротеина, что может оказывать влияние на фармакокинетические параметры апиксабана.

Известно, что при инсульте развивается системный воспалительный ответ, обусловленный активным синтезом провоспалительных цитокинов [Doll и др. 2014], которые, в свою очередь, способны изменять фармакокинетику препаратов за счет влияния на систему цитохрома Р-450 и активность P-гликопротеина [House и др. 2007]. Для одного из новых оральных антикоагулянтов дабигатрана установлена прямая корреляция между концентрацией препарата в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта и, соответственно, риском кровотечения. Существуют результаты исследований, свидетельствующие о повышении показателей безопасности при проведении мониторинга концентрации дабигатрана в плазме крови [Cohen 2014]. Таким образом, получение данных об особенностях фармакокинетики новых оральных антикоагулянтов, в частности апиксабана, у пациентов с фибрилляцией предсердий и кардиоэмболическим инсультом поможет разработать алгоритм дозирования у данной категории больных.

Степень разработанности проблемы в России

Изучение вторичной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий проводилось в нескольких российских исследованиях [Грайфер И.В. и др., 2012; Дроздова Е.А. и др., 2014; Рубаненко О.А., 2015], где были получены низкие показатели назначения антикоагулянтной терапии пациентам с перенесенным инсультом, однако не проводился глубокий анализ сопутствующей терапии и наличия опасных межлекарственных взаимодействий с антикоагулянтами. В части изучения фармакокинетики апиксабана у больных в остром периоде инсульта подобных исследований в России ранее не выполнялось.

Цель исследования

Совершенствование системы ранней вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта при фибрилляции предсердий с учетом особенностей фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта;

2. Определить особенности фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми добровольцами;

3. Оценить зависимость фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта от их клинико-демографических особенностей;

4. Оценить влияние на фармакокинетику апиксабана генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеин, и генотипа по полиморфному маркеру Л69860 гена СУР3А5, кодирующего фермент, метаболизирующий апиксабан, у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта;

5. Определить влияние приема субстратов и ингибиторов СУР3Л4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов в остром периоде кардиоэмболического инсульта.

Научная новизна

Ретроспективный анализ назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта показал, что частота назначения пероральных антикоагулянтов является низкой, что соответствует данным, полученным в российских исследованиях (Грайфер И.В. и др., 2012; Дроздова Е.А. и др., 2014). Продемонстрировано, что в 80% случаев врачи не учитывали необходимость снижения дозы пероральных антикоагулянтов, а у 57% пациентов назначались потенциально опасные комбинации антикоагулянтов с ацетилсалициловой кислотой или НПВС.

Впервые было показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта Стах, ЛиС (0, т) и ЛиС (0, да) апиксабана выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Выявлена зависимость фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта от их клинико-демографических особенностей: тяжести инсульта, риска развития повторных тромбоэмболических осложнений и возраста.

Показано, что генотип по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеин, и полиморфному маркеру Л69860 гена СУР3А5 не оказывает влияние на фармакокинетику апиксабана.

Продемонстрировано отсутствие влияния приема субстратов СУР3Л4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные способны внести вклад в область знаний о применении новых оральных антикоагулянтов у категории пациентов с повышенным риском осложнений, такими пациентами и являются больные с острым инсультом. До сих пор не было получено данных о реальной фармакокинетике новых оральных антикоагулянтов в остром периоде инсульта. Результаты настоящего исследования могут стать основой для разработки алгоритмов персонализации применения апиксабана при вторичной профилактике инсульта, а также использоваться в образовательном процессе в рамках подготовки специалистов по профилю клиническая фармакология, терапия, кардиология, неврология.

Соответствие паспорту специальности

Диссертационное исследование Крюкова А.В., включающее вопросы совершенствования системы ранней вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта при фибрилляции предсердий с учетом особенностей фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана соответствует формуле специальности 14.01.04 - Внутренние болезни и областям исследований: п. № 4 - «Изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия», п. № 5 - «Совершенствование и оптимизация лечебных

мероприятий и профилактики возникновения или обострения заболеваний внутренних органов».

Исследование также соответствует формуле специальности 14.03.06 -Фармакология, клиническая фармакология и областям исследований: п. № 4 -«Исследование взаимодействий между организмом и лекарственными средствами, изучение их фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма. Установление связей между дозами, концентрациями и эффективностью лекарственных средств. Экстраполяция фармакологических параметров с биологических моделей на человека», п. № 7 - «Исследование фармакокинетики лекарственных средств у здоровых добровольцев и пациентов», п. № 8 -«Изучение фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств, разработка наиболее рациональных комбинаций при проведении современной фармакотерапии», п. № 16 - «Изучение структуры назначения лекарственных средств при профилактике и лечении различных заболеваний путем проведения ретроспективных и проспективных фармакоэпидемиологических исследований» и п. № 18 - «Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности)».

