Влияние бронхиальной астмы и гипертонической болезни на развитие эндотелиальной дисфункции, сопряженной с синтезом оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Стафеев Александр Николаевич

• Стафеев Александр Николаевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Стафеев Александр Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологическая роль оксида азота и эндогенных ингибиторов КО-синтаз

1.2 Роль диметиларгининов в синтезе оксида азота

1.3 Синтез и метаболизм ADMA и SDMA

1.4 Клиническое значение повышения ADMA и SDMA

1.5 Коморбидность бронхиальной астмы и гипертонической болезни и нарушение в системе оксида азота

1.6 Генетические полиморфизмы NO-синтаз в патогенезе бронхиальной

астмы и гипертонической болезни

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинико-демографическая характеристика исследуемых групп

2.1.1 Пациенты группы коморбидной патологии

2.1.2 Пациенты группы гипертонической болезни

2.1.3 Пациенты группы бронхиальной астмы

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-лабораторный профиль исследуемых групп

3.2 Анализ содержания ADMA в исследуемых группах

3.3 Содержание потенциальных ингибиторов синтеза оксида азота и Ь-аргинина в исследуемых группах

3.4 Суммарные нитраты в исследуемых группах

3.5 Генетические полиморфизмы NO-синтаз в исследуемых группах

3.5.1 Распределение гена NOS3 786 ОТ

3.5.2 Распределение гена eNOS894 G/Т

3.6 Генетические полиморфизмы N0-^^03 и их влияния на систему Ш/Ш8/АБМА

3.7 Контроль и ступени терапии бронхиальной астмы

3.8 Контроль и стадии гипертонической болезни

3.9 Регрессионный анализ. Вклад изучаемых факторов в концентрации

ЛБМЛ и SDMA

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние бронхиальной астмы и гипертонической болезни на развитие эндотелиальной дисфункции, сопряженной с синтезом оксида азота»

Актуальность темы исследования

Полиморбидность является часто встречаемым состоянием во врачебной практике. Наличие сопутствующих заболеваний у пациента оказывает значимое влияние на течение основного заболевания, его исход, и развитие осложнений [46, 52, 107]. Заболевания, характеризующиеся синдромами бронхиальной обструкции и артериальной гипертензии (АГ), входят в число наиболее распространенных в развитых странах [52, 99].

При бронхообструктивном синдроме ухудшается транспортировка кислорода током крови, что приводит к наличию тканевой гипоксии и дисфункции эндотелия [131]. В то же время в патогенезе АГ сосудистая система особенно важна, поскольку гипертензия всегда характеризуется эндотелиальной дисфункцией, артериальным ремоделированием и хроническим воспалением сосудистой стенки [90, 161].

Сочетанное течение бронхиальной астмы (БА) и гипертонической болезни (ГБ) оказывает неблагоприятное действие на состояние эндотелия. Каждое из этих состояний через определенные звенья патогенеза участвует в развитии дисфункции эндотелия [4]. При ГБ и при БА с отмечается ингибирование эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и угнетение продукции NO [4, 58].

NO - молекула газа, характеризующаяся малыми размерами и отсутствием заряда. Эти свойства позволяют N0 диффундировать сквозь цитоплазматические мембраны клеток и органелл. Синтез оксида азота осуществляется из L-аргинина ферментом N0-синтазой. К настоящему моменту идентифицировано три формы NO-синтетаз: эндотелиальная eN0S, нейрональная nN0S и индуцируемая iN0S [27, 199].

Важнейшим маркером эндотелиальной дисфункции являются высокие концентрации асимметричного диметиларгинина (ADMA). Асимметричный диметиларгинин представляет собой продукт протеолиза метилированных белков, образованных под действием протеин-аргинин-метилтрансферазы (РЯМТ) в

условиях ингибирования диметиларгининдиметиламиногидролазы (DDAH). Описан ещё как минимум один путь повышения ADMA, связанный с ферментом преимущественно почечных канальцев аланин-глиоксилат-аминотрансферазой 2 (AGXT2) [27, 71].

Обладая схожею c L-аргинином формулой, ADMA способен ингибировать eNOS, что приводит к снижению синтеза NO. Симметричный диметиларгинин SDMA не относится к ингибиторам NO-синтетаз, но может конкурировать с L-аргинином за связывание с активным центром eNOS, снижая продукцию оксида азота [27, 120]. У пациентов с бронхиальной астмой выявлены высокие концентрации ADMA, SDMA и низкие значения L-аргинина, что указывает на их важную роль в заболеваниях дыхательных путей посредством метаболизма NO [23, 71]. Асимметричный диметиларгинин к тому же является предиктором неблагоприятного прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией. Значимое повышение плазменного уровня ADMA наблюдается при дислипидемии, преэклампсии, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, ишемической болезни сердца, атеросклерозе, сахарном диабете, табакокурении, в пожилом возрасте [93, 120].

Уровень содержания ADMA можно снизить путём контроля воспаления, снижения процессов перекисного окисления липидов, корригируя недостаток субстрата путём рационального питания, предупреждения гипергомоцистеинемии и ожирения. Кроме того, возможно немедикаментозное воздействие, например, физические нагрузки оказывают сильное положительное влияние на соотношение аргинин/ADMA в плазме [196]. По мнению ряда авторов, измерение концентрации ADMA в плазме или сыворотке можно использовать для контроля состояния здоровья [27, 142, 86, 196].

При поиске однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), ассоциированных с повышенным риском развития бронхиальной астмы, было установлено, что одними из генов-кандидатов являются NOS - гены, кодирующие изоформы синтаз оксида азота [58, 156]. Принимая во внимание важную роль NO в регуляции АД, полиморфизмы генов NOS исследуются как маркеры высокого

риска заболевании сердечно-сосудистой системы, в частности ГБ [43].

Понимание механизмов бронхиальной астмы и гипертонической болезни, а также их сочетания, необходимо для поиска научных подходов в профилактике, диагностике и терапии с целью улучшение долгосрочного прогноза. Эндотелиальная дисфункция - это патологическое состояние, ассоциированное как с БА, так и с ГБ. Остаются актуальными вопросы изучения потенциальных дополнительных маркеров сердечно-сосудистого риска и оценки эффективности проводимого лечения при коморбидных состояниях, в частности БА и ГБ, что определяет цель и задачи настоящего исследования. Таким образом, представляется актуальным исследование особенностей состояния в системе оксида азота, генетических полиморфизмов NOS и эндогенных ингибиторов синтеза NO как маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с БА в сочетании с ГБ.

Степень её разработанности

Имеются многочисленные и многолетние исследования по изучению проблемы коморбидности гипертонической болезни с бронхиальной астмой. Первые статьи, посвященные данной тематике, датируются 50-ми годами XX века (Ornstein G. G., 1953; Сивков И. И., 1958 и др.). Тем не менее, многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения остаются предметом дискуссий.

В 1987 году было установлено, что NO синтезируется в различных тканях человека, что привело к предположению о существовании ранее неизвестной регуляторной системы NO. Через пять лет, уже в 1992 году, таучный журнал «Science» назвал NO «молекулой года». Диметиларгинины впервые были выделены из мочи человека ещё 1970 году, однако долгие годы их биологическая роль оставалась неизвестной. Первые сообщения о негативном вкладе ADMA в эндотелиальную дисфункцию принадлежат P. Vallance с соавторами и датируются 1992 годом. Связь ADMA с артериальной гипертензией, бронхиальной астмой, сердечно-сосудистыми исходами на протяжении многих лет интересовала исследователей всего мира. Тем не менее, работ, посвященных состоянию

системы КО/ЫОЗ/АОМА у пациентов, коморбидных по бронхиальной астме и гипертонической болезни, в доступной литературе ранее не встречалось, что обуславливает актуальность исследования.

