Изучение новых антибактериальных препаратов на модели экспериментального пиелонефрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.31, кандидат биологических наук Зинченко, Татьяна Алексеевна

• Зинченко, Татьяна Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 1985

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Зинченко, Татьяна Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы. Экспериментальная химиотерапия синегнойного и колибациллярного пиелонефрита

1. Моделирование синегнойного пиелонефрита

2. Химиотерапия синегнойного пиелонефрита в эксперименте. ±,J

3. Новые данные об экспериментальной химиотерапии колибациллярного пиелонефрита

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА П. Материал и методы исследования

ГЛАВА Ш. Изучение химиотерапевтической эффективности диоксидина при гематогенном обтурационном синегнойном пиелонефрите у крыс.

ГЛАВА 1У .Изучение химиотерапевтической эффективности диоксидина в комбинации с гентамицином или карбенициллином при гематогенном обтурационном синегнойном пиелонефрите у крыс

1. Комбинированное применение диоксидина и гентамицина. '*

2. Комбинированное применение диоксидина и карбенициллина.

ГЛАВА У. Изучение химиотерапевтической эффективности диоксидина в сравнении с тобрамицияом и сизомицияом при гематогенном обтурационном синегнойном пиелонефрите у крыс

I. Ранняя оценка результатов лечения

2.Отсроченная'оценка результатов лечения

ГЛАВА У1. Сравнительное изучение химиотерапевтической эффективности циклациллина и ампициллина при гематогенном обтурационном колибацилляр-ном пиелонефрите у крыс и генерализованной колибациллярном инфекции у мышей

ГЛАВА УН. Изучение химиотерапевтической эффективности мециллинама при гематогенном обтурационном колибациллярном пиелонефрите у крыс I. Сравнительное изучение химиотерапевтической эффективности мециллинама, ампициллина и их комбинации.

2. Влияние повышенного диуреза на эффективность мециллинама.

ГЛАВА УШ. Изучение химиотерапевтической эффективности диоксидина при гематогенном обтурационном колибациллярном пиелонефрите у беременных крыс.

ГЛАВА IX. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение новых антибактериальных препаратов на модели экспериментального пиелонефрита»

Пиелонефрит является одним из распространенных болезней человека и наиболее частым заболеванием почек. Почечная недостаточность, гипертонический синдром, сморщивание почки - опасные осложнения, вызываемые пиелонефритом, который трудно поддается диагностике и, как правило, имеет затяжной рецидивирующий характер. К тому же результаты лечения этого заболевания малоудовлетворительны - выздоравливает лишь 35% больных (А.Я.Пытель, С.Д.Го-лигорский, 1977).

Важное место в комплексном лечении пиелонефрита занимает антибактериальная терапия. Относительно недавно для лечения инфекций мочевых путей предложен ряд новых лекарств: в -лактамные антибиотики - циклациллин и мециллинам, аминогликозидные - ген-тамицин, тобрамицин и сизомицин. В отечественной литературе имеются данные об успешном применении при пиелонефритах оригинального препарата диоксидина, разработанного во ВНИХФИ имени С.Орджоникидзе. В сравнении с известными ранее или между собой эти химиотерапевтические средства при экспериментальном пиелонефрите изучены недостаточно. Такое исследование имеет значение, в частности, для обсуждения путей оптимизации отечественной номенклатуры лекарств, применяющихся при инфекциях мочевых путей.

За последние десятилетия на фоне широкого распространения колибациллярной инфекции мочевых путей отмечается значительное учащение их инфицирования синегнойной палочкой, возможно, вследствие селекции бактерий в результате антибактериальной терапии (А.Я.Пытель, С.Д.Голигорский, 1977). По данным разных авторов (В.С.Карпенко и соавт.,1979; \/.ОрГегкисЬ 1978;0.войеу е-Ьа:

1963) синегнойная палочка выделяется в 4-14$ случаев у больных инфекциями мочевых путей. К возникновению синегнойного пиелонефрита предрасполагают такие факторы, ка^ снижение иммунных сил организма, частое инструментальное обследование мочевых путей. Синегнойная инфекция трудно поддается лечению из-за высокой устойчивости возбудителя ко многим химиотерапевтическим средствам, особенно давно применяемым в клинике. При недостаточно эффективной терапии инфекция, вызванная синегнойной палочкой, может переходить в трудно излечимые формы или в тяжелые септические заболевания, иногда заканчивающиеся смертью (А.Б.Черномордик и соавт., 1962).

Особое место занимает проблема лечения пиелонефрита у беременных, который протекает в более тяжелой форме, чем у небеременных женщин (А.л.Пытель, С.Д.Голигорский, 1977;<?.МопЪвотег1е,ь.Сиге, 1976). Вопрос о том, как изменяются результаты химиотерапии инфекций мочевых путей при беременности остается неизученным.

