Фармако-токсикологические исследования препаратов хиноксалина и их применение в ветеринарии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, доктор ветеринарных наук Шуклин, Владимир Петрович

• Шуклин, Владимир Петрович
• доктор ветеринарных наук
• 0

Оглавление диссертации доктор ветеринарных наук Шуклин, Владимир Петрович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Новые химиотерапевтические средства в ветеринарии.

2.2. Проблемы антибактериальной фармакотерапии.

2.3. Комбинированная фармакотерапия - эффективное направление предотвращения антибактериальной резистентности.

2.4. Общая характеристика производных хиноксалина.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Разработка состава и изучение физико-химических свойств препаратов

4.2. Биологическое действие препаратов диоксидина.

4.3. Токсикологическое изучение свойства диоксидина и его препаратов.

4.3.1. Острая токсичность диоксидина.

4.3.2. Подострая токсичность диоксидина.

4.3.3. Хроническая токсичность диоксидина.

4.3.4. Изучение местнораздражающего действия диоксидина.

4.3.5. Влияние диоксидина на функцию печени.

4.3.6. Влияние диоксидина на пищеварение.'.

4.3.7.Влияние диоксидина на мочеотделение.

4.3.8. Кумулятивные свойства диоксидина.

4.3.9. Ветеринарно-санитарная оценка мяса поросят, получавших диоксидин.

4.3.10. Патоморфологические исследования при назначении диоксидина.

4.3.11. Токсичность и кумулятивные свойства эридина.

4.3.12. Токсические свойства метрагена.

4.3.13. Токсические свойства диоксицина.

4.4. Фармацевтические исследования.

4.4.1. Результаты определения стабильности препаратов диоксидина.

4.4.2. Фармакокинетика препаратов.

4.5. Разработка показаний к применению препаратов хиноксалина в животноводстве и ветеринарии.

4.5.1. Применение диоксидина.

4.5.2. Терапевтическая эффективность эридина.

4.5.3. Применение метрагена для лечения акушерских болезней коров.

4.5.4. Терапевтическая эффективность диоксицина при остром послеродовом эндометрите у коров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологические исследования препаратов хиноксалина и их применение в ветеринарии»

Актуальность темы. Улучшение ветеринарного обслуживания животноводства, разработка более эффективных методов и средств профилактики и лечения широко распространенных заболеваний является актуальной задачей для ветеринарной и биологической науки и практики (Е.В.Андреев, А.Б. Драгомир, 1978; В.А. Андросов, 1978; Г.П. Бородой, 1981; В.М. Данилевский, 1974; 1985; И.Н. Дегтярева и др., 1981).

Мировой опыт борьбы с заболеваниями животных показал, что основная роль при этом отводится лекарственной терапии и профилактике, позволяющей значительно снизить наносимый ими экономический ущерб (Е.Ф.Дымко, 1992; S.McKercher, 1978). Для этого используют различные фармакологические средства, . наибольшее распространение из которых получили антибиотики, сульфаниламиды, нитрофура-ны (М.А. Амирбеков и др, 1985; И.И.Гладенко и др., 1977, Ю.В.Головизнин, 1980; А. Жамантаев и др, 1980; СП.Качанова, 1979; В.Ф.Ковалев и др, 1988;

A.Z. Aronson, 1980; M.Brumfitt, 1979; Y.M.Conzelman, 1980; Z.Larson, 1980). Однако их эффективность в последнее время значительно снизалась из-за изменения биологических свойств микроорганизмов, проявления множественной резистентности после многократного пассажирования и усиления их вирулентных и антигенных свойств. Устойчивые формы патогенных возбудителей болезней, в качестве новой биологической популяции циркулируют в природе и инфицируют животных и птицу, что существенно затрудняет их профилактику и терапию (С.Е. Агроник, 1976,

B.П. Антипенко, А.В. Антипов, 1978; А.П. Красильников, 1982; Б.В. Виолин, 1988; Е.Н. Дымко, 1992, В.Е.Завьянцев, 1977; B.C. Зуева 1970; М.Т. Коняев и др., 1979; М.Н Лебедева., С.Д.Водопаева, 1972; В.М. Подкопаев и др., 1977; Э.А.Светоч, М.К.Шунисов, 1975; Е.Т.Тришкина, 1975; Е.С. Anderson et al

1975; R.Benveniste, J.Davis, 1973; W.H.Chang, G.R.Carter, 1975; W.E.Clapper etal., 1956).

В условиях интенсификации животноводства и перевода его на промышленную основу возрастает роль и значение новых инфекций со сложной этиологией, обусловленной повышением вирулентности условно-патогенных микроорганизмов, вирусов и грибов. Болезни чаще имеют общую симтоматику поражения респираторных путей и желудочно-кишечного тракта, приобретают характер смешанных бактериально-вирусных инфекций, отличающихся от классических форм проявления той или иной болезни с осложненным течением. Все это требует поиска и разработки новых химиотерапевтических средств с разным механизмом антимикробного действия (С.М.Навашин, И.П.Фомина, 1982).

Учитывая перспективность химиотерапевтического направления в проблеме лечения и профилактики таких заболеваний и других распространенных патологий, целесообразно создание препаратов на основе высокоэффективных компонентов из различных классов соединений, а также средств сочетанной фармакодина-мики (С.М. Кузнецова, 1983). Ассортимент этих лекарств постоянно растет.

Интенсивный поиск таких лекарственных препаратов ведется среди соединений хинолона, хиноксалина, цефалоспоринов, триазола, тио-семикарбазонов, производных бензимидазола, циклических аминов, карбонильных полиоксисоединений и других (А.И.Потопальский, JI.B. Лозюк, А.Н.Миролюбова и др., 1991; С.В.Яковлев, 1999, Е.Н.Падатская, 1972,1974; Е.Н. Падейская, В.Н. Яковлев 1995).

Наиболее перспективными оказались производные хиноксалина (Падейская Е.Н. и др., 1966) и в частности, препараты диоксидин и хиноксидин (Падейская Е.Н., 1972, 1974; Козырев Ю.А. (1979); Антипов В.А., Шахов А.К., 1979; Локес П.И., 1989; Мартынова А.В., 1998).

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящего исследования является разработка, изучение и внедрение в практику ветеринарии новых химиотерапевтических препаратов производных хиноксалина и препаратов на их основе для лечения и профилактики ряда заболеваний сельскохозяйственных животных и птицы. Эти лекарства являются новыми лекарственными средствами, содержащими диоксидин. Для реализации этой цели были поставлены задачи:

1. Разработать состав и изучить биологическую активность диоксидина, эридина, диоксицина, метрагена в отношении основных возбудителей отдельных заболеваний животных и птицы;

2. Определить наиболее специфические токсикологические и фармакологические свойства диоксидина, эридина, диоксицина и метрагена;

3. Разработать показания к применению этих препаратов, установить их лечебно - профилактическую эффективность при отдельных заболеваниях животных и птицы.

4. Разработать нормативную документацию на их контроль и применение в целях внедрения в практику ветеринарии и животноводства, а также промышленное производство.

Исследования выполнены по заданию 04.02 Российской ИТП фундаментальных и приоритетных исследований на 1991-1995 гг. с № гос.регистрации 01.9.400007588.

Научная новизна. В результате проведенных исследований для ветеринарии и животноводства предложены четыре новых препарата диоксидин, эри-дин, диоксицин, метраген, являющихся представителями производных хиноксалина, изучены их биологическая активность; в соответствии с требованиями Ветфармбиокомиссии Департамента ветеринарии МСХ РФ, определены их основные фармако-токсикологические характеристики; отработаны показания к применению, оптимальные схемы и дозы при лечении и профилактике наиболее распространенных заболеваний животных.

Свидетельством научной новизны являются: Авторское свидетельство СССР № 1424170, патент РФ № 1424170, Авторское свидетельство СССР № 1801254, патент РФ № 1801254, Авторское свидетельство СССР № 1251536, патент РФ № 2192850.

Практическая значимость. Для практической ветеринарии . предложены новые оригинальные препараты диоксидин, эридин, диокси-цин, метраген, обладающие высокой лечебной и профилактической эффективностью при ряде заболеваний сельскохозяйственных животных и птицы.

Практическая ценность препаратов подтверждается положительными результатами широких производственных испытаний и Наставлениями по применению в ветеринарии, одобренными Ветфармсоветом (Ветфарм-биокомиссией) и утвержденными Департаментом ветеринарии в установленном порядке.

Внедрение результатов исследований. Производство новых отечественных препаратов организовано на АО «Ветпрепараты», НТФ «Фарма-кон», ЗАО «Агрофарм», аргрофирмой Армавирской биофабрики.

В условиях животноводческих и птицеводческих хозяйств России обеспечено их применение в качестве высокоэффективных лечебнопрофилактических средств.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены:

На заседании Ветфармсовета (Ветфармбиокомиссии) Департамента ветеринарии МСХ РФ, (1987,1989,1990,1991,1993,1997,2001,2003,2005).

На научно-практических конференциях: Ленинград (1989) Москва (1989), Смоленск (1992,1993), Витебск (1996), Краснодар (1996).

На заседаниях Ученого Совета ВГНКИ по итогам научно-исследовательской работы за 1985-2002 гг.

На производственных совещаниях ветеринарных специалистов многих регионов России (Воронежская, Рязанская, Смоленская области, Краснодарский край и др.) в 1995-2005 г.

На защиту выносятся:

- результаты исследований биологической активности производных хиноксалина: в частности, диоксидин, эридин, диоксицин, метраген;

- результаты их фармако-токсикологических исследований;

- результаты разработки показаний к применению и изучение лечебно-профилактической эффективности при различных заболеваниях сельскохозяйственных животных;

- практические предложения по применению и внедрению диоксидина, эридина, диоксицина, метрагена в ветеринарии;

- методы контроля качества разработанных препаратов. Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в 47 научных статьях в различных изданиях с изложением основных положений и выводов по изученным вопросам, в том числе 30 в ведущих научных журналах и изданиях.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Шуклин, Владимир Петрович

6. ВЫВОДЫ

1. Диоксидин (1,4-ди-М-окись 2,3 бис - оксиметилхиноксалина) - новый химиотерапевтический препарат хиноксалинового ряда, перспективный для применения в ветеринарии.

2. Диоксидин и комбинированные препараты на его основе обладают высокой антимикробной активностью широкого спектра действия, как in vitro, так и in vivo. Наиболее высокую активность он проявляет по отношению к грамотрицательным микроорганизмам. Более устойчивы к нему кокковые формы (от 100 до 1000 мкг/мл). Наиболее чувствительны к препарату была пастерелла (3,12-12,5 мкг/мл). Он проявляет выраженное химиотерапевтиче-ское действие при экспериментальной эшерихиозной инфекции, при этом доза препарата существенно зависела от способа его введения.

Препарат не обладает акарицидным и овоцидным действиями в отношении клещей псороптес. Установлено слабое антигельминтное действие препарата на аскаридий кур.

Препарат проявляет слабую фунгистатическую активность (0,05-0,1%) в отношении грибов-дерматофитов и некоторых возбудителей микотоксико-зов животных. На кандид препарат не действует.

3. Диоксидин и его препараты являются малотоксичными средствами для лабораторных и сельскохозяйственных животных. LD50 препарата при внутреннем введении для разных возрастных групп варьировала от 1550 до 1700 мг/кг.

