Изучение и моделирование синтаз оксида азота и цикла оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Попова Наталия Алексеевна

• Попова Наталия Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Попова Наталия Алексеевна

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Цели и задачи

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Степень достоверности и апробация работы

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Структура и объём работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные представления о цикле N0

КО-синтазные системы

Нитритредуктазная система

Переносчики и мишени для NO и его метаболитов, влияющие на локальную

концентрацию метаболитов NO в тканях

Компенсаторно-приспособительные изменения в метаболизме NO при гипоксии, окислительном стрессе, изменении температуры, доли гидрофобной

фазы (обезвоживании), воспалении и т.д

Гипоксия

Окислительный стресс

Процессы воспаления

Экзогенные источники нитратов и субстратов для синтеза NO, обратимое и

необратимое расходование компонентов цикла NO

Взаимосвязь со смежными циклами (дыхательная цепь митохондрий, цикл

трикарбоновых кислот, цикл мочевины)

Общая схема синтеза, расходования и основных метаболических путей NO и

его метаболитов

Анализ противоречивости накопленных к настоящему моменту фактических

данных по физиологическим эффектам оксида азота

Влияние NO на вазодилатацию и вазоконстрикцию

Влияние N0 на перекисное окисление липидов (ПОЛ) в мембранах клеток и

липопротеинах сыворотки

Влияние N0 на апоптоз

Анализ данных клинических исследований корреляции концентраций NO с

различными патологиями

Изменения концентраций NO при бронхиальной астме (БА)

NO, как диагностический критерий при ХОБЛ

NO в диагностике легочной гипертензии, идиопатического фиброзирующего

альвеолита (ИФА) и МВ (муковисцидоза)

N0 в диагностике не бронхо-легочных заболеваний

Сравнение диагностической значимости корреляций комплексов NO и его

метаболитов с изолированным NO

Литературные данные о попытках моделирования различных блоков цикла NO

и его метаболитов

ГЛАВА 2. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЦИКЛА N0

Формулировка целей моделирования цикла N0

Переменные состояния системы (метаболиты, кофакторы и субстраты цикла) 42 Параметры, значимо влияющие на константы скоростей протекающих реакций

Параметры, значимость влияния которых на константы скоростей протекающих

реакций сложно оценить и которыми можно пренебречь в рамках

разрабатываемой модели

Выделяемые функциональные блоки

ФОРМИРОВАНИЕ СТРУКТУРНОЙ СХЕМЫ NO-СИНТАЗ В НОРМЕ И ПРИ

РЯДЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Анализ и формализация теоретической информации о работе NOSs

Регуляторные функции кальмодулина (САМ) и Ca2+

Регуляторные функции аутоингибиторной вставки (AI)

Регуляторные функции С-концевого хвоста (C-tail)

Особенности формирования конечных продуктов катализа NOS

Роль тетрагидробиоптерина (BH4) в каталитическом цикле NOS

Формирование структурной схемы модели NOS

Последовательность этапов каталитического цикла

Функционирование цикла при распространенных патологических состояниях

Кинетические стадии реакции катализа NOS

Система уравнений, описывающих цикл катализа

ГЛАВА 3. ФОРМИРОВАНИЕ СТРУКТУРНОЙ МОДЕЛИ

ЦИКЛА NO

Формирование пула соединений с EDRF-подобной активностью

Структурная модель цикла NO

Описание основных блоков, входящих в модель

Система уравнений, описывающих цикл NO

ГЛАВА 4. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РАЗРАБОТАННЫХ

СТРУКТУРНЫХ МОДЕЛЕЙ

Экспериментальные данные, противоречащие общепринятым представлениям о

биологической роли NO

Применение разработанных структурных моделей для объяснения

антиатерогенных и антиоксидантных свойств L-аргинина

Использование структурных моделей для анализа механизмов действия

интервальной гипоксической тренировки (ИГТ) при бронхиальной астме

Использование структурных моделей NOS и цикла NO для выявления механизмов взаимосвязи нитрозивного и оксидативного стресса при

бронхиальной астме легкого течения в стадии обострения

Выводы по главе

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение и моделирование синтаз оксида азота и цикла оксида азота»

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Оксид азота (NO) участвует в регуляции большого количества физиологических и патофизиологических процессов, играет важную роль в механизмах патогенеза многих социально значимых заболеваний респираторного тракта и патофизиологических процессов легких. Кроме того, оксид азота рассматривается, как важнейший маркер функциональных изменений в норме и при патологических состояниях в различных системах: сердечно-сосудистой, респираторной, пищеварительной, иммунной, нервной и т.д. [1, 2, 3].

К настоящему моменту накоплен гигантский пул экспериментальных данных о биологической активности NO и его метаболитов. Однако, зачастую эти данные оказываются противоречивыми, а попытки найти диагностически значимые корреляции оксида азота с патофизиологическими изменениями далеки от ожидаемых эффективных результатов. NO изначально был идентифицирован, как сосудорасширяющий эндотелиальный фактор (Endothelium-derived relaxing factor, EDRF) и, в подавляющем большинстве случаев, он прогнозируемо вызывает дилатацию [4, 5, 6]. Несмотря на это, в ряде ситуаций NO усиливает вазоконстрикцию, вызванную ангиотензином-2 [7], а также не приводит к уменьшению гипоксической вазоконстрикции в легких [8, 9]. Имеющиеся данные по влиянию оксида азота на атеросклеротические процессы, перекисное окисление липидов, апоптоз и др. зачастую не согласуются.

Для объяснения накопленных противоречий в экспериментальных данных и более эффективного использования маркеров NO в качестве диагностических критериев, необходимо глубокое понимание метаболизма оксида азота, взаимопревращений его метаболитов и моделирование цикла NO. Кроме того, это актуально для прогноза поведения системы при патофизиологических условиях, а, также, определения потенциальных мишеней для эффективного таргетного терапевтического воздействия.

На сегодняшний день описана единственная концептуальная модель цикла N0 [10] 1994 г. Однако, она дает лишь общее представление о метаболизме оксида азота без учета современных данных о концепции цикла эритроцитарного нитрозогемоглобина в крови, действия других веществ с ЕЭ^-подобной активностью и т.д. Также описана единственная модель катализа N0 в нейрональной N0-синтазе для случая профицита всех субстратов реакции и без учета лимитирующего скорость катализа процесса переноса электрона в редуктазном домене [11].

Формирование новых структурных моделей метаболизма оксида азота в целом и его N0-синтазной составляющей, учитывающих накопленную к настоящему моменту научную информацию и способных быть адаптированными к различным органам и системам организма, физиологическим и патофизиологическим процессам, открывает новые возможности для более глубокого понимания механизмов биологического действия N0, его использования в качестве диагностического маркера и повышения эффективности проводимой терапии.

Цели и задачи

Цель настоящей работы - разработка универсальных структурных моделей цикла N0, каталитического цикла N0-^^^ (N088), их применение для объяснения накопленных экспериментальных данных.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучение и формализация существующих данных о строении и функционировании N0-синтаз,

2. Формирование универсальной структурной модели N0-синтаз, анализ вариаций модели N0-синтаз для ряда патологических состояний,

3. Изучение и формализация существующих данных о нитрозивном метаболизме и цикле N0 в организме человека,

4. Формирование структурной модели цикла NO,

5. Применение разработанных моделей для интерпретации существующих противоречий в экспериментальных данных и механизмов развития респираторных патологий:

a. парадокс L-аргинина,

b. особенности механизмов влияния NO на вазоконстрикцию,

c. механизмы действия интервальной гипоксической тренировки при бронхиальной астме,

d. механизмы взаимосвязи оксидативного и нитрозивного стресса при бронхиальной астме легкого течения.

Научная новизна

Несмотря на огромное количество экспериментальных данных о биологической активности оксида азота, накопленных на сегодняшний день, зачастую они оказываются противоречивы и не удается обнаружить диагностически значимых корреляций уровня NO с патофизиологическими изменениями даже в случаях, когда известно, что оксид азота является одним из ключевых участников процесса. Разрешение указанных противоречий сдерживается недостаточным уровнем понимания структуры нитрозивного метаболизма в целом. При этом к настоящему моменту существует только общая концепция цикла NO 1990-х годов, не учитывающая ряда новых данных и дающая самое общее представление об основных участниках процесса и взаимосвязях между ними.

В работе впервые сформированы:

- трехтактная схема каталитического цикла NOS, универсальная для всех изоформ и ряда различных патофизиологических состояний, в том числе гипоксии и дефицита субстрата; составлена система кинетических уравнений, описывающих процесс катализа;

- гипотеза об алгоритме работы основного кофактора цикла катализа -тетрагидробиоптерина (BH4), которая позволила впервые выделить замкнутый цикл его последовательных реакций окисления- восстановления в составе цикла катализа NO;

- структурная модель цикла NO в целом, учитывающая известные к настоящему моменту данные о соединениях с EDRF-подобной активностью, концепцию циклических изменений концентраций нитрозо- и нитрозилгемоглобина в крови и др.; составлена система кинетических балансовых уравнений, описывающих цикл.