Моделирование пиелонефрита у экспериментальных животных позволяет вести поиск новых эффективных лекарственных средств, их комбинаций в условиях патологии, в какой-то мере близкой к наблюдаемой у человека.

Исходя из изложенного, мы ставили перед собой следующие задачи: дать характеристику модели гематогенного обтурациояногс пиелонефрита у крыс, вызванного синегнойной палочкой; изучить на указанной модели химиотерапевтическую эффективность диоксидина; изучить терапевтическое действие диоксидина в комбинации с гентамицином или карбенициллином при синегнойном пиелонефрите у крыс; провести на этой модели сравнительное изучение тобрамицияа и сизомицина между собой и с диоксидином в условиях как ранней, так и отсроченной оценки результатов химиотерапии; исследовать терапевтическую эффективность циклациллияа и ме-циллшзама при колибациллярном пиелонефрите у крыс в сравнении с ампициллином; оценить особенности течения колибациллярного пиелонефрита у беременных крыс и эффективность применения диоксидина в этих условиях.

В обзоре литературы предпринята попытка анализа и обобщения публикаций, посвященных моделированию синегяойного пиелонефрита на лабораторных животных; приводятся сведения о результатах терапии экспериментального синегнойного и колибациллярного пиелонефрита.

В главе П собственных исследований описаны методы, использованные в работе. Преимущественное внимание уделено характеристике модели пиелонефрита у крыс, вызванного внутривенным введением сияегнойной палочки на фоне суточной перевязки левого мочеточника,

В следующих 6 главах изложены результаты химиотерапевтичес-ких опытов в соответствии с задачами исследования, перечисленными выше. В условиях модели синегнойного пиелонефрита впервые изучено комбинированное действие диоксидина с гентамицином и кар-беницшшшом; впервые в сравнительном аспекте исследована эффективность диоксидина, тобрамицина и сизомицина. Установлено потенцирование химиотерапевтического эффекта при комбинированном применении диоксидина с гентамицином или карбенициллином. Показано, что наряду с аминогликозидными антибиотиками диоксидин является высокоэффективным средством лечения синегяойного пиелонефрита. В опытах на модели колибациллярного пиелонефрита у крыс циклацил-лия не обнаружил каких-либо преимуществ перед ампициллином. В равной степени это относится и к мециллинам^. Однако клиническая апробация комбинированной лекарственной формы ампициллина с ме-циллинамом представляется целесообразной.

Заключение диссертации по теме «Химиотерапия и антибиотики», Зинченко, Татьяна Алексеевна

выводы I

1. Обтурационный гематогенный синегнойный пиелонефрит у крыс отличается от аналогично вызванного колибациллярного пиелонефрита более тяжелым течением, характеризующимся высокой летальностью, двусторонним поражением почек, нисходящим распространением инфекции с тяжелым поражением коркового слоя, выпадом больших масс фибрина в абсцессах и обширными и глубокими некротическими изменениями в паренхиме почек.

2. Диоксидия в дозе 50 мг/кг оказывает высокий лечебный эффект, практически полностью предотвращая гибель животных и развитие сияегяойяого пиелонефрита в иятактяой почке. Однако, обсемеяенность травмированной почки отмечена у большинства животных. При снижении дозы диоксидияа до 25-6,25 мг/кг его химио-терапевтическое действие снижается, но уровень летальности ниже, чем в нелеченом контроле.

3. При сияегяойном пиелонефрите диоксидия сопоставим по терапевтическому эффекту с изученными для сравнения антибиотиками амияогликозидяого ряда, практически не отличаясь от геятами-цияа и тобрамицияа и уступая сизомицияу.

4. При тяжелом течении сияегяойяого пиелонефрита диоксидин (50 мг/кг) достоверно превосходит геятамиция (5 мг/кг) по всем критериям оценки эффективности.

5. Сочетаяяое применение диоксидияа в дозе 25 мг/кг с гея-тамицином (2,5 мг/кг) или карбеяициллияом (250 мг/кг) сопровож

I 1 » дается потенцированием действия компонентов комбинации, вызывая выздоровление большинства животных с сияегяойяым пиелонефритом.

6. Циклациллия в дозе 200 мг/кг близок к ампициллину

200 мг/кг) по химиотерапевтической эффективности при гематогенном обтурационном колибациллярном пиелонефрите у крыс, хотя и несколько уступает ему по тесту влияния на макроскопические изменения в левой почке.

7. Мециллинам не уступает ампициллину по химиотерапевти-ческой эффективности при гематогенном обтурационном колибацил-лярном пиелонефрите у крыс при внутрижелудочном использовании препаратов в дозе 100 мг/кг. При комбинированном использовании ампициллина и мециллинама (по 50 мг/кг) выявлен феномен потенцирования и достигнуто полное излечение колибацилляряого пиелонефрита, судя по всем использованным критериям оценки химиотерапевт ического действия.