При длительном многократном введении производных хиноксалина в оптимальных, трех-, пяти- и десятикратных терапевтических дозах они не оказывали токсического влияния на организм животных, на процессы пищеварения и мочеотделения, функции печени, не вызывали морфо-функциональных изменений в других органах и тканях, а также не оказывали отрицательного влияния на физико-химические свойства и вкусовые качества мяса, не проявляет местно-раздражающего и кожно-резорбтивного токсического действий.

4. Диоксидин, эридин, диоксицин и метраген являются новыми отечественными химиотерапевтическими препаратами. В состав этих препаратов входит производное хи ноксалина - диоксидин. Контроль качественных и количественных показателей препаратов осуществляется в соответствии с разработанными методами. Эти показатели включают: внешний вид, подлинность и массовую долю действующих веществ, массовую долю влаги, плотность, стерильность, микробиологическую чистоту и токсичность (безвредность).

5. Изучение фармакокинетики позволило установить, что диоксидин хорошо всасывается при внутреннем (пероральном) и местном (внутрима-точном и внутрицистернальном) применении. После однократного перораль-ного введения препаратов в рекомендуемых дозах терапевтические концентрации диоксидина в сыворотке сохранялись в течение 12 часов.

Полная его элиминация происходит в течение 72 - 96 часов. Рекомендуемый срок убоя животных на мясо после назначения препаратов составляет 5-6 суток.

6. Фармакодинамика препаратов обусловлена выраженной антимикробной активностью в отношении возбудителей многих заболеваний животных, а также разносторонним фармакологическим действием, проявляющимся в положительном влиянии на отдельные стороны белкового, жирового обменов веществ и процессы пищеварения животных.

7. Диоксидин рекомендуется в качестве эффективного лечебно-профилактического средства при желудочно-кишечных и респираторных заболеваниях свиней, он способствует быстрому исчезновению признаков этих заболеваний. Диоксидин показан и при гипотрофии свиней.

Благодаря применению диоксидина в дозах 10-15 мг/кг заболеваемость поросят кишечными заболеваниями уменьшалась на 10-25%, респираторными-на 7-16%.

Применение диоксидина телятам с профилактической целью в дозе 510 мг/кг позволило уменьшить заболеваемость телят респираторными заболеваниями на 8-12,5%).

С лечебной целью диоксидин назначают перорально 2 раза в сутки в дозах 10-20 мг/кг в течение 5-7 суток.

Препараты хиноксалина также высокоэффективны при применении с целью лечения и профилактики акушерско-гинекологических и хирургических заболеваний крупного рогатого скота и свиней.

Диоксидин в кормах повышает эффективность откорма молодняка свиней на 10-12%. При этом он предохраняет свиней от заболеваний гастроэнтеритом и бронхопневмонией.

8. Эридин комплексный препарат диоксидина и эритромицина рекомендуется использовать в дозах 100-200 мг/кг 2 раза в сутки для лечения респираторных заболеваниях телят. Применение препарата в указанных дозах позволило повысить эффективность лечения бронхопневмонии на 711%.

9. Диоксицин комбинированный препарат диоксидина и левомицетина, является эффективным этиотропным и, частично, патогенетическим средством в профилактике и лечении эндометритов коров.

Его применение позволяло сократить период выздоровления животных на 5,1-5,9 дней. При этом сократились сроки до успешного оплодотворения животных. По сравнению с применением лефурана терапевтическая эффективность лечения повысилась на 5,3%, а по сравнению с неофуром - на 6,1%.

Сервис период при применении диоксицина сократился по сравнению с не-офуром на 9,3 дня, а с лефураном - на 7,1 дня. При этом оплодотворяемость повысилась на 5,7 и 5,1% соответственно.

Введение препарата с профилактической целью позволило существенно снизить заболеваемость животных эндометритами.

10. Метраген, представляющий собой комплекс диоксидина с гентами-цином высокоэффективен при лечении эндометрита у коров и свиней, превосходя действие полочек с фуразолидоном соответственно на 19% и 6,67,8%.

В соответствии с материалами настоящих исследований разработаны и утверждены в установленном порядке:

- Временное наставление по применению диоксидина в ветеринарии, утвержденное 5 ноября 1991 г ГУВ СССР.

- Инструкция по применению 1% раствора диоксидина от 22.02.06., утвержденная Россельхознадзором РФ, ПВР-2-2.9/00075.

- Технические условия ТУ 10.07.136-89 и ТУ 9331-020-1800971199 на 1% раствор диоксидина.

- Технические условия на опытную партию эридина ТУ 64-10-108-87, утвержденные Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР 26 июня 1987 года.

- Технические условия ТУ 10.07007-93, утвержденные Главным управлением ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации 25 января 1993 года.

- Временное наставление по применению эридина при бронхопневмонии телят, утвержденное Главным управление ветеринарии Госагропрома СССР 5 мая 1987 г.

- Наставление по применению эридина в ветеринарии, утвержденное Главным управлением ветеринарии Минсельхоза РФ 18 января 1993 года. Регистрационный № 10.07.32-92 овфп.

- Временное наставление по применению диоксицина при эндометритах коров, утвержденное ГУВ Госагропрома ССССР 6 сентября 1989 г.

- Технические условия на опытную партию диоксицина, ТУ оп 10. 07.112-89.

- Временное наставление по применению метрагена в ветеринарии № 14-5-2/2002, утвержденное 15.06.00 Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода РФ,

- Технические условия на опытную партию метрагена ТУ 9337076-10590965-00.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ

Ветеринарной практике и животноводству рекомендуется препараты хиноксалина - диоксидин, эридин, диоксицин и метраген для профилактики и лечения желудочно-кишечных, респираторных, акушерско-гинекологичес-ких и хирургических заболеваний, а также гипотрофии животных.

Применение препаратов регламентируется утвержденными в установленном порядке Наставлениями по применению.

Организовано промышленное производство производство препаратов в соответствии с разработанными и утвержденными в установленном порядке Техническими условиями.

257

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Улучшение ветеринарного обслуживания животноводства, разработка более эффективных методов и средств профилактики и лечения широко распространенных заболеваний является актуальной задачей для ветеринарной и биологической науки и практики (Е.В.Андреев, А.Б.Драгомир, 1978; В.А.Андрюсов, 1978; Г.П.Бородой, 1981; В.М.Данилевский, 1974; 1985; И.Н. Дегтярева и др., 1981).

Мировой опыт борьбы с заболеваниями животных показал, что основная роль при этом отводится лекарственной терапии и профилактике, позволяющей значительно снизить наносимый ими экономический ущерб (Е.Ф.Дымко, 1992; S.McKercher, 1978). Для этого используют различные фармакологические средства.

Однако их эффективность в последнее время значительно снизалась из-за изменения биологических свойств микроорганизмов, проявления множественной резистентности после многократного пассажирования и усиления их вирулентных свойств. Устойчивые формы возбудителей, в качестве новой биологической популяции циркулируют в природе и инфицируют животных и птицу, что существенно затрудняет их терапию (С.Е.Агроник, 1976, В.П.Антипенко, А.П.Красильников, 1982; В.А.Антипов, 1978; Б.В.Виолик, 1988; Е.Н.Дымко, 1992, В.Е.Завьянцев, 1977; В.С.Здева и др., 1970; М.Т. Ко-няев и др., 1979; М.Н.Лебедева, С.Д.Водопаева, 1972; В.М.Подкопаев и др., 1977; Э.А.Светоч, М.К.Шунисов, 1975; Е.Т.Тришкина, 1975; Л.А.Нечаева и др, 1981; R.C. Auderson et al 1975; R.Benveniste, J.Davis, 1973; W.H.Chang, G.R.Carter, 1976; W.E. Clapper et al, 1956).

В условиях интенсификации животноводства и перевода его на промышленную основу возрастает роль и значение новых инфекций со сложной этиологией, обусловленной повышением вирулентности условно-патогенных микроорганизмов, вирусов и грибов. Болезни чаще имеют общую симтоматику поражения респираторных путей и желудочно-кишечного тракта, приобретают характер смешанных бактериально-вирусных и грибных инфекций, отличающихся от классических форм проявления той или иной болезни с осложненным течением. Все это требует поиска и разработки новых химиотерапевтических средств с разным механизмом антимикробного действия, обладающих также противовирусной и противо-грибной активностью (Навашин С.М., Фомина И.П., 1982).

Наряду с широко применяющимися для этих целей химиотерапевти-ческие препараты разных групп, в последние годы в мире стали широко использовать антимикробные соединения хиноксалинового ряда и, в частности, препарат фирмы "Байер" байонокс, действующим веществом которого является олаквиндокса тритурат (D. Schneider et.al., 1976; ANON "Bayonox", 1978), а также карбодокс, мекадокс, циадокс.

В нашей стране во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте разработаны два новых перспективных производных хиноксалина диоксидин и хиноксидин, которые нашли достаточно широкое применение в медицине и производятся на фармацевтическом объединении "Октябрь" (Санкт-Петербург). Эти препараты обладают разносторонним фармакологическим действием, малотоксичны и поэтому перспективны для применения в животноводстве и ветеринарии.

Все вышеприведенное послужило основанием для фармако-токсикологического исследования диоксидина с целью разработки его применения в ветеринарии и создания на его основе новых комплексных препаратов.

Проведенными исследованиями установлено, что производные хиноксалина обладает разносторонней биологической активностью и, в частности, высоким антимикробным действием в отношении многих микроорганизмов.

Относительно более высокая активность препарата проявлялась в отношении грамотрицательных бактерий. Из этих микроорганизмов наиболее чувствительной к препарату оказалась пастерелла. Минимальная бактериостатическая концентрация препарата к ней составила 0,39-3,12 мкг/мл., а минимальная бактерицидная - 0,78-6,25 мкг/мл. Примерно аналогичную чувствительность проявил аэрококкус вириданс, которая составила в обоих случаях 1,56-3,12 мкг/мл. Несколько меньшее антимикробное действие он проявил в отношении синегнойной палочки , которое тем не менее оказалось достаточно высоким и составило: бактериостатическое в концентрации 3.1212,5мл и бактерицидной - 6,25-25,0 мкг/мл. Сальмонелла и микрококк по своей чувствительности к препарату оказались примерно равными. При этом его минимальная бактериостатическая концентрация в отношении обоих микроорганизмов составила 12,5-25,0 мкг/мл. Другие серотипы сальмонелл были более устойчивы к диоксидину. При этом бактериостатическая и бактерицидная активности Salmonella dublin равнялись 25-50 мкг/мл, а Salmonella cholerae suis 50,0-200 мкг/мл.

Антимикробное действие препарата на бордетеллу также оказалось достаточно выраженным и составило 25- 100 мкг/мл.

Различные серотипы кишечной палочки были примерно аналогично чувствительными к препарату. При этом их чувствительность проявлялась в концентрациях от 12,5 до 100 мкг/мл. Наиболее устойчивыми из изученных штаммов микроорганизмов были грамположительные и, в частности, стафилококки и стрептококки, чувствительность которых варьировала в пределах от 100 до 400 мкг/мл.

Активность диоксидина по отношению к вульгарному протею была сравнительно низкой. Его бактериостатическое действие составило в концентрации 100мкг/мл, а бактерицидное - 200 мкг на 1 мл среды. Клебси-елла была более чувствительной к препарату, действие которого проявлялось в концентрации 25-50 мкг/мл.

Препараты хиноксалина также проявлял выраженное химиотерапевти-ческое действие при экспериментальной эшерихиозной инфекции.

При этом его доза зависела от способа введения. Так, при внутрибрю-шинном назначении на 15 день опыта отмечали 100% выживаемость белых мышей от дозы 10 мг/кг. ЕД50 в этом случае составила 2,5 мг/кг, при введении же олаквиндокса внутрь параметры ЕД50 были выше и достигали 49,6 мг/кг.