С использованием разработанных структурных моделей, впервые интерпретированы: парадокс L-аргинина; особенности механизмов влияния NO на легочную вазоконстрикцию; механизмы действия интервальной гипоксической тренировки при бронхиальной астме; механизмы взаимосвязи оксидативного и нитрозивного стресса при бронхиальной астме легкого течения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая ценность данной работы заключена в разработке универсальных структурных моделей катализа NOS, которые могут быть адаптированы к разным изоформам и патофизиологическим ситуациям, а также цикла NO в целом. Сформулированная гипотеза об алгоритме действия основного кофактора цикла катализа - тетрагидробиоптерина (BH4), позволила выделить замкнутый цикл его последовательных реакций окисления- восстановления в процессе синтеза NO. Практическая значимость работы заключается в демонстрации возможности использования разработанных структурных моделей для объяснения противоречивых экспериментальных данных: особенностей влияния NO на гипоксическую вазоконстрикцию легких; парадоксе L-аргинина. Разработанные модели способствуют более глубокому пониманию механизмов терапевтических воздействий, влияющих на нитрозивный метаболизм, что продемонстрировано на примере интервальной гипоксической тренировки при

бронхиальной астме, а также при анализе механизмов взаимосвязи нитрозивного и оксидативного стресса при обострении бронхиальной астмы. Использование разработанных моделей способствует оптимизации существующих и созданию новых терапевтических методов, влияющих на нитрозивный метаболизм, за счет более глубокого понимания механизмов и определения наиболее оптимальных мишеней и чувствительных точек для воздействия.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось на базе лаборатории клинической и экспериментальной биофизики ФГБУ НИИ Пульмонологии ФМБА России.

Определение NO в выдыхаемом воздухе проводилось при помощи прибора измерения оксида азота в выдыхаемом воздухе NO-breath, производства Bedfont Scientific Ltd, Великобритания. Сбор конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ) проводился с использованием конденсатора R-tube (США). Регистрация нитритов (NO2-), нитратов (NO3-) и их суммарной концентрации проводилась спектрофотометрически с использованием реактива Грисса. Интенсивность хемилюминесцентного ответа (ИХЛ) активированных фагоцитов крови измерялась по методике [12,13, 14] . Оценивались как люминол-зависимая, так и люцигенин-зависимая ХЛ. Определение ТБК-активных продуктов проводили спектрофотометрически по методу [15].

Для теоретической части работы проводился анализ данных голографическим методом с глубиной поиска 34 года (с 1990 по 2023 гг.). Для статистической обработки полученных данных использовались критерий достоверности Стьюдента (t), критерий Стъюдента для множественных сравнений с поправкой Бенферрони, U-Критерий Манна-Уитни. Анализ зависимостей проводился при с применением метода наименьших квадратов и коэффициентов корреляции. В качестве значимых рассматривались значения с p<0,05.

Степень достоверности и апробация работы

По результатам диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 6 статей (2 статьи - в журналах, индексируемых в Web of Science и Scopus, 4 - в журнале ВАК) и 29 тезисов в сборниках международных и национальных конгрессов.

Материалы научно-исследовательской работы были представлены и прошли апробацию на девяти российских конгрессах: XXV (2015) и XXVI (2016) Национальные конгрессы по болезням органов дыхания, Москва; XXVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2017, Санкт-Петербург; XXVIII (2018), XXIX (2019), XXX (2020), XXXI (2021), XXXII (2022), XXXIII (2023) Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, Москва.

Материалы научно-исследовательской работы были доложены на шести международных конгрессах Европейского Респираторного Общества: International Congress of the European Respiratory Society (ERS) - Нидерланды, Амстердам ERS 2015; Франция, Париж ERS 2018; Мадрид, Испания ERS 2019, Вена, Австрия ERS 2020, Барселона, Испания ERS 2021, а также на Breath Biopsy Conference 2022, Кембридж, 01-02 ноября.

Положения, выносимые на защиту

1. Сформированная трехтактная структурная модель каталитического цикла NOS с внутренним замкнутым циклом реакций кофактора BH4 непротиворечиво объясняет имеющуюся информацию о функционировании фермента при физиологических условиях и ряде патологических состояний, а также позволяет описать кинетику функционирования NOS.

2. Разработанная структурная модель цикла NO дает возможность описывать кинетику нитрозивного метаболизма в целом, с учетом пула веществ с EDRF-подобной активностью и современных данных о концепции цикла эритроцитарного нитрозогемоглобина в крови.

3. Разработанная структурная модель каталитического цикла NOS демонстрирует, что профицит L-аргинина защищает от перехода eNOS

в режим активной генерации O2'- и от депрессии ферментативного

синтеза NO при атеросклеротическом процессе.

4. Разработанные модели объясняют особенности влияния интервальной гипоксической тренировки (ИГТ) на цикл NO при бронхиальной астме (БА) легкого течения, а также, механизмы взаимосвязи нитрозивного и оксидативного стресса при обострении БА легкого течения.

Личный вклад автора

Постановка целей и задач диссертации выполнена автором совместно с научными руководителями. Анализ литературных данных, формализация процессов каталитического цикла NOS, цикла NO, формирование их структурных моделей и систем кинетических уравнений сделаны лично автором. Подготовка экспериментальных образцов, экспериментальная работа, подготовка материалов к публикации осуществлялась автором совместно с научным руководителем и соавторами опубликованных работ по теме диссертации. Обобщение полученных результатов, формулировка выводов и положений, выносимых на защиту, сделаны лично автором. Личный вклад автора также отражен в опубликованных работах по теме диссертации.

Структура и объём работы

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, 4-х глав, заключения, списка сокращений, и библиографии, включающей 222 наименования. Общий объём работы составляет 135 страниц, включая 3 таблицы и 14 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные представления о цикле NO

NO-синтазные системы

Синтаза оксида азота (NOS) представляет собой цитохром Р-450 подобный гемопротеин. Для нормального протекания каталитического цикла требуется несколько кофакторов: NADPH, FAD, FMN, тетрагидробиоптерин и кальмодулин [1, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22].

На сегодняшний день выделяются три изоформы NO-синтаз, кодируемые разными генами, которые отличаются распределением в клетках, особенностями активации и ингибирования, уровнем синтеза оксида азота [20, 23, 24] . NOS-1 - нейрональная (nNOS) или мозговая (bNOS), кальций зависимая; NOS-3 - эндотелиальная (eNOS), кальций зависимая. NOS-2 - индуцибельная (iNOS) или макрофагальная (mNOS), кальций-независимая.

NOS-1 и NOS-3 - являются конститутивными (cNOS), постоянно находятся в цитоплазме (то есть являются ингредиентными), зависят от концентрации кальция и кальмодулина, а также способствуют выделению небольшого количества NO на короткий период в ответ на рецепторную и физическую стимуляцию. Фермент существенно инактивируется при низких концентрациях свободного кальция и максимально активен при его содержании около 1 мМ. NO, образующийся под влиянием cNOS, действует как переносчик в ряде физиологических ответов [25, 26, 27] .

NOS-2 впервые была выделена из макрофагов и относится к индуцибельной изоформе NO-синтазы (iNOS). Этот фермент в противоположность конститутивным ферментам менее зависим от ионов Са2+ или кальмодулина.

По особенностям активации, уровню генерации N0 описанные изоформы подразделяют на две группы:

- Конститутивные ^N03 - ^N03 и eN0S);

- Индуцибельные ^N03 - iN0S).

сN0S (nN0S и eN0S) являются кальций-зависимыми, способствуют выделению небольшого количества N0 (пикомоли), в ответ на рецепторную стимуляцию.

eNOS - мембранно-связанная, находится в больших количествах в эндотелиоцитах, тромбоцитах, кардиомиоцитах, нейронах и т.д., локализуется, в основном, в мембране клетки, аппарате Гольджи, ядре, митохондриях [25, 28].

^08 - обнаруживается в нейронах, эпителиоцитах, эндотелиоцитах, миоцитах скелетных мышц и сосудов, нейтрофилах, тромбоцитах, локализуется в цитоплазме, эндоплазматическом ретикулуме, сарколемме [29].

iN0S, обычно, не определяется в покоящихся клетках, но после стимуляции провоспалительными цитокинами и бактериальными эндотоксинами обнаруживается в макрофагах, нейтрофилах, эндотелиоцитах, эпителиоцитах, кардиомиоцитах, глиальных клетках, миоцитах сосудов, нейронах. Субклеточная локализация - фагосомы, пероксисомы, мембрана, ядро клетки, митохондрии [1, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24] . Активность катализа iN0S не зависит от концентрации ионов Са2+ в клетке, а активация сопровождается повышением генной транскрипции. При этом iN0S способна синтезировать значительно большие количества N0 (наномоли) по сравнению с конститутивными изоформи [25, 30, 31, 32, 33, 34] .