Методология и методы диссертационного исследования

Теоретической базой исследования являются ранее проведенные исследования, установившие ассоциации между фармакокинетическими, фармакогенетическими маркерами и клинической эффективностью, профилем безопасности при применении лекарственных средств из группы антикоагулянтов, применяемых для первичной и вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта. Это прежде всего отечественные и зарубежные работы по фармакогенетике антикоагулянта из группы антагониста витамина К варфарина. На основе этих исследований разработаны и валидизированы алгоритмы персонализации применения варфарина для первичной и вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта у пациентов с фибрилляцией

предсердий, что повышает эффективность и безопасность лечения. Это является теоретической предпосылкой к разработке подобного подхода и для новых оральных антикоагулянтов.

Методологическая база исследования представляет собой комплексное использование клинических (данные медицинской документации, физического обследования, диагностических методов, входящих в объем обследования пациентов), фармакокинетических (определение концентраций апиксабана в плазме крови, активности изоферментов цитохрома Р-450) и фармакогенетических методов (определение полиморфизмов генов-кандидатов) для выполнения поставленных в исследовании задач.

Методы, используемые в исследовании: ретроспективный анализ медицинской документации пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) и ФП, количественное определение апиксабана в образцах плазмы крови человека и метаболической активности СТР3А по отношению 6-гидроксикортизол/кортизол в утренней моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС), генотипирование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что частота назначения пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта является низкой, при этом в 80% случаев врачи не учитывали необходимость снижения дозы пероральных антикоагулянтов, а потенциально опасные комбинации антикоагулянтов с ацетилсалициловой кислотой или НПВС были выявлены у 57% пациентов, что в совокупности указывает на недостаточную осведомленность врачей о правилах проведения антикоагулянтой терапии у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом.

2. Доказано, что фармакокинетические параметры апиксабана (Стах, ЛиС (0, т) и ЛиС (0, да)) у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом превышают значения аналогичных показателей у здоровых добровольцев. При

этом у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом фармакокинетика апиксабана зависит от тяжести инсульта, риска развития повторных тромбоэмболических осложнений и возраста, что может влиять на выраженность антикоагулянтного эффекта апиксабана в остром периоде кардиоэмболического инсульта.

3. Определено, что фармакокинетика апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом не зависит от генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин и полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5, кодирующего фермент, метаболизирующий апиксабан; установлено, что прием субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина не влияет на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом, что указывает на отсутствие необходимости проведения генотипирования по ABCB1 и CYP3A5 для прогнозирования антикоагулянтного эффекта апиксабана и возможность одновременного назначения апиксабана с другими субстратами CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Степень достоверности и апробация результатов

Формирование исследуемых групп проводилось согласно критериям включения и невключения, количество наблюдений и проведенных исследований является достаточным для получения достоверных результатов.

В ходе исследования использовалось современное сертифицированное оборудование. Концентрацию апиксабана в плазме крови и содержание 6-ß-гидроксикортизола и кортизола в утренней моче определяли современным высокоинформативным методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent G1978B Multimode Sourse for 6410 Triple Quade LC/MS (Agilent Technologies, Inc., USA, 2008 г.). Для проведения генотипирования по выбранным полиморфизмам ABCB1 3435С>Т (rs1045642) и CYP3A5 6986A>G (rs776746) использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch Real Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA, 2013 г.).

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием современного программного обеспечения SPSS Statistics 20.0.

Методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достоверными результатами исследования. Достоверность подтверждена актами проверки первичного материала (от 07.12.2016 и 08.12.2016).

Результаты диссертационного исследования были представлены в виде устного доклада на XXIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (11 - 14 апреля 2016 г, Москва), Второй Московской ежегодной конференции по вопросам клинической фармакологии (1 июня 2016 г, Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов (20-23 сентября 2016 г, Екатеринбург), 8-ой Конференции по системной медицине, персонализированному здоровью и терапии (8th Santorini conference. Systems medicine and personalised health and therapy (3-5 october 2016, Thira-Santorini, Greece)).

Публикации по теме диссертации: опубликовано 8 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, 2 публикации в материалах научно-практических конференций с международным участием, 1 публикация в материалах всероссийской научно-практической конференций, индексируемых в РИНЦ, 1 публикация в материалах зарубежной научно-практической конференции.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 141 источник, из них 13 отечественных и 128 иностранных. Работа содержит 30 таблиц и 17 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фибрилляция предсердий

1.1 Заболеваемость и распространенность фибрилляции предсердий

По данным литературы в 2010 году число мужчин и женщин с диагнозом фибрилляция предсердий во всем мире составило 20,9 млн и 12,6 млн, соответственно, при этом более высокие показатели заболеваемости и распространенности отмечаются в развитых странах [34, 36].

У одного из четырех взрослых людей среднего возраста в Европе и США развивается ФП [66, 76, 101].

Ожидается, что к 2030 году в Европейском Союзе число пациентов с ФП достигнет 14-17 млн, а ежегодный прирост составит 120 000 - 215 000 вновь выявленных больных [36, 99, 139].