Препарат, введенный через час после заражения животным предохранял белых мышей от гибели в дозе 10 мг/кг, ЕД5о при этом равнялось 4,4 мг/кг. Введение его через 3 часа после заражения увеличивало ЕД и составило 7 мг/кг.

Проведенными испытаниями установлено, что 1% раствор не обладает акарицидным действием в отношении клещей псороптес, поскольку существенного изменения состояния клещей и их гибели не отмечали. Аналогичный результат был получен в контроле. Не отмечалось и овоцидного действия препарата. Выведение личинок в данном случае происходило аналогично контролю.

При изучении его антигельминтного действия установлено слабое губительное действие на дождевых червей. При этом их гибель наступала через 90 минут. Картина интоксикации характеризовалась слабым возбуждением червей с последующим параличом и гибелью.

Гибель аскаридий кур наступала после 10 часовой экспозиции.

Установлено, что диоксидин проявляет слабую фунгистатическую активность^,05-0,1%) в отношении грибов-дерматофитов. По отношению к возбудителям микотоксикозов (фузарий) препарат проявлял губительное действие в концентрации 40 мг/кг, а влияние на Stachybotris alternans это действие проявлялось в концентрации 0,5 мг/кг. На кандид он не действовал.

Таким образом, препарат обладает слабым антигрибным и антигель-минтным действием.

Изучение основных токсикологических параметров диоксидина показало, что он является малотоксичным препаратом. Его максимально переносимые дозы для белых мышей при внутреннем применении, взависимости от возраста составляют от 600-1000 мг/кг. ЛД5о при этом варьировали от 1031,5 до 1212,5 мг/кг. Доза 1400 мг/кг вызывала гибель всех мышей.

Для белых крыс при подкожном введении препарата эти параметры составили соответственно 600; 815,7 и 1000 мг/кг.

Клиническая картина интоксикации характеризовалась угнетением, понижением болевой чувствительности, отсутствием аппетита, комой.

При длительном внутреннем назначении (21 день) в 3-х кратной терапевтической дозе препарат не оказывал выраженного токсического действия на клинический статус животных, показатели крови и массу внутренних органов. При этом показатели температуры, пульса, дыхания кроликов на всем протяжении опытов (15 дней) не претерпевали существенных изменений.

Он не оказывал местно-раздражающего и кожно-резорбтивного токсического действия при накожных аппликациях и коньюктивальных пробах.

Диоксидин не вызывал нарушений основных функций печени, а также процессов пищеварения и мочеотделения.

Гистологическим исследованием внутренних органов животных, длительно получавших трехкратные терапевтические дозы диоксидина не выявлено морфологиченских изменений в печени, почках, сердце. Лишь у отдельных животных животных отмечены слабоочаговые инъецирования капилляров в почках, а также слабое катаральное воспаление слизистой желудка и тощей кишки.

Проведенная ветеринарно-санитарная экспертиза продуктов убоя свиней показывает, что туши опытных (получавших диоксидин) и контрольных животных по внешним признакам не отличались между собой, видимых изменений их внутренних органов и тканей также не установлено.

Диоксидин не изменяет вкусовых качеств мяса, о чем свидетельствует его комиссионная дегустационная оценка и биохимическое исследование мяса от свиней, получавших препарат.

Фармако-кинетические параметры диоксидина характеризуются хорошим всасыванием и распределением его в органах и тканях. Максимальные концентрации препарата в сыворотке крови при пероральном введении достигались через 3-6 часов. Затем происходило довольно плавное снижение концентраций. При этом его следы отмечали через 72 часа после введения только в почках, печени и селезенке. Через 96 часов диоксидин не был обнаружен ни в одном из исследованных органов.

Таким образом, полная элиминация препарата происходит в течение 7296 часов, поэтому рекомендуемый срок убоя животных на мясо после лечения диоксидином составляет 5-6 суток.

Проведенными исследованиями отдельных сторон фармакодинамики установлено, что диоксидин помимо выраженного антимикробного действия оказывает разностороннее влияние на функции пищеварительного канала.

При исследовании биохимических показателей крови установлено, что высокая активность препарата, которая характеризуется усилением энергетического и белкового обмена у животных. При этом регистрируется повышение содержания общего белка, РНК, а также альбуминовой фракции сыворотки крови, что свидетельствует об активизации белкового обмена. Уменьшение же мочевины указывает на более рациональное течение этих процессов и лучшую утилизацию белков организмом.

Вместе с тем, результаты этих экспериментов указывают также на усиление энергетического обмена как углеводного, так и жирового, в частности, более оптимального их течения, а, следовательно, лучшего энергетического обеспечения протекающих в организме биохимических процессов. В конечном итоге все это' способствовало большему приросту массы тела опытных животных.

При проведении клинических испытаний диоксидина с целью разработки показаний к его применению установлено, что выраженные химиотера-певтические свойства и разностороннее фармакологическое действие способствуют высокой лечебной и профилактической эффективности препарата при различных заболеваниях животных, а также для стимуляции их роста.

При изучении лечебно-профилактической эффективности при диарей-ных заболеваниях поросят показано, что назначение диоксидина способствовало быстрому улучшению общего состояния, восстановлению функций желудочно-кишечного тракта и исчезновению клинических признаков заболевания в течение 2-4 дней лечения. Лечебная эффективность препарата составила от 80-100%.

Назначение препарата с профилактической целью способствовало значительному облегчению их общего состояния и аппетита. В результате профилактическая эффективность диоксидина составила 95%.

При этом препарат не оказывал выраженного токсического действия на морфобиохимические показатели крови свиней и не проявлял других побочных действий.

При этом отмечено, что животные хорошо поедали корм с препаратом и токсических явлений на их организм не установлено. Действие на кровь отмечено положительным влиянием на содержание эритроцитов и насыщения их гемоглобином, повышением уровня общего белка, у опытных свиней отмечается больший выход всех категорий мяса, а также костной ткани. При назначении больших доз препарата регистрируется уменьшение выхода жирного мяса и увеличение количества нежирного. Характерным является повышение содержания количества триптофана и оксипролина и как следствие - улучшение белково-качественного показателя мяса. Содержание воды в мясе понижается, а жира и белка повышается. Параллельно у животных отмечается увеличение массы внутренних органов (печени, почек, сердца). После прекращения воздействия препарата масса этих органов в основном восстанавливается.

Материалы настоящих исследований фармакологических и токсиколо-ческих свойств диоксидина, его эффективности при различных заболеваниях, разработанная нормативно-техническая документация на его применение одобрена Ветфармбиокомиссией Департамента ветеринарии МСХ и ПРФ, что послужило основанием для утверждения в установленном порядке Временного ряда наставлений по применению препаратов диоксидин в ветеринарии.

Таким образом, хиноксалино-диоксидин и комбинированные препараты на его основе являются малотоксичными лекарственными средствами, обладающими выраженной фармакологической и химиотерапевтической активностью. Они эффективны в качестве лечебного и профилактического средства при заболеваниях пищеварительного и респираторного каналов, а также при акушерско-гинекологической и хирургической патологиях.

Список литературы диссертационного исследования доктор ветеринарных наук Шуклин, Владимир Петрович, 0 год

1. Абилев С.К. Мутагенное действие лекарственных препаратов на штаммы Salmonella tiphimurium и Esherichia coli. // Автореферат дисс. канд. биол. наук. -М.-1979.-23 с.

2. Абилев С.К., Сурайкина Т.И., Фонштейн Л.М. Изучение инактивирующего и мутагенного действия диоксидина на внеклеточный бактериофаг Т.4 и индикаторные бактерии E.Coli // Хим.фарм.журнал.-1978,- 10.-С.18-22.

3. Агроник С.Е. Клиническое изучение диоксидина в терапии ангин.// Новые химиотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными заболеваниями.- Вып. 5.-М.-ВНИХФИ.-1976.-С.110-112.

4. Айвазашвили В.А., Асоян К.В., Норлев П.Н. и др., Дальнейшее изучение влияния диоксидина на синтез нуклеиновых кислот микроорганизмов.// Химиотерапия бактериальных инфекций -М.-1979.-С.264-265.

5. Аманова И.Ю., Холодов Л.Е. Определение антибактериального препарата диоксидина в сыворотке крови мочи человека методом диференциальной импульсной полярографии.//Хим.фарм.журнал.-1986.- т.20. 7.-С.349-352.

6. Амирбеков М.А., Хамроев К.Б., Егорова А.И. и др. Респираторные болезни у телят.// Ветеринария.- 1985.- 1 .-С.38.

7. Андреев Е.В., Драгомир А.Б. Острые респираторные заболевания крупного рогатого скота.- Кишинев: Карта Молдовянские, 1978,- 128 с.

8. Андреенко П.Т., Палий Г.П., Чеснокова А.А., Дорошенко И.М. Диоксидин-фурациллиновые трахео-бронхиальные вливания в комплексном лечении больных хроническими заболеваниями бронхолегочного аппарата . //Врачебное дело, 1980.- 11.-С. 15-17.

9. Андросов В.А. О респираторном заболевании телят // В кн.: Меры профилактики и борьбы с болезнями молодняка в производственных условиях / Тезисы докладов республиканской научно-производственной конференции. -Минск, 1978.- 143-144 с.

10. Антипенко В.П., Красильников А.П. Чувствительность к антибиотикам энтеробактерий, выделенных от больных хроническими бронхитами и пневмониями.//Антибиотики.-1982. 6.-С.450.

11. Антипов В.А., Моргунов В.И. Новые фураны для ветеринарии. В сб. Актуальные проблемы ветеринарно-санитарного контроля с/х продукции. Москва, 1996.

12. Антипов В.А., Шахов А.Г. Лекарственные средства при желудочно-кишечных заболеваниях телят и поросят // Сельское хозяйство за рубежом. 1979. 6. С.42-46.

13. Ашбель С.И. Клиническое изучение препарата диоксидин.// Советская медицина. -1973,- 3.-С.116-119.

14. Ашбель С.И. и др. О терапевтической эффективности хиноксидина при инфекционно-воспалительных заболеваниях внутренних органов .// Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина, 1974.-С.30-31.

15. Ашбель С.И. Клиническое изучение нового противомикробного препарата диоксидин./ Всесоюзный симпозиум "Новые антибактериальные средства" .-М.-1978.-С.7-9.

16. Ашбель С.И., Быкова Н.П., Дубкова Т.С. и др. Опыт клинического изучения диоксидина при неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания.// Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина.- 1974, С.22-23.

17. Ашбель С.И., Быкова Н.П., Дубкова Т.С. и др. Результаты клинического испытания нового антибактериального препарата диоксидина.// Клиническая медицина,-1973,- 5-С.80-83.

18. Ашбель С.И., Куприянова Т.С. Итоги клинического изучения терапевтических свойств производных хиноксидина диоксидин и хиноксидин. //Антибактериальные препараты .М.

19. Бакай Т.О. Репарация ДНК: мутагенез и рекомбинация при действии диоксидина на бактерии.// Автореф. дис. канд. биол. наук.- (М, 1985. 17 с. Байонокс (Вауо-п-ох).// Свиноводство. 1990.-5. -С.49.

20. Башир П.М. Диоксидин при экспериментальном пуллорозе цыплят.// Автореф. дисс. канд. вет. наук.- М.-1988.-19с.