Цель и задачи

Целью настоящего исследования было оценить влияние бронхиальной астмы и гипертонической болезни на дисфункцию эндотелия, сопряженную с нарушением синтеза оксида азота, исходя из состояния системы КО/ЫОЗ/АОМА. Для этого были поставлены следующие задачи:

1. Изучить состояние системы синтеза оксида азота в зависимости от наличия бронхиальной астмы, гипертонической болезни, а также их сочетания на основе определения следующих маркеров: суммарных нитратов ^Ох), Ь-аргинина, симметричного диметиларгинина (SDMA) и ассиметричного диметиларгинина (ADMЛ), №монометил-Ь-аргинина (ЫММА).

2. Определить концентрации АОМА, ББМА, ЫММА и КОх в зависимости от пола, возраста, статуса курения, функции почек, индекса массы тела и наличия сахарного диабета 2-го типа.

3. Выявить роль отдельных вариантов генотипов КО-синтазы (N083 786 Т > С и КОБ3 894 О > Т) как потенциальных факторов риска развития гипертонической болезни в когорте больных бронхиальной астмой.

4. Оценить клинико-лабораторный профиль у больных в зависимости от контроля бронхиальной астмы, стадии гипертонической болезни, достижения или недостижения целевого артериального давления в период госпитализации.

Научная новизна

В настоящем исследовании был подробно изучен и проанализирован каскад соединений, участвующих в системе синтеза оксида азота у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, коморбидной с гипертонической болезнью. Впервые показано, что их сочетанное течение вносит аддитивный вклад в дефицит оксида азота и повышение уровня АОМА, БЭМА и КММА. Впервые

установлено, что уровни ADMA сыворотки крови достоверно связаны со стадией гипертонической болезни. Впервые показано, что повышение ADMA ассоциировано с ухудшением контроля (согласно опроснику ACT - asthma control test) у больных с обострением БА и недостижением целевого уровня АД в период стационарного лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты расширяют представление о роли однонуклеотидных полиморфизмах, эндогенных ингибиторов синтеза оксида азота и NOx, в развитии ГБ у пациентов с БА. Полученные, в результате исследования, данные могут послужить базисом для проведения дальнейших научных исследований, посвящённых проблеме коморбидной патологии пациентов с БА, ГБ и также рядом других патологических состояний.

Оценка степени нарушения в системе синтеза оксида азота позволит выделить группы риска, а также позволит предложить ряд мер, направленных на снижение уровней ADMA и повышение концентрации NO. Предложено исследование уровней ADMA в сыворотке крови больных с целью получения дополнительной клинической информации о степени эндотелиальной дисфункции, оценка аллели Т и генотипа ТТ NOS3 786C/T для выявления когорты больных БА с повышенным риском развития ГБ.

Методология и методы исследования

Методологической основой для настоящего исследования послужили публикации, представленные на русском [1-55] и зарубежных [56-214] языках.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетанное течение БА и ГБ ассоциирована с повышением сывороточных концентраций ADMA и дефицитом оксида азота.

2. Уровни ADMA сыворотки крови достоверно связаны со стадией ГБ.

3. Наличие генотипа ТТ и аллели Т гена еКОБ 786 С/Т связано с увеличением риска развития ГБ у больных БА.

4. Повышение уровня АОМА, курение и наличие гипертонической болезни ассоциировано с ухудшением контроля бронхиальной астмы у пациентов с обострением. Повышение уровня АОМА и наличие сахарного диабета 2-го типа ассоциировано с недостижением целевого АД в период стационарного лечения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Указанная область исследования соответствует паспорту научной специальности 3.1.18. Внутренние болезни, а именно пункту 1 направления исследований - «Изучение этиологии и патогенеза заболеваний внутренних органов: дыхания, сердечно-сосудистой системы, пищеварения, почек, соединительной ткани и суставов во всем многообразии их проявлений и сочетаний», пункту 2 - «Изучение клинических и патофизиологических проявлений патологии внутренних органов с использованием клинических лабораторных, лучевых, иммунологических, генетических, патоморфологических, биохимических и других методов исследований», пункту 3 - «Совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов», пункту 8 -«Совершенствование методов персонализации лечения на основе внедрения пациент-ориентированного подхода в клиническую практику».

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность результатов исследования базируется на глубоком анализе литературы по теме диссертации, достаточном объёме исследуемой выборки, строгом соблюдении применяемых методик и тщательной обработке полученных результатов с применением современных методов статистической обработки данных. Достоверность первичной документации исследования подтверждена их экспертной оценкой.

Основные положения диссертационного исследования были представлены на: 4-м съезде терапевтов Сибири (Новосибирск, 2018); 10-й Российской (итоговой) научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2019 (Новосибирск, 2019).

Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения внутренних болезней» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск, 2023).

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России в рамках темы «Клинико-морфологические, молекулярно-биологические и эпигенетические основы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов и коморбидных состояний в терапевтической клинике», номер государственной регистрации 121061700029-5.

Полученные результаты используются в работе терапевтического отделения ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 25» г. Новосибирска, и в учебном процессе на кафедре терапии, гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Личный вклад

Автором лично был разработан дизайн исследования, сформулировала его тема, определены цель и задачи, а также разработаны методы проведения исследования и первичная документация. Автором были проанализированы и систематизированы отечественные и зарубежные публикации по теме диссертационного исследования. Автор лично выполнял осмотр пациентов, проводил измерение уровня N0x и эндогенных ингибиторов оксида азота (ADMA, SDMA, NMMA) в крови, а также оценивал полиморфизм гена еN0S. Автором самостоятельно была разработана и заполнена электронная база данных настоящего исследования и проведена статистическая обработка полученных

результатов. Автор в соавторстве подготовил и опубликовал статьи и тезисы по теме диссертационного исследования.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе: 1 научная статья в журнале, включенном в Международную базу данных Scopus; 3 научные статьи в изданиях, включенных в Перечень ВАК при Минобрнауки России; 1 научная статья - иная ; 1 статья - материалы международных и всероссийских конференций.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложения. Список литературы представлен 214 источниками, из которых 169 в зарубежных изданиях. Полученные результаты проиллюстрированы 56 таблицами (54 таблицы в тексте и 2 таблицы в Приложении) и 27 рисунками (24 рисунка в тексте и 3 рисунка в Приложении).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологическая роль оксида азота и эндогенных ингибиторов

NO-синтаз

Оксид азота является одной из ключевых молекул, сниженное содержание которой является важным индикатором дисфункции эндотелия [26, 27]. КО -низкомолекулярное соединение, представляющее собой нейтральную молекулу газа. Малые размеры позволяют ей быстро проходить через цитоплазматические мембраны. При этом молекула N0 обладает высокой реактивной способностью за счет содержания неспаренного электрона на внешнем уровне. N0 является нестабильным медиатором с коротким периодом распада, который редко превышает одну секунду. Однако в течение этого короткого времени газообразный медиатор успевает вызывать расслабление тех гладкомышечных волокон, которые располагаются в пределах клеточного окружения [27].

