Патогенетическое и диагностическое значение системы глутатиона в оценке цитотоксического действия противоопухолевых препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, доктор медицинских наук Кашуро, Вадим Анатольевич

• Кашуро, Вадим Анатольевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кашуро, Вадим Анатольевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Особенности метаболизма циклофосфана.

1.2 Особенности метаболизма доксорубицина.

1.3 Побочное действие ЦФ и ДР.

1.4 Биологическое значение системы глутатиона.

1.5 Роль системы глутатиона при применении ЦФ и ДР.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Выбор и содержание животных.

2.2. Моделирование однократной и повторной интоксикации циклофосфаном и её экспериментальная терапия у здоровых лабораторных животных.

2.3 Моделирование повторной интоксикации циклофосфаном и её экспериментальная терапия у лабораторных животных с лимфосаркомой Плисса.

2.4 Моделирование однократной и повторной интоксикации доксорубицином и её экспериментальная терапия у здоровых лабораторных животных.

2.5 Методика проведения клинических исследований.

2.6 Характеристика использованных фармакологических препаратов.

2.7 Получение образцов тканей для исследований.

2.8 Определение показателей системы глутатиона и перекисного окисления липидов в тканях лабораторных животных и в эритроцитах человека.

2.9 Определение маркеров гепато- и нефротоксичности в сыворотке крови экспериментальных животных и человека.

2.10 Гистологическое исследование тканей печени и почек экспериментальных животных.

2.11 Статистическая обработка результатов.

Глава 3 СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОДНОКРАТНЫХ И ПОВТОРНЫХ ВВЕДЕНИЯХ ЦИКЛОФОСФАНА И ДОКСОРУБИЦИНА.

3.1 Состояние системы глутатиона при однократном введении ЦФ

3.2 Состояние системы глутатиона при повторном введении ЦФ.

3.3 Состояние системы глутатиона при однократном введении ДР.

3.4 Состояние системы глутатиона повторном введении ДР.

Глава 4 ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ.

4.1 Влияние средств фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона при однократном введении циклофосфана.

4.2 Влияние средств фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона при повторном введении циклофосфана.

4.3 Влияние средств фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона при однократном введении доксорубицина.

4.4 Влияние препаратов фармакологической коррекции на состояние системы глутатиона при повторном введении доксорубицина.

Глава 5 СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ С ЛИМФОСАРКОМОЙ ПЛИССА ПРИ ПОВТОРНОМ ВВЕДЕНИИ ЦИКЛОФОСФАНА И СРЕДСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ.

5.1 Концентрация восстановленного глутатиона в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.2 Концентрация сульфгидрильных групп белков в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.3 Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.4 Активность глутатионредуктазы в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.5 Активность глутатионпероксидазы в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.6 Активность глутатион-8-трансферазы в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.7 Активность каталазы в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.8 Концентрация продуктов перекисного окисления липидов в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.9 Изменение лабораторных показателей гепато- и нефротоксичности экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.10 Морфологические изменения в тканях экспериментальных животных с лимфосаркомой Плисса.

5.11 Использование показателей системы глутатиона в эритроцитах животных с лимфосаркомой Плисса при повторном введении циклофосфана с диагностическими целями.

Глава 6 СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ЭРИТРОЦИТАХ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

6.1 Токсические проявления полихимиотерапии.

6.2 Показатели системы глутатиона в эритроцитах больных раком молочной железы при полихимиотерапии.

6.3 Изменение лабораторных показателей гепато- и нефротоксичности в эритроцитах больных РМЖ при полихимиотерапии.

6.4 Использование показателей системы глутатиона в эритроцитах больных РМЖ при полихимиотерапии с диагностическими целями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое и диагностическое значение системы глутатиона в оценке цитотоксического действия противоопухолевых препаратов»

Актуальность. Химиотерапия является одним из перспективных направлений в онкологии, значение которой с каждым годом возрастает. Решающую роль в эффективности противоопухолевого действия химиопрепа-рата играет его доза. Однако, увеличение дозы в большинстве случаев приводит к развитию побочных реакций, обусловленных токсическим повреждением нормальных органов и тканей [2, 25]. Побочное действие цитостати-ков - ахиллесова пята химиотерапии опухолевых заболеваний. По данным некоторых авторов, почти в 25% случаев лечение цитостатиками приходится прекращать из-за развития выраженных побочных эффектов [27, 57, 165]. В связи с этим поиск адекватной противоопухолевой терапии заслуживает пристального внимания и требует решения ряда проблем, связанных, прежде всего, с ранней диагностикой и коррекцией побочных токсических эффектов химиотерапевтических препаратов [8].

Основной причиной развития токсических эффектов противоопухолевой терапии является общность мишеней цитостатической терапии в опухоли и в нормальных органах и тканях [42, 49]. Развивающаяся при применении цито-статиков токсичность является фактически продолжением их терапевтической активности и характеризует их низкий терапевтический индекс. В этой связи, побочное действие цитостатиков подобно токсическому поражению, реализация которого происходит через различные механизмы повреждения клетки [162]. К этим механизмам относятся повреждения генетического аппарата клетки; активация процессов свободнорадикального окисления; повреждения клеточных мембран; нарушения процессов синтеза белка и клеточного деления; повреждающее действие избытка ионов Са в клетке; нарушения энергетического обмена [9, 12, 30, 47, 93].

Тем не менее, патогенез побочного действия противоопухолевых препаратов, несмотря на кажущуюся полноту, изучен фрагментарно. Успехи последних десятилетий, достигнутые в изучении патогенеза опухолевых заболеваний и их лечения, открыли новые грани токсичности, обусловленные дизрегуляторными изменениями в клетке, а не прямым поражением цито-статиком биологически значимых структур. В частности, дизрегуляторные расстройства связаны с нарушением регуляции тиол-дисульфидного статуса, потерей чувствительности рецепторов к специфичным лигандам, развитием общей и метаболической иммунодепрессии [5,6].

Важнейшим условием нормальной жизнедеятельности клеток является поддержание определенного редокс-состояния в цитоплазме, поскольку оно играет существенную роль в таких процессах, как синтез ДНК, экспрессия генов, ферментативная активность и др. [36, 85]. Изменения редокс-состояния внутриклеточного содержимого и отдельных молекул, являющиеся следствием стрессовых воздействий или результатом активности самих клеток, вовлечены в регуляцию многих клеточных процессов, в том числе и устойчивости к токсичности. Физиологически неадекватная редокс-регуляция способна инициировать комплекс изменений аналогичных прямому действию токсиканта на различные клеточные структуры.

Условия жизнедеятельности малигнизированных клеток первичного опухолевого узла сопряжены со сдерживающим воздействием ближайшего клеточного микроокружения, негативным действием эффекторных механизмов и факторов иммунной системы и ограниченным поступлением питательных веществ. Поэтому высокая митотическая активность одних раковых клеток находится в равновесии со скоростью апоптотической гибели других раковых клеток [5, 6]. Сочетание этих условий приводит к формированию клона малигнизированных клеток, обладающих такими биологическими характеристиками, которые способствуют преодолению воздействия эффекторов врождённого противоопухолевого иммунитета, инициируют молекулярные механизмы такого противодействия, а в последующем вырабатывают многогранную систему устойчивости, известную как множественная лекарственная резистентность (МЛР).

МЛР тесно связана с редокс-статусом малигнизированных клеток. Обмен опухолевых клеток характеризуется преобладанием реакций восстановления над реакциями окисления [5,6]. Это особенно наглядно проявляется, если сопоставлять процессы обмена в опухолевых и нормальных клетках. Опухолевые клетки имеют более высокие уровни восстановленного глута-тиона, повышенную активность ферментов его образования, а также более активно используют данное химическое соединение для восстановительных реакций в сравнении с нормоцитами. Нормальные клетки не обладают такими возможностями противостоять различным негативным воздействиям.

Экспериментально и клинически доказано, что в токсическом действии противоопухолевых средств одна из ведущих ролей принадлежит повышенной наработке АФК и реакциям СРО, приводящим к оксидативной модификации нуклеиновых кислот, белков и липидов [4, 10, 68, 89, 234]. Регуляцию изменяющейся при этом в окислительную сторону внутриклеточной среды осуществляют различные редокс-буферы, важнейшим из которых является система глутатиона, участвующая в утилизации АФК и перекисных соединений. Таким образом, внутриклеточный уровень восстановленного глутатиона и ферментов его обмена являются маркерами активности процессов СРО и, следовательно, устойчивости клетки к токсическим повреждениям. В целостном организме количество опухолевых клеток не превышает 1% [5,6]. Их вклад в системные показатели редокс-обмена невелик. Поэтому системные показатели отражают состояние редокс-обмена прежде всего в нормальных клетках. Учитывая способность цитостатиков изменять интенсивность СРО в сторону окислительного стресса в нормальных клетках, изменения системных показателей редокс-баланса в крови отражает его состояние именно в нормоцитах.

Редокс-изменения предшествуют морфологическим и структурным нарушениям в нормальных клетках (гепатоцитах, кардиомиоцитах, энтеро-цитах и др.) В этой связи, отклонения системных маркеров редокс-обмена от нормальных значений отражают текущее состояние и направление возможного изменения редокс-обмена. Эритроциты являются частью нормального пула клеток, и закономерности нарушения редокс-баланса в эритроцитах идут параллельно аналогичным изменениям во всех других нормальных клетках. Эритроциты играют ключевую роль в межорганном и межтканевом обмене глутатиона и, выполняя, таким образом, роль интегративной системы, отражают состояние общего редокс-статуса организма, в том числе и состояние редокс-статуса при действии цитостатиков [55, 63]. В этой связи, изменения редокс-обмена в эритроцитах отражают в той или иной степени его изменения в других клетках. Однако диагностические возможности определения показателей системы глутатиона в эритроцитах для оценки побочного действия противоопухолевых препаратов практически не изучены.

В развитии системы диагностики токсических поражений основной упор делается на маркеры цитолитического синдрома внутренних органов, определяемых в сыворотке крови. Однако повышение активности креатин-киназы отмечается не только при поражении сердечной мышцы, но и при опухолях предстательной железы, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта [92]. И хотя среди пациентов кардиологического профиля этот тест имеет чувствительность 97% и специфичность 67% для поражения сердечной мышцы, повышение активности креатинкиназы свидетельствует об остром повреждении и гибели кардиомиоцитов. Цитостатики даже в высоких кумулятивных дозах не вызывают острого повреждения структуры кардиомиоцитов, поэтому уровень сердечного тропонина Т и активность креатинкиназы МВ не изменяются при развитии токсической кардиомиопатии [28]. Трансаминазы распределены во всех тканях тела. Повышение активности аланинаминотрансферазы наблюдается при поражениях печени, а аспарта-таминотрансферазы - сердца. Тем не менее, при токсических поражениях печени так же, как и при заболеваниях сердца преобладает повышение активности аспартатаминотрансферазы [92].