21. Бекбергенов Б.М., Антипов А.В., Даниэльянц Э.В. и др. Клинико-экспериментальное изучение диоксидина. Антибактериальное действие. // Антибиотики.-1982-т27- 5-J49-352

22. Белоусов Ю.Б., Ефременков О.В., Соколов А.В., Тименкова И.Ф. Значение фторхинолонов в лечении пневмоний у пожилых. Антибиотики и химиотерапия, 1999.

23. Благун Л.А., Макаренкова Д.В., Луначарская Т.В., Круглова А.П. Опыт клинического применения диоксидина для лечения ран и раневой инфекции.//Новые лекарственные препараты.-1978. 5-С.7-15.

24. Блатун Л.А., Гришина И.А., Свешухин A.M. и др. Применение нового препарата из группы фторхинолонов ломефлоксацина (максаквина) при лечении больных с раневой инфекцией. // Антибиотики и химиотерапия. 1994:390: 4: 37-39.

25. Большаков Л.В. Антимикробная активность диоксидина в условиях аэро-и анаэробиоза // Антибиотики.-1986.- 10.С. 760-764.

26. Борисенко К.К., Голиберг М.А., Соловьев A.M. и др. Максаквин в терапии заболеваний, передающихся половым путем. 3111111 1998; 6: 24-25.

27. Бородай Г.П. Профилактика респираторных заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных. Киев, Укр. НИИНТИ, -1978.-18 с.

28. Боушка М. Испытание неантибиотического стимулятора роста-мекадоксав условиях откорма свиней.//Ж.Уе1еппаг Sivo.-4.-1975.

29. Буданова Л.И., Кузовкин В.А., Соколов С.Д., Полухина Л.М. и др. Метод количественного определение диоксидина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.// Хим.-фарм. журнал.-1977. 9.-С.132-135.

30. Буданова Л.И., Падейская Е.Н., Полухина Л.М. и др. Исследования метаболизма диоксидина. Хим.-фарм. журнал, 1980, №1, с. 10-15.

31. Веремей Э.И., Жолперович М.Л. Современные взляды на антибиотико-терапию больных животных // Ветеринария. 1999, № 1. - с.43-46.

32. Виолин Б.В. Комплексный антибактериальный препарат палехин // Ав-тореф. дисс. канд. вет. наук. - М. - 1988. - 20 с.

33. Вознесенская И.А., Румянцева М.Г., Травина А.А. Аэрозоль-терапия ди-оксидином больных ангиной. Основные направления работ в области создания лекарственных средств средств в аэрозольных упаковках .-М.-1981.-С.57-59.

34. Гасанов Г., Козырев Ю.А., Миляновский А.Г. Терапевтическая эффективность диоксидина при лечении маститов у коров. Доклады ВАСХНИ-ИЛ, 1986, №4, с. 33-35.

35. Герчиков Л.Н. Взаимодействие антибактериальных средств // Антибиотики. 1980.- №6.- с. 468-474.

36. Гирич А.Ф. и др. Эффективность диоксидина при некоторых заболеваниях / Всесоюзный съезд микробиологов и эпидемиологов. 16-й. - М. - 1977. -41. -С.343-344.

37. Гирич А.Ф, Яковлев В.П, Рудзит Э.А. Экспериментальная терапия ожоговой инфекции, вызванная синегнойной палочкой.// Фармакология и ток-сикологитя.-1976.-М1- С.90-93.

38. Гладенко И.Н, Фортушный В.А. и др. Об эффективности ингаляций аэрозолей антибиотиков и сульфаниламидов при пневмонии телят и поросят / В кн.: Тезисы III Всесоюзной конференции по аэрозолям. М. 1977.- т. 3.-с. 34-35.

39. Голованова И.В, Гуськова Т.А. Влияние гексамидина и кортизона на эмбриотропную активность диоксидина.// Хим.фарм.журнал.-1984.-М1.-С.46-51.

40. Голышенков П.П. Рекомендации по комплексной терапии и профилактике желудочно-кишечных заболеваниях телят с использованием лекарственных трав. Саранск: Мордов. Кн.изд-во, 1983. - 120 с.

41. Граник Е.М. Методы количественного определения хиноксидина в неводной среде.// Хим.фарм.журнал.-М10.-1974.-С.53-55.

42. Граник Е.М, Полухина JI.M, Падейская Е.Н. Количественное определение диоксидина в моче.// Тезисы докладов Всесоюзного совещания по аналитическому контролю производства лекарств и фармацевтических препаратов.-Пермь.-19747-С. 128.

43. Гримин В.К, Попутана Т.Е. Ломефлоксацин в практике фтизиатра. Антибиотики и химиотерапия, 1998; 43:10; 17-18.

44. Гуськова Т.А., Чичерина J1.A., Берлянд Е.А. и соавт. Экспериментальное изучение токсичности диоксидина при длительном применении. Антибактериальные препараты. Сб. научн. трудов ВНИХФИ, М., 1984, с. 55-57.

45. Гуськова Т.Д., Берлянд Е.А., Попова В.Н. и др. Сравнительное изучение диоксидина и хиноксидина в хроническом токсикологическом эксперименте.// Фармакология и токсикология. -1984.-N 1. С.159-167.

46. Гуськова Т.Д., Зеленецкая B.C., Панков Ю.А. Влияние диоксидина на кортикостероидную функцию надпочечников.//Хим.фарм.журная.-1983.-N10.-C. 1174-1177.

47. Гуськова Т.Д., Падейская Е.Н., Першин Г.Н. Химиотерапевтическая активность диоксидина и хиноксидина при экспериментальном менингите кроликов, вызванном Kl.pneumoniae .// фармакология и токсикология.-1974.-N 3. -С.336-341.

48. Гуськова Т.Д., Радкевич Т.П., Падейская Е.Н. и др. Новые антибактериальные препараты. -М-1974.-С.13-14.

49. Данилевский В.М. Бронхопневмония телят инфекционной этиологии (этиология, патогенез, диагностика, профилактика и лечение) // Ветеринария. 1985. - № 1. - с. 16-19.

50. Данилевский В.М. Профилактика и лечение респираторных болезней молодняка,- В кн.Профилактика и лечение молодняка сельскохозяйственных животных / Под ред. А.А.Полякова. М.: Колос, 1974.- с. 25-30.

51. Дегтярева И.Н. Токсичность хиноксидина.// Хим.-фарм.журнал- 1976.-N12-C.18-21.

52. Дегтярева И.Н., Фадеева Н.И. и др. Влияние диоксидина на синтез ДНК и РНК у St. aureus // Фармакология и токсикология. 1981. - № 2. - с. 217220.

53. Дегтярева И.Н., Фадеева Н.И., Першин Г.Н. и др. Изучение влияния диоксидина на субклеточные фракции микробной клетки.//Фармакология и токсикология. -1981.-N 3.- С.330-334.

54. Делекторский В.В., Яшкова Г.И., Федотов и др. Максаквин в лечении рецидивирующего урогенитального хламидиоза: Клинико-лабораторн. и электронно-микроскопич. исслед. 1993. Прилож: 87-90.

55. Деревянно И.И., Ходпрева А.Ю., Авдошин В.А. Эффективность поли-флоксацина в лечении неспецифических воспалительных заболеваний. Антибиотики и химиотерапия, 1998,10, 36-41.

56. Достоевский П.П. Справочник ветеринарных препаратов. Киев, Урожай, 1986.352 с.

57. Доценко Я.Н. и др. Эффективность диоксидина в лечении XH3JI и острой пневмонии.// Проявление защитных специфических и неспецифических реакций организма при некоторых нагрузках и патологии. -М.-1981.-С.32-35.

58. Дудник Ю.В. Антибиотики и химиотерапия. 1999; 44,12:17-19.

59. Дымко Е.Ф. Современное освещение диагностики, патогенеза и профилактики респираторных болезней молодняка сельскохозяйственных животных. Семипалатинск. - 1992. - ч. l.-c. 180-192.

60. Елина А.С. Исследования в ряду N-окисей хиноксалина и хиноло-на.//Докт. дисс.- М-1969.

61. Жамантаев и др. Антимикробные препараты при респираторных болезнях телят//Ветеринария. 1980. - № 10. - с.48-49.

62. Жукова М.Н., Красикова Э.В. Эффективность хиноксидина и диоксидина при воспалительных процессах мочевых органов. // Научные труды Ленинградского государственного института усовершенствования врачей им. С.М.Кирова.-Л.-1969.-т.82.-С.79-85.

63. Завьянцев В.Е. Влияние антибиотиков на образование лекарственно устойчивых штаммов Е. coli // Автореф. дис. канд. вет. наук. М. -1977. - 20 с.

64. Зинченко Т.А., Рудзит Э.А. и др. Применение комбинации диоксидина с гентамицином при пиелонеффите у крыс, вызванном синегнойной палочкой. // Фармакология и токсикология. 1982. - т.44. - № 3. - С.330-334.

65. Зинченко Т.А., Старков В.М., Рудзит Э.А. и др. Диоксидин и карбеницил-лин при синегнойном пиелонефрите у крыс // Фармакология и токсикология. -1982.-№ 1. С.65-70.

66. Зинченко Т.Д., Старков В.М., Рудзит Э.А. Диоксидин и карбенициллин при воспалительных процессах мочевых органов // научные труды Ленинградского государственного института усовершенствования врачей им. С.К. Кирова. Л. - 1969. - Т.82. - С.79-85.

67. Золотарева Г.Н., Мекина Э.Н. и др. Особенности проявления цитогене-тического действия диоксидина у мышей в условиях колибациллярного сепсиса.// Хим.-фарм.журнал.-1981 .-Т. 15 ,-N 2.С. 18-21

68. Золотарева Г.Н., Рудзит Э.А. и др. Влияние продигиозана на цитогене-тические и химиотерапевтические свойства диоксидина.//Хим.-фарм. журнал.-1983.- N 4.-С.392-394.

69. Золотарева Г.Н., Мекина Э.Н. и др. Изучение генетической активности хиноксидина.// Хим. фарм. журнал.- 1980.-T.14.-N 9.С.-7-117

70. Зубов Л.А., Богданов Ю.М. Современные проблемы антибиотикорези-стентности в педиатрической клинике//Антибиотики и химиотерапия. -1998; 43,4: 43-49.

71. Зуева B.C., Линевич Ю.Г., Отман Л.С. Передача внехромосомной устойчивости у стафилококков в организме экспериментальных животных и влияние на этот процесс неомицина // Антибиотики. 1970. - № 10. - с. 452-454.

72. Инструкция по применению Диоксидина (Dioxidinum) Министерства здравоохранения СССР. Утверждена 23 декабря 1982 г.

73. Исхаков 0.3. и др. Рациональное использование лекарственных препаратов в ветеринарии. М. Россельхозиздат.

74. Караулов А.В. Влияние рулида и лиодивида на иммунную систему. Рус.иммунол.журн. 1997; 1: 88-94.

75. Качанова С.П. Некоторые аспекты использования лекарственных средств в ветеринарии и животноводстве. Обзорная информация. М.: издание ВНИИИТЭИСХ, 1979. - 48 с.

76. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химиотерапев-тических препаратов. -М.: Медицина, 1982. с.96-171.

77. Кисина В.И., Зубин Б.М. Применение максаквина в терапии урогениталь-ных инфекций. Туб.экол. 1995; 1: 18-19.

78. Ковалев В.Ф. Комплексное применение окситетрациклина и канамицина при сальмонеллезе свиней / Сб.науч.трудов ВГНКИ ветпрепаратов. М.: издание ВГНКИ, 1982. - С.140-144.

79. Ковалев В.Ф., Волков И., Виолин Б.В. и др. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии. М.: Агропромиздат. - 1988. - 223 с.