Нитритредуктазная система

В крови и клетках различных тканей существуют механизмы восстановления оксида азота из анионов нитрита. Были выявлены нитритредуктазные реакции с участием дезоксигемоглобина, цитохрома а+а3 в митохондриях, цитохрома Р-450 в эндоплазматическом ретикулуме [35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47].

Активность нитритредуктазного пути резко возрастает в условиях гипоксии [41, 43, 48, 49, 50, 51, 52], то есть этот путь можно рассматривать, как один из механизмов адаптации к ишемическим процессам. Также при воспалительных процессах активность нитритредуктазных систем резко возрастает [43, 44, 45, 46, 47, 53].

Во многих исследованиях делается вывод, что практически во всех патологических процессах происходит активация нитритредуктазной системы и образование N02 [42, 43, 53, 54].

Переносчики и мишени для N0 и его метаболитов, влияющие на локальную концентрацию метаболитов N0 в тканях

Оксид азота способен легко диффундировать через клеточную мембрану, благодаря чему может выходить в межклеточное пространство из клетки, где был синтезирован, и проникать в клетку-мишень без участия рецепторов и специальных механизмов трансмембранного переноса [55, 56]. Основными физиологическими мишенями для N0 являются растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) и аденозиндифосфат рибозилтрансфераза. Активация рГЦ приводит к образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и релаксации гладких мышц по механизму активации К+ каналов, [57, 58, 59]. Также, мишенями для оксида азота являются многие другие Бе-содержащие белки, в том числе, митохондриальные ферменты, ферменты цикла Кребса, и т.д. [60, 61].

Выделяют три основных пути взаимодействия N0 с мишенями: реакции с гемовым и негемовым железом; реакции с группами SH- и КИ2-; реакции свободно-радикального окисления, которые N0 способен как активировать, так и ингибировать [62, 63, 64].

При высоких концентрациях N0 в тканях, в качестве мишеней могут выступать также фосфолипиды и белки мембраны митохондрий. Оксид азота и его реактивные метаболиты, особенно, пероксинитрит, могут провоцировать ПОЛ в фосфолипидных мембранных слоях, а также окислять тиольные группы белков

митохондриальной мембраны, что приводит к высвобождению апоптогенных факторов [59, 64, 65].

Необходимо особо выделить взаимодействие N0 и 02- с образованием пероксинитрита ^N00^, который реализует многие цитотоксические эффекты N0 [66]. Пероксинитрит в высоких концентрациях, являясь высокореактивным соединением, способен повреждать эндотелий сосудов, усиливать агрегацию тромбоцитов, легочное повреждение при респираторном дистресс-синдроме. Однако, в низких концентрациях, ONOO- может выступать, как регуляторный фактор и нейтрализовать прямое токсическое действие оксида азота и супероксидного анион радикала [62, 66]. В водном растворе пероксинитрит может протонироваться и разрушаться, образуя нитрат, диоксид азота и гидроксильный радикал, проявляющие окислительную и нитрирующую активность. Поэтому при ацидозе, в том числе, при длительной ишемии, а, также, в активированных фагоцитах токсические свойства перксинитрита более выражены [66].

В качестве мишеней прямого действия оксида азота могут выступать липидные радикалы, радикалы с углеродным центром, медь и цинк в составе супероксиддисмутаз [62].

Компенсаторно-приспособительные изменения в метаболизме NO при гипоксии, окислительном стрессе, изменении температуры, доли гидрофобной фазы

(обезвоживании), воспалении и т.д.

Гипоксия

В реакции синтеза оксида азота N0-синтазами одним из лимитирующих факторов является кислород, поэтому при его нехватке механизм

может ингибироваться. При этом показано, что в условиях гипоксии происходит активизация нитрит- и нитратредуктазных цепочек реакций с участием дезоксигемоглобина, цитохрома Р-450 и цитохромоксидазы. Таким образом реализуется адаптация к гипоксии, которая позволяет поддерживать в тканях необходимый уровень N0 и его метаболитов даже в условиях нехватки кислорода. В цикле N0, который включает в себя N0-синтазные и нитрит- нитратредуктазные

системы, баланс вклада в синтез оксида азота и его метаболитов смещается в ту или иную сторону в зависимости от достаточности кислорода в тканях [10, 38, 39, 40, 41].

Причем неоднократно было показано, что восстанавливать ионы N02 в N0 может только гемоглобин, находящийся в дезоксиформе. Кислород, связанный с гемоглобином, препятствует превращению N02 в N0 [38, 39, 40, 41, 47, 67]. А, конкретно, в миокарде и скелетных мышцах такую же нитритредуктазную активность может проявлять метгемоглобин, тоже находящийся в дезоксиформе [10, 47].

Восстановление N02 в N0 происходит в митохондриях и микросомах [40, 47]. В митохондриях нитритредуктазной активностью обладает цитохромоксидаза [40, 47]. В микросомах - цитохром Р-450 [47].

Необходимо отметить, что по мощности нитритредуктазная компонента почти на 3 порядка выше, чем N0-синтазная [40, 41, 47, 68]. В связи с этим полагают, что нитритредуктазный механизм является одним из факторов повреждения миокардиоцитов в период реоксигенации после ишемии.

В ряде работ показано, что в зоне ишемии в результате снижения рН с 7,4 до 5,5 также может образовываться N0 из нитрита N02. Причем в результате этого механизма концентрация N0 увеличивалась в 100 раз (на 2 порядка) по сравнению с первоначальной [68].

Таким образом, именно дефицит кислорода при гипоксии обеспечивает обратную связь, активирующую нитритредуктазную компоненту цикла N0 [10, 38, 39, 40, 41].

Окислительный стресс

В зависимости от концентраций, высокореактивные метаболиты оксида азота могут оказывать как регуляторное, так и токсическое действие на ткани, а также потенцировать окислительный стресс, который зачастую связан с нитрозивным стрессом. Продукт взаимодействия N0 с супероксидным анион-радикалом -

пероксинитрит ^N00^, в условиях оксидативного стресса может реагировать с тиолами, металлопротеинами и углекислым газом [69].

В случае как физиологического, так и кислого рН в тканях 0N00-, реагируя с тиолами, образует S-нитрозотиолы (RSN0), которые реализуют цитопротекторное и регуляторное действие 0N00-. В результате взаимодействия с С02, 0N00-образует нитрозопероксикарбонатный анион (0N00C00-), который быстро распадается на нитрат, карбонатный анион и реактивные радикалы диоксида азота. Реагируя с молекулярным кислородом, сам оксид азота также может приводить к образованию реактивных радикалов диоксида азота [70, 71].

Оксид азота может дозозависимо влиять на токсичность продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) через ингибирование фермента альдегиддегидрогеназы, который метаболизирует токсичный промежуточный продукт ПОЛ - малоновый диальдегид (МДА) [72, 73, 74] . С другой стороны, N0 может опосредовать защитные механизмы при ПОЛ, являясь, в некоторых условиях, ловушкой для супероксидного анион-радикала (02-), способного эффективно инициировать ПОЛ. Благодаря способности N0 и его метаболитов разнонаправленно влиять на клеточный метаболизм, они играют важную роль в адаптации организма к оксидативному стрессу [70, 75].

Для защиты клеток от избыточной концентрации активных форм кислорода и азота эволюционно сформировались внутриклеточные механизмы антиоксидантной защиты, которые реализуются, в основном, посредством различных изоформ супероксиддисмутаз (S0D), глутатион пероксидаз, каталазой, и мочевой кислотой [76, 77]. Необходимо отметить, что S0D, по сравнению с N0, медленнее диффундирует между клеточными компартментами и реакция N0 с 02-кинетически предпочтительнее реакции S0D с 02- . Соответственно, для предотвращения нарастания концентрации высокореактивного пероксинитрита в клетке необходимо значительное превышение концентрации S0D над N0. Показано, что в норме соотношение концентраций составляет почти два порядка, а его снижение приводит к увеличению образования пероксинитрита. При этом, помимо способности инициировать ПОЛ и оказывать прямое повреждающее

действие на клеточные мембраны и ДНК, ONOO- способен ингибировать различные изоформы SOD и, как следствие, приводить в дальнейшей разбалансировке оксидативного гомеостаза клетки (рисунок 1) [77, 79].

[•NOz-OH«]

Рисунок 1. Схема участия NO в процессах свободнорадикального окисления [80]. Условные обозначения: ROOH - липидные перекиси; R% RO% ROO^ - липидные радикалы; NOX - НАДФН-оксидазы; CAT - каталаза; MPO - миелопероксидазы; HClO - гипохлорная кислота; ОН - гидроксильный радикал; УФ -ультрафиолетовое излучение; ГР - глутатионредуктаза; GSSG - глутатион окисленный; GSH - глутатион восстановленный; RSNO - нитрозотиол.