Ь. При беременности крыс отмечено более тяжелое, чем вне ее, течение гематогенного обтурационного колибацилляряого пиелонефрита. Диоксидия при внутримышечном введении в суточной дозе 50 мг/кг в течение 7 дней оказывает терапевтическое действие при экспериментальном пиелонефрите у беременных крыс, но эффект его слабее, чем у небеременных животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Зинченко, Татьяна Алексеевна, 1985 год

1. БЕЯЕНЪКИЙ М.Л. - Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963.

2. ГАУЗЕ Г.Ф. Новые антибиотики с широким спектром действия вхимиотерапии раневых инфекций. Вестник Академии медицинских наук СССР, 1979, 4, 40-45.

3. ШРШ А.Ф., РУДЗИТ Э.А., СТАРКОВ М.В., ЯКОВЛЕВ В.П. Бактериологический и патоморфологическии контроль эффективности терапии экспериментальной сшегноиной ожоговой инфекции. Антибиотики, I960, 25, 8, 589-594.

4. ГУСЬКОВА Т.А., ЗЕЛЕНЕЦКАЯ B.C., ПАНКОВ Ю.А., ЧИЧЕРИНА Л.А., РОМАНОВА Л.К., АРКАТОВА H.H. Влияние диокеидина на кортико-стероидную функцию надпочечников. Химико-фармацевтический кур-нал, 1983, 17, 10, II74-II77.

5. ГЭЙЛ Э., КАБДЛИФФ Э., РЕИНОЛДС П., РИЧМОНД М., УОРИНГ М. (под ред. Г.Ф.ГАУЗЕ) Молекулярные основы действия антибиотиков. ГЛ., 1975.

6. КАНТАРИЯ В.А., ДОМБРОВСКАЯ А.Е., ШОРТАНОВА Т.Х. Применение гентамицина и фуросемида при остром пиелонефрите (экспериментально-морфологическое исследование). Антибиотики, 1980, 25, 3, 206-210.

7. КАРПЕНКО B.C., БАРАН Е.Я., ГАГАРИНОВ B.C., ГРИНЬКО А.Д., КАМЫШИН И.С., МЕЛЬМАН Я.Я., ПЕРЕВЕРЗЕВ A.C., ПЫРИГ Л.А., СУХОДОЛБ-СКАЯ А. Е., Т0Д0РЕНК0 А.Д. Антибактериальная терапия в урологии и нефрологии. Киев, 1979.

8. ЛИСИЦА Л.И. Изучение химиотерапевтического действия некоторых производных ди- N -окиси хиноксалина при колибациллярном пиелонефрите у крыс. Канд.дисс. М., 1971.

9. ЛИСИЦА Л.И., РУДЗИТ Э.А. Экспериментальная терапия колибацил- 136 лярного пиелонефрита у крыс. Фармакология и токсикология, 1972, 35, 2, 229-232.

10. ЛОБУСЕВА А.Н., ФОМИНА. И.П., ПОЗДНЯКОВА В.П., БЕРЕЗИНА Е.К., ИВАБИЦКАЯ Л.П. Химиотерапевтическая активность сизомицина сульфата в эксперименте. Антибиотики, 1982, 27, II, 35-39.

11. НАВАШИН С.М., ФОМИНА И.П., САЗЫКИН 10.0. Антибиотики группы аминогликозидов. М., 1977.

12. ПАДЕЙСКАЯ Е.Н., КУТЧАК G.H. Активность хиноксидина и диоксидина при экспериментальном менингоэнцефалите у мышей, вызванном Ps. aeruginosa и Kl. pneumoniae . В КН. "Новые антибактериальные препараты". М., 1974, 12-13.

13. ПАДЕЙСКАЯ Е.Н., ПЕРШИН Г.Н., БЕП03ЕР0ВА К.А. Экспериментальное изучение хиноксидина и диоксидина. В кн. "Новые антибактериальные препараты". М., 1974, 7-8.

14. БЫТЕЛЬ А.Я., ГОЛИГОРСКИЙ С.Д. Пиелонефрит. М., 1977.

15. ПЫТЕДЬ Ю.А., ЗОЛОТАРЕВ И.И., ГРИГОРЯН В.А. 0 патогенезе пиелонефрита у беременных и в послеродовом периоде. Урология и нефрология, 1981, 4, 47-54.

16. ПЫТЕЛЬ Ю.А., ЗОЛОТАРЕВ И.И., ЦОМЫК В.Г., ТИХОНОВА Г.Н. Пиелонефрит как осложнение гормональной контрацепции. Акушерство и гинекология. 1974, 8, 36-40.