80. Ковалев В.Ф., Масловский К.С. Антибиотики /Ветеринарные препараты. -М: Колос, 1981. С.350-380.

81. Ковалева В.Н., Оркин В.Ф. К вопросу рациональной терапии бронхопневмоний телят / Профилактика незаразных болезней сельскохозяйственных животных. М.: Колос. - 1977. - С.134-135.

82. Ковалева В.Н., Оркин В.Ф. Рекомендации по профилактике и лечению бронхопневмоний телят. Саратов. - 1974. - 9 с.

83. Кузнецова С.М. Комбинированная антибиотикотерапия // антибиотики. -1983. № 2. - С.19-33.

84. Кузнецова С.М. Меропенем. Антибиотики и химиотерапия. 1998,43,1, 34-42

85. Кузнецова Т.П., Стебаева Л.Ф., Падейская Е.Н. Влияние диоксидина на активность щелочной фосфомоноэстеразы в почечной ткани. Хим.-фарм. журнал, №6,1989.

86. Куликов Ю.С., Жижин В.Н., Морозов В.Н. и др. Антибактериальная активность диоксидина препарата нового класса химиотерапевтических веществ.// Труды Московского НИИ скорой помощи.-М.-1977.- Т. 27.-С. 134-136.

87. Куликов Ю.С., Тагиров Р.Ф. Клиническая эффективность, побочные действия и перспектива применения различных лекарственных форм диоксидина. // Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений.-М.-1981.

88. Куликов Ю.С., Тагиров Р.Ф., Одинцов И.Н. и др. Местное применение диоксидина в лечении гнойных ран и профилактике нагноительных процессов.//Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина, 1974.-С. 24.

89. Куприянова Т.О. Об опыте местного лечения ожоговых ран аэрозолями сульфаниламидных препаратов и диоксидином.// Новые антибактериальные препараты.-М.- Медицина.-1974.-С.29-30.

90. Куприянова Т.С. Об эффективности лечения ожоговой болезни диоксидином и хиноксидином. // Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина.-1974.-С. 19-20.

91. Лебедева М.Н., Водопаева С.Д. Лекарственная устойчивость микроорганизмов. М.: Медицина, 1972. - с. 14-76.

92. Лившиц А.В. Маршак A.M., Говорович Е.А. Применение хиноксидина и диоксидина при антибактериальной терапии у больных с различными формами инфекции.// Сборник трудов ВНИХФИ.-1976.-вып.5.- С. 103-105.

93. Лившиц А.В., Маршак A.M., Говорович Е.А. Хиноксидин и диоксидин в схеме антибактериальной терапии у больных с различными формами инфекции.// Новые антибактериальные препараты. М.- Медицина.-1974.-С. 15-16.

94. Лисица Л.И. Изучение химиотерапевтического действия некоторых производных ди-Ы-окиси хиноксалина при колибациллярном пиелонефрите у крыс. // Дисс. на соискание ученой степени кан. мед.наук.-М.-1971.

95. Лисица Л.И, Кулябко О.М, Сотскова И.В. и др. Влияние хиноксидина на функцию надпочечников и минеральный обмен.// Фармакология и токсикология. 1972.- N 3.-С.347-351.

96. Лисица Л.И, Рудзит Э.А. Некоторые аспекты клинического изучения нового антибактериального препарата диоксидин.// Новые антибактериальные препараты.-М.- 1974.-С.9.

97. Лисица Л.И, Рудзит Э.А. Экспериментальная терапия колибациллярно-го пиелонефрита у крыс.// Фармакология и токсикология.-1972.-N 2. С. 229-332.

98. Локес П.И. К вопросу влияния диоксидина на активность бета-лизинов сыворотки крови при диспепсии поросят.// Фармакология и токсикология новых лекарственных средств и кормовых добавок в ветеринарии. Л.-1989.-С.47-48.

99. Локес П.И. Изучение эффективности диоксидина при экспериментальном колибактериозе кроликов.// Фармакология и токсикология новых лекарственных средств и кормовых добавок в ветеринарии. -Л.- 1989.-С.44.

100. Локес П.И. Фармако-токсикологические свойства диоксидина и СБА при гастроэнтеритах поросят.// Дисс. канд. вет.наук.-Л.-1989.- С.171.

101. Лопаткин Н.А. Хронический пиелонефрит. Материалы пленума правления Всероссийского общества урологов. Екатеринбург, 1996; 106-125.

102. Лопаткин Н.А, Сенюченко В.Н. и др. Фармакинетика цефлоксацина при гнойно-воспалительных заболеваниях почек и мочевыводящих путей. Антибиотики и химиотерапия. 1991. Т.36,40-42.

103. Лукомский Г.И, Жигалкин Г.В. Применение диоксидина в практике лечения больных с хроническими нагноительными заболеваниями легких и плевры.//Новые антибактериальные препараты.-М.-Медицина.-1974.-С.23-24.

104. Лукоянова М.А., Ермаченко В.А. и др. Диоксидин и бактериальные мембраны.// Антибактериальные препараты. Сборник научных трудов ВНИХФИ.- М.- 1984.- С.35-40.

105. Майчук Ю.Ф., Вакова Е.С., Кононенко А.А. Ломеофлоксацин в лечении инфекционных заболеваний глаз. Антибиотики и химиотерапия, 1998; 10: 32-35.

106. Максаквин. Новый антимикробный препарат группы фторхинолонов / Е.Н. Падейская ред. иммунологии. 1993. Прилож: 101.

107. Мартынова Т.Н., Гуреева Х.Ф., Корнева Т.К. и др. Местное применение диоксидина для лечения ран после проктологических операций.// Новые антибактериальные препараты. М.-Медицина.-1974.-С.26-27.

108. Машковский М.Д. Лекарственные средства.// М.-Медицина.-1993.-Т.2.-С. 254-255, 259-260.

109. Михлина С.И., Фармако-токсикологические свойства йодиксина.// Авто-реф. дисс. канд. вет. наук. Л.-1989.-С. 16.

110. Мотокина Г.Б., Купсизан А.Ю., Левченко Т.М. и др. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза // Антибиотики и химиотер. 13-16.

111. Мохов И.О. Клинические исследования фармакоэкономической целесообразности применения фторхинолонов. Антибиотики и химиотерапия, 1996,44,4 ч; 15.

112. Муравьев И.А., Кадьмин В.Д., Кудрин А.Н. Несовместимость лекарственных веществ. М.: Медицина, 1978. - С.5-102

113. Мусатова И.С. Синтез и свойства производных пиридина, имидазо-(4,5-в)- пиразина и их N-окисей.// Дисс. канд. мед. наук. М.-1973.

114. Навашин С.М., Иваницкая Л.П., Коробкова Т.П. Современное состояние и перспективы применения антибиотиков в сельском хозяйстве / Разработка и применение антибиотиков немедицинского назначения. М., 1987. -С.3-4.

115. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М., 1982.-496 с.

116. Нечаева JI.A., Ковалев В.Ф., Убашев А.У. и др. Чувствительность к антибиотикам эшерихий и сальмонелл, выделенных из животных в различных зонах страны / Сборник науч. трудов ВГНКИ ветпрепаратов. М. -1981. - С.62-66.

117. Нуров А.У. Опыт местного применения диоксидина для лечения гнойных ран у проктологических больных.// Новые антибактериальные препараты. М.-Медицина.-1974,- С.27-28.

118. Олейник И.И. и др. Антибактериальные препараты против неспорооб-разующих анаэробных бактерий.// Антибиотики.-1984.- С. 619-628.

119. Падейская Е.Н. Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. -М.- 1977.-N 9. С. 14-26.

120. Падейская Е.Н. Рациональное применение диоксидина в клинике гнойных инфекций (по итогам клинического изучения).// Антибактериальные препараты. Сборник трудов ВНИХФИ.-М.- 1984.- С.6-23.

121. Падейская Е.Н. Хиноксидин.// Рекламный проспект НИХФИ М., 1984,-С. 20, регистрационный N 76/506/13.

122. Падейская Е.Н. Диоксидин,- М., 1978.- 32 С.

123. Падейская Е.Н. Диоксидин.// Проспект НИХФИ.-М.- 1984. -29 С.- регистрационный N76/506/13.

124. Падейская Е.Н. Поиски новых химиотерапевтических препаратов в ряду производных хиноксалина и их N-окисей.// Сб. трудов ВНИВИХФИ .-М.-1976.- вып. 5.-С. 89-102.

125. Падейская Е.Н., Березина Е.К. Химиотерапия экспериментального хронического сальмонеллеза мышей диоксидином.// Антибиотики. 1972.-N З.-С. 212-218.

126. Падейская Е.Н., Кутчак С.Н. Активность хиноксидина при экспериментальном менингоэнцефалите мышей, вызванном Kl. pneumoniae.//HoBbie антибактериальные препараты.-М.-1974.-С. 12-13

127. Падейская Е.Н., Першин Г.Н., Белозерова К.А. Экспериментальное изучение хиноксидина и диоксидина.// Новые антибактериальные препараты. -М. -Медицина. 1974.- С.7-8.

128. Падейская Е.Н., Полухина J1.M. и др. Изучение распределения диоксидина и хиноксидина в экспериментах на животных.//Сборник трудов ВНИХФИ.-М.- 1978.- Т.7 .-С.126-135.

129. Падейская Е.Н., Тюрин И.И., Першин Г.Н. Субмикроскопические изменения в клетках Е. coli и St. aureus под влиянием диоксидина.// Фармакология и токсикология. 1974.- N 1.- С. 80.

130. Падейская Е.Н., Першин Г.Н., Белозерова К.А. Химиотерапевтическая активность ацетоксиметильных производных ди-М-оксихиниксалина при острых бактериальных инфекциях.// Фармакология и токсикология. -1966.-N6.-C. 617.

131. Падейская Е.Н., Шипилова Л.Д., Буданова Л.И. Фармакокинетика диоксидина, проникновение препарата в органы и ткани при однократном и повторном введении.//Хим. фарм. журнал.- 1983.-N 6- С.667-671.

132. Патент N 4661593. Продукты хиноксалина, пригодные в качестве противоглистных средств. П. 870428.- Т. 1077, N 4.

133. Патент ГДР N 8268127. Способ получения этаноламидов 2-метил-1,4-ди-М-оксидохиноксалинкарбоновой кислоты.

134. Патент США N 4658028. Продукты хиноксалина как антигельминтные средства. П. 870414, т. 1077.- N

135. Патент США N 26023. Применение карбадокса для предотвращения геморрагического энтерита, сальмонеллезов, некоторых колибациллезов и энтерита поросят-отъемышей.//Т. 26023,1974.

136. Патент США N 4656276. Продукты хиноксалина, применяемые в качестве антигельминтных средств.// п.870407, T.10077.-N1.

137. Патент США N 4659 713. Хиноксалиновые соединения, применяемые для лечения кокцидиоза. П. 870421.-Т. 1077.- N 3.

138. Патент США N 4742059. Замещенные хиноксалиндионы, способы их применения в качестве противоастматических и противоаллергических средств П. 880603.-Т.1090, N 1.

139. Патент США N 4803209. Замещенные хиноксалиндионы, способы их применения в качестве противоастматических и противоаллергических средств. П. 880603.- Т. 1090, N 1.

140. Перепанова Т.С, Бешлиев JI.A. Клин. Применение максоквина в лечении мочевой инфекции. 1995. 1:20-21

141. Першин Г.Н, Шатилова З.К. Действие антибактериальных веществ, 8-оксихинолина и его производных на окислительно-восстановительную ферментативную активность бактерий.// Фармакология и токсикология. -1983.-T.16.-N 2-С.25-30.