Процессы воспаления

NO принимает участие в реализации механизмов неспецифического иммунитета. Интенсивный синтез NO в фагоцитах влияет на обезвреживание инфекционных агентов как непосредственно, так и посредством образования ONOO-. На ранней стадии воспаления синтез NO осуществляется всеми изоформами NOS, тогда как во время поздней фазы основной вклад дает iNOS, локализованная в лейкоцитах. В зависимости от условий, NO может проявлять как провоспалительную, так и противовоспалительную активность. С одной стороны, развитие воспалительного процесса, во многом, определяется концентрацией NO, синтезированной iNOS, с другой - NO-синтазы регулируют выработку противовоспалительных интерлейкинов: IL-4, IL -11, IL -13 [81].

Поскольку при воспалительном процессе iNOS способна генерировать высокие концентрации NO, при условии достаточности кислорода, концентрации NO2 и N2O3, образующиеся в результате аутоокисления NO, также растут. N2O3 обладает высокой способность к нитрозированию посредством NO+, что может вызывать повреждение клеток за счет нитрования белков, активации ПОЛ, ингибирования дыхательных ферментов митохондрий, фрагментации ДНК [78, 80].

Экзогенные источники нитратов и субстратов для синтеза NO, обратимое и необратимое расходование компонентов цикла NO

Субстратами для работы NO-синтаз являются не только L-аргинин, но и гомоаргинин, аргиниласпарагин, метиловый эфир аргинина, гуанидинотиолы, цитруллин, орнитин [82].

Для быстрых процессов в качестве субстрата также можно рассматривать относительно долгоживущие нитрат- и нитрит-анионы. С другой стороны, превращение NO в эти же анионы можно рассматривать, как его обратимое расходование.

Как обратимое расходование N0, кроме нитрат- и нитрит-анионов, также можно рассматривать другие метаболиты его цикла: 3-нитротирозин, Б-нитрозотиолы, нитрозоцистеин, динитрозильные комплексы железа (ЭМС).

Часть мишеней N0 определяют его необратимое расходование: ПОЛ, супероксид-радикал, пероксинитрит и другие свободные радикалы, металлы переменной валентности, амиды, тиолы. Сюда же можно отнести комплексы с гемами, выполняющие роль переносчиков, если они выходят за пределы рассматриваемого компартмента [83].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попова Наталия Алексеевна, 2024 год

Список литературы

1. Sugiura H., Ichinose M. Nitrative stress in inflammatory lung diseases //Nitric Oxide. 2011. Volume 25, Issue 2, Pages 138-144, https://doi.org/10.1016/j.niox.2011.03.079.

2. Cameli P. et al. Exhaled nitric oxide in interstitial lung diseases //Respiratory Physiology & Neurobiology. 2014. Volume 197, Pages 46-52, https://doi.org/10.1016/j.resp.2014.03.011.

3. Gelb A. F. et al. Review of exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease // Journal of Breath Research. 2012. Volume 6, Number 4.

4. Медведева Н.А., Шендеров С.М. Эндотелийзависимые реакции сосудов на вазоактивные вещества //Итоги науки и техники: серия физиология человека и животных. - 1998, т.38. - с. 45-52.

5. Соломон Х. С., Дейвид С. Б. Биологическая роль окиси азота //В мире науки. - 1992. № 7. - с. 16-24.

6. Arlene B. et al. Characterization of the Role of Nitric Oxide and Its Clinical Applications //Cardiology. 2012. 122:55-68.

7. Moreira J. D. et al. Enhanced nitric oxide generation from nitric oxide synthases as the cause of increased peroxynitrite formation during acute restraint stress: Effects on carotid responsiveness to angiotensinergic stimuli in type-1 diabetic rats //European Journal of Pharmacology. 2016. 783 11-22.

8. Avenda^ M. S. et al. Increased Nitric Oxide Bioavailability in Adult GRK2 Hemizygous Mice Protects Against Angiotensin II-Induced Hypertension //Hypertension. 2014. 63:369-375.

9. Terpolilli N. A. et al. Inhalation of Nitric Oxide Prevents Ischemic Brain Damage in Experimental Stroke by Selective Dilatation of Collateral Arterioles //Circulation Research. 2012. 110:727-738.

10.Реутов В.П. и др. Оксид азота (NO) и цикл NO в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты //Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38, №4, с. 39-58.

11. Santolini J. et al. A Kinetic Simulation Model That Describes Catalysis and Regulation in Nitric-oxide Synthase //The Journal Of Biological Chemistry. 2001. Vol. 276, No. 2, pp. 1233-1243.

12.Владимиров Ю. А., Проскурнина Е. В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция //Успехи биологической химии. 2009. Т. 49, с. 341-388.

13. Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Борисов А.Г. Методы оценки и роль респираторного взрыва в патогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний //Инфекция и иммунитет. 2017. Т. 7, № 4. С. 327-340. doi: 10.15789/2220-7619-2017-4-327-340.

14. Хабибуллин Р. Р., Федосов А. В. Теоретические и практические аспекты процесса люминолзависимой хемилюминесценции в живых организмах //Башкирский химический журнал. 2006. Том 13. №2.

15.Michara M., Uchiyama M., Fukuzawa K. Thiobarbituric acid value on fresh homogenate of rat as a parameter of lipid peroxidation in aging CCl4 intoxication and vitamin E deficiency //Biochemia Medica. 1980. V. 23, p. 302-311.

16.Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals //Biochemical Journal. 1994. Vol. 298. №3. P. 249-258.

17.Moncada S., Higgs A. The L-arginine - nitric oxide pathway //New England Journal of Medicin. 1993. Vol. 329. №5. P. 2002-2012.

18.Rengasamy A., Johns R.A. Regulation of nitric oxide synthase by nitric oxide //Molecular Pharmacology. 1993. Vol. 44. №3. P. 124-128.

19. Sapienza M.A. et al. Effect of inhaled L-arginine on exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects //Thorax. 1998. Vol.53. №3. P. 172-175.

20.Thomasi A., Ozden T., Sculachev P. Free redicals, nitric oxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects //Series I: Life and Behavioural Sciences. Vol. 344.

21.Горрен А.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота //Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 7. с.870-880.

22.Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин - NO //Патологическая физиология. 1996. №1. С. 34-39.

23.Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота //Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 7. С. 1029-1040.

24.Nussler A.K., Billiar T.R. Inflammation, immunoregulation and inducible nitric oxide synthase //Journal of Biological Chemistry. 1994. Vol. 54. №2. P. 171-178.

25.Forstermann U. et al. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function //Hypertension.1994. Vol.23; 11211131.

26.Nathan C., Xie Q. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls //Cell. 1994. Vol.79; 915-918.

27.Wang Y., Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation //Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 1995. Vol.4. P. 1222.

28.Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function //American Journal of Kidney Diseases. 1994. Vol.24. P. 112-129.

29.Ignarro J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide //Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1990. Vol.30. P. 535-560.

30.Климанов И.А. и др. Механизмы формирования конденсата выдыхаемого воздуха и маркеры оксидативного стресса при патологиях респираторного тракта //Пульмонология. 2009. №2. C.113-119.

31.Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells //FEBS Letters. 1990. Vol.275. P. 87-90.

32. Hibbs J.D. et al. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy //Journal of Clinical Investigation. 1992. Vol.89. P. 867-877.

33.Nussler A.K. et al. Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human hepatocytes by cytokines and endotoxin //Journal of Experimental Medicine. 1992. Vol. 176. P. 261-264.

34.Malkoch A. V., Maidannik V.G., Kurbanova E.G. The Physiological Role Of Nitric Oxide In Organism //Нефрология и диализ. 2000. Т. 2. №1. С. 2.

35.Реутов В. П., Ажипа Я. И., Каюшин Л. П. Кислород как ингибитор нитритредуктазной активности гемоглобина //Известия АН СССР. Серия биология. 1983. № 3. С. 408-418.

36.Кузнецова В.Л. Соловьева А.Г. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия //Современные проблемы науки и образования. 2015. №2 4. Раздел «Медицинские науки».

37.Реутов В. П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион радикала //Вестник РАМН. 2000. № 4. С. 35-41.

38.Реутов В. П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих //Успехи биологической химии. 1995. Т. 35. С. 189-228.

39. Реутов В. П., Каюшин Л. П., Сорокина Е. Г. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных //Физиология человека. 1994. Т. 20. № 3. С. 165-174.

40.Реутов В. П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности //Биохимия. 2002. Т. 67. № 3. С. 353-376.

41.Реутов В. П., Каюшин Л. П., Сорокина Е. Г. Цикл оксида азота как адаптационный механизм при гипоксии организма //Успехи физиологических наук. 1994. Т. 25. № 4. С. 36.

42. Реутов В. П. и др. Активация цикла окиси азота при гипоксии индуцирует перераспределение белков в клетках тканей млекопитающих из растворимого в мембранносвязанное состояние //Молекулярная биология. 1998. Т. 32. № 2. С. 378-379.

43.Реутов В. П. и др. Оксид азота (N0) и цикл N0 в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты //Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38. № 4. С. 39-58.

44.Реутов В. П., Сорокина Е. Г. КО-Синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота //Биохимия. 1998. Т. 63. № 7. С. 1029-1040.