Уровень распространенности ФП около 3% среди взрослых в возрасте старше 20 лет [25, 73], с наибольшей распространенностью среди пожилых лиц и пациентов с такими заболеваниями как артериальная гипертония, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевания клапанов сердца, ожирение, сахарный диабет или хроническая болезнь почек (ХБП) [21, 33, 86, 104, 107, 111].

Увеличение распространенности ФП можно объяснить как улучшением диагностических возможностей [93, 123, 135], так и увеличением возраста больных и количества предрасполагающих факторов заболевания [125].

По данным российских исследований расчетная распространенность ФП в российской популяции составляет 3,2 на 1000 человек. Независимо от пола, ФП чаще встречается в возрасте 70-79 лет (средний возраст 75 лет). Расчетное число случаев ФП в России составляет около 2,5 млн (1766,1 на 100 тысяч населения)

[3].

1.2 Социально-экономическое бремя фибрилляции предсердий

ФП независимо ассоциирована с увеличением риска смерти от всех причин в 2 раза у женщин и в 1,5 раза у мужчин [16, 24, 128].

Риск смерти в результате инсульта может быть в значительной степени снижен при приеме антикоагулянтов, в то время как показатели других сердечнососудистых причин смерти, например, вследствие сердечной недостаточности и внезапной смерти, остаются прежними, даже у пациентов, получающих лечение, имеющее высокую доказанную эффективность [97].

ФП увеличивает риск развития сердечной недостаточности и инсульта [16, 98, 137]. Современные исследования показывают, что у 20-30% пациентов с ишемическим инсультом ФП была диагностирована до, во время или после развития инсульта [72, 78].

Среди пациентов с ФП распространенными являются поражения белого вещества головного мозга, когнитивные нарушения [22, 94, 113], снижение качества жизни [103, 130], и подавленное настроение [52], 10-40% пациентов с ФП ежегодно госпитализируются в стационар [91, 127].

Прямые затраты на лечение ФП составляют около 1% от общего объема финансирования здравоохранения в Великобритании, а в США за 2008 год по разным оценкам от 6 до 26 миллиардов долларов США [89, 129] было направлено на лечение осложнений ФП (например, инсульт) и затраты во время госпитализаций. При отсутствии профилактических мер, своевременного и эффективного лечения эти расходы будут резко возрастать.

1.3 Клиническая оценка риска инсульта и системной эмболия

Простые, клинически применимые схемы стратификации риска инсульта у пациентов с ФП были разработаны в конце 1990-х годов в небольших когортных исследованиях, а позже были уточнены и подтверждены на более крупных выборках [62, 100, 134, 136, 141].

Применение шкалы CHA2DS2-VASC упростило принятие решения для назначения оральных антикоагулянтов у пациентов с ФП. С момента первого включения шкалы в клиническое руководство Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению фибрилляции предсердий в 2010 году [29] началось ее широкое практическое применение [90].

У пациентов без факторов риска клинического инсульта проведение антитромботической терапии не требуется, в то время как у пациентов с факторами риска развития инсульта (т.е. при количестве баллов по шкале CHA2DS2-VASc 1 балл и более для мужчин, и 2 балла и более для женщин), рекомендуется прием оральных антикоагулянтов.

Другими, менее признанными факторами риска инсульта считаются неустойчивое международное нормализованное отношение и низкая продолжительность нахождения в терапевтическом диапазоне МНО у пациентов, получающих антагонисты витамина К (АВК), предшествующее кровотечение или анемия; избыточное употребление алкоголя и другие маркеры пониженной приверженности терапии, ХБП, повышенный уровень тропонина высокой чувствительности и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [92].

1.4 Клиническая оценка риска кровотечения

Несколько шкал оценки риска кровотечения были разработаны, главным образом, для пациентов, принимающих АВК. К ним относятся HAS-BLED (артериальная гипертония, сниженные функция почек и печени, инсульт в анамнезе, кровотечения или предрасположенность к кровотечению, нестабильное МНО, пожилой возраст (> 65 лет), препараты, повышающие риск кровотечения и прием алкоголя), ORBIT (Регистр исходов при лечении фибрилляции предсердий), а в последнее время, шкала ABC (возраст, биомаркеры, анамнез), учитывающая определенные биомаркеры [55, 63, 118].

Следует отметить, что некоторые факторы для оценки риска инсульта и кровотечения являются общими. Например, пожилой возраст считается одним из

наиболее важных предикторов как ишемического инсульта, так и кровотечения у пациентов с ФП [58, 79].

Высокий риск кровотечения сам по себе не должен быть поводом для отказа от антикоагулянтной терапии. Факторы риска кровотечения должны выявляться и находиться под контролем [92].

2. Характеристика инсульта, сопряженного с фибрилляцией предсердий

Инсульт, сопряженный с фибрилляцией предсердий, согласно патофизиологической классификации ишемических инсультов TOAST, относится к кардиоэмболическому подтипу [14].

Данный подтип часто протекает тяжело, приводит к стойкой инвалидизации и смерти. Примерно 20% инсультов являются следствием ФП, а недиагностированная ФП может оказаться причиной некоторых случаев криптогенных инсультов [30, 140].