142. Петенчук К.П, Дворянцева Г.Г. Исследование кинетики окислительно-восстановительных реакций диоксидина.//Хим. фарм. журнал. 1984.- N 5.- 1984.-С.598.

143. Подкопаев В.М., Воскобойников В.Ф. и др. Борьба с лекарственной устойчивостью микрофлоры профилакториев к антимикробным препаратам // Сборник науч. трудов MB А. 1977. - т.90. - С. 113-117.

144. Полухина JI.M, Падейская Е.Н, Першин Г.Н. Изучение выведения диоксидина и хиноксидина с мочой в опытах на мышах. Фармакология и токсикология, №4,1977, с. 478-481.

145. Полухина JLM., Падейская Е.Н., Першин Г.Н. Фармакокинетика диоксидина и хиноксидина в опытах на экспериментальных животных .// Тезисы докладов 16 Всесоюзного Съезда микробиологов и эпидемиологов. М.-1977.- ч. 1. -С. 342-343.

146. Проспект фирмы "Санофи", 1994.

147. Проспект фирмы "Эланко". Новинка фирмы "Эланко" микотил 300 инъекционный.//М., Московское представительство ЭЛИЛИЛЛП и Эланко, АКАРРШ1.- N 9320883,1995. -2 С.

148. Радкевич Т.П., Падейская Е.Н., Першин Г.Н. Активность хиноксидина при экспериментальном менингите кроликов, вызванном синегнойной палочкой.// Фармакология и токсикология. 1968.- N 3,- 299-305.

149. Рудзит Э.А., Беспалов A.M. и др. Изучение закономерностей циркуляции хиноксидина и диоксидина в организме крыс и людей.// Новые антибактериальные препараты. М.- Медицина. - 1974.-С. 9-10.

150. Рудзит Э.А., Беспалов A.M., Тагиров Р.Ф. Изучение биотрансформации хиноксидина и диоксидина в организме крыс и людей.// Фармакология и токсикология.-1974.- T.37.-N 4.- С.472-474.

151. Рудзит Э.А., Ермаченко В.А., Куцемако Р.Т. Действие диоксидина на мембранный аппарат бактериальной клетки.// Прикладная биохимия и микробиология. Т. 19.- 1983.- вып. 5- С. 603-609.

152. Рудзит Э.А., Лисица Л.И., Тагиров Р.Ф. О кинетике бактериостатических титров хиноксидина и диоксидина в крови и моче крыс и людей.// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1973.- N 6.- 112115.

153. Сазыкин Ю.О. и др. Механизмы резистентности к макролидам у их продуцентов и эубактерий // Антибиотики и химиотерапия. 1998,43, 8: 36-40.

154. Светоч Э.А., Жунусов М.К. Множественная лекарственная устойчивость бактерий и пути рационального применения антибиотиков в ветеринарной практике // Вестник сельскохозяйственной науки Казахстана 1975. - № 4. -с. 74-77.

155. Селиванова А.С., Бирюкова Н.П., Аугутавичус З.Ю., Каженяускас Э.В., Антанавичус А.И. Изучение токсичности байонокса.// Ветеринария. -1987.-N5.-С. 63-64.

156. Соколова Т.Б., Куничан А.Ю., Мотокина Г.И. Пути повышения эффективности лечения больных туберкулезом. Практ. врач 1997, 2:9: 24-25.

157. Сотскова И.В., Лисица Л.И. и др. Некоторые аспекты влияния хинокси-дина и диоксидина на макроорганизм в эксперименте.//Новые антибактериальные препараты. -М.-Медицина.-1974.-С.56-57.

158. Старков М.В., Лисица Л.И. Рудзит Э.А. Патоморфологическая оценка химиотерапевитического действия хиноксидина и диоксидина при экспериментальном пиелонефрите у крыс.// Фармакология и токсикология.-1974.-N1.-С. 73-76.

159. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. Л.: Медицина, 1977. - С.61-123.

160. Тилга В., Тедер М. Об этиологии заболеваний дыхательных органов телят на крупных фермах /Теоретические и практические вопросы ветеринарии. Тарту. - 1974. - С.95-98.

161. Титова А.И. Лечение дифтерии у дифтерийного бактерионосительства некоторыми химиотерапевтическими препаратами и антибиотиками.// Докт. дисс. 1952.

162. Тришкина Е.Т. Чувствительность к антибиотикам возбудителей бактериальных инфекций /Труды ВИЭВ. М. - 1975. - т.43. - С.147-161.

163. Туманова Е.И., Сигидин Я.А. Применение тиоглобулина при диспепсии телят // Патология органов дыхания и пищеварения с-х животных. М., 1983. С.30-32.

164. Фадеева Н.И., Падейская Е.Н., Дегтярева И.Н., Першин Г.Н. Влияние производных ди-Ы-окиси хиноксалина на ДНКазу и плазмокоагулазу золотистого стафилококка.// Фармакология и токсикология.-1978.-N 5.- С. 613-618.

165. Фадеева Н.И., Падейская Е.Н., Прохоров В.Я. и др. Вопросы механизма антибактериального действия диоксидина.// Антибактериальные препараты. Сб. науч. трудов ВНИХФИ.- М.- 1984.-С. 27-35.

166. Фадеева Н.И., Герасина С.Ф., Дегтярева И.Н., Рябоконь Н.А., Камзолова С.Г., Першин Г.Н. Изменение активности ферментов при действии диоксидина и флоренталя. // Химико-фармацевтический журнал. 1980,- N 10.- С.11-14.

167. Фонштейн JI.M., Ревазова Ю.А., Золотарева Г.Н. и др. Изучение мутагенной активности диоксидина.// Генетика. 1978.-N 5.- С.900-908.

168. Фрейдович А.И. Опыт клинического применения хиноксидина и диоксидина.// Новые антибактериальные препараты .-М.- Медицина, 1974,- С. 18-19.

169. Хантимер Э.И. Изучение комбинированного действия диоксидина с другими антибактериальными препаратами в отношении эффективности лекарственных средств. М,-1981.- ч. 3. С. 81-82.

170. Хантимер Э.И. Изучение комбинированного действия диоксидина с другими антибактериальными препаратами в отношении синегнойной и кишечной палочек /Актуальные проблемы оценки эффективности лекарственных средств. М. -1981. - ч. 111. - С.81-82.

171. Хусейн Мохамед А.Р. Изучение острой и хронической токсичности диоксидина для перепелят // Труды MB А им. К.И. Скрябина. М. - 1986.

172. Хусейн Мохамед А.Р. Лечебно-профилактическое применение диоксидина при экспериментальном сальмонеллезе перепелов // Автореф. дисс. канд. вет. наук. М. - 1987.

173. Цырульникова Л.Г. Синтез, свойства и реакционная способность N-окисей 2-й 2,3-замещенных хиноксалина.//Канд. дисс. М., 1965.

174. Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Вишкер А.С. Лекарственные средства в ветеринарии. М.: Колос, 1977. - с.290-345.

175. Черномордик А.Б. Производные 8-оксихинолина, как химиотерапевти-ческие средства широкого спектра действия // Клиническая медицина. -1984. -№ 2. С.133-136.

176. Черномордик А.Б. Рациональное применение антибиотиков. Киев: Здоровья, 1973. - 332 с.

177. Черномордик А.Б. Справочник по применению антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов. Киев: Вища школа, 1977. - С.9-48.

178. Шафран P.O. Влияние противомаститного препарата фуринала на организм здоровых и больных маститом коров.// Ветеринарная фармакопрофи-лактика, фармакотерапия и биофармация.-Рига.-С. 44-51.

179. Шашкина Л.Ф, Иванова В.М., Лаврик О.И. Изучение канцерогенной активности диоксидина.// Шуклин В.П. Фармако-токсикологические свойства препарата Эридин. // Дисс.канд.вет.наук, 1997.

180. Шашкина Л.Ф., Иванова В.М., Лаврик О.И. Изучение канцерогенной активности диоксидина. Фармакология и токсикология, №1, 1985, с. 77-80.

181. Шуклин В.П. Фармако-токсикологические свойства препарата эридин. // Дисс. канд. вет. наук, 1997.

182. Яковлев В.П. Антибиктериальные препараты. Рус.мед.журн. 1997, 5: 21: 1405-1413.

183. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология и терапия. 1994. 2: 53-58.

184. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия, 1999,44,12: 27-30.

185. Anderson E.S. The problem and amplication of chloramphenicol resistance in the typhoid bacillus // J. Hyg. 1975. - V.74. - P.289-299.

186. Anderson N, Doane F. // Canad.J.Microdiol. 1972. - 18. - P.229-231.

187. Anderson R, Joone G, Van Rensburg E.J. J Antimicrob Chemother 1988; 22; 923-933.

188. Andriole V.T. The guinolones. San Diego 1998: 229-246.

189. ANON .: Bayo-n-ox, фирменная документация, Bayer AG, 1976, p. 50

190. ANON.: Bayo-n-ox, Growth promoter for piga, Technical Bulletin, 1978, p. 50.

191. Arata et al Chemotherapy (Tokyo) 1986, 34,1272-1305.

192. Arthur M, Andremont A, Courvalin P. Antimicrob Agents Chemother. 1987; 31:404-409.

193. Arthur M, Molinas C, Dutka-Malen S., Courvorlin P. Gene 1991; 103: 133134.

194. Baba S. Jn Ciprofloxacin a new 4-quinolone. Proc of a workshop 14 th Jntern. Congr. Ghemother. Kyoto. 1985, 71-79.

195. Banerntein A, Jungwirth R. In vitro activity of neropenem, inipenem the penem HRE 664 and ceftazidime aqainst clinicalisolates from west Germany. Ibid 73-84.

196. Barradell L.B, Bruscou H.M., Cefepine. A revecw of its antibacterial activi ty, pharmacoki netic propertiec and therapeutic ase. Drugs 1994; 47: 471-505.

197. Barrett J.F., Hoch J.A.Two-component signal transduction as a targer for microbial anti-infective therapy. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42:29-36.

198. Bartos J. et.al, Veter Med, 1975, -2-2, -p 91-99.

199. Bauer W, Fiebigir K, Praxiser-fahrungen mit Vetoprin-120 bei lakteriellen Erkrankungen von saug.- ung Absatzterkeln Fierarzte. Umsch, 1973, -28-10. -P.514-520.

200. Bax R.P., Bastain W.F. et al The pharmacokinetics in volunteens of sm -73 38 a new, broad spedrum, DPH stable, carbapenem in voeunteers. Antimicrob Chemother 1989; 9: 24; suppe A: 311-20.

201. Bayo-n-ox, Crowt promotor for pigs sate for man and anjmal E 9-77/21697

202. Benveniste R, T.Davis. Mechanism of antibiotic resistence in bacteria // Ami. Rev. Bichem. 1973. - V.42. - P.471-507.

203. Benveniste R, Davies J. Proc Natl Acad USA 1973; 70: 2276-2280.

204. Benveniste R., Davis J. Mechanism of antibiotic resistence in bacteria // Ann. Rev.Bichem. 1973. - V.42. - P.471-507.

205. Berschauer F., Ehrensvard, Ch. Menke: Zur Wirsamkeit von Olaquindox und Chlortetraziklin in der Ferkelaufzucht. Zeitschr. f. Tier physiol., Tierernahr. u. Futtermittelkae 41, 1979, стр. 280-292.

206. Bestedt H.et.al.Erfahrungsbericht uber den Einsats de Langzlitsulfonations Kelfizin bei an verschiedenen Infektionen erkankten landwirschatilichen nutz-tieren Vmsch., 1974 -29-12-p 681-682.