17. РУДЗИТ Э.А., ЕРМАЧЕНКО В.А., КУЦЕМАКО Р.Т., ДШЮГВДЗЕ Г.К., ХАРАТЬЯН Е.Ф., ГРИГОРЬЕВА Г.И., ОСТРОВСКИЙ Д.Н., ЛУК0ЯН0ВА М.А.-Действие диоксидина на мембранный аппарат бактериальной клетки. Прикладная биохимия и микробиология, 1983, XIX, 5, 603-605.- 137

18. РУДЗИТ Э.А., КОРОЛЕВ П.Н., АСОЯН К.В., МОЖОВСЕИЙ 10.Ш., ША-ЕАРЧИНА М.М. 0 взаимодействии диоксидина с ДНК. Тезисы научных сообщений 1У Всесоюзного биохимического общества. М., 1979', т.1, 168.

19. РУДЗИТ Э.А., ЛИСИЦА Л.И. Экспериментальный пиелонефрит в химиотерапевтических исследованиях (обзор литературы). Фармакология и токсикология,1971, 34, 2, 246-250.

20. РУДЗИТ Э.А., ЛИСИЦА Л.И., ЗИНЧЕНКО Т.Л. Диоксидин при экспериментальном синегнойном пиелонефрите у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 41, 2, 199-202.

21. РУДЗИТ Э.А., ЯКОВЛЕВ В.П., ЗИНЧЕНКО Т.А., КУЛИКОВА Д.А., ЛИСИЦА Л.И. Сравнительное изучение циклациллина и ампициллина в эксперименте. Антибиотики, 1979, 24, 5, 331-336.

22. СТАРКОВ М.В., Б01УСЛАВСКАЯ Э.С., ЛИСИЦА Л.И. Патоморфологи-ческая характеристика гематогенного колибациллярного пиелонефрита у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1973, 75, 3, Ш-П4.

23. ХАНТИМЕР Э.И. Изучение комбинированного действия мециллинама и ампициллина. Тез.докладов Всесоюзной конференции "Химиотерапия бактериальных инфекций". М., 1979, 31-32.

24. ЦЕНОВА Зл., ХАРИЗАНОВА Т., ГЕЩЩЕЗ Здр. Хишотершевтический эффект ашициллина и карбенициллина при экспериментальном пиелонефрите. Тр. Н-и хим.фарм.ин-та, Болгария, 1981,11, 310-316.

25. ЧЕРН0М0РДИК А.Б., ДАНЧЕНКО М.К., БУЛЫЧЕВА Н.П. Химиотерапия инфекций, вызываемых синегнойной палочкой (пиоцианозы). Клиническая медицина, 1982, 60, 6, 17-20.

26. ШАДОВМОВА С.П., МАЖОВА И.В., ЛЯШЕНКО В.А. Сравнение антибактериальной и терапевтической активности тобрамицина, сизо-мицина и гентамицина. Антибиотики, 1978, 23, 4, 333-337.- 138

27. ANDERSON J.D. »EFTEKHAR F., CLEELAND R., KRAMER M.J. ,BESKID G. -Comparative activity of mecillinam and ampicillin singly and in combination in the urinary bladder model and experimental mouse model. J.Antimicrob.Chemother.,1981,8,121-131.

28. BERGERON M.G.,BASTILLE A.,LESSARD C.,GAGNON P.M. Significance of intrarenal concentrations of gentamicin for the outcome of experimental pyelonephritis in rats. J.Infect.Dis., 1932,146,1,91-96.

29. BOON R!J.,BEALE A.S.,COMBER K.R.,PIERCE C.V.»SUTHERLAND R. -Distribution of amoxicillin and clavulanic acid in infected animals and efficacy against experimental infections. Anti-microb.Agents Chemother.,1982,22,3,369-375.

30. BRAUDE A.»SHAPIRO A.,SIEMIENSKI J. Hematogenous pyelonephritis in rats. Relationship of bacterial species to the pathogenesis of acute pyelonephritis. J.Bact.,1959,77,270-280.

31. BRIEDIGKEIT H.,SCHIMMELPFENNIG R.,BUDER R.,PRECHT ' K.- Beziehungen zwischen Antibiotika-Resistenztestung in vitro und Therapieerfolg bei der ambulanten Behandlung von Harnwegsinfektionen. Dt.Gesundh.-Wesen,1979,34,4,179-183.

32. BURROUS S.E.,CAWSIN J.B. Rat pyelonephritis model suitable for primary or secondary screening. Appl.Microbiol.,1969, 18,448-451.

33. BURROUS S.E.,SIEDLER A.J.,, EUDI W.W. Enhancement of ampicil-lin efficacy by peroral levodopa in rat pyelonephritis. Life Sei.,1972,part 2,11,22,1087-1093.

34. COMBER K.R. Pathogenesis of an experimental pyelonephritis model in the mouse and its use in the evaluation of antibiotics. In "Chemotherapy,vol.2",NY-L,1976,311-316.