45. Реутов В. П., Сорокина Е. Г. Цикл окиси азота - новый метаболический цикл, участвующий в регуляции внутриклеточной сигнализации //Молекулярная биология. 1998. Т. 32. № 2. С. 377-378.

46.Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Каюшин Л. П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих и нитритредуктазная активность гемсодержащих белков //Вопросы медицинской химии. 1994. Т. 40. Вып. 6. С. 31-35.

47.Реутов В. П. и др. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих //Наука. 1998. С. 156.

48.Байдер Л. М. и др. Исследование методом ЭПР влияния гипоксии на образование оксида азота (NO) в крови крыс линии Крушинского-Молодкиной //Биофизика. 2009. Т. 54. № 5. С. 894-899.

49.Косицын Н. С. и др. Механизм морфо-функциональных изменений клеток тканей млекопитающих при гипоксии //Мол. биол. 1998. Т. 32. № 2. С. 369370.

50.Куроптева З. В. и др. Влияние гипоксии на образование оксида азота в тканях сердца животных //Доклады РАН. 2011. Т. 441. № 3. С. 406-410.

51.Реутов В. П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих //Успехи биологической химии. 1995. Т. 35. С. 189-228.

52.Реутов В. П., Ажипа Я. И., Каюшин Л. П. Кислород как ингибитор нитритредуктазной активности гемоглобина //Известия АН СССР. Серия биологическая. 1983. № 3. С. 408-418.

53.Реутов В. П. и др. Возможная роль диоксида азота, образующегося в местах бифуркации сосудов, в процессах их повреждения при геморрагических инсультах и образовании атеросклеротических бляшек //Успехи физиологических наук. 2012. Т. 43. № 4. С. 73-93.

54. Реутов В. П., Ажипа Я. И., Каюшин Л. П. Исследование парамагнитных центров, возникающих при взаимодействии двуокиси азота с олеиновой кислотой и тирозином //Доклады АН СССР. 1978. Т. 241. № 6. С. 1375-1377.

55.Kanner J., Harel S., Granit R. Nitric oxide, an inhibitor of lipid oxidation by lipoxygenase, cyclooxygenase and hemoglobin //Lipids. 1992. V. 27. P. 46-49.

56.Gorbunov N.V. et al. Reduction of ferrylmyoglobin and ferrylhemoglobin by nitric oxide: a protective mechanism against ferryl hemoprotein-induced oxidations //Biochemistry. 1995. V. 34, 689-699.

57.Одыванова Л.Р. и др. //Успехи современной биологии. 1997. Т. 117 С. 374389.

58.Moncada, S., Palmer, R.M.J., and Higgs, E.A. //Pharmacological Reviews. 1991. V. 43, 109-142.

59.Allen B. W., Stamler J. S., Piantadosi C. A. Hemoglobin, nitric oxide and molecular mechanisms of hypoxic vasodilation //Trends in Molecular Medicine. 2009. V. 15(10), 452-460. doi:10.1016/j.molmed.2009.08.002.

60.Ahmad, A. et al. Role of Nitric Oxide in the Cardiovascular and Renal Systems //International Journal of Molecular Sciences. 2018. V. 19(9), 2605. doi:10.3390/ijms19092605 .

61.Giles T. D. et al. Impaired Vasodilation in the Pathogenesis of Hypertension: Focus on Nitric Oxide, Endothelial-Derived Hyperpolarizing Factors, and Prostaglandins. The Journal of Clinical Hypertension. 2012. Vol 14. № 4.

62.Sukhovershin R.A., Yepuri G., Ghebremariam Y.T. Endothelium-derived nitric oxide as an antiatherogenic mechanism: implications for therapy //The Methodist DeBakey Cardiovascular Journal. 2015. MDCVJ | XI (3).

63.Ansari F. A., Ali S. N., Mahmood R. Sodium nitrite-induced oxidative stress causes membrane damage, protein oxidation, lipid peroxidation and alters major metabolic pathways in human erythrocytes //Toxicology in Vitro. 2015. V. 29(7), 1878-1886. doi:10.1016/j.tiv.2015.07.022.

64.Tousoulis D. et al. The Role of Nitric Oxide on Endothelial Function //Current Vascular Pharmacology. 2012. V. 10, 4-18.

65.Cayatte A.J. et al. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1994. V. 14. 753759.

66.Radi, R. Oxygen radicals, nitric oxide, and peroxynitrite: Redox pathways in molecular medicine //Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018. V. 115(23), 5839-5848. doi:10.1073/pnas.1804932115.

67. Степуро И.И. и др. Генерация оксида азота при окислении ферроформы гемоглобина нитритом //Биохимия. 1997. Т.62 №9 с. 1122-1129.

68.Zweier J.L., Samouilov A., Kupposamy P. Non-enzymatic nitric oxide synthesis in biological systems //Biochimica et Biophysica Acta. 1999. V.1411.P.250-262.

69. Ortega, A.L. Oxidative and nitrosative stress in the metastatic microenvironment //Cancers (Basel). 2010. № 2 (2). P. 274-304.

70. Шумаев К.Б. и др. Взаимодействие связанных с альбумином динитрозильных комплексов железа и активных форм кислорода //Биофизика. 2007. № 3 (52). С. 534-538.

71. Tomomi G. Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress //Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2006. № 26. Р. 1439.

72. Васильева Е.М. и др. Влияние нитропруссида натрия - возможного донатора оксида азота на активность АТРаз и перекисное окисление липидов эритроцитов больных детей //Биомедицинская химия. 2005. № 5 (51). С. 519521.

73. Hink U. et al. Oxidative inhibition of the mitochondrial aldehyde dehydrogenase promotes nitroglycerin tolerance in human blood vessels //Journal of the American College of Cardiology. 2007. № 23 (50). P. 2227-2232.

74. Мартусевич А.К., Соловьева А.Г., Перетягин С.П. Влияние различных форм оксида азота на свойства альдегиддегидрогеназы эритроцитов //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014. № 11. С. 6065.

75. Гудков Л.Л. и др. Анитиоксидантное и прооксидантное действие доноров и метаболитов оксида азота //Биофизика. 2007. № 3 (52). С. 503-509.

76. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Молекулярно-клеточные механизмы индукции свободнорадикального окисления в условиях патологии //Современные проблемы науки и образования. 2006. №6. С. 2126.

77. Indo H.P. et al. A mitochondrial superoxide theory for oxidative stress diseases and aging // Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. 2015. № 1 (56). P. 17.

78. Соловьева А.Г. и др. Роль оксида азота в процессах свободнорадикального окисления //Вестник российской военно-медицинской академии. 2016. № 1 (53). Стр. 228-233. УДК 541.515+577.125.

79. Zielonka J. et al. Global profiling of reactive oxygen and nitrogen species in biological systems: high-throughput real-time analyses //Journal of Biological Chemistry. 2012. № 5 (287). P. 2984-2995.

80. Соловьева А.Г. и др. Роль оксида азота в процессах свободнорадикального окисления //Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016. Т. 1(53), стр. 228-233.

81. Сомова Л.М., Плехова Н.Г. Физиологическая роль оксида азота при инфекционном процессе //Успехи физиологических наук. 2012. Т. 43. № 3. С. 62-81.

82. Проскурянов С.Я. и др. Биология окиси азота //Успехи соврем. биологии. 1999. Т. 119.№4.С.380.

83. Филимонова М.В. Фармакологические свойства и радиобиологические эффекты линейных и циклических производнвх изотиомочевины -конкурентных ингибиторов синтаз оксида азота: диссертация на соискание степени д.б.н. : 14.03.06 / М.В. Филимонова. - М., 2015.

84.Li, Q. et al. Nitrosothiol Formation and Protection against Fenton Chemistry by Nitric Oxide-induced Dinitrosyliron Complex Formation from Anoxia-initiated Cellular Chelatable Iron Increase //Journal of Biological Chemistry. 2014. V. 289(29), 117-127. doi:10.1074/jbc.m114.569764.

85. Gow A.J., Stamler J.S. Reactions between nitric oxide and haemoglobin under physiological conditions //Nature. 1998. Vol.391, N.6663. P.169-173.

86.Tsai M. L., Tsou C. C., Liaw W. F. Dinitrosyl Iron Complexes (DNICs): From Biomimetic Synthesis and Spectroscopic Characterization toward Unveiling the

Biological and Catalytic Roles of DNICs //Accounts of Chemical Research. 2015. V. 48(4), 1184-1193. doi:10.1021/ar500459j.

87.Truzzi D. R. et al. Dynamics of Dinitrosyl Iron Complex (DNIC) Formation with Low Molecular Weight Thiols //Inorganic Chemistry. 2019. V. 58(19), 1344613456. https://doi.org/10.1021/acs.inorg.

88. Недоспасов А.А., Беда Н.В. Биогенные оксиды азота //Природа. 2005. №7.

89.Cinelli M. A. et al. Inducible nitric oxide synthase: Regulation, structure, and inhibition //Medicinal Research Reviews. 2019. doi:10.1002/med.21599.