207. Biol.chem.zivocisne Virobi-Veter,1980,18,4,319-331. Pouziti biospecifickeho sensoru к rychlemu stanoveni L-Lysinu v krmivech P.Vichele, B.Rittich, L.M.Acholam.

208. Blahova J., Kremery V, Krolikova. In vitro activity of cefepime against mut-tiresistant nosocomial gramnegative bacteria (Abstract P 692) 8 Eur Congr. Clin. Microbiol. Jnfect Dis Zausanne, 1997,165.

209. Bolanowska W., Gessner T. Drug interaction ibchibition of acetaminophen glucoronidation ny drugs // J.Pharmacol. Exp. Ther. 1978. - V.206- N 1. -P.233-236.

210. Bourdon D., Bar I.: Efficacite d un nouveau de croissanke olaquindox chez le pore a engrais de 20-100 kg de poids vif. Rec. Med. Vet. 11, 1979, стр. 873885.

211. Bouza E., Dios-Zopes M.D., De Qui ros J et al. Amer. J. Med. 1989, 87. -Suppe SA, 228-231.

212. Bryskier, C.Agouridaus, J.G. Gasc. Classi sicoltion of macrolide antibiotics. Bryskier A.J., Butzler J.P. Neu H.S., Tulkens P.V. eds In: Makorolides. Chemistry, Pharmacology and clinic Uses. Paris. 1993, 5-66

213. Bywater R.I. Pathogenesis and treatment of Exchericqia coli infectijns in cawer I.S. Afr Veter, Assn. 1976. - 47. - 3. - R. 193-195.

214. Caines R., Edwards J.Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.

215. Camha В., Nedeljkovic W., Kordic B. Eficasnost preparate MIX-9 b iskoren-jivanjn krvavog proliva kod svinija, povecavanju prirata i boljoj konverziji hrane za vrenn tova // Veter. Glasnir, 1973. 27. - 8. - P.594-604.

216. Carbon C. Rubinstein. Sparflocin monograpn. Adis in temabional., Chester, Englang 1994; 23-27

217. Carlier M.B., Lenebergh A., Tulkens R.H. Cellular uptake and subcellular distribution of roxithromycin and erythromycin in phagocyte cell. J. Antimicrob Chemother 1987; 20; Suppl B: 47-56.

218. Chakrabarty A.N., Dastidar S.G. Ind J Exp Biol 1990; 28: 58-62.

219. Chalk B. Dischteria porcina: morlifena, diezmalas rianas // Agr de las Amer, 1976.-25.-4.-30.-33.-P.60.

220. Chang W.H., Carter G.R. Multiple drug resistenelin Pasteurella miltocida and Pasteurellf haemolytica from cattle and swine // JAVMA. 1976. - V. 169. - N 7. - P.710-712.

221. Cjetchole C.R., Wisek, D.T. Hornber in vitro activity of L-627, a new carbap-enem. Antimicrob kgents Chemother 1992: 9: 36:1928-94.

222. Clapper W.E., Secrest R.P., January H.L. Clinicoil results and resistence of organi snis remaini at ter trea thent with erytyromycin / Antibiotic Annual. -1956-57.-P.616

223. Cold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335:1445-1453.

224. Cook. Successtul treatment of an Out calues Using spextinomycin // Veter. Rec., 1973.-93 -3. 80 p

225. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al J Hosp Infect 1992; 22: 197205.

226. Crandi Industrie zootechniche, 1973, -p 23.

227. Dalhoff A. Jn vitro activities of quinolonees. Exp. Opin Jnvest Drugs, 1999, 8,2, 123-137.

228. Dever C.A, Dermody T.S. Arch Interh Med 1991; 151: 886-895.

229. Doern G.V., Brueggemann A., Helley H.P.J., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208-1213.

230. Doyle D., VcDowall K.J., Butber M.J., Hunter L.S. Mol Microbiol. 1991; 5: 2923-2933.

231. Edwards J.A. Turner P.J., Wanngr C. et al In vitro antibouterial activity of sm-7338, a car bapenem antibiotic with stability to dehy dropepti dase. J Antimicrob Chemother 1989; 2:33: 215-22.

232. End R.M. Podberg F.T. S V Smitn et al. Bacteriudal effecbs of antibiotics on siowly growing and nongrowing bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1991; 9:35: 1824-8.

233. Engel H.W.R., Socderman N., Rpst A.A. Transtarability of macrolide, lin-canycin and streptogramin resistence, between group А, В and staphi Cococcus aureus // J. Bacterid. 1980. V. 142. - P.407-413.

234. Eron L.J. Amer J. Med 1987; 82: Suppl 5A: 224-226.

235. Ferrara A., Grassi G., Grassi F.A. et al Batrericidal activity of meropenem aud interacfions with other autibiotics. J Antimicrob chemoher 1989; 9:24: Suppl A: 239-50.

236. Forfar J.D., Keay A.J., Vaccabe A.F. et al., Liberal bse of antibiotics and its effect in neonatal Staphylococcal infection, with particular reference to erythromycin // Lancet. 1966. - V.2. - P.295-300.

237. Francis J., Landguist J.K., Levi A.A., Silk J.A., Top J.M.//Biochem J., 1956-Vol.63-p.455

238. Frisk A.R. Acta med scan.l946.Yol.l25-p 487

239. Fryc J. Doswiadezenia Klinika nad Lactosowaniem leszniczymprepata tu-lavit-sulfa.//nososci. Veter., 1975-5-l-p.77-82.

240. Gannes R., Edwardls J. Infect control Epid 1996; 17: Suppl: 18.

241. Geisel 0., Matzke P.,Durchsallerkrankungen bei Mastschweinen, ihre Pro-phylaxe und Behandlung sowei die morphologischen butunde am Darm nach der Schlachtung.//Tierarzte. Umsch, 1972-27.,-4-p-162-167.

242. Glawischning E. et al Therapiewersuche mit Trivetrin bei Durehfaller -Krankounden von Ferkein und Kalbern // Wien Tierar Zt. Mschr. 1972. - 59 -3. P.108-111.

243. Gold H.S., Moellering H.S. New Engl J. Med 1996, 336, 1445-1453.

244. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.

245. Gould J.c. Eryhromycin end resistance transfer factors in the intestinal tract / Drug-Inactivating Enzymes and Antibiotic resistance. New York, Springer -Verlag, 1975. -P.259-263.

246. Gourd M. Do we nucol sourth generation cephalosporins clin microbiol infect 1999; 5: suppl 1: S1-S5.

247. Grassy G.G. Clinical aspects of the relationship between antibiotic use and resistence // J.Antimicrob. Chemother. 1977. - V.3. - P.77-84.

248. Griffin R. Terapeutic and prophylactic activity of dimetridazole against experimentally -transmitted swine disentery.//Veter. Poll.-l972-91-15-p 349-353.

249. Gropp J., Stechele M.: The eaafec of olaquindox on growth rate and health status of veal calves. Conference on feed additives, 6-10, July, 1981, Будапешт.

250. Grossman RF. The role of fluoroguinolones in respiratory traet infections. J. Antimicrob Chemother 1997, 40, Suppi A, 59-62.

251. Gualio G., Morganti L. Attivita della 5-nitro-8-idrossichinolind nella terapia di alcine infezini aviari. Nuova Veter., 1968, 44, 2: 111-116.

252. Guay D.R.P. Quinolones Antimicrobial therapy in the lederly patient. New York 1994:237-310.

253. Gultoile et al Nate Acad Sci USA 1991; 88: 8553-8557.

254. Gupta D.P., Howdhury C.S.P. In vitro sensitivity of salmonellf straine from isolated from meet // Indian J. animal health. 1976. - v. 15. - N 1. - P.31-32.

255. Harenza Т., Jablonski E.: Биологическая эффективность Bayo-n-ox, Мека-докса и премикса ln-бацитрацина, сульфаметазина и нитрофуразона. Биол. хем. ветер, 15,1979. 509-514.

256. Haria М. Lamb Н.М. Trovafloxacin Drugs, 1997, 54,435-445.

257. Heinzel P., Werbitzky C., distler J., Piepersberg W. Arch Microbiol 1988; 150: 184-193.

258. Herrman H. Bayo-n-ox new growt promotoren from //Veterinary Medikal Review, 1978-l-p-93-100, p-462-778/842621.

259. Hobau D.J., Jones, Yamane N et al In vitro activit of three carbapenem antibiotics. Comparative studies with biapenem (1-627) mipenem, and meropenem against aerobic patnogens isolated word-wide. Diagor Microbiol infect. Dis 1993; 11-12: 1:294-305.

260. Hoopen D.S., Wolfson J.S. Quinolones Antimicroliol Agents. 2 ed Washihgton, 1993, 549.

261. Hoppe J.E. Monftsschr Kinderneilk 1995; 143: 108-113.

262. Hughes V.M., DattaN. Nature 1983; 302: P.725-726.

263. Hurst E.W., Landguist J.K., Melvin P.A., Peters I.M., et al., //Brit. I. Pharmacol and Chemotherapy, 1953. V0I.-8. p.227.

264. Janetcchke P. Kielstein Moglichkeitenzur Diadnostic und Berampfimg der shweibedysenterie // Mh Veter Med., 1976. 31. - 19. - P.721-726.

265. Jiwain H.M. // J. Chem.soc., 1943.- 1, P.322.

266. Jland C.N. //Natur. 1948. Vol. 161. P.1010.

267. Jiwain H.Mc. //J.Chem. Soc., 1943,-1, p.322.

268. Jiwain H.Mc.// J.Chem.Soc., 1956,-7, p.2052.

269. Jones R.N, Barry A.L, Thornsberry C. In vitro studies of meropenem. J Antimicrob chemotyer 1989; 9: 24: Suppe A: 9-29.

270. Jones W.R, Landguist J.K, Stewart J. F. //Brit. J .Pharmacol and Chemotherapy, 1953, Vol.- 8 p.286.

271. Jorgensen S.H, Maher P.A, Yjwell A.W. Activity of anew carbapencm auti-biotic, meropenem, egainst haemophiius influenzae strains witn beta-lactamase and non-enzymemediatcol resistance to anipicillin. Antimicrob Agents Chemother 1991; 3: 35: 600-2.

272. Kammimiea S, WeisblumB.J. Bact 1988; 170: 1800-1801.

273. Katsaonis A, Yannakopoulos A, Kaldis C.: Effect of Olaquindox on broilers performance. Conference on feed additives, 6-10. July, 1981, Будапешт.

274. Kayser F.H, Morenzoni G, Strassl A. et al Activity of meropenem, against positivebouteria Ibid 101-12.

275. Kirschgessner M., Roth F.X.: Olaquindox- ein neuer Wachstumprototor in der Tiernahrung. III. Zur Winksamkeit in der Kalbermast. Tierphysiol., Tierernah-rung und Futtermittelkae 38,1977, стр. 23-28.

276. Klugman KR. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.

277. Kolouch F., Vanova 1., Sevcik B, Strokova J, Ucinek cyadoxy na, craviditi prasnic, embrionalnia pastnatalni vyvoj jejich selat.// Biol. Chem. Zivocisyroby-Veter. 1987. R 23. cb.s.537-546-Riblioig,s.542

278. Korran S., Karran S.E, Brought et al 17th Jntern. Congr chemother Berlin 1991, Abstr 773.

279. Kudon Antiiflammatory immunomodulatory properties of rozi thromycin Chlamydia hneumonial respiratory disease. Abstracts from a special Sci workshop. Berlin, 21 sepptember 1997.