Таким образом, изучение показателей обмена глутатиона, играющего важную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности клетки и организма в целом и обеспечивающего многоуровневую и эффективную защиту тканей от повреждающего действия противоопухолевых препаратов, представляется актуальным для создания новых подходов ранней диагностики токсического действия средств химиотерапии и возможности их коррекции.

Целью исследования явилось определение возможности использования показателей обмена глутатиона в эритроцитах в качестве лабораторных тестов для прогнозирования и диагностики развития побочных эффектов при токсическом действии средств химиотерапии и эффективности их коррекции средствами фармакотерапии.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи исследования:

- определить особенности изменений показателей обмена глутатиона и перекисного окисления липидов в различных органах и в эритроцитах белых беспородных крыс при однократном и повторном введении ЦФ в различных дозах;

- определить особенности изменений показателей обмена глутатиона и перекисного окисления липидов в различных органах и в эритроцитах белых беспородных крыс при однократном и повторном введении ДР в различных дозах;

-определить особенности изменений показателей обмена глутатиона и перекисного окисления липидов в различных органах и в эритроцитах белых беспородных крыс с лимфосаркомой Плисса при повторном введении ЦФ;

- исследовать влияние на показатели обмена глутатиона и перекисного окисления липидов в различных органах и в эритроцитах лабораторных животных лекарственных средств различных фармакологических групп (анти-оксиданты, антигипоксанты, производные глутатиона и предшественники его синтеза), используемых для защиты клеток от повреждающего действия цитостатиков;

- определить особенности изменений показателей системы глутатиона и перекисного окисления липидов в эритроцитах пациентов, получающих средства химиотерапии (включая ЦФ и ДР);

- оценить информативность показателей системы глутатиона в эритроцитах для диагностики тяжести цитотоксического повреждения внутренних органов при применении средств химиотерапии (ЦФ, ДР) и эффективности средств фармакологической коррекции.

Положения, выносимые на защиту:

- патогенетическая роль системы глутатиона в реализации цитотокси-ческих эффектов противоопухолевых средств подтверждается экспериментальными данными о нарушениях обмена глутатиона в органах мишенях (ДР - сердечная мышца, ЦФ — печень), их усилении в результате кумуляции ци-тостатиков и частичной коррекции при использовании цитопротекторных препаратов;

- исследование обмена глутатиона в эритроцитах и органах мишенях позволяет оценить выраженность цитопротекторных эффектов фармакологических препаратов, а поиск новых средств, действие которых связано с нормализацией обмена глутатиона, является современным направлением фармакологической защиты тканей от побочных эффектов кумулятивного действия ЦФ и ДР;

- определение показателей обмена глутатиона в эритроцитах пациентов, получающих полихимиотерапию, является патогенетически обоснованным для их применения в клинической практике при решении вопросов оценки риска развития побочных эффектов действия ДР и ЦФ и их тяжести, а также для скрининговой оценки цитопротекторных свойств препаратов фармакологической коррекции.

Научная новизна. Патогенетически обоснована возможность использования ряда показателей обмена глутатиона и процессов ПОЛ в эритроцитах пациентов, получающих полихимиотерапию, для оценки тяжести побочного действия ДР и ЦФ. Впервые проведена комплексная оценка показателей системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в тканях печени, почек, сердца, головного мозга и в эритроцитах лабораторных животных (здоровых и с лимфосаркомой Плисса) при однократном и повторном введении ЦФ и ДР в различных дозах. Наряду с определением содержания восстановленного глутатиона, свободных сульфгидрильных групп белков, продуктов перекисного окисления липидов и оценки динамики их сдвигов, исследованы патобиохимические изменения, связанные с нарушением активности ферментов обмена глутатиона. Проведен анализ причин, вызывающих нарушения обмена глутатиона и активацию процессов перекисного окисления липидов в исследуемых тканях и органах. Установлено, что в условиях курсового применения исследуемых цитостатиков динамика изменений ряда показателей системы глутатиона в эритроцитах (концентрация ВГ, СГ, МДА и активность Г-6-ФДГ, ГР, ГП) отражает состояние его обмена в повреждаемых тканях внутренних органов (печень, сердце, почки) и эффективность проводимой цитопротекторной терапии. Для оценки риска развития и тяжести цитотоксического поражения тканей внутренних органов, эффективности применяемых препаратов цитопротекции в клинической практике предложено проведение динамического исследования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов перед каждым новым циклом полихимиотерапии и на 7-е сутки после введения ДР и ЦФ.

Практическое значение работы заключается в том, что полученные в ходе диссертационного исследования данные о динамике изменений показателей системы глутатиона в органах и тканях лабораторных животных и в эритроцитах человека при применении ЦФ и ДР позволяют сформулировать представление о патогенетических механизмах цитотоксического действия исследуемых цитостатиков, связанных с повреждениями указанной биохимической системы. Полученные в ходе экспериментального исследования данные о динамике состояния показателей системы глутатиона и процессов ПОЛ в эритроцитах могут быть использованы в качестве лабораторных тестов оценки тяжести поражения и прогноза исхода интоксикации. Выявленное патогенетическое значение нарушений системы глутатиона может служить основанием для поиска новых эффективных лекарственных средств, обладающих дитопротекторными свойствами, для профилактики и лечения побочных эффектов применения исследуемых препаратов.

Реализация результатов исследования. Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедрах клинической биохимии и лабораторной диагностики, патологической физиологии, военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии. Диссертационное исследование выполнено в рамках плановых НИР шифр «Циклофосфан», «Цитотоксичность».

Апробация работы. Результаты работы доложены на Всеармейской научно-практической конференции «Терапевтическая помощь в экстремальных ситуациях» (Санкт-Петербург, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), Международном симпозиуме «Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия» (Волгоград, 2003), на XXXVI World Congress on Military Medicine (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИО обитаемости и профессионального отбора ВМедА (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной, 45-летию ФГУП «НИИГПЭЧ» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2007), на 3-й Международной научной конференции «Донозология-2007» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики» (Санкт-Петербург, 2008), на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» (Санкт-Петербург, 2008), на Российской и Всеармейской научно-практической конференции «Вопросы нефрологии в практике терапевта и эндокринолога» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме научно-исследовательской работы опубликовано 40 печатных работ, из них в рекомендуемых ВАК изданиях - 7.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Кашуро, Вадим Анатольевич

271 ВЫВОДЫ

1. Изучение системы глутатиона в условиях эксперимента позволило установить, что применение доксорубицина приводит к наиболее выраженным ее нарушениям в тканях сердца, циклофосфана - в тканях печени. Данные изменения указывают на наличие взаимосвязи между нарушениями обмена глутатиона и реализацией цитотоксических эффектов исследуемых противоопухолевых препаратов.

2. Нарастание выраженных морфологических признаков токсического повреждения ткани печени при повторном введении ЦФ и миокарда — при повторном введении ДР совпадает с динамикой изменений показателей системы глутатиона в результате кумулятивных эффектов цитостатиков.

3. Изменения таких показателей обмена глутатиона при повторном введении ЦФ, как активность. Г-6-ФДГ, ГР, содержание ДК, МДА происходили в более ранние сроки (3 - 5-е сутки) и предшествовали появлению морфологических признаков повреждения печени1 (5 - 7-е сутки), а также биохимических показателей цитолиза печени - АЛТ, АСТ, билирубин (7 -10-е сутки).

4. Цитопротекторные препараты, действие которых связано с нормализацией обмена глутатиона (повышение пула ВГ за счет введения экзогенного глутатиона или предшественников его синтеза (АЦЦ, изопропиловый эфир глутатиона); уменьшением процессов СРО за счет антиоксидантов (мексидол, ремаксол) и комплексообразователей (кардиоксан); стимуляцией энергетических процессов антигипоксантами (цитофлавин, трисан); усилением регуляторных процессов (глутоксим)), могут быть использованы в качестве средств фармакологической защиты тканей паренхиматозных органов от побочных эффектов кумулятивного действия ЦФ и ДР.

5. В условиях курсового применения ЦФ и ДР динамика изменений ряда показателей системы, глутатиона в эритроцитах (концентрация ВГ, СГ,

МДА и активность Г-6-ФДГ, ГР, ГП) отражает состояние его обмена в повреждаемых тканях внутренних органов (печень, сердце, почки) и эффективность проводимой цитопротекторной терапии.

6. Определение концентрации ВГ, СГ, МДА и активности Г-6-ФДГ, ГР, ГП в эритроцитах пациентов, получающих полихимиотерапию, является патогенетически обоснованным для их применения в качестве лабораторных тестов оценки тяжести побочного действия ДР и ЦФ.

7. Для оценки риска развития и тяжести цитотоксического поражения тканей внутренних органов, эффективности применяемых препаратов цитопротекции в клинической практике необходимо проведение динамического исследования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов перед каждым новым циклом полихимиотерапии и на 7-е сутки после введения ДР и ЦФ.

8. Совпадение данных клинико-инструментального исследования больных раком молочной железы, пролеченных по схеме CAF + глутоксим, улучшение их состояния по шкале Карновского с нормализацией показателей обмена глутатиона в эритроцитах позволяет использовать их для скрининговой оценки цитопротекторных свойств как общеизвестных, так и новых перспективных препаратов фармакологической коррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В схему комплексного клинико-инструментального обследования больных РМЖ, проходящих курс полихимиотерапии, для оценки степени тяжести цитотоксического поражения паренхиматозных органов и сердечной мышцы рекомендуется включить определение в эритроцитах таких показателей системы глутатиона, как активность Г-6-ФДГ, ГР, ГП, концентрации ВГ, МДА.

2. В схему комплексной терапии больных РМЖ с целью предотвращения побочных цитотоксических эффектов действия цитостатиков целесообразно включение фармакологических препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами (например, мексидол), а также препаратов-предшественников синтеза глутатиона - ацетилцистеина и препаратов окисленного глутатиона -глутоксима.

3. В протокол скрининговой оценки цитопротекторных свойств как общеизвестных, так и новых перспективных препаратов фармакологической коррекции рекомендуется включение динамического определения показателей обмена глутатиона в эритроцитах (активность Г-6-ФДГ, ГР, ГП, концентрация ВГ, МДА).

4. Полученные данные о патогенетическом и диагностическом значении системы глутатиона для оценки цитотоксического действия противоопухолевых препаратов рекомендуется использовать в процессе дополнительного образования врачей-специалистов в области клинической лабораторной диагностики, токсикологии, онкологии и др.

IIA

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кашуро, Вадим Анатольевич, 2009 год

1. Ажунова Т.А. Фитофармкоррекция лекарственных гепатопатий // Практическая фитотерапия 2004. - №3. - С. 17—20.

2. Аксенов В.В. Значение изменений состояния системы глутатиона в патогенезе кардиотоксического действия доксорубицина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2004. - 22 с.

3. Алмазов В.А. и др. Роль гиперпероксидации липидов в нарушении структурной организации тромбоцитарных мембран // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. - Т. 116, №9. - С.265-267.

4. Альберт А. Избирательная токсичность. Пер. с англ. В 2 томах. — М.: Медицина, 1989.-432 с.

5. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности //Цитокины и воспаление. -2004. -Т.З, №1. С.8-19. ä

6. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной толерантности // Цитокины и воспаление. -2004. Т.З, №2. - С.23-33.

7. Арчаков А.И., И.И.Карузина. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии // Вестн. АМН СССР. 1988. - №1. - С. 14-23.

8. Арчаков А.И. Постгеномные технологии и молекулярная медицина. // Вестн. РАН. 2004. - Т.74, № 5. - С.423 - 428.

9. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г. Перекисное окисление и стресс. СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

10. Ю.Белоусова А.К. Молекулярные механизмы действия алкилирующих агентов и антибиотиков// Химиотерапия злокачественных опухолей. — М., 1977.-С. 61-117.

11. Блохин H.H., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984. - 304 с.

12. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. Исследование основных патогенетических линий поражения клеток печени в условиях клинической и экспериментальной патологии и подходы к регуляции и купированию этих процессов // Успехи гепатологии. Рига, 1982. - С. 12-34.

13. Боровская Т.Г. Гонадотропические эффекты противоопухолевых препаратов: Автореф. дис. доктора биол. Наук / НИИ фармакологии. Томск, 1999.-38 с.

14. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественных опухолях // Современная онкология. -2003. -Т.4, №3. С. 134-136

15. Бурова Е.Б., Василенко К.П., Антонов В.Г., и др. Трансактивация рецептора эпидермального фактора роста окисленным глутатионом и его фармакологическим аналогом Глутоксим в клетках А431 // Докл. Акад. Наук. -2005. -Т.404, №1. С. 1-3.

16. Василенко A.M., Захарова JI.A. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета // Усп. совр. биол. -2000. -Т. 120, №2. С. 174-189.

17. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В. и др. Гистопатологические изменения миокарда крыс при хроническом воздействии антрациклино-вых антибиотиков // Укр. ревматол. журн. 2001. - Прил. - С. 54.

18. Вебер Дж. Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена в раковых клетках. // Биохимия. -2001. Т.66, вып.8 - с.1438-1449.

19. Виноградов В.М., Урюпов Ю.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема //Фармакология и токсикология — 1985. — №4. — С.9—20.

20. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

21. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. -1987. Т.32, вып.5. - С.830-844.

22. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии М.: Ин-т биохим. физики, 2002. — 15 с.

23. Гаврилова А.Р., Хмара Н.Ф. Определение активности глутатионперокси-дазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстратов // Лаб. дело. 1986.-№.12. - С.21-24.

24. Гаджиева С.Ш., Полосухина Е.Р., Николаева Т.Г. и др. Цитодифферен-цирующие агенты в онкологии // Вопросы онкологии. 2006. - Т.52, №3 -С.264-274.

25. Гаузе Г. Ф., Дудник Ю. В. Противоопухолевые антибиотики. — М.: Медицина, 1987.-175 с.

26. Ганцев Ш.Х. Онкология. М.: Мед. информ. агенство, 2004 - 487 с.

27. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 223 с.

28. Гершанович М.Л. Кардиоксан: профилактика кардиотоксичности антра-циклинов. СПб., 2004. - 24 с.

29. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника; Под. ред. Ю.Л.Шевченко. -СПб., 2000.-384 с.

30. Глушков С.И. Нарушения системы глутатиона и их роль в патогенезе острых интоксикаций ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия: Автореф. дис. . доктора мед. наук. — СПб., 2006. — 41 с.

31. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. — Л.: Медицина, 1986. 279 с.

32. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Механизмы цитостатического повреждения и регенерации кроветворной системы // Вестн. РАМН. -1998. -№ 10.-С. 6.

33. Горбунов Н.В. Влияние структурной модификации мембранных белков на липид-белковое взаимодействие в мембранах эритроцитов человека // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - Т. 117, №11. - С.488-491.

34. Гусев В.А., Панченко Л.Ф. Супероксидный радикал и супероксиддисму-таза в свободнорадикальной теории старения (обзор) // Вопр. мед. химии. 1982. - Т.28, №4. - С.8-25.

35. Дмитриев Л.Ф. Активность ключевых ферментов в мембранах микросом и митохондрий зависит от редокс реакций с участием липидных радикалов // Биол. мембраны. 2000. - Т. 17. - С. 519-529.

36. Довганский А.П., Курцер Б.М., Зорькина Т.А. Печень при экстремальных состояниях. Кишинев: Штиинца, 1989. - 134 с.

37. Дорошкевич H.A., Анцулевич С.Н., Виноградов В.В. Активация пере-кисного окисления липидов в коре надпочечников ионами металлов // Укр. биохим. журн. 1998. - №5. - С. 87-90.

38. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып.1. - С.71-81.

39. Еропкин М.Ю. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов СПб., 2003. -239 с.

40. Жуков A.A., Жиронов Г.Ф. Механизм оксигеназных реакций: основные, промежуточные и побочные продукты оксигеназного цикла // Вестн. АМН СССР. 1988. -№.1. - С.33-43.

41. Жуков Н.В., Тюляндин С.А. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории (обзор) // Биохимия. 2008. - Т. 73, №5.-С. 751-770

42. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Киев: Вища школа, 1983. - 385 с.

43. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание-М, 2000. - 344 с.

44. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб.: Воен.-мед. акад., 1998. — 82 с.

45. Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В. и др. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных, получающих антрациклины // Укр. мед. альманах. 1999. - № 3. - С. 47-49.

46. Карпищенко А.И., Куценко С.А., Глушков С.И. Система белков теплового шока БТШ70 у крыс при отравлении дихлорэтаном // Токсикол. вестник. 1999. - №6. - С.8-12.

47. Карпищенко А.И., Смирнов В.В., Глушков С.И. Методика определения показателей системы глутатиона в лимфоцитах человека // Клин. лаб. диагностика. 1997. -№12. - С.41-42.

48. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Пер. с англ. — СПб.: Бином, 1998. Т.2. - С. 89-225.

49. Кивман Г. Я., Рудзит Э. А., Яковлев В. П. Фармакокинетика химиотера-певтических препаратов. М.: Медицина, 1982. - 255 с.

50. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии (обзор) // Вопр. мед. химии. 1985. - Т.31, №5. - С.2-7.

51. Козлов В.И., Мельман Е.П., Нейко Е.М. и др. Гистофизиология капилляров. СПб.: Наука, 1994. - 234 с.

52. Колесниченко JI.C., Кулинский В.И. Глутатионтрасферазы // Успехи соврем. биологии. 1989. - Т. 107, вып.2. - С. 179-194.

53. Колесниченко JI.C., Кулинский В.И., Шпрах В.В., и др. Система глутатиона эритроцитов и плазмы крови при инсультах и дисциткуляторной энцефалопатиии.// Биомедицинская химия. 2007. - Т. 53, № 4. — С. 454460.1 \

54. Колесниченко Л.С., Манторова Н.С., Шапиро Л.А. Исследование регуляции катехоламинами и сАМР ферментов обмена тиолов и дисульфидов // Биохимия. 1987. -Т.52, вып.5. - С.743-749.

55. Корман Д.В. Основы противоопухолевой химиотерапии. М., 2006. — 503 с.

56. Корнеев A.A., Комиссарова И.А., Нарциссов И.Р. Использование глута-тиона в качестве протекторного средства при гипоксическом воздействии// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. — Т. 117, вып.9. -С.261-263.

57. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело.-1988. -№1. -С.16-19.

58. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи соврем, биологии. 1990. - Т.110, вып.1 (4). - С.20-37.

59. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Обмен глутатиона //Успеха биол. химии. 1990.-Т.31.-С. 157-179.

60. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы //Успехи совр. биол. — 1993. -Т.113, вып.1.-С.107-122.

61. Кулинский В.И., Леонова З.А., Колесниченко Л.С., и др. Система глутатиона в эритроцитах и плазме крови при вирусных гепатитах // Биомедицинская химия. 2007. - Т. 53, № 1. - С. 91-98.

62. Кунц Э., Гундерманн К.-Й., Шнайдер Э. "Эссенциальные" фосфолипиды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт) // Терапевт.арх. 1994. - Т.66, №2. - С.66-72.

63. Малюк В.И., Коржов В.И. Окислительное фосфорилирование, обмен протонов и объемные изменения митохондрий гепатоцитов при воздействии экзогенного сукцината //Укр. биохим. журн. 1979. - Т.50, №6. -С.639-643.

64. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 13-е изд., Т.2.- Харьков: Торсинг, 1997.- с.408-409

65. Меерзон З.Ф. Антиоксидантные факторы организма как система естественной профилактики стрессорных повреждений // Физиология адаптационных процессов. — М., 1986. — С.607-619.

66. Минаева JI.B. Экспериментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения циклофосфана: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2007. -20 с.

67. Нагорнев С.Н., Сытник С.И., Бобровницкий И.П. Фармакологическая коррекция липопероксидации при гипоксии и возможность повышения высотной устойчивости человека с помощью препаратов метаболического типа действия // Вестн. РАМН. 1996. - №7. - С.53-60.

68. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. СПб.: Наука, 1998. - 247 с.

69. Новикова Т. М. Система глутатиона и перекисное окисление липидов в патогенезе острых тяжелых интоксикаций препаратами седативно-гипно-тического действия: Автореф. дис. канд. мед. наук. — СПб., 2002. 21 с.

70. Носов A.B. Метаболическая коррекция клеточного дыхания при поражениях организма ионизирующими излучениями и алкилирующими веществами: Автореферат дис. . канд. мед. наук. СПб, 1998. - 29 с.

71. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов.- М.: Медицинская литература, 2001. Т.4. - с.128-129.

72. Октябрьский О.Н., Смирнова Г.В. Редокс-регуляция клеточных функций (обзор) // Биохимия. 2007. - Т. 72, № 2. - С. 158-175

73. Орлов B.C., Лушков В.Б., Богданов Г.Н. Электронное строение и свободно-радикальные механизмы противоопухолевого действия антрациклиновых антибиотиков// Актуальные проблемы химиотерапии опухолей. — Черноголовка, 1982.- с. 30-32.

74. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободно-радикальное окисление и роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Патол. физиология и экспе-рим. терапия. 1986. - №5. - С.85-92.

75. Попова А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев Ф.Г. Анемия при злокачественных новообразованиях; патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином // Современная онкология. -2003. Т.4, №2. — с.50-54.

76. Прайер У. Свободные радикалы в биологии (под ред. У.Прайера), в 2-х томах. М.: Мир, 1979. - Т. 1. - 318 е.; Т.2. - 328с.

77. Прозоровский В;Б: Методическое пособие по ускоренному определению эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. — Байкальск, 1994. 46 с.

78. Проценко JI. Д., Булкина 3. П. Химия: и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. — Киев: Наук, думка, 1985. —286 с.

79. Самарцев В.Н. Жирные кислоты как разобщители окислительного фос-форилирования // Биохимия. 2000. -'Г.65, вып.9. - с.1173-1189:

80. Сафонова С.А. Рецидивы лимфогранулематоза, у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / НИИ онкологии им. Н-Н; Петрова. — СПб:, 1999. 24 с.