35. COMBER K.R.,BASKER M.J.,OSBORNE Chr.D.,SUTHERLAND R. Synergy between ticarcillin and tobramycin against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacterisceae in vitro and in vivo. Antimicrob.Agents Chemother., 1977,11,6,956-964-.

36. ENGLISH A.R.,RETSEMA J.A.,RAY V.A.,LYNCH J.E. Carbenicil-lin indanyl sodium,an orally active derivative of carbenicil-lin. Antimicrob.Agents Chemother.,1972,1,3,185-191.

37. EURTADO D.,GORRILL H.H. In vivo effectiveness of the antibiotic Colistin in preventing growth of Pseudomonas aeruginosa. J.Path.Bact.,1968,96,1,65-76.

38. FUWA M.,WAUGH D. Experimental renal papillary necrosis. Arch.Pathol.,1968,85,404-409.

39. GLAUBER M.P.,BONARD M. Treatment of experimental ascending Escherichia coli pyelonephritis with ceftriaxone alone and in combination with gentamicin. Chemotherapy,1982,28,5, 410-416.

40. GLAUSER M.P.»LYONS J.M.,BRAUDE A.I. Synergism of ampicil-lin and gentamicin against obstructive pyelonephritis dii'e- to Escherichia coli in rats. J.Infect.Dis.,1979,139,2,133-140.

41. GLAUSER M.P.,LYONS J.M.,BRAUDE A.I. Prevention of pyelonephritis due to Escherichia coli in rats with gentamicin stored in kidney tissue. J.Infect.Dis.,1979 a,139,2,172-177.

42. GORDIN P.M.,SANDE M.A. Amdinocillin therapy of experimental animal infections. Amer.J.Med.,1983,75,2a,48-53.

43. GORRILL R.H. Bacterial localization in the kidney with particular reference to Pseudomonas pyocyanea. J.Path.Bact., 1952,64,857-864.

44. GORRILL R.H. The fate of Pseudomonas aeruginosa,Proteus mirabilis and Escherichia coli in the mouse kidney. J.Path.Bact.,1965,89,81-88.

45. GORRILL R.H.,DeNAVASQUEZ S.J. Experimental pyelonephritis in the mouse produced by Escherichia coli,Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis. J.Path.Bact.,1964,87,79-87.

46. GREENWOOD D. Effect of osmolality on the response of Escherichia coli to mecillinam. Antimirob.Agents Chemother., 1976,10,5,824-826.

47. GRUNBERG E.,CLEVELAND R.,BESKID G.,DeLORENZO W.E. In vivo synergy between 6ß-amidinopenicillanic acid derivatives and other antibiotics. Antimicrob.Agents Chemother.,1976,9,4, 589-594.

48. HARRIS D.M. The incidence and nature of pyuria in experimental murine pyelonephritis:a reappraisal of the Sternheimer-Malbin stain. J.Path.Bact.,1968,96,77-87

49. HASENJ5CKER R. »RITZERFELD W. Epicillin in der Behandlung der experimentellen Pyelonephritis. Therapiewoche, 1976,26, 10,1566,1569-1570.

50. HATALA M.,HNATEK J.,LISKA M.,K0NICK0VA L.,UHLIT 0.,PRAT V. -Antibacterial activity of nitrooxychinoline investigated in two experimental models of pyelonephritis induced by Escherichia coli in rats. Cas.Lek.ces.,1973,112,23,722-725.

51. HATALA M.,LISKA M.,MORAVEK J.,KONICKOVA L.,PRAT V. Porov-nani ucinku karbenicilinu s novym penicilinem BRIr-2288 na modelove pyocyanove pyelonefritide u krys. Cas.Lek.cesk.,1974,113,24,720-723.

52. HATALA M.,LISKA M.,VRUBEL J.,MALEK P. Die Gentamicin-Be-handlung bei experimenteller Coli-Infektion nach Immunosuppression. Zbl.Bakt.Hyg.,1971,1Abt.0rig.A218,49-55.

53. HATALA M.,MORAVEK J.,LISKA M.,MODR Z.,PRAT V. The effect of the combination of cephalexin with tobramycin on experimental pyelonephritis. Cas.Lek.ces.,1976,115,20-21,619-622.

54. HATALA M.,MORAVEK J.,SCHÜCK 0.,PRAT V.,LISKA M.,SPOUSTA J. -Comparison of carfecillin and carbenicillin on experimental urinary tract infection. In "Chemotherapy,vol.2",NY-L,1976, 295-301.- 142

55. HAT ALA M., PRAT V.,LISKA M.,K0NI0K0VA Ь. »SLUGEN I. An experiments modes of Pseudomonas aeruginosa renal infection in rats. Zb1.Bakt.1975,1Abt.Orig.A230,466-479.