280. Kujath P, Amer J. Med 1989,87 Suppl SA 255-257.

281. Kujatne, Maeller G Jn Ciprofloxacin in clinical practice: new light on estabei-shes and emerging uses H.Gode ed Berlin 1990,115-120.

282. Mader H., Tachirch H.: Yieda encreasing efiiects of tylosin and olaquindox premixes in pig fattening. Conference of feed additives, 6-10 July, 1981, Будапешт

283. Marshall V.P., Ciandella J.L., Baczynskyj L.et al Ibid 1989; 42: 132-134.

284. Martin J.E., Liras P. Ann Ren Microbiol 1989; 43: 173-206.

285. Marton A., Gulias M., Munoz R., Tomasz A.J. Infect Dis 1991; 163: 542-548.

286. Matrka M., Andrysova О.: Токсикологическое исследование олаквиндок-ca. Исследов. институт органических синтезов, токсикол. отделение, Роси-це над Лабем., 1971. (На чешс.)

287. Mazurczak L. Ptowe kierunki w sultamidoterapiiw lecznictwil vteryinum // Nowosci veter, 1975. 5. - 2. - P. 139-147.

288. Meyer A.H., Bril-Bazun C,m Mattie H., Van den Broek P.J. Ibid 1993; 37: 11:2318-2322.

289. Meyer K.S., Urban C.,EaganJ.A. et al Ann Intern Med 1993; 119:353-358.

290. Meyer R. Padiotr Prax 1994; 46: 739-750.

291. Mitsuchashi S., Oshima H., Inoue M. et al Resistance to macrolide antibiotics and lincomycin in St. aureus. Drug Action and Drug resis tance in Bacteria I.Macrolide antibiotics and lincomycin. Baltimore, Universiny Park Press. -1971. -P.23-40.

292. Moellering R.S.J. Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.

293. Moreira b.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648.

294. Neu H.C. Science 1992; 257:1064-1073.

295. Neu H.C., Lowell S.V., Zinner S.H. The Ivew Macrolides, Azalides and Step-togramins. Pharmacol Clin Appl. Eds New York; Basel, Hohg Kong. 1992. -P.220.

296. Ngian M.F., Nah K.C., Thiruchelvam S.: An evaluation of feed additives (Zinc-bacitracin, olaquindox, flavomycin, nitrovin and oxytetracycline) for broiler production. Singapore, V. Pri. Ind. 7(2): 62-68, 1979.

297. Novacek L., Lojka J., Soska J.: Достижения в органической и фармацевтической химии. Либлице, октябрь, 1979 (на чешек, яз.)

298. Overgoor G.M.A. Resistentieproblemen // Tijdsehr. Diergeneeskunde. 1975. - v.100. - N 5. - S.270-273.

299. Pfirter H.P., Halter T.M., Jucker H., Bickel H.: Aufzucht und Stoffwech-selversuchen mit Bayo-n-ox an wachsenden Schweinen. // Tierphysiologi, Tierernarg. u. Futtermittelkde 40, 1978, c.191-203.

300. Pfirter M.P. et al Aufzucht und stoffwech selversuchen nut Bayo-n-ox an wachscnden schweinen //Tierphysiologi, Tierernarg u Futtermittelkde 40, 1978, c.191-203.

301. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.

302. Рое E. et.al. Antibiotics for swine the sears continues - Nebraska College of exiesion circular 1983,-83-219,- 15-17.P.20330.

303. Pohl P., Lintermans P., van Robayes G. Heterogeneite des resistance aux an-tibiotigues des enterobacterits du veau atteint de collibacillese intestinale // Ann.Med.Veter. 1982. - T.126. - N 3. - S.245-248.

304. Polasek L., Pokorny M., Bayer В., Sevcik В., Teinora F. Growt-promoting Efficiencyolf- Olaquindox in feed additives, -6-10, Iuly, 1981, Будапешт, p 55.

305. Polasek L., Bauer В., Sevcik В., Teinora J., Pokorny M Growth-promoting Efficiency of Olaquindox in piglets, pigs and calves. Conference on feed additives, 6-10, July, 1981, Будапешт.

306. Polasek L., Bayer В., Teinora J., Pokorni M. Проверка не антибиотического стимулятора роста олаквиндокса при выращивании поросят и телят.// Buol. Веш., 161980, -4-р.305-318.

307. Powell М., Seefulsingh P., Williams J.D. In vitro suscepf x bility of Haemo-phi lus inf luenza tomeropenem compared with inu penem, five other beta-lactanis, chlorapphenicol and ciprotloxacin. J Antimicrob chemother 1989, 24: Suppl A: 175-81.

308. Prpuntean G., Ghergariu S., Melian E., Viorica M., Cimpean S., Szabo G.Efficiento bioctimulatore a preparatutui Olaqindox /J.C.C.F./ la purceii sug-ari.// Inst.agron.Clui-Napoca. Fac de agronomie, 1997, 12, 107-110.

309. Rainier R.et. al.Evaluation of carbadox for prophylaxis and treatment of induced swine dysentery.-J.of.Am.Vet.Med.Ass., 1973,-p.l63.

310. Reish O., Ashkenazi S., Naor N.et.al Ibid / 1993; 25: 287-294.

311. Rosal L.D., Magana S.P., Kiosvelosso A. et al In ciprot lozacin a new 4-quinolon. Proc Workshop 14 th Intern congor che mother. Kyoto, 1985; 31: 805807.

312. Roth F.X., Kirchgessner M.: Zur nutritiven Wirkung von Olaquindox bei Mestsschweinen und Broilern, Zuchtungskunde 49,1977, стр. 66-74.

313. Sarubbi F., Franzus В., Verghese A. Eur. J. Clin. Microbiol Jnfect Dis 1992, 1,11,65-8.

314. Schito G.C., Chezzi C., Rav C., Zzola et al In vitro fctivity of meropenem against clinical isolat es in amulticentre study in Italy. J. Antimicrob chemaher 1989; a: 24: Suppl A: 57-72.

315. Schneider D., Bronsc G.K. Olaquindox-ein neuer Wachsttumspromotor in der Tieremahrung . Zur Wirksamkeit in der Schweinemacht. Licemahrg u Fut-termitte kdl 38,1977, p.120-125.

316. Schneider D., Bronsc G.K., Richter L.: Olaquindox- ein neuer wachstum-spromotor in der Tierernahrung. Zur Wirksamkeit in der Schweinemast. Z. Tier-physiol., Tieerernahrg. U. Fttermittelkde 36,1976, стр. 241-249.

317. Schobisch-E.Chlorquinaldol (D.C J.) -ein viel seitigen Chemotherapeutikum fur die Veterinarpreparat. Wien tierarzte. Mschz, 1969,-59, 6:252-254.

318. Sestakova I., Skarka P., Manousek О.: Определение остатков карбадокса и его метаболитов в органах и мыш. ткани телят. Биол. хем. вет. 16, 1980, стр. 29-32 (на чешском языке).

319. Sevcik В., Strakova J., Drovak М., Nastuneak J.: Субхроническая токсичность чехолс. олаквиндокса у свиней. Биол. хем. вет., 1982 (на чешском языке).

320. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clim North Am 1995; 42: 703-716.

321. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M.et al J Infet Dis 1995; 172: 9931000.

322. Silver L.L., BostianK.A. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 377-383.

323. Simmons J. Schweine Dysenterie - Veter.- med. Nachrichten 1972,1 p - 8492.

324. SirotD., De Champs C., Chanal С et al Ibid 1991; 35: 1576-1581.

325. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268: 2563-2564.

326. Spring W.G. Das Weseb der extrachromuolen Resistenz // Tierartich Umsch. -1975. v.30. - N 12. - P.591-598.

327. Sumita Y., Inoue M., Mitsuhashi S. In vitro antibacterial activity and beta-lactamase sta bility of the new xarbapenem sm 7338. Eur J Clin mierobiol 1989; 10: 8:908-16.

328. Teinora J., Polasek L., Bauer В., Sevcik В., Kaplan R., Pokorni M., Blazek. Проверка эффективности и безвредности чехословацкого олаквиндокса при выращивании поросят и при предварительном откорме свиней., 1981, 141.

329. The Qni nolones / Ed Andrioll V.T. 2 ed London New Jork, 1998,441.

330. Tiden A. Bayo-n-ox as a growt promotor for growing and tatening pigs.//Acta Adric.Scand 1977.,- 27- p.229-232

331. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.

332. Valanis G.T, Pankey G.A, Kather H.P. et al Ibud Suppl 4A: 230-232.

333. Viches C, Fernandez C, Salas J.A. J Bact 1992; 174: 161-165.

334. Visek W.G. A discussion of microbial influence u pon animal growt.Proc.Symp. on use of Drugs in animal Feeds. Natl.Acad.Scip, s.135-149, 1970.

335. Visser M.K. Im Holpelman, H. Beumer et al comparative in vitro antibacterial activity of the new carbapenem (SM-7338). Eur j clin Microbiol Intect Dis 1989; 12: 8: 1061-4.

336. Voss A, Milatovic D, Wallrauch-Schwarz C.et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

337. Voutsinas D, Mavroudis T. et al In vitro activity of meropenem, a new carbapenem, againts multiresistant. Pseudomonas aeruginosa compared with that of ofher antipseudomonal autinucrobials J. Antimicrob Chemother 1989; 9: 24: SupplA: 143-7.

338. Wadworth A.N, Goo K.L. Lomefloxacin A review of its antimiorobial dctiv-ity, pnarmacokinetic properties and thera peutec use Drugs, 1991, 42, 10181060.

339. Wagstaff A.J, Baelour J.A. Grepafloxaxi n Drugs 1997; 53: 817-824.

340. Wakabayashi E, Mitsuhashi S. In vitro antibacterial activity of gatifloxacin, a novel 6-fluoro-8-metoxy qrunolone. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 594-601.

341. Webb V, Davies J. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:2379-2384.

342. White C.m. // Lancet. 1963. - 1. - P.969-971.

343. Wiedling S.//Acta patnol. et microbiol. Scand 1945. Vol. 22, p. 379.

344. Wildemanm B, Zuhlstorf N. Antibacterial proieties of meropenem towards clinical isolales bera-lactamase prochicers and ladkratory mutants. 5 bid 197205.

345. Wiley P.F., Baczynskyj L., DolakL.A. et al J Antibiot 1987; 40:195-201.

346. Wilson A.P.R., Grumberg R.W. Ciprofloxacin. 10 ylars of clinical experience. Maxim. Med. 1997, 275.

347. Wilson M., Pol E., Thomson R.G. Chlg mydia pneumonia of calves // Res.vet.sci 1968. - V. 9. - P.467-473.

348. Wisa R. A review of the clinical pharmacology of moxiffloxacin a new met-noxyquionolone and its potential relatow to therarapentic ofucucy clin Drug Jnvest 1999, 17, 5, 365-385.

349. Wisl R., Ashby J.P., Andrews J.M. The antibacterial activity of meropenomin combination with genlamicin or vancomycin J Antimicrob cht mother 1989; 9: 24: Suppl A: 233-8.

350. Yeo S.F., Livermoge D.M. Cowparabive in vitro artivity of biapcnem and of-ner carbapenems against Hacmopni lus intluenzae igolates with known resistance mechanisms to ampicillin J Antimicrob Chemother 1994; 4: 861-5.

351. Zaws A., Page M. The chemistry and st ructureactivity relationships of с 3 duaternavy amnomum cephemi antibiotics J. Chemother 1996; 8: Suppl 2: 7-2.289