81. Сейланов A.C.Изменение дыхания' и окислительного фосфорилирования изолированных митохондрий и клеток . в процессе гамма-индуцированного перекисного окисления липидов // Тез. докл. I Всесоюз. радиобиологического съезда. Пущино, 1989; - С.84-85.

82. Сёмиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель A.E. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. М.,2008. - 288 с.

83. Смирнова Г.В., Октябрьский О.II. Глутатион у бактерий (обзор) // Биохимия. 2005. - Т. 70, № :11. -С. 1459-1473.

84. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма. Учебное пособие. -СПб., 1996.-30 с.

85. Соколовский В.В.; Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии. 1988.- Т.34, №6. - С.2-11.

86. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот //Современные методы в биохимии. М., 1977. — С.63-64.

87. Стручков В. А. Природа первичных повреждений хроматина опухолевых клеток алкилирующими агентами,и их роль в цитотоксическом эффекте.// Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. -Черноголовка, 1980, вып. I; С. 122-126.

88. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты // Вестник РАМН. 1995. - №3. - С.9-13.

89. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации // Вестн: АМН СССР. 1988.-№1. - С.62-69.

90. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. М.: Лабин-форм, 1997.-960 с.

91. Трахтенберг И.М., Иванова Л.А. Современные представления о воздействии ртути на клеточные мембраны // Гигиена, и санитария. 1984. -№5. - С.59-63.

92. Гурпаев К.Т. Роль фактора транскрипции АР-1 в интеграции внутриклеточных сигнальных систем // Молекулярная биология. 2006.- Т.40, №6. - С.945-961.

93. Циклофосфан. Сборник статей (под ред. С. А. Гиллера). Рига: Зинатне, 1965.-270 с.

94. Шанин ВТО; Клиническая патофизиология. СПб: Спец. лит., 1998. -569 с.

95. Ширшев C.B. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодули-рующего действия хорионического гонадотропина// Успехи современной биологии.- 1998. -Т. 118, вып. 1, С. 69-85.

96. Шпаков А.О; Роль сульфгидрильных групп в функционировании адени-латциклазной системы // Журнал эволюц. биохим. и физиол. 2002. -Т.38, №1. - С.97—107.

97. Янковский О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы. -СПб., 2000. - 295 с.

98. Agapito М.Т., Antolin Y., del Brio M.T. et al. Protective effect of melatonin against adriamycin toxicity in the rat // J. Pineal. Res. 2001. - Vol.31, №.1. -P.23—30.

99. Ajit S. Ultrastructural changesof sarcoma-180 cells after treatment with cis-dichlorodiamine pestium (II) in vivo and in vitro // Ind. J. Exper. Biol. -1976 -Vol. 14, №4. P. 383-390

100. Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al. BCL-2 is involved in preventing oxi-dant-induced cell death and in decreasing oxygen radical production // Redox. Rep. 2001. - Vol.6, №.6. - P.351-362.

101. Anderson B.B., Clements J.E., Perry G.M. Glutathione reductase activity and its relationship to pyri-doxinephosphate activity in G6PD deficiency // Europ. J. Haematol. 1987. - Vol.38, №1. - P. 12-20.

102. Arai M., Imai H. Koumura T. Mitochondrial phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase plays a major role in preventing oxidative injury to cells // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274, №8. - P.4924-4933.

103. Arcamone F. Doxorubicin. Anticancer antibiotics. New-York Acad. Press, 1981.-P. 369.

104. Asakura Т., Hashizume Y., Tashiro K. Suppression of GST-P by treatment with glutathione-doxorubicin conjugate induces potent apoptosis in rat hepatoma cells // Int. J. Cancer. 2001. - Vol.15, №.94(2). - P. 171-177.

105. Awasthi Y.C., Bhatnagar A., Singh S.V. Evidence for the involvement of his-tidine at the active site of glutathione S-transferase cp from human liver // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1987. - Vol.143, №.3. -P.965-970.

106. Awasthi S., Sharma R., Singhal S.S. et al. RLIP76, a Novel Transporter Catalyzing ATP-Dependent Efflux of Xenobiotics // Drug Metab. Dispos. 2002. -Vol.30, №.12.-P.1300-1310.

107. Bagley C. M., Bortick F. W., De Vita V. T. Clinical pharmacology of cyclophosphamide // Cancer Res. 1973. - Vol. 33 - P. 226-233.

108. Batist G., Norton J., Katki A.G. et al. Cardiac and red blood cell glutathione peroxidase: results of a prospective randomized trial in patients on total parenteral nutrition // Cancer Res. 1985. - Vol.45, №.11.- P.5900-5903.

109. Beckman R.P., Lovett M., Welch W.J. Examining the function and regulation of hsp in cells subjected to metabolic stress // J. Cell. Biol. 1992. - Vol.117, №.6.-P.l 137-1150.

110. Bellomo G., Thor H., Orrenius S. Modulation of cellular glutathione and protein thiol status during quinone metabolism // Meth. Enzymol. 1990. -Vol.186.-P.627-63 5.

111. Biswal S., Acquaah-Mensah G., Datta K. et al. Inhibition of cell proliferation and AP-1 activity by acrolein in human A549 lung adenocarcinoma cells due to thiol imbalance and covalent modifications // Chem. Res. Toxicol. 2002. -Vol.15, №2.-P.180-186.

112. Boveris A., Cadenas E. Superoxyde dismutase Boca Rraton, 1983. - P. 1530.

113. Boyd N. Biochemical mechanisms in chemical-induced injury: Role of metabolic activation// CRC Crit. Rev. Toxicol. 1980. - Vol.7, №2. - P. 103-176.

114. Brock N., Honorst H. J. Uber die Aktivierung von Cyclophosphamide in vivo und in vitro. // Arzneimit. Forschung. 1963. -Bd. 13, - S. 1026-1031.

115. Bunting K.D., Townsend A.J. Dependence of aldehyde-dehydrogenase-mediated oxazaphosphorine resistance on soluble thiols: importance of thiol interactions with the secondary metabolite acrolein '// Biochem. Pharmacol. -1998 Vol;56, №1. -P.31-39.

116. Bounias M., Kladny J., Kruk I. et al. Effects of catechols on free radical formation by chemotherapeutic agents (adriamycin, .farmorubicin, and mitomycin) // Cancer. Detect. Prev. 1997. - Vol.21, №.6.,- P.553-562.

117. Buonocore G., Perrone S., Bracci R. Free radicals and brain damage in the newborn // Biol. Neonate. 2001. - Vol.79, №3-4. - P. 180-186.

118. Buschini A., Poli P., Rossi 0. Saccharomyces cerevisiae as an eukaryotic cell model to assess " cytotoxicity and genotoxicity of three anticancer an' thraquinones // Mutagenesis.- 2003. Vol.18, №. 1. - P.25-36.

119. Carlberg I., Mannervik B. Glutathione reductase // Meth. Enzymol. 1985. -Vol.113.-P.484-490. \

120. Chang L.S., Chang C.C. Biochemical« regulation; of the activity of gamma-glutamyl-cysteine synthetase from rat liver and kidney by glutathione // Biochem. Mol. Biol. Intern. 1994. - Vol.32, №4. - P.697-703.

121. Chang S.W., Stelzner T.J., Weil J.V. Hypoxia increases plasma, glutathione disulfide in rats//Lung. 1989^-Volil67, №5; — P:269-276.

122. Connors T. A. Antitumors drugs with latent activity // Biochimie 1978 -. Vol. 60. - P.979. .

123. D'Agostini F., Bagnasco M., Giunciuglio D. Inhibition by oral N-acetylcysteine of doxorubicin-induced clastogenicity and alopecia, and prevention of primary tumors and lung micrometastases in mice // Inttrn J. Oncol. -1998. Vol. 13, №2. - P.217-224.

124. D' Alessandro N., Rausa L., Crescimanno M. In vivo effects of doxorubicin and isoproterenol on reduced glutathione and H2O2 production in mouse heart // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1988. - Vol.62, №.1. - P.19-30.

125. Davies K.J.A. Protein damage and degradation by oxygen radicals. l.General aspects // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262, №17.-P:9865-9901.

126. De Almeida A.F., Curi R., Newsholme P. Maximal activities of key enzymes of glutaminolysis, glycolysis, Krebs cycle and pentose-phosphate pathway of several tissues in mature and aged rats // Intern. J. Biochem. 1989. - Vol.21, №8. - P.937-940.

127. Dean R.T., Gebiki J., Gieseg S. Hypothesis: A damaging role in aging for reactive- protein oxidative products // Mutat: Res; — 1992. Vol.275. - P.387-393.

128. De Leve L.D. Cellular target of cyclophosphamide toxicity in the murine liver: Role of glutathione and site of metabolic activation // Hepatology. -1996. Vol. 24, №4.-P:830-837:

129. Deneke S.M., Fanburg: B.L. Regulation of cellular glutathione // Am. J. • Physiol. 1989. - Vol .257, № 1. - P. 163-173.

130. Dirven H.A., Megens L., Oudshoorn M.J. et al. Glutathione-conjugation of the cytostatic drug ifosfamide and the role of human glutathione S-transferases //Chem. Res;.Toxicol. 1995.- Vol.8, №7. -P.979-986.

131. Dirven H.A., van Ommen B., van Bladeren P.J. Involvement of human glutathione S-transferase isoenzymes in the conjugation of cyclophosphamide metabolites with glutathione // Cancer Res. 1994. - Vol.54, №23. - P.6215-6220.

132. Dirven H.A., Venekamp J.C., van Ommen B. et al. The interaction of glutathione with 4-hydroxycyclophosphamide and phosphoramide mustard, studied by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy // Chem. Biol. Interact. -1994. Vol.93, №3. - P. 185-196.

133. Doroshow J.H. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in rat heart. Cancer Res. - 1983. - Vol.43, №2. - P.460-472.

134. Doroshow J.H., Synold T.W., Somlo G. et al. Oxidative DNA base modifications in peripheral blood mononuclear cells of patients treated with high-dose infusion doxorubicin. // Blood. 2001 - Vol.97. -P. 2839-2845.

135. Dorr R.T. Cytoprotective agents for anthracyclines // Semin. Oncol. 1996. -Vol.23, №4 (Suppl.8). - P.23-34.

136. Eliot H., Gianni L., Myers C. Oxydative destruction of DNA by the adriamycin-iron complex // Biochemistry 1984. - Vol.23, №.5. - P.928-936.

137. Elsayed N., Omaye S., Klain G., et al. Response of mouse drain to a single subcutaneous injection of the monofunctional sulfur mustard, butyl 2-chloroethyl sulfide (BCS) // Toxicology. 1989. - Vol. 58, №1. - P. 11-20.

138. Erden M., Bor N.M. Changes in reduced glutathione, glutathione reductase, and glutathione peroxidase after radiation // Biochem. Med. 1984. - Vol.31, №2.-P.217-227.