56. EATALA M.,PRAT V. ,LISKA M.»SPOUSTA J., MALEK P. Therapy of experimental infection wuth gentamicin and carbenicillin in immunosuppression. In "Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy",1972,1/1,179-180»

57. HEJZLAR M., KITTNAR E., PELL AR T.,SILAROVA J.,PAROUBEK M. ,HAJ-KOVA L.,SEDMIDUSKY V., SAFRAN КО VA И., STAfSTNA Ь. , JANATOVA E. -Srovnavaci studie ucinku aminoglykosidovych antibiotic.

58. Cs.Epidemiol.,1982,31,6,375-382.

59. HENRI A.,KLASTERSKY J. Comparative evaluation of cyclacil-lin and ampicillin in urinary tract infections:a doubleblind study. Chemotherapy,1974,20,102-112. .

60. HERSCOVICI L.,LEMELAND J.F.,DALION J.,OLIER B.,FILLASTRE J.P.-Dosage schedule of tobramycin in acute experimental pyelonephritis: efficacy and renal tolerance. Path.Biol.(Paris), 1984,32,5,450-454.

61. HOLMES Б.H.,ENSMINGER P.W., GORDEE R.S. Cinoxacin: effectiveness against experimental in rats. Antimiсrob.Agents Chemother.,1974,6,4,432-436.

62. HUBMANN S.,RITZERFELD W.- Pivampicillin und Ampicillin bei der experimentellen Pyelonephritis durch Escherichia coli. Arzneimittel-Forsch.,1975,25,2,168-170.

63. ISRAEL K.S.,WELLES J.S.,BLACK H.R. Aspects of the pharmacology and toxicology of tobramycin in animals and humans. J.Infe ct.Dis.,1976,134,suppl.2,97-103.

64. JONAS D.,BLENK H. The significance of the bacterial count in pyelonephritis due to Pseudomonas aeruginosa in animal' experiments. Urol.Res.,1974,2,97-101.- 143

65. KAVABATA T.A. Study of chemotherapy on experimental pyelonephritis in rabbits inoculated with Pseudomonas aeruginosa. Chemotherapy(Tokyo),1977,25,8,2371-2386.

66. KAYE D. Antibacterial activity of human urine. J.Clin. Inve st., 1968,4-7,2374-2390.

67. ICING J. W., BEAM Th. ,NEU H.C.,SMITH L.G. Systemic infections treated with amdinocillin in combination with other beta-laktam antibiotics. Amer.J.Med.,1983,75,2a,90-95.

68. KONICKOVA L. , PRAT V. , RITZEEFEED W. , HAT ALA M. Nitrofurantoin-sulfadiazine combination in experimental Escherichia coli-in-fections of urinary tract. In"Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy", 1972,1/2,935-937.

69. KONICKOVA 1.,PRAT V.,SIMEK A. Verlauf experimenteller E.coli-Harnwegsinfektionen bei schwangeren Ratten. In "Pyelonephritis. Band 111", Stuttgard,1972,41-4-5.

70. KRÜGER Ch.,HENKEL W. ,COMMICHAU R. Die therapeutische Effektivität von cyclacillin am Model der durch Oestrogen gebahnten Pyelonephritis. Arzneimittel-Forsch. ,1973,25 suppl. ,4-7-51 •

71. KRÜGER Ch.,HERHAHN D. ,MARRE R.,HENKEL W. Wirkungsvergleich von cefsulodin und azlocillin an der Pseudomonas-P^elonephri-tis. Krankenhausarzt, 1981,54-, 550-555.

72. KURAMOTO M.,ISCHIMURA Y.,MORIMOTO J.,0KÜB0 T.,LEE S.-Y., ONISHI R. Studies on no effect dose of tobramycin and its recovery test in rats. Jap.J.Antibiot.,1975,28,6,767-774-.

73. LEVISON S.P.,KAYE D. Response of enterococcal pyelonephritis to furosemide-induced diuresis alone and in combination with ampicillin. J.Infect.Dis.,1973,127,6,626-631.

74. LEVISON S.P.,PERLSTEIN D.,KAYE D. Influence of furosemide diuresis on antimicrobial treatment of pyelonephritis due to Escherichia coli. J.Infect.Dis.,1973,128,2,251-255.- 144

75. LISITZA L.,RUDZIT E. Experimental therapy of pyelonephritis produced by Escherichia coli in rats. In "Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy",1971,1/2,939-941.

76. LOEW H.,RITZERFELD W. Piromidic acid and ß-hydroxypiromidic acid¡therapeutic effectiveness on experimental Escherichia coli pyelonephritis in the rat. Int.J,Clin.Pharmacol.Ther. Toxikol., 1973,7,2-3,234-237.

77. LUND P.,ROHOLT K.,TYBRING L.,GODTFREDSEN W.O. Mecillinam and pivmecillinam - new beta-lactam antibiotics with high activity against gram-negative^ bacilli. In "Chemotherapy, vol.5",NY-L,1976,159-165.