Пароксизмальная ФП увеличивает риск инсульта в той же степени, что и постоянная или персистирующая форма [26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крюков, Александр Валерьевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Грайфер И.В., Кувшинова Л.Е., Долотовская П.В., Решетько О.В., Фурман Н.В. Риск тромбоэмболических осложнений и антитромботическая терапия у госпитализированных больных постоянной и рецидивирующей фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. № 5 (8). C. 675-680.

2. Дроздова Е.А. Вторичная профилактика инсульта у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий с точки зрения клинициста // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. № 2 (10). C. 179-183.

3. Колбин А.С., Татарский Б.А., Бисерова И.Н. Социально-экономическое бремя мерцательной аритмии в Российской Федерации // Клиническая фармакология и терапия. 2010. № 4 (19). C. 17-22.

4. Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Якушин С.С., Марцевич С.Ю., Воробьев А.Н., Харлап М.С., Переверзева К.Г., Правкина Е.А., Сердюк С.Е., Деев А.Д., Кудряшов Е.Н. Диагностика, лечение, сердечно-сосудистая патология и сопутствующие заболевания у больных с диагнозом «фибрилляция предсердий» в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики (по данным РЕгистра КардиоВАскулярных ЗАболеваний РЕКВАЗА) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. № 4 (10). C. 366-377.

5. Ревич Б.А., Харькова Т.Л. Чем болеют и от чего гибнут россияне трудоспособного возраста // Демоскоп Weekly [Электронный ресурс]. URL: http://demoscope.ru/weekly/2016/0691/tema01.php (дата обращения: 29.11.2016).

6. Рубаненко О.А. Прогнозирование и профилактика кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий // Российский медицинский журнал. 2015. № 6 (21). C. 5-8.

7. Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П. Диагностика и лечение

фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА И АССХ // Российский кардиологический журнал. 2012. № S3 (102) (4). C. 1-100.

8. Сулимов В.А., Напалков Д.А., Соколова А.А. Сравнительная эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. № 4 (9). C. 433-438.

9. Сулимов В.А., Напалков Д.А., Соколова А.А., Жиленко А.В., Аникина О.С. Антикоагулянтная терапия в реальной клинической практике: данные ретроспективного одномоментного исследования // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015. № 2 (11). C. 116-123.

10. Сычев Д. А., Крюков А. В., Савельева М. И., Рябова А. В., Цомая И.В. Клинико-фармакологические аспекты применения новых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2015. № 6 (14). C. 402-410.

11. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эликвис // Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс].

URL: http: //grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2 .aspx?routingGuid=b0cb 1 df0-3494-4405-88fd-78b9995872fd&t= (дата обращения: 29.11.2016).

12. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса // Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс].

URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5e6df8af-6fb4-4c1a-9aa6-f554f12b862a&t= (дата обращения: 29.11.2016).

13. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто // Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс].

URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=632b8b7b-ac03-

4c93-9d1 c-2ffbb30cddc0&t= (дата обращения: 29.11.2016).

14. Adams H.P. [и др.]. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. // Stroke. 1993. № 1 (24). C. 35-41.

15. Adams H.P. [и др.]. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). // Neurology. 1999. № 1 (53). C. 126-31.

16. Andersson T. [и др.]. All-cause mortality in 272 186 patients hospitalized with incident atrial fibrillation 1995-2008: a Swedish nationwide long-term case-control study // European Heart Journal. 2013. № 14 (34). C. 1061-1067.

17. Arboix A. [и др.]. Clinical predictors of early embolic recurrence in presumed cardioembolic stroke. // Cerebrovascular diseases (Basel, Switzerland). 1998. № 6 (8). C. 345-53.

18. Arboix A. [и др.]. Predictive clinical factors of in-hospital mortality in 231 consecutive patients with cardioembolic cerebral infarction. // Cerebrovascular diseases (Basel, Switzerland). 1998. № 1 (8). C. 8-13.

19. Arboix A., Alioc J. Cardioembolic Stroke: Clinical Features, Specific Cardiac Disorders and Prognosis // Current Cardiology Reviews. 2010. № 3 (6). C. 150-161.

20. Asmis L.M. [и др.]. Rivaroxaban: Quantification by anti-FXa assay and influence on coagulation tests: a study in 9 Swiss laboratories. // Thrombosis research. 2012. № 4 (129). C. 492-8.

21. Ball J. [и др.]. Atrial fibrillation: Profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century // International Journal of Cardiology. 2013. № 5 (167). C. 1807-1824.

22. Ball J., Carrington M.J., Stewart S. Mild cognitive impairment in high-risk patients with chronic atrial fibrillation: a forgotten component of clinical management? // Heart. 2013. № 8 (99). C. 542-547.

23. Barrett Y.C. [h gp.]. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: Anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay // Thrombosis and Haemostasis. 2010. № 6 (104). C. 1263-1271.