139. Fadillioglu E., Erdogan H. Effects of erdosteine treatment against doxorubicin-induced toxicity through erythrocyte and plasma oxidant/antioxidant status in rats // Pharmacol Res. 2003. - Vol.47, №4. - P.317-322.

140. Ferretti A., Chen L.L., Di Vito M. et al. Pentose phosphate pathway alterations in multi-drug resistant leukemic T-cells: 31P NMR and enzymatic studies // Anticancer Res. 1993. - Vol.13, №4. - P.867-872.

141. Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M.R. Cell signaling and the glutathione redox system // Biochem. Pharmacol. 2002. - Vol.64. - P. 1057-1064.

142. Filomeni G., Aquilano K., Civitareale P. et al. Activation of c-Jun-N-terminal kinase is required for apoptosis triggered by glutathione disulfide in neuroblastoma cells // Free Radic. Biol. Med. 2005.- Vol.39. - P.345 - 354.

143. Flohe L. Glutathione peroxidase brought into focus // Free Rad. Biol. 1982. - Vol.5.-P.223-254.

144. Freeman M.L., Borrelli M.J., Syed K. Characterization of signal generated by oxidation of protein thiols that activates the heat shoe transcription factor // J. Cell Physiol. 1995. - Vol.164, №2. - P.336-366.

145. Forman H.J., Torres M., Fukuto J. Redox signaling. // Mol. Cell. Biochem. -2002. Vol.234- 235. - P. 49- 62.

146. Friedman J.M., Myles O. M., Colvin M. Cyclophosphamide and related phosphoramide mustards. // Advants in cancer chemotherapy. New York, Basel, 1979.-P. 143-204.

147. Gauduel Y., Duvelleroy M.A. Role of oxygen radicals in cardiac injury due to reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiol. 1984. - Vol.16, №5. - P.459-470.

148. Gessner T., Vaughan L.A., Beehler B.C. et al. Elevated pentose cycle and glu-curonyltransferase in daunorubicin-resistant P388 cells // Cancer Res. 1990. -Vol.50, №13.-P.3921-3927.

149. Gewirtz D.A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed forthe antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daun-orubicin // Biochem. Pharmacol. 1999. - Vol.57, №7. - P.727-741.

150. Grant R.L., Acosta J.D., Smith M.A. Experimental models and general mechanisms of toxicity. // Comprehensive Toxicology on CD-ROM. Elsevier Sci. 1997. - Vol. 1 - P. 567-568

151. Grune T., Muller K., Zollner S. Evaluation of purine nucleotide loss, lipid peroxidation and ultra-structural alterations in post-hypoxic hepatocytes //J. Physiol. 1997. - Vol.498, Pt. 2. - P.511-522.

152. Gustafson D.L., Swanson J.D., Pritsos C.A. Modulation of glutathione and glutathione dependent antioxidant enzymes in mouse heart following doxorubicin therapy // Free Radic. Res. Commun. 1993. - Vol.19, №2. - P.l 11-120.

153. Habig W.H., Jakoby W.B. Assay for differentiation of glutathione S-transferases // Meth. Enzymol. 1981. - Vol.77. - P.398-405.

154. Halliwell B. Biochemical mechanisms accounting for toxic action of oxigen on living organisms key role of superoxide dismutase // Cell. Biol. 1978. -Vol.2, №2.-P.l 13-128.

155. Harman D. Free-radical theory of aging: Inversing the functional life span // Ann. NY Acad. Sci. 1994. - Vol.717. - P. 1-15.

156. Hassan H.M. Superoxide dismutase: An antioxidant defence enzyme // Free radicals in molecular biology. Aging and desease. — New York, 1984. P.47-96.

157. Hatakeyama M., Lee C., Chon C. Purification and some properties of rabbit liver cytosol thioltransferase //J. Biochem. 1985. - Vol.97, №3. - P.893-897.

158. Hayes J.D., McLellan L.I., Stockmann P.K. Glutathione S-transferases in man the relationship between rat and human enzymes // Biochem. Soc. Transact. - 1987. - Vol. 15, №4. - P.721-725.

159. Holmgren A. Thioredoxin // Ann. Rev. Biochem. 1985. - Vol.54. - P.237-271.

160. Ji-Xin L., Jun-Zhong F., Zhi-Feng L. Studies on of copper-zinc superoxide dismutase II. Effect of irradiation on reconstitution //Biochem. Biophys. Acta. 1984. - Vol.16, №5. - P.480-485.

161. Juma F. D., Rogers H. J. First pass hepatic metabolism of cyclophosphamide. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1979. -Vol. 7. - P. 422.

162. Kanekal S., Kehrer J.P. Metabolism of cyclophosphamide by lipoxygenases // Drug Metab. Dispos. 1994. - Vol 22, №1. - P.74-78.

163. Kappus H., Sies H. Toxic drug effect associated with oxigen metabolism re-' dox cycling and lipid peroxidation // Experientia. 1981. — Vol.37, №12. -P.1233-1241.

164. Khan S., Ramwani J.J., O'Brien P.J. Hepatocyte toxicity of mechlorethamine and other alkylating anticancer drugs. Role of lipid peroxidation // Biochem. Pharmacol. 1992. - Vol.43, №9. -P.1963-1967.

165. Kehrer J.P., Biswal S.S. The molecular effects of acrolein // Toxicol. Sci. -2000. Vol.57, №1. - P.6-15.

166. Kehrer J. R, Lund L.G. Cellular reducing equivalents and oxidative stress. // Free Radical. Biol. Med. 1994. - Vol.17, № 1. - P. 65-75.

167. Ketterer B., Beale P., Meyer D.J. The structure and maltiple function of glutathione transferases // Biochem. Soc. Transact. 1982. - Vol.10, №2. - P.82-83.

168. Kinscherf R., Fischbach T., Mihm S. Effect of glutathione depletion and oral N-acetyl-cysteine treatment on CD4+ and CD8+ cells // FASEB J. 1994. -Vol.8.-P.448-451.

169. Kisara S., Furusawa S., Takayanagi Y. et al. Effect of glutathione depletion by buthionine sulfoximine on doxorubicin toxicity in mice // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1995. - Vol.89, №3. - P.401-410.

170. Kornberg A., Horecker B.L., Smyrniot P.Z. Glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconic dehydrogenase // Meth. Enzymol. — 1955. - Vol.1. -P.323-327.

171. Larsson K., Eriksson V., Mannervik B. Thioltransferase from human placenta // Meth. Enzymol. 1985. - Vol.113. -P.520-521.

172. Latta K., Augustein R.C. The purification and properties of human lens glutathione reductase // Exper. Europ. Res. 1984. - Vol.39, №3. - P.343-354.

173. Lee F.Y. Glutathione diminishes the anti-tumour activity of 4-hydroperoxy-cyclophosphamide by stabilising its spontaneous breakdown to alkylating metabolites // Brit. J. Cancer. 1991. - Vol.63, №1. - P.45-50.

174. Li T., Singal P.K. Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol // Circulation. 2000. -Vol.102, №17. - P.2105-2110.

175. Liu Q.Y., Tan B.K. Relationship between antioxidant activities and doxorubi-cin-induced lipid peroxidation in P388 tumour cells and heart and liver in mice // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2003. Vol.30, №3. - P. 185-188.

176. Lawrence R.A., Burk R.F. Species, tissue and subcellular distribution of non Se-dependent glutathione peroxidase activity // J. Nutr. 1978. - Vol.108, №2. -P.211-215.

177. Lown J.W. The chemistry of DNA damage by antitumor drugs.//In. Molecular aspects of anti-cancer drug action. London, 1983. - P.283-314.

178. Maehara Y., Takeuchi H., Baba H. Experimental and clinical study in vitro chemosensitivity test for succinate dehydrogenase inhibition test // Gan-To-Kagaku-Ryoho. 1993. - Vol. 20, №4. - P. 455- 460.

179. Maestro L., McDonald W. Subcellular localization superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase in developing rat cerebral cortex // Mech. Ageing Develop. 1989. - № 1. - P. 15-31.

180. Maiorino M;, Gregolin C., Ursini F. Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase // Meth. Enzymol. 1990. - Vol.186. - P.448-457. .

181. Mannervick B., Axelsson K. Role of cytoplasmic thioltransferase in cellular regulation by thyol-disulfide interchange // Biochem. J. 1980. - Vol. 190, №1. — P. 125-130.

182. Mannervik B. The enzymes of glutathione metabolism: an overview // Biochem. Soc. Transact. 1987.-Vol. 15, №4.-P.717-718.

183. Mannervik B. Thioltransferases. Enzymatic basis of detoxication. — Orlanto, 1980.-Vol.2. P.229-244.

184. Mannervik B., Awasthi Y.C., Board P.G. Nomenclature for human glutathione transferases // Biochem. J. Lett. 1992. - Vol.282. - P.305^308.

185. Mannervik B., Garlberg J., Larson K. Glutathione: chemical, biochemical and medical aspects// Pt. A: Coenzymes and cofactors. — NewYork: Wiley, 1989. — V.3.-693 p.

186. Meister A. Glutathione deficiency produced by inhibition of its synthesis, and: its reversal; applications in research and therapy // Pharmacol'. Ther. — 1991. — Vol.51, №2. P. 155-194.

187. Meister A. Methods for the selective modification of glutathione metabolism and study of glutathione transport // Meth. Enzymol. 1985. - Vol.113. -" P.571-589. '

188. Meister A., Anderson M.E. Glutathione // Ann. Rev. Biochem. 1983. -Vol.52.-P.711-760.

189. Meister A., Tate S.S; Glutathione and related?glutamyl compounds: biosynthesis and utilization //Ann. Rev. Biochem. 1976. - Vol.45, №3. - P.559-564.

190. Meyer T., Wierse G., Weinrebe W. et al. Effects of cyclophosphamide and ifosfamide on neuroblastoma cells before and after activation by microsomes // Anticancer Res. 1997. - №17. - P.981-986.

191. Mohamed H.E., El-Swefy S.E., Hagar H.H. The protective effect of glutathione administration on adriamycin-induced acute cardiac toxicity in rats // Pharmacol. Res. 2000. - Vol.42, №2. - P. 115-121.

192. Morin J.E., Dixon J.E. Thiol: Protein disulfide exchange enzymes // Meth. Enzymol. 1985. - Vol.113. - P.541-547.

193. Pacifici R.E., Davies K.J.A. Protein, lipid and DNA repair system in oxidative stress: Free radical theory of aging revisited // Gerontology. 1991. — Vol.37.-P.166-180.

194. Paller M.S., Patten M. Protective effects of glutathione, glycine, or alanine in an in vit-ro model of renal anoxia // J. Am. Soc. Nephrol. 1992. - Vol.2, .№8. -P.1338-1344.

195. Palmen N.G., Evelo C.T. Glutathione depletion in human erythrocytes as an indicator for microsomal activation of cyclophosphamide and 3-hydroxy-acetanilide // Toxicology. 1993. - Vol.84, №1-3. - P. 157-170.