78. MAEJIMA K.,URANO T.,,FUJIWARA K.,HOMMA J.Y. Bacteriological and clinical observations on experimental infection with Pseudomonas aeruginosa in mice. Jpn.J.Exp.Med.,1972,42,6, 569-574.

79. MARRE R. ,HERHAHN D.,SCHULZ E.,FREIESLEBEN H.,SACK K. Ceftazidime, ceftizoxime, cefotaxime and HR 221 in experimental chronic Escherichia coli pyelonephritis in rats. Infection, 1983,11,suppl.1,54-56.

80. MARRE R.,MÜLLER W. ,SACK K. Animal studies on the reduction of aminoglycoside-induced nephrotoxicity by D-glucaro-1,5-lactam. Infection,1983,11,3,155-160.

81. MARRE R.,OST Chr.,SACK K. -'Tierexperimentelle Studien mit Ribostamyein. Immun.Infect.,1981,9,2,66-71.

82. MARRE R.,SCHULZ E.,FREIESLEBEN H. Influence of R-plasmid mediated ß-laktamase production on the therapeutic efficacy of cefoxitin and cefamandole1 in experimental chemotherapy. J.Antimicrob.Chemother.,1980,6,633-638.

83. MARRE R.,ZÜELICH B.,BECK H.,SACK K. Tierexperimentelle Untersuchungen über die antibakterielle Aktivität von 10 Cephalosporinen . Zbl.Bakt.Hyg.,1978,1Abt.Orig.A240,529-537.- 145

84. MILLER Th.,PHILLIPS S. Effect of physiological manipulations on the chemotherapy of experimentally induced renal infection. Antimicrob.Agents Chemother. ,1983,23,3,4-22-4-28.

85. MILLER Th., PHILLIPS S.»NORTH D. Pharmacokinetics of genta-micin in the treatment of renal infection: a therapeutic anomaly explained. Kidney Int.,1979,15,160-166.

86. N11JIMA T.,HINMAN F. Effect of prior bacterial immunization on the pathogenesis of retrograde pyelonephritis. J.Urol.,1966,95,4-7 6-484-.

87. OEVRENESS A.,RITZERFELD W. Die Beeinflussung der akuten obstruktiven Rattenpyelonephritis durch Tetracycline. Therapiewoche,197 5,25,36,4886-4889.

88. OKUBO H. ,FUJIMOTO Y. ,OKAMOTO Y., TSUKADA J. , MAKINO J. Fundamental and clinical studies on aminocyclohexyl -penicillin.- 146

89. Jap.J.Antibiot.,1970,23,60-68.

90. OPFERKUCH W.,- Mikrobiologische Grundlagen der antibiotischen Therapie. Immunität und Infektion,1973,6,4,155-139.

91. Erat V.,BENE&)VA D.,PAVK0VA L.,CERVINKA F. The relationship of urinary obstruction to experimental chronic pyelonephritis in the rabbits. Acta Med.Scand.,1959,165,305-311.

92. PRAT V.,HATALA M. New experimental model of bacterial renal infection suitable for testing of antibiotics. Cas.Lek.ces.,1973,112,10,289-293.

93. PRAT V.,HATALA M.,K0NICK0VA L.,RITZERFELD W. Modellinfektionen der Harnwege. Zbl.Bakt.Hyg.,1974,1Abt.Orig.A227,298-505.

94. PRAT V.,K0NICK0VA L.,HATALA M. Course and chemotherapy of experimental Escherichia coli infections of urinary tract at various degrees of diuresis. In "Advances in antimicrobial and antineoplastic chemotherapy",1972,1/2,911-913.

95. REED L.J. »fäUENCH H.A. -A simple method of estimating fifty per cent endpoints. Amer.J.Hyg.,1938,27,493-497.

96. REEVES D.S.,WISE R.»BYWATER M.J., STERN S.R. Mecillinam: factors affecting in vitro activity. In "Chemotherapy,vol.5", NY-L,1976,183-189.

97. RITZERFELD W. Die Beeinflussung der akuten obstruktiven Ratten-pyelonephritis durch ciclacillin. Arzneimittel-Forsch., 1973,25 suppl.,80-84.- 147

98. RITZERFELD W. Fosfomicina en el tratamiento de la pielo-nefritis experimental. Farmaes,1978,23,4-4-,4-03.

99. RITZERFELD W. Efficacy of bacampicillin and ampicillin in experimental pyelonephritis in the rat. Infection,1979a,7» suppl. 5,4-4-3-4-4-5.

100. RITZERFELD W.- Cefoxitin im Tierversuch. Infection,1979b,7» suppl. 1,92-94-.114.. RITZERFELD W. Die Beeinflussung der experimentellen í^-e-lonephritis durch Cefaclor. Infection,1979c,7,suppl.6, 615-616.

101. RITZERFELD W. Efficacy of two trimethoprim-sulphonamide combinations in experimental pyelonephritis in the rat. Infection, 1979d, suppl ,34-2-34-4.