Оксид азота в организме участвует в целом ряде физиологических процессов. Молекула оксида азота проникая в гладкомышечные волокна, активирует гуанилатциклазу, в результате чего происходит повышение внутриклеточного уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМК), активируется цГМК-зависимая протеиназа, что приводит к расширению артериол мышечного типа в присутствии гуморальных факторов гиперполяризации [53]. Помимо вазодилатации, N0 участвует в целом ряде физиологических процессов: регулирует выделение некоторых вазоактивных веществ; снижает экспрессию молекул адгезии на поверхности клеток эндотелия, лейкоцитов и тромбоцитов; участвует в восстановлении эндотелиальной выстилки (путем увеличения количества циркулирующих эндотелиоцитов); подавляет экспрессию генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов; инактивирует тромбоциты, препятствуя их адгезии и агрегации; подавляет пролиферацию гладкомышечных волокон; ингибирует процессы окисления липопротеинов низкой плотности [27, 44]. Имеются многочисленные сведения и о

антионкогенной роли оксида азота [98 100, 105, 154]. Снижение продукции N0 эндотелиоцитами приводит к развитию дисфункции эндотелия [26, 54, 139]. Низкие сывороточные концентрации N0 ассоциированы с атеросклерозом, нарушением углеводного обмена, инфарктом миокарда и гипертонической болезнью [58]. Показана роль N0 в контроле регуляции функции ряда генов, ответственных за возникновение и прогрессирование атеросклероза. При экспрессии генов эндотелиальной N0-синтетазы параллельно снижается экспрессия генов, ответственных за синтез молекул клеточной адгезии 1 (ICAM-1), моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) и Р-селектина, что снижает процессы миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство, наблюдаемые при всех стадиях атерогенеза.

Ангиотензин II уменьшает выработку N0 [138], в то время как брадикинин стимулирует местное высвобождение N0 [195], поэтому ингибиторы АПФ способны увеличивать продукцию оксида азота как прямо, так и косвенно [63, 138, 195].

Субстратом для синтеза N0 является Ь-аргинин [27]. Синтез оксида азота представляет собой сложный процесс последовательных биохимических реакций с участием большого количества кофакторов и коферментов, таких как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH), тетрагидробиоптерин (ВН4), флавин-адениндинуклеотид (FAD) [21, 184]. Ь-цитруллин восстанавливается до Ь-аргинина в орнитиновом цикле [26]. Фермент

N0-синтетаза в организме человека представлена 3 формами: нейрональная (nN0S), индуцибельная (iN0S) и эндотелиальная (eN0S) [50].

На долю эндотелия приходится около 90 % синтезируемого оксида азота [27]. В нормальных условиях степень давления крови на стенку кровеносного сосуда (напряжение сдвига) является основным стимулом секреции N0. Действие ряда лигандов на рецепторы эндотелиоцитов: ацетилхолина, адреналина, серотонина, субстанции Р, аденозина, брадикинина и других приводят к повышению внутриклеточной концентрации кальция, который захватывается

кальмодулином. Часть образующегося оксида азота связывается в комплексы, которые образуют физиологически активное депо [38].

Комплекс Ca-кальмодулин выступает в качестве кофактора, активирующего синтетазы оксида азота. Кроме того, описана активация eNOS при взаимодействии рецепторов к ФАТ (фактор активации тромбоцитов) одноименным лигандом [26].

Фермент iNOS способен синтезировать в 1 000 раз больше оксида азота по сравнению с конституциальными синтетазами оксида азота. Основными стимулами являются провоспалительные цитокины (IL -1, фактор некроза опухолей а), липополисахариды бактерий, интерферон у (ИНФу). Высокие концентрации NO, которые возникают при активации iNOS, вызывают цитотоксическое действие и инициируют воспалительный ответ [97]. Выделяют также менее значимый нитритредуктазный синтез NO, который заключается в реакции восстановления нитритов. Значимость и активность этого пути резко возрастает при клеточной гипоксии [38].

Имеются сведения о важной роли эндотелиальных NO-синтаз в воспалительном ответе, так как NOS могут активироваться провоспалительными цитокинами с гиперпродукцией NO [50, 91]. NOS также регулируют продукцию IL-4, IL-11, IL-13 [27, 50]. Таким образом NO играет важную роль в воспалительном ответе. Под действием оксида азота подавляется синтез IL-2 и ИНФу, которые в свою очередь отвечают за активацию Th1-клеток, и таким образом иммунный ответ сдвигается с сторону преобладания Th2-rarn, [49, 86].

Оксид азота тормозит транскрипцию провоспалительного ядерного фактора каппа-B, снижая таким образом экспрессию молекул адгезии, таких как ICAM-1, VCAM-1, E-селектин и хемокина CCL2 и опосредовано блокирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, что играет важнейшую роль в регуляции воспаление и гемостаза [32].

1.2 Роль диметиларгининов в синтезе оксида азота

Диметиларгинины впервые были выделены из мочи человека в 1970 году [98]. Ассиметричный диметиларгинин (ADMA) и симметричный диметиларгинин (SDMA) в настоящее время рассматриваются как вещества, играющие важную роль в развитии целого ряда патологических состояний [91, 184, 143, 144, 145, 112, 196, 178, 213]. Роль ADMA как эндогенного ингибитора NOS была впервые описана Patrick Vallance с соавторами [67], а Stefanie Bode-Böger с соавторами первыми сообщили об его ингибирующих эффектах SDMA на синтез NO [96].

Принимая во внимание многочисленные биологические эффекты оксида азота, неудивительно, что ADMA и SDMA участвуют в регуляции различных функций организма. ADMA и SDMA участвуют в атерогенезе [96], прогрессировании нефросклероза [181], окислительном стрессе [15, 184], воспалении [183], регуляции клеточного апоптоза [61], нарушениях иммунного ответа [197]. Содержание уровня в сыворотке крови ADMA ассоциировано с дисфункцией эндотелия [89, 89, 119].

Наиболее известным эффектом ADMA и SDMA является ингибирование продукции NO [23]. В условиях физиологических уровней L-аргинина и ADMA вне клетки, внутриклеточные эндотелиальные NO-синтетазы в достаточной степени насыщаются -

L-аргинином, и образуются физиологические уровни оксида азота. ADMA в высоких концентрациях способна подавлять ферментативную активность NO-синтетаз, что приводит дефициту оксида азота. «Состояние активации или ингибирования NOS зависит от локального внутриклеточного соотношения L-аргинин/ADMA» [197]. SDMA представляет собой конкурентный ингибитор транспорта L-аргинина [44, 53, 71].

1.3 Синтез и метаболизм ADMA и SDMA

ADMA и SDMA это аминокислоты, которые не входят в состав белков, и не закодированные в дезоксирибонуклеиновых кислотах (ДНК) живых организмов. ЛОМЛ и SDMA образуется из молекулы аргинина. Всего в в сутки производиться около 300 мкмоль ADMA, до 20 % из которой выводится с мочой [71, 201].

Образование NMMA и ADMA происходит в результате протеолиза белков, содержащих метилированный аргинин (Приложение А, Рисунок 1). Сначала под действием аргинин-метил-трансферазы 1-го типа (РЯМТ-1) или аргинин-метил-трансферазы 2-го типа (РЯМТ-2) образуется МММЛ. Затем из КММЛ под действием РЯМТ-1 синтезируется молекула ADMA, а под действием РЯМТ-2 происходит образование симметричного диметиларгинина ^ЭМЛ) [61, 201]. Содержание в организме SDMA приблизительно в 2 раза меньше, чем ЛОМЛ, и его выведение в значительной степени зависит от экскреции с мочой [61, 206].

Несмотря на то, что роль ЛЭМЛ как ингибитора эндотелиальной N0-синтазы хорошо установлена, клеточные взаимодействия между L-аргинином и ЛОМЛ является не до конца изученными. Повышение доступности субстрата для eN0S (Ь-аргинина), приводит к снижению биодоступности клеточной ЛОМЛ, повышению активности eN0S

Внеклеточные ADMA и SDMA с Ь-аргинином имеют «общий транспортный процесс переноса и могут быть перемещены вовнутрь или из клетки посредством белка семейства катионных аминокислотных транспортеров (СЛТ-1)» [122]. Благодаря этому, свободный ADMA может быть доставлен в различные органы и ткани. Идентифицировано три фермента, которые принимают участие в метаболизме ADMA:

1) диметиларгинин диметиламиногидролаза-1 (ВОЛИ-1)

2) диметиларгинин диметиламиногидролаза-2 (ВОЛИ-2)

3) аланин-глиоксилат аминотрансфераза 2 (AGXT2)

ООАН-1 и DDAH-2 способствуют расщеплению ЛОМА до Ь-цитруллина и диметиламина. AGXT2 в а-кето-5- N0, КО-диметилгуанидиновалериановую кислоту (DMGV) [61]. А0ХТ2 также может метаболизировать SDMA и КММА [84].