90.Costa, E. D. et al. Neuronal Nitric Oxide Synthase in Vascular Physiology and Diseases //Frontiers in Physiology. 2016. V. 7. doi:10.3389/fphys.2016.00206.

91. Gomez F.P. et al. Measurement of exhaled nitric oxide in healthy subjects // Medicina Clinica. 1998. Vol. 111. №1. P.1-5.

92. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока //Геотар-Мед. 2001. Москва.

93. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль NO в регуляции основных систем организма //Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1997. Т. № 1. С. 49-55.

94. Green D. J. et al. Flow-Mediated Dilation and Cardiovascular Event Prediction Does Nitric Oxide Matter? //Hypertension. 2011. V. 57:363-369.

95. Wai K. C., Lai M., Yin K. Homocysteine-Induced Endothelial Dysfunction // Annals of Nutrition and Metabolism. 2015. V. 67:1-12.

96. Ulker P. et al. Nitric oxide generated by red blood cells following exposure to shear stress dilates isolated small mesenteric arteries under hypoxic conditions // Clinical Hemorheology and Microcirculation. 2013. V. 54(4):357-69. doi: 10.3233/CH-2012-1618.

97. Kamran M. et al. GABA-induced vasorelaxation mediated by nitric oxide and GABAA receptor in non diabetic and streptozotocin-induced diabetic rat vessels // General Physiology and Biophysics. 2013. V. 32(1): 101-6. doi: 10.4149/gpb_2013013.

98. Deem S. et all. Red blood cells prevent inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by nitrite in isolated, perfused rat lungs //American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 2007. V. 292: H963-H970.

99. Deem, S. Red Blood Cells and Hemoglobin in Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction //Advances in Experimental Medicine and Biology. 2006. V. 217-231. doi: 10.1007/978-0-387-34817-9_19.

100. Deem, S. et al. Effects of the RBC membrane and increased perfusate viscosity on hypoxic pulmonary vasoconstriction //Journal of Applied Physiology. 2000. V. 88(5), 1520-1528. doi:10.1152/jappl.2000.88.5.1520.

101. Hogg N., Kalyanaraman B. Nitric oxide and lipid peroxidation //Biochimica et Biophysica Acta. 1999. V. 1411. P. 378, 384.

102. Darley-Usmar V.M. et al. The simultaneous generation of superoxide and nitric oxide can initiate lipid peroxidation in human low density lipoprotein //Free Radical Research Communications. 1992. V. 17.

103. Asahi M. et al. Inactivation of glutathione peroxidase by nitric oxide. Implication for cytotoxicity //Journal of Biological Chemistry. 1995. V. 270 P. 21035-21039.

104. Kanner J., Harel S., Granit R. Nitric oxide as an antioxidant //Archives of Biochemistry and Biophysics. V. 289 (1991) 130-136.

105. Darley-Usmar V.M. et al. The simultaneous generation of superoxide and nitric oxide can initiate lipid peroxidation in human low density lipoprotein //Free Radical Research Communications. 1992. V. 17. P. 9-20.

106. Church D.F., Pryor W.A. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications // Environmental Health Perspectives. 1985. V. 64. P. 111-126.

107. Candipan R.C. et al. Regression or progression. Dependency on vascular nitric oxide // Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 1996. V. 16. P. 44-50.

108. Ronchetti S. A. et al. Nitric Oxide Plays a Key Role in Ovariectomy-Induced Apoptosis in Anterior Pituitary: Interplay betweenNitric Oxide Pathway and

Estrogen //PLoS One. 2016. V. 9; 11(9): e0162455. doi:10.1371/journal.pone.0162455. PMID: 27611913; PMCID: PMC5017659.

109. He H. et al. Nitric oxide induces apoptosis and autophagy; autophagy down-regulates NO synthesis in physalin A-treated A375-S2 human melanoma cells // Food and Chemical Toxicology. 2014. V. 71:128-35. doi: 10.1016/j.fct.2014.06.007. Epub 2014 Jun 19.

110. Liu L. et al. NG as a novel nitric oxide donor induces apoptosis by increasing reactive oxygen species and inhibiting mitochondrial function in MGC803 cells // International Immunopharmacology. 2014. V. 23(1):27-36. doi: 10.1016/j.intimp.2014.08.005.

111. Oleson B.J. et al. Nitric Oxide Suppresses ß-Cell Apoptosis by Inhibiting the DNA Damage Response //Molecular and Cellular Biology. 2016. V. 14; 36(15):2067-77. doi: 10.1128/MCB.00262-16.

112. Broniowska K.A., Oleson B.J., Corbett J.A. ß-Cell responses to nitric oxide // Vitamins and Hormones. 2014. V. 95:299-322. doi: 10.1016/B978-0-12-800174-5.00012-0.

113. Salvucci O. et al. Antiapoptotic role of endogenous nitric oxide in human melanoma cells //Cancer Research. 2001. V. 1;61(1):318-26.

114. Paoliello-Paschoalato A.B., Oliveira S.H., Cunha F.Q. Interleukin 4 induces the expression of inducible nitric oxide synthase in eosinophils //Cytokine. 2005. V. 30: 116-124.

115. Strunk R.C. et al. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003. V. 112: 883-892.

116. Barreto M. et al. Additive effect of eosinophilia and atopy on exhaled nitric oxide levels in children with or without a history of respiratory symptoms // Pediatric Allergy and Immunology. 2005. V. 16: 52-58.

117. Warke T.J. et al. Exhaled nitric oxide correlates with airway eosinophils in childhood asthma //Thorax. 2002. V. 57: 383-387.

118. Payne D.N. et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone //American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2001. V. 164: 1376-1381.

119. Lim S. et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in mild to moderately severe asthma //Thorax. 2000. V. 55: 184-188.

120. Mattes J. et al. NO in exhaled air is correlated with markers of eosinophilic airway inflammation in corticosteroid_dependent childhood asthma // European Respiratory Journal. 1999. V. 13: 1391-1395.

121. Berry M.A. et al. The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation: an observational study in adults with asthma //Clinical and Experimental Allergy. 2005. V. 35: 1175-1179.

122. Shaw D.E. et al. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007. V. 176: 231-237.

123. Porsbjerg C. et al. Inflammatory subtypes in asthma are related to airway hyperresponsiveness to mannitol and exhaled NO // Journal of Asthma. 2009. V. 46: 606-612.

124. Olin A.C. et al. Height, age, and atopy are associated with fraction of exhaled nitric oxide in a large adult general population sample //Chest. 2006. V. 130: 1319-1325.

125. Smith A.D. et al. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. V. 172: 453459.

126. Grob N.M., Dweik R.A. Exhaled nitric oxide in asthma. From diagnosis, to monitoring, to screening: are we there yet? //Chest. 2008. V. 133: 837-839.

127. Zietkowski Z., Kucharewicz I., Bodzenta-Lukaszyk A. The influence of inhaled corticosteroids on exhaled nitric oxide in stable chronic obstructive pulmonary disease // Respiratory Medicine. 2005. V. 99: 816-824.

128. De Laurentiis G. et al. Exhaled nitric oxide monitoring in COPD using a portable analyzer // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2008. V. 21: 689693.

129. Smith A.D. et al. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. V. 172: 453459.

130. Kaneko F.T. et al. Biochemical reaction products of nitric oxide as quantitative markers of primary pulmonary hypertension // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1998. V. 158: 917-923.

131. Ozkan M. et al. High levels of nitric oxide in individuals with pulmonary hypertension receiving epoprostenol therapy //Lung. 2001. V. 179: 233-243.

132. Machado R.F. et al. Nitric oxide and pulmonary arterial pressures in pulmonary hypertension // Free Radical Biology and Medicine. 2004. V. 37: 10101017.

133. Balint B. et al. Increased nitrotyrosine in exhaled breath condensate in cystic fibrosis // European Respiratory Journal. 2001. V. 17:1201-07.

134. Zheng S. et al. Impaired nitric oxide synthase-2 signaling pathway in cystic fibrosis airway epithelium // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 2004. V. 287: L374-L381.

135. Kelley T.J., Drumm M.L. Inducible nitric oxide synthase expression is reduced in cystic fibrosis murine and human airway epithelial cells // Journal of Clinical Investigation. 1998. V. 102: 1200-1207.

136. Meng Q.H. et al. Lack of inducible nitric oxide synthase in bronchial epithelium: a possible mechanism of susceptibility to infection in cystic fibrosis //Journal of Pathology. 1998. V. 184: 323-331.

137. Torregrossa A. C., Aranke M., Bryan N.S. Nitric oxide and geriatrics: Implications in diagnostics and treatment of the elderly //Journal of Geriatric Cardiology. 2011. V. 8: 230-242.

138. Kleinbongard P. et al. Plasma nitrite concentrations reflect the degree of endothelial dysfunction in humans // Free Radical Biology and Medicine. 2006. V. 40: 295-302.

139. Метельская В.А. и др. Связь между уровнем оксида азота в сыворотке периферической крови и характером патологии сердечно-сосудистой системы и внутренних органов и больных первичной артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. 2011. № 4 (90).