196. Paolicchi, A., Dominici, S., Pieri, L., et al. Glutathione catabolism as a signaling mechanism. // Biochem. Pharmacol. -2002. Vol.64. - P. 1027-1035.

197. Papa S., Skulachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging // Mol. Cell. Biochem. 1997.-Vol.174.-P.305-319.

198. Papirmeister B., Gross C.L., Meier H. L., et al. Molecular basis for mustard-induced vesication // Fund. Appl. Toxicol. 1985. - №5. - P. 134-149.

199. Pasha K.V., Sadasivudu B. Intracellular content of thiol compounds, thiobar-bituric acid reactive substances and gamma-glutamyl transpeptidase in rat brain during anoxia //Neurol. Lett. 1984. - Vol.46, №2. - P.209-214.

200. Paranka N.S., Dorr R.T. Effect of doxorubicin on glutathione and glutathione-dependent enzymes in cultured rat heart cells // Anticancer Res. 1994. -Vol.14, №5A. - P.2047-2052.

201. Peterson G.L. Simplification of protein assay method of Lowry et al which is more generally applicable //Anal. Biochem. - 1977. - Vol.83, №2. - P.346-356.

202. Pohl L., Branchflow R.V., Highet R.J. The formation of diglutathionyl-dithiocarbonate as metabolite of chloroform, bromtrichloromethane and carbon tetrachoride // Drug Metabol. 1981. - Vol.9, №4. - P.334-339.

203. Pompella A., Corti A., Paolicchi A., et al. Gamma-glutamyltransferase, redox regulation and cancer drug resistance. //Curr. Opin. Pharmacol. — 2007. — Vol.7, №4. P.360-366.

204. Premkumar K., Abraham S.K., Santhiya S.T. et al. Inhibition of genotoxicity by saffron (Crocus sativus L.) in mice. // Drug Chem. Toxicol. 2001. -Vol.24, №4.-P.421-428.

205. Ramu K., Perry C.S., Ahmed T. et al. Studies on the basis for the toxicity of acrolein mercapturates. // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1996. — Vol. 140, №2. -P.487-498.

206. Ramu K., Fraiser L.H., Mamiya B., Ahmed T., Kehrer J.P. Acrolein mercapturates: synthesis, characterization, and assessment of their role in the bladder toxicity of cyclophosphamide \\ Chem. Res. Toxicol. 1995. - Vol.8, №4. -P.515-524.

207. Rekha P.S., Kuttan G., Kuttan R. Effect of Brahma Rasayana on antioxidant systems and cytokine levels in mice during cyclophosphamide administration // J Exper. Clin. Cancer Res. 2001. - Vol.20, №2. - P.219-223.

208. Richardson M.E., Siemann D.W. DNA damage in cyclophosphamide-resistant tumor cells: the role of glutathione // Cancer Res. 1995. - Vol.55, №8. — P.691-695.

209. Richman P.G., Meister A. Regulation of y-glutamylcysteine sinthetase by nonallosteric feedback inhibition by glutathione // J. Biol. Chem. 1975. -Vol.250, №4. - P. 1422-1426.

210. Sando T., Konno K., Takei M. Purification and characterisation of rat liver cytosol catalase // Cell structura and function. 1986. - Vol.9, №2. - P. 125133.

211. Serafino A., Sinibaldi-Vallebona P., Lazzarino G. et al. Modifications of mitochondria in human tumor cells during anthracycline-induced apoptosis // Anticancer Res. 2000. - Vol.20, №5B. - P.3383-3394.

212. Simmons Th.W., Jamall J.S. Significance of alterations in hepatic antioxidant enzymes primacy of glutathione-peroxidase //Biochem. J. - 1988. - Vol.251, №3. - P.913-917.

213. Singh S.N., Vats P., Kumria M.M. Effect of high altitude (7,620 m) exposure on glutathione and related metabolism in rats // Europ. J. Appl. Physiol. -2001. Vol.84, №3. - P.233-237.

214. Soderstrom M., Hammarstrom S., Mannervik B. Leukotriene C synthase in mouse mastocytoma cells. An en-zyme distinct from cytosolic and microsomal glutathione transferases // Biochem. J. 1988. - Vol.250, №3. - P.713-718.

215. Sulkowska M., Sulkowski S., Skrzydlewska E. The effect of pentoxifylline on ultrastructure and antioxidant potential during cyclophosphamide-inducedliver injury // J. Submicroscop. Cytol. Pathol. 1999. - Vol.31, №3. - P.413-422.

216. Sullivan D.M., Wehr N.B., Fergusson M.M, et al. Identification of oxidant-sensitive proteins: TNF-alfa induces protein glutathoilation // Biochem. 2000.- Vol.39.-P.l 1121-11128.

217. Tacka K.A, Dabrowiak J.C., Goodisman J. et al. Kinetic analysis of the reactions of 4-hydroperoxycyclophosphamide and acrolein with gltathione, mesna, and WR-1065 // Drug Metab. Dispos. 2002. - Vol.30, №8. - P.875-882

218. Takahashi K., Avissar N., Whitin J. Purification and characterization of human plasma glutathione peroxidase //Arch. Biochem. Biophys. 1987. -Vol.256, №2. - P.677-686.

219. Tate S.S., Meister A. y-Glutamyltranspeptidase from kidney // Meth. Enzy-mol. 1985. - Vol.113. - P.400-419.

220. Thayer W.S. Evaluation of tissue indicators of oxidative stress in rats treated chronically with adriamycin // Biochem. Pharmacol. 1988. - Vol.37, №11. -P.2189-2194

221. Townsend, D. M. S-glutathionylation: indicator of cell stress and regulator of the unfolded protein response. // Mol Interv. 2007. - Vol.7, №6. - P.313-24.

222. Townsend D.M., Lin He, Hutchens S. NOV-002, a glutathione disulfide mimetic, as a modulator of cellular redox balance // Cancer Res. 2008. - Vol.68, №8.-P. 2870-2877.

223. Tribble D.L., Jones D.P. Oxygen dependence of oxidative stress. Rate of NADPH supp-ly for maintaining the GSH pool during hypoxia // Biochem. Pharmacol. 1990. -Vol.39, №4. - P.729-736.

224. Tu V.C., Bahl J.J., Chen Q.M. Signals of oxidant-induced cardiomyocyte hypertrophy: key activation of p70 S6 kinase-1 and phosphoinositide 3-kinase // J. Pharmacol. Exper. Ther. 2002. - Vol.300, №3. - P. 1101-1110.

225. Uchiyama M., Michara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thio-barbituric acid test //Anal. Biochem. 1978. - Vol.86, №1. -P.271—278.

226. Van den Branden C., Ceyssens B., De Craemer D. et al. Renal antioxidant enzymes and fibrosis-related markers in the rat adriamycin model // Nephron. -2000. Vol.86, №2. - P. 167-175.

227. Venkatesan N., Chandrakasan G. Modulation of cyclophosphamide-induced early lung injury by curcumin, an anti-inflammatory antioxidant // Mol. Cell Biochem. 1995. - Vol.142, №1. -P.79-87.

228. Wallin C., Puka-Sundvall M., Hagberg H. Alterations in glutathione and amino acid concentrations after hy-poxia-ischemia in the immature rat brain // Brain Res. Dev. 2000. - Vol.125, №1-2. -P.51-60.

229. Wang S., Kotamraju S., Konorev E. et al. Activation of nuclear factor-kappaB during doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotic: the role of hydrogen peroxide // Biochem. J. 2002. - Vol.367(Pt.3). - P.729-740.

230. Weisigen R.A., Fridowich J.J. Superoxide dismutase: organelle specificity // Biol. Chem. 1973. - Vol.248. -P.3582-3591.

231. WHO Handbook for reporting results of cancer treatment // WHO Offset Publication NO. Geneva, 1985 - 48 p.

232. Yamauchi M., Kondo T. Multi-institutional feasibility of SDI test for its application to the adjuvant chemotherapyof gastric cancer // Gan-To-Kagaku-Ryoho. 1993 . - Vol. N 20, №4. - P. 432-439.

233. Yamanaka S., Tatsumi T., Shiraishi J. et al. Amlodipine inhibits doxorubicin-induced apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. Vol.41, №5. - P.870 -878.

234. Yeh G.C., Daschner P.J., Lopaczynska J. et al. Modulation of glucoses-phosphate dehydrogenase activity and expression is associated with aryl hydrocarbon resistance in vitro // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276, №37. - P.34708-34713.

235. Yoshimura S., Banno Y., Nakashima S. Inhibition of neutral sphingomyelinase activation and ceramide formation by glutathione in hypoxic PC 12 cell death // J. Neurochem. 1999. - Vol.73, №2. - P.675-683.

236. Yoshitake S., Nanri H., Fernando M.R. Possible differences in the regenerative roles played by thioltransferase and thioredoxin for oxidatively damaged proteins//J. Biochem. 1994. - Vol.116, №1. -P.42-46.

237. Yuan Z.M., Smith P.B., Brundrett R.B. et al. Glutathione conjugation with phosphoramide mustard and cyclophosphamide. A mechanistic study using tandem mass spectrometry // Drug Metab! Dispos. 1991. - Vol.19, №3. -P.625-629.

238. Zhang K., Yang E.B., Wong K.P., Mack P. GSH, GSH-related enzymes and GS-X pump in relation to sensitivity of human tumor cell lines to chlorambucil and adriamycin // Int. J. Oncol.- 1999.- Vol.14, N.5.- P.861-867.

239. Zhang L.P., Maiorino M., Roveri A. Phospholipid hydroperoxyde glutathione peroxidase: Specific activity in tissues of rats of different age and comparison with other glutathione peroxidases // Biochem. Biophys. Acta. 1989. - Vol. 106, №1. - P.140-143.

240. Ziegler D.M. Role of reversible oxidation-reduction of enzyme thiols-disulfides in metabolic regulation / D.M.Ziegler // Ann. Rev. Biochem. 1985. - Vol.54.-P.305-329.

241. Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона в тканях различных органов белых беспородных крыс при однократном введении циклофосфана в дозах 2 Ь05о, ЬО50 и 0,3 ЬВ50 (ммоль/г ткани или мкмоль/г гемоглобина)

242. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

243. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

244. Контроль 10,34 ±0,81 7,03 ± 0,34 3,63 ± 0,38 8,61 ±0,51

245. Цф, 400 мг/кг Зч 2,51 ± 0,36* 3,67 ±0,28* 3,37 ±0,53 3,29 ± 0,43*6ч 2,83 ± 0,39* 3,51 ±0,42* 3,21 ±0,39 3,37 ± 0,27*12 ч 3,22 ± 0,49* 3,44 ± 0,39* 2,28 ±0,19* 3,09 ±0,21*24 ч 3,31 ±0,31* 3,59 ±0,41* 2,15 ±0,16* 4,72 ± 0,38*

246. ЦФ, 200 мг/кг 3 ч 3,42 ±0,41* 4,05 ± 0,39* 3,09 ± 0,42 4,09 ±0,31*6ч 4,19 ±0,29* 4,23 ±0,41* 3,14 + 0,21 5,13 ±0,41*12 ч 4,72 ± 0,42* 3,98 ± 0,34* 2,41 ±0,21* 4,42 ± 0,52*24 ч 5,29 ± 0,67* 4,89 ± 0,52* 2,39 ±0,13* 4,88 ±0,33*

247. Цф, 60 мг/кг Зч 5,28 ± 0,37* 4,96 ± 0,29* 3,62 ± 0,27 4,22 ± 0,46*6ч 5,02 ±0,41* 5,13 ±0,46* 3,18 ±0,14 5,81 ±0,29*12 ч 5,85 ± 0,39* 5,46 ±0,51* 3,51 ±0,31 6,86 ±1,0224 ч 6,87 ±0,51* 5,61 ±0,42* 3,02 ± 0,48 8,29 ± 0,821. NJ ЧО Ю

248. Динамика изменений концентрации сульфгидрильных групп тканевых белков в тканях различных органов белых беспородных крыс при однократном введении циклофосфана в дозах 2 ЬВ5о, ЬВ5о и 0,3 1ЛЭ50мкмоль/г ткани или мкмоль/г гемоглобина)

249. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

250. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

251. Контроль 15,27 ±0,59 12,21 ±0,53 9,32 ± 0,64 26,57 ±2,34

252. ЦФ, 400 мг/кг Зч 8,24 ±1,21* 8,16 ±0,63* 8,87 ± 0,57 14,27 ±3,12*6ч 9,57 ± 1,48* 7,93 ± 0,48* 9,01 ±0,39 13,86 ±2,74*12 ч 9,18 ± 0,62* 7,23 ± 0,65* 8,14 ±0,27* 12,78 ±4,06*24 ч 8,91 ±0,47* 7,08 ± 0,84* 7,76 ± 0,47* 14,25 ±2,93*

253. ЦФ, 200 мг/кг Зч 13,92 ±1,12 8,67 ± 0,52* 8,58 ± 0,43 23,62 ±3,416ч 13,68 ±0,99 9,12 ±0,89* 9,20 ± 0,58 18,75 ±2,24*12ч 12,06 ±0,85* 8,81 ±0,55* 8,12 ±0,21* 15,97 ±3,56*24 ч 11,12 ± 0,66* 8,11 ±0,42* 8,82 ± 0,46 14,83 ±2,97*

254. ЦФ, 60 мг/кг Зч 14,85 ±0,73 11,68 ±0,47 8,38 ±0,72 26,43 ±2,656ч 14,31 ±0,86 10,92 ±1,16 9,82 ± 0,35 29,21 ±4,5712ч 13,96 ± 1,11 11,82 ± 0,81 8,26 ± 0,77 27,74 ±3,6824 ч 15,59 ±0,79 11,48 ±0,51 8,69 ± 0,62 21,27 ±4,21О

255. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

256. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

257. Контроль 169,8 ±9,2 139,7 ±7,1 317,5 ±18,2 6,39 ± 0,83

258. ЦФ, 400 мг/кг Зч 263,6 ±21,5* 186,1 ± 11,6* 461,7 ±22,8* 10,87 ±0,95*6ч 246,8 ±14,7* 210,1 ± 16,5* 491,9 ±32,3* 12,18 ±0,66*12ч 295,2 ± 12,7* 162,7 ±8,4 578,1 ±27,7* 15,52 ±1,16*24 ч 388,3 ± 14,8* 157,5 ±5,9 582,2 ±31,7* 14,39 ±0,83*

259. ЦФ, 200 мг/кг Зч 233,7+ 12,1* 176,4 ±5,5* 364,4 ±31,6 9,84 ± 1,23*6ч 228,7 ± 14,9* 202,3 ±11,9* 461,8 ±28,4* 11,65 ±0,91*12 ч 254,2 ± 11,3* 162,5 ±12,7 440,4 ±21,3* 12,37 ±0,85*24 ч 318,4 ± 12,5* 151,7 ±6,5 452,5 ±27,6* 11,94 ±0,78*

260. ЦФ, 60 мг/кг Зч 203,2 ± 14,3 169,3 ±6,4* 342,6 ±26,1 9,43 ± 0,68*6ч 221,5 ±8,8* 182,8 ±9,3* 369,7 ±24,2 10,88 ±0,74*12ч 192,8 ±15,5 155,2 ±8,9 329,8 ± 27,3 11,15 ±0,68*24 ч 173,1 ±10,4 140,3 ±7,8 321,3 ±29,7 10,32 ±1,03*о

261. Динамика изменений концентрации диеновых конъюгат в тканях различных органов белых беспородных крыс при однократном введении циклофосфана в дозах 2 Ы)5о, 1Ю50 и 0,3 1Л)50 (нмоль/г ткани или нмоль/г гемоглобина)

262. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

263. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

264. Конт золь 53,42 ±6,47 126,6 ± 8,4 96,2 ± 6,8 0,91 ±0,08

265. Цф, 400 мг/кг Зч 84,47 ± 7,83* 184,1 ±11,3* 132,5 ±7,4* 0,90 ±0,126ч 94,57 ± 8,23* 206,7 ± 13,9* 146,3 ± 6,2* 1,18 ± 0,1512 ч 85,64 ±8,58* 152,7 ±8,9 138,2 ±9,4* 0,84 ±0,0524 ч 131,43 ±11,75* 159,2 ±9,6 92,9 ±11,7 0,83 ± 0,07

266. ЦФ, 200 мг/кг Зч 81,76± 10,56 149,8 ± 15,2 128,5 ±9,1* 1,09 ±0,116ч 123,62 ± 13,38* 194,7 ± 11,5* 138,4 ± 13,3* 1,12 ± 0,1312 ч 89,87 ± 9,69 188,3 ±16,3* 101,7 ±8,4 0,79 ± 0,0624 ч 79,52 ± 6,83 148,3 ±7,4 78,2 ± 9,7 0,88 ± 0,06

267. Цф, 60 мг/кг Зч 63,54 ±12,72 155,4 ±12,4 98,4 ± 7,8 1,07 ±0,126ч 73,29 ±9,96 161,2± 11,9 79,5 ± 6,3 0,84± 0,0912ч 83,16 ±15,38 147,7 ± 14,8 72,3 ± 6,7* 0,98 ± 0,0624 ч 107,89 ±11,43* 139,3 ±9,5 66,3 ± 7,4* 0,87 ± 0,07и> оО

268. Динамика изменений активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в тканях различных органов белых беспородных крыспри однократном введении циклофосфана в дозах 2 1Ю50,1Л}50 и 0,3 1ЛЭ5о (мкмоль/(мин-г белка) или мкмоль/(минт гемоглобина))

269. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

270. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

271. Контроль 146,1 ±22,6 56,63 ± 5,23 50,63 ±5,67 5,693 ± 0,447

272. ЦФ, 400 мг/кг Зч 162,6 ± 17,7 38,72 ±4,69* 55,52 ± 8,06 3,331 ±0,419*6ч 74,1 ±9,2* 34,66 ± 5,82* 23,68 ± 4,72* 2,776 ±0,581*12 ч 82,3 ± 10,1* 38,49 ±5,91* 19,41 ±4,32* 3,297 ±0,466*24 ч 79,7 ± 7,8* 39,23 ± 6,37* 38,58 ±7,83 2,318 ±0,537*

273. ЦФ, 200 мг/кг Зч 139,9 ±11,9 39,85 ±6,12* 51,24 ±6,81 5,158 ±0,6396ч 95,3 ±10,4* 43,21 ±4,77* 26,34 ±3,65* 5,573 ±0,81612 ч 119,8 ±21,6 41,47 ±4,14* 36,79 ±4,76 4,081 ±0,428*24 ч 96,4 ± 9,4* 44,37 ±5,61* 49,13 ±3,34 3,474 ±0,568*

274. ЦФ, 60 мг/кг Зч 166,7 ± 13,2 48,98 ± 7,54 52,21 ±5,47 4,884 ±0,3846ч 150,6 ±6,8 41,73 ±5,07* 53,78 ±6,61 6,751 ±0,45912ч 129,6 ±11,3 48,37 ±4,84 56,51 ±7,43 7,935 ±0,963*24 ч 106,4 ±15,7 51,35 ±5,49 76,84 ± 5,44* 5,891 ±0,745

275. Динамика изменения активности глутатионредуктазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при однократном введении циклофосфана в дозах 2 ЬБ50,1Л)50 и 0,3 1Х)5о (мкмоль/(мин-г белка) или ммоль/(мин-ггемоглобина))

276. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

277. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

278. Контроль 359,4 ±32,7 262,7 ± 23,8 64,83 ± 7,56 382,8 ±45,2

279. ЦФ, 400 мг/кг Зч 213,7 ± 17,9* 243,6 ±31,8 87,71 ±11,25* 251,6 ±28,3*6ч 204,3 ±25,3* 251,6 ±27,5 91,62 ±9,47* 239,4 ±26,9*12 ч 417,7 ±38,2 294,4 ±36,3 75,47 ±9,57 251,5 ±17,7*24 ч 431,4 ±25,4 288,5 ±32,7 89,75 ±5,13* 281,5 ±32,6*

280. ЦФ, 200 мг/кг Зч 484,9 ±36,1* 320,7 ±37,7 76,15 ±.7,62 266,2 ±32,8*6ч 399,6 ±32,5 268,2 ±33,1 73,58 ±6,21 290,4 ±22,6*12 ч 478,1 ±31,8* 271,1 ±42,6 75,67 ± 8,27 302,4 ±26,1*24 ч 411,7 ±34,4 358,2 ±43,8* 63,62 ±6,18 345,1 ±22,9

281. ЦФ, 60 мг/кг Зч 406,6 ±33,7 285,6 ±44,7 139,64 ± 11,21* 398,3 ±42,16ч 495,8 ±42,6* 324,1 ±30,5 75,62 ±4,52 339,8 ±38,512 ч 343,8 ±36,2 271,5 ±32,6 71,82 ±8,34 469,2 ±41,824 ч 402,3 ± 37,3 289,4 ±31,8 76,84 ± 7,82 539,2 ±25,8*

282. Динамика изменений активности глутатионпероксидазы в тканях различных органов белых беспородных крыс приоднократном введении циклофосфана в дозах 2 ЬВ5о, 1^50 и 0,3 ЬО50 (ммоль/(мин-г белка) или мкмоль/(мин-г гемоглобина))

283. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

284. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

285. Контроль 22,87 ±2,03 3,621 ±0,247 0,962 ± 0,039 2,108 ±0,069

286. ЦФ, 400 мг/кг Зч 16,32 ± 1,48* 2,472 ±0,173* 0,874 ± 0,052 1,859 ± 0,1286ч 11,72 ±1,06* 2,306 ±0,197* 0,761 ±0,074* 1,576 ±0,184*12ч 10,43 ±0,83* 2,412 ±0,157* 0,717 ±0,069* 1,521 ±0,098*24 ч 13,25 ±1,39* 2,846 ± 0,225* 0,734 ±0,083* 1,818 ±0,093*