Активность и экспрессия фермента ООАН ингибируется в результате гипергомоцистеинемии, окислительного стресса, гипергликемии и воздействию ангиотензина II [61].

Роль КММА остается мало изученной, а его уровень в крови ниже, чем SDMA и АОМА. Вероятно, он также может выполнять роль ингибитора КО-синтетаз [94, 122].

1.4 Клиническое значение повышения ADMA и SDMA

Различие в концентрациях ADMA у мужчин и женщин невелико, тогда как существует различие между разными возрастными группами. У взрослых уровни ADMA сыворотки увеличиваются с возрастом, а средняя концентрация ADMA в плазме в здоровой популяции составляет от 0,4 до 0,6 мкмоль/л [61, 211].

Многочисленные клинические исследования указали на повышенные уровни ADMA и SDMA при целом ряде заболеваний и патологических состояний [91, 112, 118, 143, 144, 145, 178, 184, 196]. ADMA и SDMA являются исследовалось при хронической болезни почек (ХБП) и терминальной почечной недостаточности. «Мета-анализ, включающий 2 136 пациентов из 18 исследований, продемонстрировал сильную корреляцию между концентрацией SDMA и почечной функцией» [87]. Показана ассоциация повышения свободного ADMA с высоким риском заболеваний ССС [196], а «метаанализ, основанный на 30 исследованиях с участием 30 624 пациентов и 3 396 случаев сердечнососудистых заболеваний, показал, что относительные риски смерти от всех причин, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, составили 1,52 {1,37-1,68} и 1,33 {1,22-1,45} для высокой и низкой концентрации ADMA соответственно» [211].

В исследовании Arlouskaya Y. с соавторами исследовалась взаимосвязь ADMA и частоты обструктивного апноэ сна (ОАС) у пациентов с ожирением. Исследование включало 518 больных. Скорректированный многомерный логистический регрессионный анализ показал значимую связь между возникновением ОАС и высокими уровнями ADMA в сыворотке. Результаты показывают, что ОАС у людей с ожирением может сосуществовать с высокими уровнями ADMA, которые являются потенциальным предиктором ОАС [85].

Высокие уровни ADMA ассоциированы с ухудшением прогноза у пациентов после перенесенной операции ЧТКА (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики) [209].

Данные, полученные в результате исследования Singh I. и соавторов, показывают важную роль ADMA в экспериментальной модели аутоиммунного энцефалита [208].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стафеев Александр Николаевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020 / Ж. Д. Кобалава, А. О. Конради, С. В. Недогода [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 149 -218. - Б01 10.15829/1560-4071-2020-3-3786.

2. Архипов, В. В. / Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА /

B. В. Архипов, Е. В. Григорьева, Е. В. Гавришина // Пульмонология. - 2011. - № 6. -

C. 87-93.

3. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / Р. Н. Родионов, И. О. Блохин, М. М. Галагудза [и др.] // Артериальная гипертензия - 2008 - Т. 14, № 4 -С. 306-314.

4. Ахминеева, А. Х. / Особенности микрососудистой реактивности у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией //А. Х. Ахминеева /// Медицинский вестник северного Кавказа - 2017 -Т. 12 - № 1. - С. 13-17.

5. Баранов, В. С. / Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины // под ред. В. С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - С. 528.

6. Баур, К. / Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких // К. Баур, А. Прейссер; пер. с нем. под ред. И. В. Лещенко - М. : ГЭОТАР-Медия, 2010 - С. 192.

7. Беленков, Ю. А. / Кардиология. Национальное руководство: краткое издание // под ред. Ю. А. Беленкова, Р. Г. Оганова. - М. ГЭОТАР-Медиа, - 2012 -С. 426-463.

8. Белозеров, В. К. / Эндотелий зависимая вазодилатация и состояние стенки сонной артерии // В. К. Белозеров, М. П. Рубанова, В. Р. Вебер [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 16.

9. Бельских, Э. С. / Распространенность коморбидных состояний у пациентов с бронхиальной астмой // Э. С. Бельских, О. М. Урясьев, С. А. Куликов /// Материалы ежегодной научной конференции рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова, 16 декабря 2016 г. -Рязань, 2016 - С. 232-235.

10. Бережная, Н. М. / Интерлейкины в патогенез атопических аллергических заболеваний // Н. М. Бережная, Р. И. Сепиашвили - Аллергология и иммунология. - 2014. - Т. 15, № 3 - С. 169-176.

11. Бродская, О. Н. / Коморбидные заболевания при бронхиальной астме / О. Н. Бродская // Практическая пульмонология. - 2017. - № 2. - С. 3-17.

12. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия. Совместный вклад в развитие эндотелиальной дисфункции, связанной с дефицитом синтеза оксида азота / А. Н. Стафеев, Н. И. Логвиненко, П. П. Терешков [и др.] // Сибирский медицинский вестник. - 2020. - № 1. - С. 3-7. - EDN EMGQJE.

13. Бронхиальная астма и коморбидные состояния. Варианты генетических полиморфизмов NO синтетаз / А. Н. Стафеев, Н. И. Логвиненко, А. В. Мельник, С. В. Астраков // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 4. - С. 138.

14. Бронхиальная астма Федеральные рекомендации пересмотр 2019 года / А. Г. Чучалин, С. Н. Авдеев, З. Р. Айсанов [и др.]. - Москва, 2019. - С. 393-447.

15. Вахитова, З. Р. Определение факторов риска сердечно-сосудистой системы и значение показателя АДМА у больных комобидной патологии / З. Р. Вахитова, Г. А. Мухетдинова // Уральский медицинский журнал. - 2013. - № 06 (111). - С. 117-120.

16. Взаимосвязь уровня асимметричного диметиларгинина с неконтролируемой артериальной гипертензией и стадией гипертонической болезни. Стафеев А.Н., Логвиненко Н.И., Астраков С.В. Альманах клинической медицины. 2023; 51.doi: 10.18786/2072-0505-2023-51 -

17. Влияние полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота на состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой /

И. В. Севостьянова, Л. П. Воронина, Е. А. Полунина, И. Н. Полунин // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 83-86.

18. Гипотензивная терапия у больных с сочетанием гипертонической болезни и бронхиальной астмы / Е. А. Латышева, Г. Е. Гендлин, Г. И. Сторожаков, О. М. Курбачева // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, № 1. - С. 71-77.

19. Губанова, Г. В. Коморбидный пациент: этапы формирования, факторы риска и тактика ведения / Г. В. Губанова, Ю. Н. Беляева, Г. Н. Шеметова. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. -С. 319. - URL: http://science-education. ru/ru/article/view?id=23986.

20. Демиденко, А. В. / Активность NO-синтазы у больных артериальной гипертензией с сопутствующим ожирением / А. В. Демиденко // Проблемы экологии и медицины. - 2006. - № 10. - C. 5-8.

21. Диагностически значимые маркеры эндотелиальной дисфункции у больных молодого возраста с артериальной гипертонией / С. В. Лямина, А. П. Ребров, Н. П. Лямина, В. Н. Сенчихин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 59-65.

22. Дудченко, Л. Ш. Современное ведение больных бронхиальной астмой / Л. Ш Дудченко // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2018. - № 4 - С. 77-85.

23. Жлоба, А. А. Ассиметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции / А. А. Жлоба // Артериальная гипертензия - 2007 - Т. 12, № 2. - С. 119-127.