140. Березина О.И. Роль оксида азота и малонового диальдегида в диагностике обострения и оценке эффективности лечения хронического панкреатита : автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук:14.01.04 / О.И. Березина - М., 2011.

141. Климанов И.А. Изучение метаболизма оксида азота при бронхиальной астме : автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук: 14.00.25 / И.А. Климанов - М., 2006.

142. Климанов И.А. и др. Механизмы формирования конденсата выдыхаемого воздуха и маркеры оксидативного стресса при патологиях респираторного тракта //Пульмонология. 2009. N2. C.113-119.

143. Tsoukias N.M., George S.C. A two-compartment model of pulmonary nitric oxide exchange dynamics // Journal of Applied Physiology. 1998. V. 85: 653-666.

144. Rottier B.L. et al. A different analysis applied to a mathematical model on output of exhaled nitric oxide // Journal of Applied Physiology. 2005. V. 99(1):378-9.

145. George S.C. et al. Modeling pulmonary nitric oxide exchange // Journal of Applied Physiology. 2004. V. 96: 831-839.

146. Tsoukias N.M. et al. A theoretical model of nitric oxide transport in arterioles: frequency- vs. amplitude-dependent control of cGMP formation // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2004. V. 286: H1043-H1056.

147. Eckel S.P. et al. Estimation of Parameters in the Two-Compartment Model for Exhaled Nitric Oxide //PLoS One. 2014. V. 17; 9(1):e85471. doi: 10.1371/journal.pone.0085471.

148. Condorelli P. et al. A simple technique to characterize proximal and peripheral nitric oxide exchange using constant flow exhalations and an axial diffusion model // Journal of Applied Physiology. 2007. V. 102: 417- 425. doi: 10.1152/japplphysiol.00533.2006.

149. Karamaoun C., Muylem A.V., Haut B. Modeling of the Nitric Oxide Transport in the Human Lungs //Frontiers in Physiology. 2016. Volume 7. Article 255.

150. Collman J.P. et al. A functional nitric oxide reductase model // Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. 2008. V. 14;105(41):15660-5. doi: 10.1073/pnas.0808606105.

151. Chakraborty S. et al. Recent Advances in Biosynthetic Modeling of Nitric Oxide Reductases and Insights Gained from Nuclear Resonance Vibrational and Other Spectroscopic Studies // Inorganic Chemistry. 2015. V. 54, 9317-9329. DOI: 10.1021 /acs.inorgchem.5b01105.

152. Stuehr D. J. Structure-function aspects in the nitric oxide synthases // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1997. V. 37:339-59.

153. Stuehr D. J., Mahfuzul M. Nitric oxide synthase enzymology in the 20 years after the Nobel Prize // British Journal of Pharmacology. 2019. V. 176 177-188.

154. Nishida C.R., Ortiz de Montellano P.R. Autoinhibition of Endothelial Nitric-oxide Synthase. Identification of an electron transfer control element //The journal of biological chemistry. 1999. Vol. 274. No. 21. P. 14692-14698.

155. Kobayashi K. et al. Rapid Calmodulin-dependent Interdomain Electron Transfer in Neuronal Nitric-oxide Synthase Measured by Pulse Radiolysis //The journal of biological chemistry. 2001. Vol. 276, No. 43, Issue of October 26, pp. 39864-39871. DOI 10.1074/jbc.M102537200.

156. Tejero J. et al. Mechanism and regulation of ferrous heme-nitric oxide (NO) oxidation in NO synthases //Journal of Biological Chemistry. 2019. doi:10.1074/jbc.ra119.007810

157. Hanson Q.M. et al. Calmodulin-induced conformational control and allostery underlying neuronal nitric oxide synthase activation //Journal of molecular biology. 2018. V. 430. Issue 7. P. 935-947. doi:10.1016/j.jmb.2018.02.003.

158. Panda S.P. et al. Differential calmodulin-modulatory and electron transfer properties of neuronal nitric oxide synthase mu compared to the alpha variant //FEBS Letters. 2013. V.587. Issue 24. Pages 3973-3978. http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2013.10.032.

159. Li J., Zheng H., Feng C. Deciphering mechanism of conformationally controlled electron transfer in nitric oxide synthases //Frontiers In Bioscience. 2018. Landmark 23. P. 1803-1821.

160. Roman L.J. et al. The C Termini of Constitutive Nitric-oxide Synthases Control Electron Flow through the Flavin and Heme Domains and Affect Modulation by Calmodulin //The journal of biological chemistry. 2000. Vol. 275, No. 38, pp. 29225-29232. DOI 10.1074/jbc.M004766200.

161. Tejero J., Stuehr D. Critical Review. Tetrahydrobiopterin in Nitric Oxide Synthase //International Union of Biochemistry and Molecular Biology. 2013. Inc. Volume 65, Number 4, Pages 358-365.

162. Stuehr D., Pou S., Rosen G. M. Oxygen Reduction by Nitric-oxide Synthases //The journal of biological chemistry. 2001. Vol. 276, No. 18, pp. 14533-14536.

163. Luiking Y. C. et al. Arginine de novo and nitric oxide production in disease states // The American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2012. V. 303. E1177-E1189, doi:10.1152/ajpendo.00284.2012.

164. Изучение кинетических закономерностей метаболизма этанола: учебное пособие / Е.И. Степановских, Ю.Н. Макурин - Екатеринбург: УГТУ - УПИ, 2007. -41 с. ISBN 978-5-321-01183-2.

165. Butler, A. R., Megson, I. L., Wright, P. G. Diffusion of nitric oxide and scavenging by blood in the vasculature // Biochimica et Biophysica Acta. 1998. General Subjects, V. 1425(1), pp. 168-176. doi:10.1016/s0304-4165(98)00065-8.

166. Vanin A. F. Dinitrosyl iron complexes with thiolate ligands: Physico-chemistry, biochemistry and physiology //Nitric Oxide. 2009. V. 21(1), 1-13. doi:10.1016/j.niox.2009.03.005.

167. Vanin A. F. Dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands as a base for developing drugs with diverse therapeutic activities: Physicochemical and biological substantiation // Biophysics. 2017. V. 62(4), pp. 509-531. doi: 10.1134/s0006350917040224.

168. Furchgott R.F. Vasodilatation, Vascular smooth muscle, peptides and endothelium // Raven Press. 1988. pp. 401-414.

169. Gaston B. et al. Endogenous nitrogen oxides and bronchodilator S-nitrosothiols in human airways // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1993. V. 90. P. 10957-10961.

170. Vanin, A.F., Malenkova, I.V., and Serezhenkov, V.A. Nitric Oxide: Biology and Chemistry // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1997. V. 1, pp. 191203.

171. Осипов А. Н., Борисенко Г. Г., Владимиров Ю. А. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов // Успехи биологической химии. 2007. Т. 47. С. 259-292.

172. Laterreur, J., English, A. M. Hemoglobin S-nitrosation on oxygenation of nitrite/deoxyhemoglobin incubations is attenuated by methemoglobin //Journal of Inorganic Biochemistry. 2007. V. 101(11-12). P. 1827-1835. doi:10.1016/j.jinorgbio.2007.07.021.

173. Ship N. J., Pezacki P. J., Kluger R. Rates of release of nitric oxide from HbSNO and internal electron transfer //Bioorganic Chemistry. 2003. V. 31(1). P. 3-10. doi:10.1016/s0045-2068(02)00509-6.

174. Frehm E. J., Bonaventura J., Gow A. J. S-Nitrosohemoglobin: an allosteric mediator of NO group function in mammalian vasculature // Free Radical Biology and Medicine. 2004. V. 37(4). P. 442-453.

175. Dunham-Snary K. J. et al. Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction //Chest. 2017. V. 151(1). P. 181-192. doi:10.1016/j.chest.2016.09.001.

176. Frostell C. G. et al. Inhaled Nitric Oxide Selectively Reverses Human Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction without Causing Systemic Vasodilation //Anesthesiology. 1993. V. 78(3). P. 427-435. doi:10.1097/00000542-199303000-00005.

177. Pison U. et al. Inhaled nitric oxide reverses hypoxic pulmonary vasoconstriction without impairing gas exchange //Journal of Applied Physiology. 1993. V. 74(3). P. 1287-1292. doi:10.1152/jappl.1993.74.3.1287.

178. Egemnazarov B. et al. Nebulization of the acidified sodium nitrite formulation attenuates acute hypoxic pulmonary vasoconstriction //Respiratory Research. 2010. V. 11(1). doi:10.1186/1465-9921-11-81.

179. Shirai M. et al. Inhaled nitric oxide: diameter response patterns in feline small pulmonary arteries and veins //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 1996. V. 270(3). P. H974-H980. doi: 10.1152/ajpheart.1996.270.3.h974.

180. Cannon R.O. et al. Effects of inhaled nitric oxide on regional blood flow are consistent with intravascular nitric oxide delivery //The Journal of Clinical Investigation. 2001. V. 108, Number 2. doi:10.1172/JCI12761.