102. RITZERFELD W. Zur keimreduzierenden Aktivität von Moxa-lactam,einem neuen Oxa-Beta-Lactam-Antibiotikum. Therapiewoche ,1980,30,35,5635-5637.

103. RITZERFELD W. Ceftazidime activity in experimental Pseudomonas pyelonephritis in rats. J.Antimicrob.Chemother.,1981, 8,suppl.B,257-259.

104. RITZERFELD W. Zur antibakteriellen Wirkung der Pipemidsäure bei der experimentellen I^yelonephritis. Therap¿e-woche,1981 a,31,47»7927-7928.

105. RITZERFELD W. N-Formimidoil-thienamycin im Tierversuch. Arzneimittel-Forsch., 1983,33,3,4-70-4-72.

106. RITZERFELD W.,KOSCHMIEDER R.,DREES W. Animal experiments on current antibiotics. In "Chemotherapy:Eroceedings of the 9th International Congress of Chemotherapy",1975,2,281-287.

107. RITZERFELD W.,KOSCHMIEDER R.,DREES W. Animal experiments on current antibiotics. In"Chemotherapy,vol.2",NY-L,1976, 281-287.

108. ROBBINS S.L. Acute pyelonephritis. In "Pathologic basis of diseasePhiladelphia,1974-,1117-1122 (ed.S.L.Robbins).

109. ROBBINS G.,TETTENBORN D. Toxicity of sisomicin in animals. Infection, 1976,4, suppl. 4,349-354.

110. ROCHA H.,DeALMEIDA S.S. Experimentalpyelonephritis. Observations on mixed infection. Yale J.Biol.Med.,1965,37,313-318.

111. ROCHA H.,DeALMEIDA S.S. Experimental pyelonephritis in rats with a glass bead in the bladder. J.Path.Bact.,1965a,90, 668-672.

112. ROSENMAN S.B., WEBER L.S. ,0VJEN G.,WARREN G.H. Antimicrobial activity and pharmacological distribution of Wy~4508, an ami-noalicyclic penicillin. Antimicrob.Agents Chemother.,1968, 590-596.

113. ROTSTEIN C.,PARRAR W.E. Amdihocillin in combination with beta-lactam antibiotics for treatment of serious gram-negative infections. Amer.J.Med.,1983,75,2a,96-99 .

114. RUDZIT E.,BESPALOV A.,GIRICH A.,DVORNIK L.,KIRINA N.,KULI-KOV J., KULIKOVA D.,LISITZA L. et al. -Studies on Quinoxidin and Dioxidin. Abstracts 9th International Congress of Chemo-the rapy,London, 1975, M- 57 •

115. SACK K.,EREIESLEBEN H.,ZÜILICH B.,BECK H.,SCHULZ E. Die Differenzierung der potentiellen Nephrotoxizität verschiedener Aminoglykoside im Tierexperiment. In "Aminoglykosid-Antibiotika", München,1978,69-90.

116. SCHELD M.W. ,BRODE(JR J.P. ,KEELY J.M. Evaluation of mezlocillin in discriminative animal models of infection. J. Anti-microb. Chemother.,1982,9,suppl.A, 51-64.

117. SCHULZ E. ,SACK K.,FREIESISBEN H.,HENKEL ¥. Therapeutic studies on two different models of experimental pyelonephritis. Zb1.Bakt.Hyg.,1978,1Abt.Orig.A242,206-215.

118. TANAKA N.,UNE T.,OGAWA H. Ascending pyelonephritis with Pseudomonas aeruginosa in mice. Acta pathol.Jpn.,1982,32,613-620.135» THIEEE E.H. An in vivo pyelonephritis assay for screening therapeutic agents. J.Antibiot.,1974,27,1,31-4-1

119. TURI S.,SALLAI J.,PARKAS E.,PETHEt5 G. Indomethacin and gentamicin treatment in experimental kidney infection. Int.Urol.Nephrol.,1982,14,4,319-326.

120. UNE T.,SATOH K.,TANAKA N.,OGAWA H. Chemotherapeutic effect of cefoxitin on experimental pyelonephritis in rats. Comparative study with cefasolin. Arzneimittel-Forsch.,1978,28(11),9,1599-1602.

121. WARREN G.H. Cyclacillinmicrobiological and pharmacological properties and use in chemotherapy of infection - a critical appraisal. Chemotherapy,1976,22,154-182.

122. WELLWOOD J.M.,LOVELL D.,THOMPSON A.E. ,TIGHE J.R. Renal damage caused by gentamicin: a study of the effects on renal morphology and urinary enzyme excretion. J.Path.,1976, 112,3,171-182.

123. WH ELTON A.,WALKER W.G. Intrarenal antibiotic distribution in health and disease. Kidney Int.,1974,6,131-137.