24. Benjamin E.J. [h gp.]. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. // Circulation. 1998. № 10 (98). C. 946-52.

25. Bjorck S. [h gp.]. Atrial Fibrillation, Stroke Risk, and Warfarin Therapy Revisited: A Population-Based Study // Stroke. 2013. № 11 (44). C. 3103-3108.

26. Bogousslavsky J. [h gp.]. Cardiac sources of embolism and cerebral infarction-clinical consequences and vascular concomitants: the Lausanne Stroke Registry. // Neurology. 1991. № 6 (41). C. 855-9.

27. Brinkman H. Global assays and the management of oral anticoagulation // Thrombosis Journal. 2015. № 1 (13). C. 9.

28. Brown K.S. [h gp.]. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulant activity: challenges in measurement and reversal // Critical Care. 2016. № 1 (20). C. 273.

29. Camm A.J. [h gp.]. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Europace. 2010. № 10 (12). C. 1360-1420.

30. Caplan L.R. Brain embolism, revisited. // Neurology. 1993. № 7 (43). C. 1281-7.

31. Caplan L.R., Hier D.B., D'Cruz I. Cerebral embolism in the Michael Reese Stroke Registry. // Stroke. 1983. № 4 (14). C. 530-6.

32. Chan S.W. [h gp.]. Associations of the CYP3A5*3 and CYP3A4*1G polymorphisms with the pharmacokinetics of oral midazolam and the urinary 60-hydroxycortisol/cortisol ratio as markers of CYP3A activity in healthy male Chinese. // Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2016. № 5 (41). C. 552-8.

33. Chiang C.-E. [h gp.]. Distribution and risk profile of paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation in routine clinical practice: insight from the real-life global

survey evaluating patients with atrial fibrillation international registry. // Circulation. Arrhythmia and electrophysiology. 2012. № 4 (5). C. 632-9.

34. Chugh S.S. [h gp.]. Worldwide Epidemiology of Atrial Fibrillation: A Global Burden of Disease 2010 Study // Circulation. 2014. № 8 (129). C. 837-847.

35. Cohen D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses // BMJ. 2014. № jul23 12 (349). C. g4670-g4670.

36. Colilla S. [h gp.]. Estimates of Current and Future Incidence and Prevalence of Atrial Fibrillation in the U.S. Adult Population // The American Journal of Cardiology. 2013. № 8 (112). C. 1142-1147.

37. Connolly S.J. [h gp.]. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. // The New England journal of medicine. 2009. № 12 (361). C. 1139-51.

38. Connolly S.J. [h gp.]. Newly identified events in the RE-LY trial. // The New England journal of medicine. 2010. № 19 (363). C. 1875-6.

39. Connolly S.J. [h gp.]. Apixaban in patients with atrial fibrillation. // The New England journal of medicine. 2011. № 9 (364). C. 806-17.

40. Cui Y. [h gp.]. Single- and multiple-dose pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of apixaban in healthy Chinese subjects. // Clinical pharmacology: advances and applications. 2013. (5). C. 177-84.

41. Diener H.-C. [h gp.]. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial // The Lancet Neurology. 2010. № 12 (9). C. 1157-1163.

42. Diener H.-C. [h gp.]. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial // The Lancet Neurology. 2012. № 3 (11). C. 225-231.

43. Dimatteo C. [h gp.]. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. // Thrombosis research. 2016. (144). C. 1-5.

44. Dimatteo C. [h gp.]. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability // Thrombosis Research. 2016. (145). C. 24-26.

45. Doll D.N., Barr T.L., Simpkins J.W. Cytokines: their role in stroke and potential use as biomarkers and therapeutic targets. // Aging and disease. 2014. № 5 (5). C. 294-306.

46. Douxfils J. [h gp.]. Assessment of the impact of rivaroxaban on coagulation assays: laboratory recommendations for the monitoring of rivaroxaban and review of the literature. // Thrombosis research. 2012. № 6 (130). C. 956-66.

47. Douxfils J. [h gp.]. Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide // Thrombosis and Haemostasis. 2013. № 2 (110). C. 283294.

48. Douxfils J. [h gp.]. Edoxaban: Impact on routine and specific coagulation assays. A practical laboratory guide. // Thrombosis and haemostasis. 2016. № 2 (115). C. 368-81.

49. Dutreix C., Lorenzo S., Wang Y. Comparison of two endogenous biomarkers of CYP3A4 activity in a drug-drug interaction study between midostaurin and rifampicin // European Journal of Clinical Pharmacology. 2014. № 8 (70). C. 915-920.

50. Easton J.D. [h gp.]. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial // The Lancet Neurology. 2012. № 6 (11). C. 503-511.

51. Eikelboom J.W. [h gp.]. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. // The New England journal of medicine. 2013. № 13 (369). C. 1206-14.

52. Eisenhart Rothe A. von [h gp.]. Depressed mood amplifies heart-related symptoms in persistent and paroxysmal atrial fibrillation patients: a longitudinal analysis—data from the German Competence Network on Atrial Fibrillation // Europace. 2015. № 9 (17). C. 1354-1362.