24. Кобалава, Ж. Д. Артериальная гипертензия в XXI веке: достижения, проблемы перспективы / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская - Изд. ООО «Бионика Медиа», 2013. - С. 272.

25. Косянкова, Т. В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т. В. Косянкова, К. В. Пузырев // Сибирский научный медицинский журнал. -2003. - № 1. - С. 6-11.

26. Кузнецова, В. Л. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия / В. Л. Кузнецова, А. Г. Соловьева. - Текст: электронный // Современные

проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - URL: http://science-education. ru/ru/article/view?id=21037.

27. Кузник, Б. И. / Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии : монография / Б. И. Кузник. - Чита : Экспресс-издательство, 2010 - С. 832.

28. Курбачева, О. М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии / О. М. Курбачева, К. С. Павлова // Российский Аллергологический Журнал. - 2013. - № 1. - С. 15 -24.

29. Лилли, Л. С. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / под ред. Л. С. Лилли ; пер. англ. - 4-е изд., испр. и перераб. - Москва : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2016. - С. 491-528.

30. Литовский, И. А. Атеросклероз и гипертоническая болезнь // И. А. Литовский, А. В. Гордиенко. - Спб. : Спецлит, 2013 - С. 304.

31. Мельникова, Ю. С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю. С. Мельникова, Т. П. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - № 4. - C. 659-665.

32. Метельская, В. А. Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека / В. А. Метельская, Н. Г. Гуманова // Лабораторная медицина. - 2005. - № 7. - С. 19-24.

33. Многоликая бронхиальная астма фенотипы и клинико-патогенетические варианты / Г. Б. Федосеев, В. И. Трофимов, Л. О. Шайлиева [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 1 - С. 50-57.

34. Ненашева, Н. М. Бронхиальная астма современный взгляд на проблему / Н. М. Ненашева. - М. : ГЭОТАР-Медия, 2018 - С. 304.

35. Ненашева, Н. М. Терапия бронхиальной астмы, основанная на биомаркерах // Н. М. Ненашева // Практическая пульмонология - 2018 - № 4. - С. 3-11.

36. Огородова, Л. М. Роль полиморфизма гена индуцибельной NO синтазы / Л. М. Огородова, И. В. Петрова, К. Ю. Рукин // Бюллетень СОРАМН. - 2011. - Т. 31, № 4. - С. 60-63.

37. Ожирение: современный взгляд на проблему / Е. Е. Ачкасов,

С. И. Рапопорт, С. Д. Руненко, А. О. Разина // Клиническая медицина. - 2016. -№ 94 (5). - С. 333-338.

38. Оксид азота и микроциркуляторное звено системы гемостаза (обзор литературы) / В. Ф. Киричук, Е. В. Андронов, А. Н. Иванов, Н. В. Мамонтова // Успехи физиологических наук. - 2008. - Т. 39, № 4. - С. 83-91.

39. Особенности бета-адренореактивности мембран эритроцитов у больных резистентной артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа / М. А. Манукян, А. Ю. Фальковская, В. Ф. Мордовин [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2022. - № 37 (3). - С. 98107. 001: 10.29001/2073- 8552-2022-37-3-98-107.

40. Перевезенцев, О. А. Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни : специальность 03.00.15 «Генетика» : диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук / Перевезенцев Олег Александрович ; Российский государственный медицинский университет. - Москвва, 2009. - 160 с. - Библиогр.: с. - Текст : непосредственный.

41. Подзолков, В. И. Прогностическая значимость маркеров эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью / В. И. Подзолков,

A. Е. Брагина, Н. А. Дружинина // РКЖ. - 2018. - № 4. - С. 7-13.

42. Подзолков, В. И. Эндотелиальная дисфункция у больных с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией / В. И. Подзолков, Т. А. Сафронова, Д. У. Наткина // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 9. -С. 108-114. - Б01 10.26442/00403660.2019.09.000344.

43. Пузырев, В. П. Генетические основы коморбидности у человека //

B. П. Пузырев // Генетика. - 2015. - Т. 51, № 4. - С. 491-502. - Б01: 10.7868/Б0016675815040098.

44. Радайкина, О. Г. Роль эндотелиальной дисфункции в патологии сердечно -сосудистой системы / О. Г. Радайкина, А. П. Власов, Н. А. Мышкина // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2018 - № 4 - С. 8-17.

45. Роль аллельного полиморфизма гена NOS2 в развитии эссенциальной артериальной гипертензии / Л. В. Топчиева, О. В. Балан, В. А. Корнева, И. Е. Малышева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2019. -Т. 168, № 7. - С. 91-95.

46. Сарсенбаева, Г. И. Современные подходы к оценке коморбидности у пациентов / Г. И. Сарсенбаева, А. Е. Турсынбекова // Cardio Соматика. - 2019. -№ 1. - С. 19-23.

47. Сейдинова, А. Ш. Эпидемиология сахарного диабета в мире и Республике Казахстан (обзорная статья) / А. Ш. Сейдинова, И. А. Ишигов, А. Ж. Абылайулы. - Текст : электронный // Вестник КазНМУ. - 2018. - № 1. - URL: https://kaznmu.kz/press/wp-content/uploads/2018/05.

48. Сердечно-сосудистые заболевания / Всемирная организация здравоохранения. - Текст : электронный // Информационный бюллетень. - 2015. -№ 317. - 25 с. - URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/.

49. Смирнова, О. В Роль клеток системы иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы / О. В. Смирнова, Л. Р. Выхристенко // Медицинские новости. - 2011. - № 5 - С. 77-85.

50. Сомова, Л. М. Оксид азота как медиатор воспаления / Л. М. Сомова, Н. Г. Плехова // Вестник ДВО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 77-80.

51. Стафеев. А.Н. Состоянии системы синтеза оксида азота при коморбидном течение бронхиальной астмы и гипертонической болезни / А. Н. Стафеев, Н. И. Логвиненко, П. П. Терешков, А. В. Марковский // Медико-фармацевтический журнал Пульс. - 2021. - Т. 23. - № 7. - С. 86-94. - DOI 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-7-86-94. - EDN UAMVNJ.

52. Урясьев, О. М. Бронхиальная астма и заболевания сердечно-сосудистой системы / О. М. Урясьев //Земской врач. - 2015. - № 4. - С. 5-13.

53. Участие биохимических систем в патогенезе эндотелиальной дисфункции / С. Г. Дзугкоев, Ф. С. Дзугкоева, О. И. Маргиева [и др.] // Современные проблемы науки и образования - 2012 - № 2 - С. 143.

54. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме / Ф. И. Петровский, Ю. А. Петровская, Л. М. Огородова, В. Ю. Серебров // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - № 1. - С. 70-74.

55. Чазова, И. Е. Итоги реализации Федеральной целевой программы по профилактике и лечению артериальной гипертензии в России в 2002-2012 гг. / И. Е. Чазова, Е. В. Ощепкова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - № 2. - С. 4-11.

56. Чучалин, А. Г. Пульмонология национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина - М. : ГЭОТАР-Медия, 2018 - С. 303-335.

57. Шабунова, А. А. Тенденции демографического старения населения Российской Федерации и пути их преодоления / А. А. Шабунова, В. Н. Барсуков // Проблемы развития территории. - 2015. - № 1 (75). - С. 76-87.

58. Шаханов, А. В. Клиническое значение полиморфизма генов NOS1 и NOS3 и оксида азота у больных бронхиальной астмой и гипертонической болезнью : специальность 14.01.04 «Внутренние болезни» : диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук / Шаханов Антон Валерьевич ; Рязанский государственный медицинский университет. - Рязань, 2017. - 114 с. - Библиогр.: с. - Текст : непосредственный.