181. Guyton A. C. Local control of blood flow by the tissues, and humoral regulation //Textbook of medical physiology. 1991. P.185 - 193.

182. Radegran G., Hellsten Y. Adenosine and nitric oxide in exerciseinduced human skeletal muscle vasodilatation //Acta Physiologica Scandinavica. 2000. V. 168. P. 575 - 591.

183. Gonzalez-Alonso J., Richardson R. S., Saltin B. Exercising skeletal muscle blood flow in humans responds to reduction in arterial oxyhaemoglobin, but not to altered free oxygen // Journal of Physiology. 2001. V. 530. P. 331 - 341.

184. McMahon T. J. et al. Functional Coupling of Oxygen Binding and Vasoactivity inS-Nitrosohemoglobin //Journal of Biological Chemistry. 2000. V. 275(22). P. 16738-16745. doi:10.1074/jbc.m000532200.

185. Jia L. et al. S-nitrosohaemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vascular control //Nature. 1996. V. 380(6571). P. 221-226. doi:10.1038/380221a0.

186. Laterreur J., English A. M. Hemoglobin S-nitrosation on oxygenation of nitrite/deoxyhemoglobin incubations is attenuated by methemoglobin //Journal of Inorganic Biochemistry. 2007. V. 101(11-12). P. 1827-1835. doi: 10.1016/j.j inorgbio .2007.07.021.

187. Tousoulis, D. et al. Mechanisms of Disease: L-arginine in coronary atherosclerosis—a clinical perspective //Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. 2007. V. 4(5). P. 274-283. doi:10.1038/ncpcardio0878.

188. Böger, R. H. Asymmetric Dimethylarginine, an Endogenous Inhibitor of Nitric Oxide Synthase, Explains the "L-Arginine Paradox" and Acts as a Novel Cardiovascular Risk Factor //The Journal of Nutrition. 2004. V. 134(10). P. 2842S-2847S. doi: 10.1093/jn/134.10.2842s.

189. Марков X.M. L-аргинин — оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов //Кардиология. 2005. Т. 6. С. 87—95.

190. Buebendorf Е. et al. Effects of L-arginine on cardiovascular events in patients with coronary diseases //Journal of American Medical Association. 2004. V. 292. P. 2217—2225.

191. Piatti P. et al. Acute intravenous L-arginine infusion decreases endothelin-1 levels and improves endothelial function in patients with angina pictures. Correction with ADMA //Circulation. 2003. V. 107. P. 429—439.

192. Cheng J.W., Baldwin S.N. L-arginine in the management of cardiovascular diseases //Annals of Pharmacotherapy. 2001. V. 35. P. 755—764.

193. Vermeersch P., Nong Z., Stobile E. L-arginine administration reduces neointima formation by NO-mediated mechanism //Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 2001. V. 21. P. 1604—1615.

194. Clarson P. et al. Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemia young adults //Journal of Clinical Investigation. 1996. V. 97. P. 1989—1994.

195. Boger R.H. et al. Dietary L-arginine reduces progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits //Circulation. 1997. V. 96. P.1282—1290.

196. Y Hirooka et al. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans //Journal of the American College of Cardiology. 1994. V. 24(4). P. 94855. doi: 10.1016/0735-1097(94)90854-0.

197. Tousoulis D. et al. Effects of L- and D-arginine on the basal tone of human diseased coronary arteries and their responses to substance P //Heart. 1999. V. 81(5). P. 505-511. doi:10.1136/hrt.81.5.505.

198. Niebauer J. et al. Local L-Arginine Delivery After Balloon Angioplasty Reduces Monocyte Binding and Induces Apoptosis //Circulation. 1999. V. 100(17). P. 1830-1835. doi: 10.1161/01.cir.100.17.1830.

199. Ceremuzynski L., Chamiec T., Herbaczynska-Cedro K. Effect of Supplemental Oral l-Arginine on Exercise Capacity in Patients With Stable Angina Pectoris //The American Journal of Cardiology. 1997. V. 80(3). P. 331-333. doi:10.1016/s0002-9149(97)00354-8.

200. Quyyumi A. A. Does acute improvement of endothelial dysfunction in coronary artery disease improve myocardial ischemia? //Journal of the American College of Cardiology. 1998. V. 32(4). P. 904-911. doi:10.1016/s0735-1097(98)00323.

201. Tentolouris C. et al. Serum cholesterol level, cigarette smoking, and vasomotor responses to L-arginine in narrowed epicardial coronary arteries //The American Journal of Cardiology. 2000. V. 85(4). P. 500-503. doi:10.1016/s0002-9149(99)00781-x.

202. Tousoulis D. Effects of vitamin C on intracoronary L-arginine dependent coronary vasodilatation in patients with stable angina //Heart. 2005. V. 91(10). P. 1319-1323. doi:10.1136/hrt.2004.044537.

203. Suzuki T. et al. Effect of local delivery of l-arginine on in-stent restenosis in humans //The American Journal of Cardiology. 2002. V. 89(4). P. 363-367. doi:10.1016/s0002-9149(01)02252-4.

204. Gornik H.L., Greager M.A. L-arginine in endothelial and vascular health // Journal of Nutrition. 2004. V. 134 (Suppl. 10). P. 2880s—2887s.

205. George J. et al. L-arginine attenuates lymphocyte activation in patients undergoing angioplasty //Atherosclerosis. 2004. P. 323—327.

206. Maxwell A.S. et al. Endothelium dysfunction in hypercholesterolemia is reversed by L-arginine //Cardiovasc Drugs. 2000. V. 14. P. 309—316.

207. Brandes R.P. et al. L-arginine supplementation in hypercholesterolemic rabbits normalizes leucocyte adhesion //Life Science. 2000. V. 60. P. 1519—1524.

208. Maxwell A.J., Cooke J.P. Cardiovascular effects of L-arginine //Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 1998. V. 7. P. 63—70.

209. Loftus P. A., Wise S. K. Epidemiology of asthma // Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 2016. V. 24(3). P. 245-9. doi: 10.1097/M00.0000000000000262.

210. Stern J., Pier J., Litonjua A. A. Asthma epidemiology and risk factors //Immunopathology. 2020. V. 42(1). P. 5-15. doi: 10.1007/s00281-020-00785-1.

211. Климанов И.А. и др. Маркеры оксидативного и нитрозивного стресса при хронической обтруктивной болезни легких и бронхиальной астме //Современные проблемы науки и образования. 2022. № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32004.

212. Yatera K., Mukae H. Possible pathogenic roles of nitric oxide in asthma // Respiratory Investigation. 2019. V. 57(4). P. 295-297. doi: 10.1016/j.resinv.2019.03.007.

213. Tiso M. et al. Human neuroglobin functions as a redox-regulated nitrite reductase // Journal of Biological Chemistry. 2011. V. 286 (20). P. 18277-18289. doi:10.1074/jbc.m110.159541.

214. Борукаева И.Х. и др. Интервальная гипоксическая тренировка и энтеральная оксигенотерапия в лечении детей с бронхиальной астмой

//Современные проблемы науки и образования. 2018. № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=27558.

215. Цветкова А.М., Ткачук Е.Н. Методическое обоснование режима интервальной гипоксической тренировки //Hypoxia Medical. 1999. № 1-2. С. 15-17.

216. Chipps B. E., Murphy K. R., Oppenheimer J. NAEPP Guidelines Update and GINA 2021-Asthma Care Differences, Overlap, and Challenges // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2022. V. 10(1S):S19-S30. doi: 10.1016/j.jaip.2021.10.032.

217. Авдеев С.Н. Опросник ACQ - новый инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой //Пульмонология. 2011. Т. (2):93-99. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-276-287.

218. Jung F. et al. Hypoxic regulation of inducible nitric oxide synthase via hypoxia inducible factor-1 in cardiac myocytes // Circulation Research. 2000. V. 18; 86(3). P. 319-25. doi: 10.1161/01.res.86.3.319.

219. Palmer L. A.. Hypoxia induces type II NOS gene expression in pulmonary artery endothelial cells via HIF-1 // American Journal of Physiology. 1998. V. 274(2):L212-9. doi: 10.1152/ajplung.1998.274.2.L212.

220. Vanin A.F. Dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands as a "working form" of endogenous nitric oxide //Nitric Oxide. 2016. V. 1; 54:15-29. doi: 10.1016/j.niox.2016.01.006.

221. Lundberg J. O., Weitzberg E., Gladwin M.T. The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway in physiology and therapeutics // Nature Reviews Drug Discovery. 2008. V. 7(2):156-67. doi: 10.1038/nrd2466.

222. Соодаева С.К. и др. Изменения метаболизма оксида азота и уровней раствори.мых форм дифференцировочных антигенов в конденсате выдыхаемого воздуха у ликвидаторов аварии на ЧАЭС с ХОБЛ //Сборник трудов XIX Национального Конгресса по болезням органов дыхания. — Москва, 2009. - №444. С.388.