53. Eldesoky E.S. [h gp.]. Study of the Urinary Ratio of 6 beta-Hydroxycortisol/Cortisol as a Biomarker of CYP3A4 Activity in Egyptian Patients with Chronic Liver Diseases. // Biomarker insights. 2007. (1). C. 157-64.

54. Eriksson B.I. [h gp.]. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2005. № 1 (3). C. 103-11.

55. Fang M.C. [h gp.]. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. // Journal of the American College of Cardiology. 2011. № 4 (58). C. 395-401.

56. Favaloro E.J., Lippi G. Laboratory testing in the era of direct or non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a practical guide to measuring their activity and avoiding diagnostic errors. // Seminars in thrombosis and hemostasis. 2015. № 2 (41). C. 208-27.

57. Flaker G.C. [h gp.]. Bleeding During Treatment With Aspirin Versus Apixaban in Patients With Atrial Fibrillation Unsuitable for Warfarin: The Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin k // Stroke. 2012. № 12 (43). C. 3291-3297.

58. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y.H. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study // European Heart Journal. 2012. № 12 (33). C. 15001510.

59. Frost C. [h gp.]. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects // British Journal of Clinical Pharmacology. 2013. № 2 (75). C. 476-487.

60. Frost C. [h gp.]. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple oral doses of apixaban, a factor Xa inhibitor, in healthy subjects // British Journal of Clinical Pharmacology. 2013. № 5 (76). C. 776-786.

61. Furie B., Furie B.C. Spectral changes in bovine factor X associated with activation by the venom coagulant protein of Vipera russelli. // The Journal of biological chemistry. 1976. № 21 (251). C. 6807-14.

62. Gage B.F. [h gp.]. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. // JAMA. 2001. № 22 (285). C. 2864-70.

63. Gage B.F. [h gp.]. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF) // American Heart Journal. 2006. № 3 (151). C. 713-719.

64. Gamra H. [h gp.]. Use of antithrombotics in atrial fibrillation in Africa, Europe, Asia and South America: Insights from the International RealiseAF Survey // Archives of Cardiovascular Diseases. 2014. № 2 (107). C. 77-87.

65. George M.G. [h gp.]. Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Surveillance -four states, 2005-2007. // Morbidity and mortality weekly report. Surveillance summaries (Washington, D.C. : 2002). 2009. № 7 (58). C. 1-23.

66. Go A.S. [h gp.]. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. // JAMA. 2001. № 18 (285). C. 2370-5.

67. Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. // The Canadian journal of cardiology. 2013. № 7 Suppl (29). C. S24-33.

68. Gouin-Thibault I. [h gp.]. Assessment of apixaban plasma levels by laboratory tests: suitability of three anti-Xa assays. A multicentre French GEHT study. // Thrombosis and haemostasis. 2014. № 2 (111). C. 240-8.

69. Gouin-Thibault I. [h gp.]. Inter-individual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2016.

70. Graham D.J. [h gp.]. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation.

// Circulation. 2015. № 2 (131). C. 157-64.

71. Granger C.B. [h gp.]. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. // The New England journal of medicine. 2011. № 11 (365). C. 981-92.

72. Grond M. [h gp.]. Improved Detection of Silent Atrial Fibrillation Using 72-Hour Holter ECG in Patients With Ischemic Stroke: A Prospective Multicenter Cohort Study // Stroke. 2013. № 12 (44). C. 3357-3364.

73. Haim M. [h gp.]. Prospective National Study of the Prevalence, Incidence, Management and Outcome of a Large Contemporary Cohort of Patients With Incident Non-Valvular Atrial Fibrillation // Journal of the American Heart Association. 2015. № 1 (4). C. e001486-e001486.

74. Hankey G.J. [h gp.]. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF // The Lancet Neurology. 2012. № 4 (11). C. 315-322.

75. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. // Annals of internal medicine. 2007. № 12 (146). C. 857-67.

76. Heeringa J. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study // European Heart Journal. 2005. № 8 (27). C. 949-953.

77. Heidbuchel H. [h gp.]. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation // Europace. 2013. № 5 (15). C. 625-651.

78. Henriksson K.M. [h gp.]. Comparison of cardiovascular risk factors and survival in patients with ischemic or hemorrhagic stroke // International Journal of Stroke. 2012. C. n/a-n/a.

79. Hijazi Z. [h gp.]. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study // The Lancet. 2016. № 10035 (387). C. 2302-2311.

80. Hillarp A. [h gp.]. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays. // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2011. № 1 (9). C. 133-9.

81. Holloway R.G., Benesch C., Rush S.R. Stroke prevention: narrowing the evidence-practice gap. // Neurology. 2000. № 10 (54). C. 1899-906.

82. Hornig C.R., Brainin M., Mast H. Cardioembolic stroke: results from three current stroke data banks. // Neuroepidemiology. 1994. № 6 (13). C. 318-23.

83. House R.V., Descotes J. Cytokines in human health immunotoxicology, pathology, and therapeutic applications / House R.V., Descotes J., Totowa: Humana Press, 2007.