59. Эндогенные ингибиторы синтеза оксида азота у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией / А. Н. Стафеев, Н. И. Логвиненко, П. П. Терешков [и др.] // Journal of Siberian Medical Sciences. -2020. - № 2. - С. 89-97. - DOI 10.31549/2542-1174-2020-2-89-97. - EDN PIBKVJ.

60. Эндогенные ингибиторы синтеза оксида азота у пациентов с бронхиальной астмой сочетанной с артериальной гипертензией / Н. И. Логвиненко, А. Н. Стафеев // Трудовое долголетие: инновационная кристаллизация проблем ранней диагностики, лечения и реабилитации сердечно-сосудистых, респираторных и онкологических заболеваний : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по программам инноваций в области медицины труда,

06-07 июня 2019 г. - Новосибирск : Новосибирский государственный медицинский университет, 2019. - С. 136-139.

61. A new derivatization method coupled with LC-MS/MS to enable baseline separation and quantification of dimethylarginines in human plasma from patients to receive on-pump CABG surgery / Y. Hui, M. Wong, J.-O. Kim [et al.] // Electrophoresis. - 2012. - Vol. 33. - P. 1911-1920.

62. A Recombinant DDAH Based Biotherapeutics to Pharmacologically Lower ADMA, thus Improving Post Ischemic Cardiac Function and Cardiomyocyte Mitochondrial Activity / Y. Lee, J. Singh, S. R. Scott [et al.] // Mol Pharmacol, 2022. -47 p. DOI: 10.1124/molpharm. 121.000394.

63. A Review of the Role of Bradykinin and Nitric Oxide in the Cardioprotective Action of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: Focus on Perindopril / A. Ancion, J. Tridetti, M. -L. Nguyen Trung [et al.] // Cardiology and Therapy. - 2019. - Vol. 8(2). - P. 179-191. DOI: 10. 1007/s40119-019-00150-w.

64. A systematic review of the correlation between serum asymmetric dimethylarginine, carotid atherosclerosis and ischaemic stroke / Z. Qin, L. Tang, Q. Huang [et al.] // Eur J Clin Invest. - 2021. - Vol. 51 (8). - P. e13558. DOI: 10.1111/eci. 13558.

65. A T cell-myeloid IL-10 axis regulates pathogenic IFN-y-dependent immunity in a mouse model of type 2-low asthma / W. J. Branchett, H. Stolting, R. A. Oliver [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2019. DOI: 10. 1016/j. jaci. 2019. 08. 006.

66. Abukhodair, A. W. The Effects of L-Arginine in Hypertensive Patients: A Literature Review / A. W. Abukhodair, W. Abukhudair, M. S. Alqarni // Cureus. -2021. - Vol. 13 (12). - P. e20485. DOI: 10.7759/cureus.20485.

67. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance, A. Leone, A. Calver [et al.] // Lancet. - 1992. - Vol. 339. -P. 572-575.

68. Activity of the renin-angiotensin system in acute severe asthma and the effect of angiotensin II on lung function / E. A. Millar, R. M. Angus, G. Hulks [et al.] // Thorax.

- 1994. - Vol. 49. - P. 492-495.

69. Acute elevations of plasma asymmetric dimethylarginineand impaired endothelial function in response to a high-fat meal in patients with type 2 diabetes / A. Fard,

C. H. Tuck, J. A. Donis [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. -P. 2039-2044.

70. Adherence to Healthy Dietary Patterns and Risk of CKD Progression and All-Cause Mortality: Findings From the CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study / E. A. Hu, J. Coresh, C. A. M. Anderson [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2021. - Vol. 77 (2). - P. 235-244. DOI: 10.1053/j.ajkd.2020.04.019.

71. ADMA, SDMA, L-arginine and nitric oxide in allergic pediatric bronchial asthma / G. Riccioni, V. Bucciarelli, M. Verin [et al.] / Journal of biological regulators and homeostatic agents. - 2012. - Vol. 26 - P. 561-566.

72. Aging of the Nitric Oxide System: AreWe as Old as Our NO? / A. L. Sverdlov,

D. T. Ngo, W. P. A. Chan [et al.] // J. Am. Hear. Assoc. - 2014. - Vol. 3. - P. e000973.

73. Alan, C. Drug Treatment of Hypertension: Focus on Vascular Health / C. Alan, N. N. Lang, R. M. Touyz / Drugs - 2016. - Vol. 76. - P. 1529-1550.

74. American Heart Association Professional/Public Education and Publications Committee of the Council on Hypertension; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Genomic and Precision Medicine; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Stroke Council. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association / R. M. Carey, D. A. Calhoun, G. L. Bakris [et al.] // Hypertension. - 2018. - Vol. 72 (5).

- P. e53-e90. DOI: 10.1161/HYP.0000000000000084.

75. Angiotensin converting enzyme inhibition increases ADMA concentration in patients on maintenance hemodialysis - a randomized cross-over study / J. L. Gamboa, M. Pretorius, K. C. Sprinkel [et al.] // BMC Nephrology. - 2015. - Vol. 16 (1). - P. 167. DOI:10. 1186/s 12882-015-0162-x.

76. Association between T-786C polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene and level of the vessel dilation factor in patients with coronary artery disease / F. Khaki-Khatibi, A. Naghavi, M. Firoozrai [et al. ] // Molecular biology research communications. - 2012. - Vol. 1, № 1. - P. 1-7.

77. Association of a missense mutation in the NOS3 gene with exhaled nitric oxide levels / K. Stormvan's Gravesande, M. E. Wechsler, H. Grasemann [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168 (2). - P. 228-231.

78. Association of Asymmetric Dimethylarginine and Diastolic Dysfunction in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy / K. Cordts, D. Seelig, N. Lund [et al.] // Biomolecules. - 2019. - Vol. 9 (7). - P. 277. Doi: 10.3390/biom9070277.

79. Association of NOS3 Glu298Asp SNP with hypertension and possible effect modification of dietary fat intake in the ARIC study / P. L. Kingah, H. N. Luu, K. A. Volcik [et al.] // Hypertens Res. - 2010. - Vol. 33 (2). - P. 165-169. DOI: 10. 1038/hr. 2009. 198.

80. Association of Serum Asymmetric Dimethylarginine with the Severity of Coronary Artery Disease: A Pilot Study / L. Goudhaman, A. Raja Jagadeesan, S. Sundaramoorthi [et al.] // Rep Biochem Mol Biol. - 2021. - Vol. 10 (2). - P. 302306. DOI: 10.52547/rbmb.10.2.302.

81. Associations between Nitric Oxide Synthase Genes and Exhaled NO-Related Phenotypes according to Asthma Status / E. Bouzigon, F. Monier, M. Boussaha [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7 (5). - P. e36672. DOI: 10. 1371/journal. pone. 0036672.

82. Associations of circulating dimethylarginines with the metabolic syndrome in the Framingham Offspring study / I. M. Yola, C. Moser, M. S. Duncan [et al.] // PLoS One. - 2021. - Vol. 16 (9). - P. e0254577. DOI: 10.1371/journal.pone.0254577.

83. Asthma control and quality of life in a real-life setting: a cross-sectional study of adult asthma patients in Japan (ACQUIRE-2) / M. Adachi, S. Hozawa, M. Nishikawa [et al.] // J Asthma. - 2019. - Vol. 56 (9). - P. 1016-1025. DOI: 10.1080/02770903.2018.1514628.

84. Asymmetric and symmetric dimethylarginine as risk markersfor total mortality and cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis of

prospectivestudies / S. Schlesinger, S. R. Sonntag, W. Lieb, R. Maas // PLoS ONE. -2016. - Vol. 11 (11). - P. e0165811.

85. Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) and Symmetric Dimethylarginine (SDMA) Concentrations in Patients with Obesity and the Risk of Obstructive Sleep Apnea (OSA) / Y. Arlouskaya, A. Sawicka, M. Giowala [et al.] // J Clin Med. - 2019. -Vol. 8 (6). - P. 897. DOI: 10. 3390/jcm8060897.

86. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) as an important risk factor for the increased cardiovascular diseases and heart failure in chronic kidney disease / X. Liu, X. Xu, R. Shang, Y. Chen // Nitric Oxide. - 2018. - Vol. 78. - P. 113-120. DOI: 10. 1016/j. niox. 2018. 06. 004.

87. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role inhypercholesterolemia / R. H. Böger, S. M. Bode-Böger, A. Szuba [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1842-1847.

88. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): will be or will not be a new revolutionary biomarker of bronchial asthma? / C. Calabrese, G. E. Carpagnano, V. Patella [et al.] // Minerva Med. - 2015. - Vol. 106 (5, Suppl 1). - P. 9-11. PMID: 27427261.

89. Asymmetric dimethylarginine in exhaled breath condensate and serum of children with asthma / S. Carraro, G. Giordano, G. Piacentini [et al.] // Chest. - 2013. - Vol. 144 (2). - P. 405-410. DOI: 10. 1378/chest. 12-2379.

90. Asymmetric dimethylarginine is increased in asthma / J. A. Scott, M. L. North, M. Rafii [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2011. - Vol. 184 (7). - P. 779-785. DOI: 10. 1164/rccm. 201011-1810OC.

91. Asymmetricdimethylarginine and critical ill ness / S. J. Brinkmann, M. C. deBoer, N. Buijs, P. A. van Leeuwen // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2014. - Vol. 17. - P. 90-97.

92. Atorvastatin modulates the DDAH1/ADMA system in high-fatdiet-induced insulin-resistant rats with endothelial dysfunction / P. Chen, K. Xia, Z. Zhao [et al.] // Vasc. Med. - 2012. - Vol. 17. - P. 416-423. DOI: 10. 1177/1358863X12467492.

93. Az aszimmetrikus és a szimmetrikus dimetilált arginin (ADMA/SDMA) klinikai és diagnosztikai jelentosége [Clinical and diagnostic relevance of asymmetric and symmetric dimethyl arginine (ADMA/SDMA)] / K. Kovács, G. B. Karvaly, R. Farkas, B. Vásárhelyi // Orv Hetil. - 2022. - Vol. 27, T. 163 (13). - P. 500-505. DOI: 10.1556/650.2022.32394.

94. Biochemical evidence forimpaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease / R. H. Boger, S. M. Bode-Boger, W. Thiele [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 2068-2074.

95. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men / C. U. Chae, R. T. Lee, N. Rifai, P. M. Ridker // Hypertension. - 2001. - Vol. 38. - № 3. - P. 399-403.

96. Bode-Boger, S. M. The L-arginine paradox: Importance of the L-arginine/asymmetrical dimethylarginine ratio / S. M. Bode-Boger, F. Scalera, L. J. Ignarro // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 114. - P. 295-306.

97. Brewer, J. Endothelin-1, oxidative stress, and endogenous angiotensin II: mechanisms of angiotensin II type I receptor autoantibody-enhanced renal and blood pressure response during pregnancy / J. Brewer // Hypertension. - 2013. - Vol. 62. -P. 886-892.

98. Cancer-associated fibroblasts promote the sternness of CD24(+) liver cells via paracrine signaling / Y. Li, R. Wang, S. Xiong [et al.] // Journal of molecular medicine (Berlin, Germany). - 2018. - Vol. 97 (2). - P. 243-255.

99. Cardet, J. C. Nonrespiratory Comorbidities in Asthma / J. C. Cardet,

A. A. Bulkhi, R. F. Lockey // J Allergy Clin Immunol Pract. - 2021. - Vol. 9 (11). -P. 3887-3897. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.08.027.

100. Carr, B. I. Hepatocellular carcinoma: current management and future trends /

B. I. Carr // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 218-224.

101. Cellular ADMA: Regulation and action / T. Teerlink, Z. Luo, F. Palm,

C. S. Wilcox // Pharmacol. Res. - 2009. - Vol. 60. - P. 448-460.

102. Christensen, G. M. Adult Asthma Control and Self-Management, Wisconsin 2012-2016 / G. M. Christensen, C. D. Tomasallo, J. G. Meiman // WMJ. - 2019. - Vol. 118 (4). - P. 187-190. PMID: 31978288.

103. Chronic comorbidities contribute to the burden and costs of persistent asthma // P. Kauppi, M. Linna, J. Jantunen [et al.] // Mediators of inflammation. - 2015. - Vol. 2015. - P. 819194.

104. Chronic Respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation / A. G. Chuchalin, N. Khaltaev, N. Antonov [et al.] // International Journal of COPD. - 2014. - Vol. 9. - P. 963-974.

105. Coexpression of NOS2 and COX2 accelerates tumor growth and reduces survival in estrogen receptor-negative breast cancer / D. Basudhar, S. A. Glynn, M. Greer [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2017. - Vol. 114. - P. 13030-13035.

106. Comorbidity, disease burden and mortality across age groups in a Swedish primary care asthma population: An epidemiological register study (PACEHR) / K. Lisspersa, C. Jansonb, K. Larssonc [et al.] // Respiratory Medicine. - 2018. -Vol. 136. - P. 15-20.

107. Comorbidity/polymorbidity - problems of terminology and application of index indicators (review) / E. S. Lapteva, A. L. Ariev, M. R. Tsutsunava [et al.] // Adv Gerontol. - 2021. - Vol. 34 (3). - P. 336-344. PMID: 34409811.

108. Comparability of asthma control test scores between self and physician-administered test / C. Crimi, R. Campisi, A. Noto [et al.] // Respir Med. - 2020. - Vol. 170. - P. 106015. DOI: 10.1016/j.rmed.2020.106015.

109. Davidson's Principles and practice of Medicine, 20th edition / ed. Nicolas A. Boon, Nicki R. Colledge, Brian R. Walker, John Hunter - Davidson's principles & practice of medicine, 2019 - P. 49.

110. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control / R. A. Nathan, C. A. Sorkness, M. Kosinski [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113. - P. 59-65.

111. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH): Expression, regulation, and function in the cardiovascular and renal systems / F. Palm, M. L. Onozato, Z. Luo, C. S. Wilcox // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. H3227-H3245.

112. Dimethylarginines ADMA and SDMA: The real water-soluble small toxins? / E. Schepers, T. Speer, S. M. Bode-Böger [et al.] // Semin. Nephrol. - 2014. - Vol. 34. -P. 97-105.

113. Echocardiographic Assessment of Ventricular Function in Young Patients with Asthma / C. R. De-Paula, G. S. Magalhäes, N. S. Jentzsch [et al.] // Arq Bras Cardiol. -2018. - Vol. 110 (3). - P. 231-239. DOI: 10.5935/abc.20180052.

114. Echocardiographic Evaluation of the Cardiac Chambers in Asthmatic Patients: The BADA (Blood Pressure Levels, Clinical Features and Markers of Subclinical Cardiovascular Damage of Asthma Patients) Study-ECO / D. Di Raimondo, G. Musiari, G. Rizzo [et al.] // J Pers Med. - 2022. - Vol. 12 (11). - P. 1847. DOI: 10.3390/jpm12111847.

115. Effect of profilin-1 on the asymmetric dimethylarginine-induced vascular lesion-associated hypertension / G. H. Ni, J. F. Cheng, Y. J. Li [et al.] // Kaohsiung J Med Sci. - 2022. - Vol. 38 (2). - P. 149-156. DOI: 10.1002/kjm2.12468.

116. Elevated VEGF-plasma levels in young patients with mild essential hypertension / C. Stumpf, J. Jukic, A. Yilmaz [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. -2009. - Vol. 39. - № 1. - P. 31-36.