287. ЦФ, 200 мг/кг 3 ч 17,94 ±1,12* 2,526 ±0,171* 0,802 ± 0,069* 2,462 ± 0,086*6ч 13,47 ±0,94* 2,407 ±0,192* 0,822 ±0,051* 2,877 ±0,124*12ч 15,63 ±1,41* 2,446 ±0,173* 0,846 ± 0,062 1,785 ±0,094*24 ч 17,21 ± 1,27* 2,781 ±0,231* 0,829 ± 0,068* 2,073 ±0,121

288. ЦФ, 60 мг/кг Зч 24,52 ±1,47 2,582 ±0,283* 0,971 ±0,045 1,927 ±0,0686ч 15,82 ±1,89* 2,522 ±0,328* 0,958 ±0,052 2,484 ±0,127*12ч 17,12 ±0,79* 2,615 ±0,186* 0,924 ± 0,078 2,769 ±0,146*24 ч 20,48 ± 1,39 2,794 ±0,139* 0,876 ±0,61 2,123 ±0,074

289. Динамика изменений активности глутатион-Б трансферазы в тканях различных органов белых беспородных крыс приоднократном введении циклофосфана в дозах 2 ЬБ5о, 1ЛЭ50 и 0,3 иО50 (мкмоль/(мин-г белка) или мкмоль/(мин-г гемоглобина))

290. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

291. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

292. Контроль 423,1 ± 14,5 323,5 ±23,8 65,43 ±3,87 92,78 ± 17,15

293. ЦФ, 400 мг/кг Зч 437,6 ±15,8 362,7 ±24,1 67,63 ±2,74 63,54 ±7,68*6ч 468,8 ±34,2 334,6 ±23,5 62,58 ±3,49 44,83 ± 6,45*12 ч 347,4 ± 24,8* 287,9 ±29,2 58,12 ±3,07 47,26 ±9,63*24 ч 323,4 ±47,2* 254,5 ±24,1* 54,38 ±2,82* 43,24 ± 6,52*

294. ЦФ, 200 мг/кг Зч 428,6 ± 22,6 376,4 ±26,5 78,72 ±3,35* 66,81 ±12,376ч 534,7 ± 17,6* 397,8 ±18,1* 81,76 ±2,34* 59,23 ±10,02*12ч 362,4 ±25,3* 287,8 ± 26,7 60,48 ± 5,32 56,45 ± 8,26*24 ч 339,6 ± 16,1* 279,8 ±38,9 " 57,79 ± 5,27 57,58 ±6,38*

295. ЦФ, 60 мг/кг Зч 558,3 ±31,5* 345,8 ±21,6 76,48 ± 4,46* 68,54 ±13,796ч 536,7 ± 21,1* 392,6 ± 26,3 75,73 ±3,53* 62,41 ±5,89*12 ч 537,6 ±35,6* 305,6 ±19,8 70,65 ±4,58 71,83 ±6,5524 ч 389,2± 28,4 361,6 ±27,5 66,49 ± 4,72 68,74 ±11,18

296. Динамика изменений активности каталазы в тканях различных органов белых беспородных крыс при однократном введении циклофосфана в дозах 2 1Л}5о51Т)50 и 0,3 ЬО50 (мкмоль/(мин-г белка) или мкмоль/(мин-г гемоглобина))

297. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

298. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

299. Контроль 951,8 ±79,3 554,8 ± 63,7 17,45 ±2,34 45,89 ±2,42

300. ЦФ, 400 мг/кг Зч 734,8 ±51,9* 287,6 ±41,9* 15,52 ±2,89 34,38 ±1,27*6ч 614,6 ±34,1* 318,9 ±32,4* 8,78 ±3,52* 25,21 ±2,86*12ч 563,5 ±74,3* 322,4 ±41,4* 12,56 ±2,62 31,69 ±2,28*24 ч 585,1 ±31,4* 346,3 ±37,5* 11,28 ± 1,67* 28,56 ±3,41*

301. ЦФ, 200 мг/кг Зч 1043,3 ±92,8 339,3 ±41,6* 14,62 ±2,74 40,37 ±3,626ч 721,4 ±53,2* 347,6 ±59,8* 15,68 ±2,35 26,74 ±2,85*12 ч 681,6 ±63,1* 318,3 ±49,8* 16,17 ±1,96 38,62 ± 1,18*24 ч 626,7 ± 62,2* 381,6 ±31,1* 12,26 ±2,12* 36,48 ±3,06*

302. ЦФ, 60 мг/кг Зч 959,8 ± 67,3 421,6 ±45,8 19,73 ±3,85 35,63 ±2,32*6ч 678,2 ± 56,7* 378,5 ±42,7* 19,24 ±3,72 39,75 ±3,6212ч 812,7 ±55,9 361,7 ±52,3* 18,83 ±2,24 38,17 ±4,8924 ч 746,8 ± 42,8* 369,9 ±47,2* 17,89 ±4,05 42,16 ±3,46о

303. Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона в тканях различных органов белых беспородных крыс при повторном введении циклофосфана в суточных дозах 20 и 40 мг/кг (ммоль/г ткани или мкмоль/г гемоглобина)

304. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

305. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

306. Контроль 8,37 ± 0,42 2,20 ± 0,24 2,00 ± 0,06 3,00 ±0,26

307. Циклофосфан, 20 мг/кг 1 7,73 ± 0,32 1,93 ±0,05 2,04 ±0,04 3,01 ±0,363 9,50 ± 0,69 2,11 ±0,09 2,07 ±0,11 2,93 ± 0,305 10,31 ±0,45* 2,32 ±0,15 2,01 ±0,16 3,66 ±0,357 9,79 ± 0,66 2,31 ±0,16 1,93 ±0,14 3,1 ±0,2710 8,17 ±0,50 2,17 ±0,27 1,86 ±0,02 3,56 ±0,23

308. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 9,75 ± 0,83 1,94 ±0,14 2,07 ±0,14 3,07 ±0,283 10,30 ±0,77* 2,37 ± 0,25 2,03 ± 0,09 3,39 ±0,295 8,9 ± 0,47 2,06 ±0,12 1,88 ±0,06 3,30 ±0,237 8,55 ±0,18 1,96 ±0,45 1,85 ±0,04 3,75 ± 0,45

309. Динамика изменений концентрации сульфгидрильных групп тканевых белков в тканях различных органов белых беспородных крыс при повторном введении циклофосфана в суточных дозах 20 и 40 мг/кг (мкмоль/г ткани или мкмоль/ггемоглобина)

310. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

311. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

312. Контроль 18,61 ±0,43 11,40 ±0,94 5,05 ± 0,25 22,66 ± 1,28

313. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 17,30 ±0,50* 12,80 ±0,67 4,81 ±0,31 27,71 ±0,84*3 17,15 ±0,34 10,94 ± 1,53 5,24 ±0,32 27,03 ± 0,57*5 15,84 ±0,49* 10,31 ±0,67 5,60 ±0,28 34,90 ± 1,76*7 15,57 ±0,31* 9,81 ± 1,12 5,10 ±0,28 41,40 ±3,55*

314. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

315. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

316. Контроль 166,3 ±8,7 377,7 ±10,1 136,8 ±4,0 4,49 ± 0,32

317. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 199,9 ±10,7* 459,3 ± 5,3* 178,2 ±8,2* 5,61 ±0,27*3 218,9 ±17,6* 496,7 ± 12,9* 198,2 ±8,3* 5,91 ±0,21*5 339,1 ±7,1* 517,0 ±17,9* 202,6 ± 7,0* 6,06 ±0,23*7 353,4 ±8,5* 614,4 ±55,6* 222,8 ± 9,8* 6,19 ±0,15*

318. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

319. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

320. Контроль 32,82 ±2,27 118,8 ±3,3 105,0 ±1,0 0,52 ± 0,03

321. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

322. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

323. Контроль 56,71 ±5,40 12,56 ±1,03 54,34 ± 2,62 4,27 ±0,18

324. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 34,34 ±3,80* 11,48 ±0,99 55,31 ±3,25 1,65 ±0,25*3 34,23 ±3,91* 15,01 ± 1,54 53,87 ±4,82 1,23 ±0,15*5 32,90 ±3,75* 10,61 ±0,82 53,20 ±2,75 0,94 ±0,04*7 21,92 ±2,57* 9,59 ± 1,04* 46,77 ± 2 ,47* 0,85 ±0,12*

325. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

326. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

327. Контроль 216,3 ±16,9 123,4 ±8,1 41,28 ±2,28 454,1 ±16,1

328. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 247,3 ±24,1 111,0 ±11,7 36,14 ±1,31* 296,2 ± 25,7*3 192,3 ±21,3 126,4 ± 2,6 34,57 ±2,10* 288,0 ±22,1*5 146,7 ± 15,7* 93,4 ±5,8* 31,65 ±2,59* 258,2 ± 14,3*7 118,5 ±4,7* 85,5 ±11,4* 31,46 ±2,54* 253, 5 ± 17,4*

329. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

330. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

331. Контроль 7,78 ± 0,28 3,78 ± 0,20 0,59 ±0,03 1,25 ±0,05

332. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 9,80 ± 1,31 * 4,51 ±0,20* 0,58 ± 0,02 1,62 ±0,04*3 8,19 ±0,87 4,08 ± 0,47 0,57 ±0,03 1,68 ±0,05*5 6,97 ±0,73 3,69 ±0,22 0,55 ± 0,04 1,62 ±0,09*7 6,41 ±0,69 3,36 ±0,39 0,47 ±0,01* 1,36 ±0,09

333. Группа исследования Сроки исследования, сутки Исследуемый орган

334. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

335. Контроль 894,8 ± 60,2 609,34 ±17,0 178,0 ± 12,5 207,2 ±15,0

336. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 1295,8 ± 114,7* 624,0 ±49,50 196,9 ±5,2 404,4 ±12,8*3 1055,3 ±60,1 827,5 ±69,7* 196,9 ±20,6 412,2 ±31,3*5 673,6 ±51,6* 722,2 ± 55,6 185,0 ±10,2 306,4 ±12,7*7 642,8 ±70,3* 675,3 ±33,9 180,1 ±3,3 215,0 ± 15,3

337. Группа исследования Сроки исследования Исследуемый орган

338. Печень Почки Головной мозг Эритроциты

339. Контроль 482,1 ±24,2 477,6 ±47,8 22,23 ± 2,65 4,54 ±0,36

340. Циклофосфан, 40 мг/кг 1 день 523,1 ±56,8 520,6 ±61,0 13,7 ±0,80* 6,32 ±0,31*3 дня 551,3 ±61,8 479,6 ±37,4 15,43 ± 1,15* 4,55 ±0,415 дней 226,0 ± 40,8* 476,5 ± 44,9 12,40 ±1,32* 6,94 ± 0,40*7 дней 157,6 ±25,4* 447,9 ±24,0 11,46 ± 1,45* 8,25 ± 0,59*