84. Hylek E.M. [h gp.]. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin: The ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation): Predictors, Characteristics, and Clinical Outcomes. // Journal of the American College of Cardiology. 2014. № 20 (63). C. 2141-7.

85. Jencks S.F. [h gp.]. Quality of medical care delivered to Medicare beneficiaries: A profile at state and national levels. // JAMA. 2000. № 13 (284). C. 1670-6.

86. Kannel W.B. [h gp.]. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. // The American journal of cardiology. 1998. № 8A (82). C. 2N-9N.

87. Kapral M.K. [h gp.]. Stroke care delivery in institutions participating in the Registry of the Canadian Stroke Network. // Stroke. 2004. № 7 (35). C. 1756-62.

88. Kawaguchi A. [h gp.]. Drug interaction between St John's Wort and quazepam // British Journal of Clinical Pharmacology. 2004. № 4 (58). C. 403-410.

89. Kim M.H. [h gp.]. Estimation of Total Incremental Health Care Costs in Patients With Atrial Fibrillation in the United States // Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2011. № 3 (4). C. 313-320.

90. Kirchhof P. [h gp.]. Atrial fibrillation guidelines across the Atlantic: a comparison of the current recommendations of the European Society of Cardiology/European Heart Rhythm Association/European Association of Cardiothoracic Surgeons, the American College of Cardiology Fou // European Heart Journal. 2013. № 20 (34). C. 1471-1474.

91. Kirchhof P. [h gp.]. Management of Patients With Atrial Fibrillation by Primary-Care Physicians in Germany: 1-Year Results of the ATRIUM Registry // Clinical Cardiology. 2014. № 5 (37). C. 277-284.

92. Kirchhof P. [h gp.]. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // European Heart Journal. 2016. № 38 (37). C. 2893-2962.

93. Kishore A. [h gp.]. Detection of Atrial Fibrillation After Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Systematic Review and Meta-Analysis // Stroke. 2014. № 2 (45). C. 520-526.

94. Knecht S. [h gp.]. Atrial fibrillation in stroke-free patients is associated with memory impairment and hippocampal atrophy // European Heart Journal. 2008. № 17 (29). C. 2125-2132.

95. Konishi H. [h gp.]. Urinary 6beta-hydroxycortisol/17-hydroxycorticosteroids ratio as a measure of hepatic CYP3A4 capacity after enzyme induction. // Annals of clinical biochemistry. 2004. № Pt 4 (41). C. 335-7.

96. Konkle B.A. Direct Oral Anticoagulants: Monitoring Anticoagulant Effect. // Hematology/oncology clinics of North America. 2016. № 5 (30). C. 995-1006.

97. Kotecha D. [h gp.]. Efficacy of ß blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis // The Lancet. 2014. № 9961 (384). C. 2235-2243.

98. Krahn A.D. [h gp.]. The natural history of atrial fibrillation: Incidence, risk factors, and prognosis in the manitoba follow-up study // The American Journal of Medicine. 1995. № 5 (98). C. 476-484.

99. Krijthe B.P. [h gp.]. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060 // European Heart Journal. 2013. № 35 (34). C. 2746-2751.

100. Lip G.Y.H. [h gp.]. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. // Chest. 2010. № 2 (137). C. 263-72.

101. Lloyd-Jones D.M. Lifetime Risk for Development of Atrial Fibrillation: The Framingham Heart Study // Circulation. 2004. № 9 (110). C. 1042-1046.

102. Lodder J., Krijne-Kubat B., Broekman J. Cerebral hemorrhagic infarction at autopsy: cardiac embolic cause and the relationship to the cause of death. // Stroke. 1986. № 4 (17). C. 626-9.

103. Marzona I. [h gp.]. Increased risk of cognitive and functional decline in patients with atrial fibrillation: results of the ONTARGET and TRANSCEND studies // Canadian Medical Association Journal. 2012. № 6 (184). C. E329-E336.

104. McManus D.D., Rienstra M., Benjamin E.J. An Update on the Prognosis of Patients With Atrial Fibrillation // Circulation. 2012. № 10 (126). C. e143-e146.

105. Minematsu K., Yamaguchi T., Omae T. «Spectacular shrinking deficit»: rapid recovery from a major hemispheric syndrome by migration of an embolus. // Neurology. 1992. № 1 (42). C. 157-62.

106. Morishima Y., Kamisato C. Laboratory measurements of the oral direct factor Xa inhibitor edoxaban: comparison of prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and thrombin generation assay. // American journal of clinical pathology. 2015. № 2 (143). C. 241-7.

107. Nguyen T.N., Hilmer S.N., Cumming R.G. Review of epidemiology and management of atrial fibrillation in developing countries // International Journal of Cardiology. 2013. № 6 (167). C. 2412-2420.

108. Nieuwlaat R. [h gp.]. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC

member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. // European heart journal. 2005. № 22 (26). C. 2422-34.

109. Nieuwlaat R. [h gp.]. Antithrombotic treatment in real-life atrial fibrillation patients: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // European Heart Journal. 2006. № 24 (27). C. 3018-3026.

110. Ntaios G. [h gp.]. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. // Stroke. 2012. № 12 (43). C. 3298304.

111. Oldgren J. [h gp.]. Variations in Cause and Management of Atrial Fibrillation in a Prospective Registry of 15 400 Emergency Department Patients in 46 Countries: The RE-LY Atrial Fibrillation Registry // Circulation. 2014. № 15 (129). C. 1568-1576.

112. Olesen J.B. [h gp.]. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulation agents in anticoagulant naive atrial fibrillation patients: Danish nationwide descriptive data 20112013 // Europace. 2015. № 2 (17). C. 187-193.

113. Ott A. [h gp.]. Atrial fibrillation and dementia in a population-based study. The Rotterdam Study. // Stroke. 1997. № 2 (28). C. 316-21.

114. Paciaroni M. [h gp.]. Efficacy and safety of anticoagulant treatment in acute cardioembolic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. // Stroke. 2007. № 2 (38). C. 423-30.

115. Paré G. [h gp.]. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. // Circulation. 2013. № 13 (127). C. 1404-12.

116. Patel M.R. [h gp.]. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. // The New England journal of medicine. 2011. № 10 (365). C. 883-91.

117. Piccini J.P. [h gp.]. Relationship between time in therapeutic range and comparative treatment effect of rivaroxaban and warfarin: results from the ROCKET AF trial. // Journal of the American Heart Association. 2014. № 2 (3). C. e000521.

118. Pisters R. [h gp.]. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. // Chest. 2010. № 5 (138). C. 1093-100.

119. Reilly P.A. [h gp.]. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). // Journal of the American College of Cardiology. 2014. № 4 (63). C. 321-8.

120. Ruff C.T. [h gp.]. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials // The Lancet. 2014. № 9921 (383). C. 955-962.

121. Ruff C.T. [h gp.]. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial // The Lancet. 2015. № 9984 (385). C. 2288-2295.

122. Samama M.M. [h gp.]. Evaluation of the anti-factor Xa chromogenic assay for the measurement of rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls // Thrombosis and Haemostasis. 2011. № 2 (107). C. 379-387.

123. Sanna T. [h gp.]. Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation // New England Journal of Medicine. 2014. № 26 (370). C. 2478-2486.

124. Savelieva I., Camm A.J. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. // Clinical cardiology. 2014. № 1 (37). C. 32-47.

125. Schnabel R.B. [h gp.]. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study // The Lancet. 2015. № 9989 (386). C. 154-162.

126. Skeppholm M. [h gp.]. Clinical evaluation of laboratory methods to monitor apixaban treatment in patients with atrial fibrillation // Thrombosis Research. 2015. № 1

(136). C. 148-153.

127. Steinberg B.A. [h gp.]. Drivers of hospitalization for patients with atrial fibrillation: Results from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) // American Heart Journal. 2014. № 5 (167). C. 735-742.e2.

128. Stewart S. [h gp.]. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. // The American journal of medicine. 2002. № 5 (113). C. 359-64.

129. Stewart S. [h gp.]. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. // Heart (British Cardiac Society). 2004. № 3 (90). C. 286-92.

130. Thrall G. [h gp.]. Quality of Life in Patients with Atrial Fibrillation: A Systematic Review // The American Journal of Medicine. 2006. № 5 (119). C. 448.e1-448.e19.

131. Upreti V. V [h gp.]. Effect of extremes of body weight on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of apixaban in healthy subjects. // British journal of clinical pharmacology. 2013. № 6 (76). C. 908-16.

132. Vandell A.G. [h gp.]. An integrated pharmacokinetic/pharmacogenomic analysis of ABCB1 and SLCO1B1 polymorphisms on edoxaban exposure. // The pharmacogenomics j ournal. 2016.

133. Wallentin L. [h gp.]. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial // The Lancet. 2010. № 9745 (376). C. 975983.

134. Walraven C. van [h gp.]. A clinical prediction rule to identify patients with atrial fibrillation and a low risk for stroke while taking aspirin. // Archives of internal medicine. 2003. № 8 (163). C. 936-43.

135. Wang T.J. [h gp.]. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality: the Framingham Heart Study. //

Circulation. 2003. № 23 (107). C. 2920-5.

136. Wang T.J. [h gp.]. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. // JAMA. 2003. № 8 (290). C. 1049-56.

137. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. // Stroke. 1991. № 8 (22). C. 983-8.

138. Zheng W. [h gp.]. Epidemiological study of urinary 6beta-hydroxycortisol to Cortisol ratios and breast cancer risk. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2001. № 3 (10). C. 237-42.

139. Zoni-Berisso M. [h gp.]. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective // Clinical Epidemiology. 2014. C. 213.

140. Cardiogenic brain embolism. The second report of the Cerebral Embolism Task Force. // Archives of neurology. 1989. № 7 (46). C. 727-43.

141. Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Study. The SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. // JAMA. 1998. № 16 (279). C. 1273-7.