117. Endogenous nitric oxidesynthase inhibitors in sickle cell disease: Abnormal levels and correlations with pulmonary hypertension, desaturation, haemolysis, organ dysfunction and death / G. J. Kato, Z. Wang, R. F. Machado [et al.] // Br. J. Haematol. -2009. - Vol. 145. - P. 506-513.

118. Endothelial dysfunction biomarkers in sickle cell disease: is there a role for ADMA and PAI-1? / S. R. Martins, S. L. O. Toledo, A. J. da Silva [et al.] // Ann Hematol. - 2022. - Vol. 101 (2). - P. 273-280. DOI: 10.1007/s00277-021-04695-6.

119. Endothelial Dysfunction Driven by Hypoxia-The Influence of Oxygen Deficiency on NO Bioavailability / A. Janaszak-Jasiecka, A. Siekierzycka, A. Ploska [et al.] // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11 (7). - P. 982. DOI: 10.3390/biom11070982.

120. Endothelial dysfunction, ADMA and insulin resistance in essential hypertension / M. Perticone, A. Sciacqua, R. Maio [et al.] // Int J Cardiol. - 2010. - Vol. 142 (3). - P. 236-241.

121. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms are associated with sensitization to seasonal aeroallergens in asthmatic children / M. Iordanidou, E. Paraskakis, A. Tavridou [et al.] // World J. Pediatr. - 2017. - № 13 (1). - Р. 34-40.

122. European Uremic ToxinWork Group (EUTox). Symmetric dimethylarginine as a proinflammatory agent in chronic kidney disease / E. Schepers, D. V. Barreto, S. Liabeuf [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 6. - P. 2374-8233.

123. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada, K. Yokoyama, T. Arai [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - Vol. 245 (1). - P. 190-193. DOI: 10.1006/bbrc.1998.8267.

124. Expression of NG, NG-dimethylarginine dimethylaminohydrolase and protein arginine N-methyltransferase isoforms in diabetic rat kidney: Effects of angiotensin II receptor blockers / M. L. Onozato, A. Tojo, J. Leiper [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 172-180. DOI: 10. 2337/db06-1772.

125. Factors associated with systemic hypertension in asthma / S. Ferguson, M. C. Teodorescu, R. E. Gangnon [et al.] // Lung. - 2014. - Vol. 192 (5). - P. 675-683. DOI: 10.1007/s00408-014-9600-y.

126. Genetic Epidemiology of Type 2 Diabetes in Mexican Mestizos / E. G. García-Chapa, E. Leal-Ugarte, V. Peralta-Leal [et al.] // Biomed Res Int. - 2017. - Vol. 2017. -P. 3937893. DOI: 10. 1155/2017/3937893.

127. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: executive summary and rationale for key changes / H. K. Reddel, L. B. Bacharier, E. D. Bateman [et al.] // The European respiratory journal. - 2021. - Vol. 59 (1). - P. 2102730. DOI: 10.1183/13993003.02730-2021.

128. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients / J. J. Noubiap, J. R. Nansseu, U. F. Nyaga [et al.] // Heart. - 2019. -Vol. 105. - P. 98-105.

129. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2018. - URL: http://www. ginasthma. com. - Текст : электронный.

130. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2021. - URL: http://www. ginasthma. com. - Текст : электронный.

131. Green, C. The role of the endothelium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / C. Green, A. Turner / Published online. - 2017. - Vol. 18. DOI: 10. 1186/s 12931 -017-0505-1.

132. Grippi, Michael. A. Pulmonary Physiology / Michael. A. Grippi - Philadelfhia : LIPPINCOTT CO, 2015. - P. 304.

133. Hypertension with primary aldosteronism is associated with increased carotid intima-media thickness and endothelial dysfunction / A. Demirkiran, H. Everaars, A. Elitok [et al.] // The Journal of Clinical Hypertension. - 2019. - Vol. 21 (7). - P. 932-941. DOI:10. 1111/jch. 13585.

134. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction and accelerates atherosclerosis by disturbing the asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine dimethylaminotransferase 2 pathway / T. S. Lee, T. M. Lu, C. H. Chen [et al.] // Redox Biol. - 2021. - Vol. 46. -P. 102108. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102108.

135. IL-17 in severe asthma: where do we stand? / J Chesne, F Braza, G Mahay [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2014. - Vol. 190. - P. 1094-1101.

136. Increased Serum Levels of Asymmetric Dimethylarginine and Symmetric Dimethylarginine and Decreased Levels of Arginine in Sudanese Patients with Essential Hypertension / S. Gamil, J. Erdmann, E. Schwedhelm [et al.] // Kidney Blood Press Res. - 2020. - Vol. 45 (5). - P. 727-736. DOI: 10.1159/000508695.

137. Independent association between inflammatory markers (Creactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and essential hypertension / L. E. Bautista, L. M. Vera, I. A. Arenas, G. Gamarra // Journal of Human Hypertension. - 2005. - Vol. 19. - № 2. -Р. 149-154.

138. Inflammatorymonocytes determine endothelial nitric-oxide syn-thaseuncouplingandnitro-oxidativestressinduced by angiotensin II / S. Kossmann, H. Hu, S. Steven [et al.] // J Biol Chem. - 2014. - Vol. 289. - P. 27540-27550.

139. Interactions between the genes of vasodilatation pathways in uence blood pressure and nitric oxide level in hypertension / R. Kumar, S. Kohli, A. Mishra [et al.] // I Am. J. Hypertens. - 2015. - Vol. 28 (2). - P. 239-247. DOI: 10. 1093/ajh/hpu.

140. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary disease: cleavage of proteins with aspartate vs. position 298 / M. Tesauro, W. C. Thompson, P. Rogliani [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 2832-2835.

141. Jacobi, J. Asymmetrical dimethylarginine in renal disease: Limits of variation or variation limits? A systematic review / J. Jacobi, P. S. Tsao // Am. J. Nephrol. - 2008. -Vol. 28. - P. 224-237.

142. Kahraman, A. ADMA, SDMA and L-Arginine may be Novel Targets in Pharmacotherapy for Complications due to Cardiopulmonary Bypass / A. Kahraman, E. Mutlu, M. Aldag // Journal of Medical Biochemistry. - 2017. - Vol. 36 (1). - P. 8-17. DOI: 10. 1515/j omb-2016-0025.

143. Kakimoto, Y. Isolation and identification of NG,NG- and NG,N'G-dimethyl-arginine, N"-mono-,di-, and trimethyllysine, and glucosylgalactosyl- and galactosyl--hydroxylysine from human urine / Y. Kakimoto, S. Akazawa // J. Biol. Chem. - 1970. -Vol. 245. - P. 5751-5758.

144. Kielstein, J. T. The past, presence and future of ADMA in nephrology / J. T. Kielstein, D. Fliser // Nephrol. Ther. - 2007. - Vol. 3. - P. 47-54.

145. Leiper, J. The therapeutic potential of targeting endogenous inhibitors of nitric oxide synthesis / J. Leiper, M. Nandi // Nat. Rev. Drug Discov. - 2011. - Vol. 10. - P. 277-291.

146. Levitzky, Michael G. Pulmonary Physiology / Michael G. Levitzky. -Philadelfhia : Eighth Edition Lange, 2018 - P. 364.

147. Linkage analysis of endothelial nitric oxide synthase gene with human blood pressure / S. Takami, Z. Y. Wong, M. Stebbing, S. B. Harrap // J Hypertens. - 1999. -Vol. 17 (10). - P. 1431-1436. DOI: 10.1097/00004872-199917100-00010.

148. Local augmented angiotensinogen secreted from apoptotic vascular endothelial cells is a vital mediator of vascular remodeling / S. J. Wu, M. Soulez, Y. H. Yang //

PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10 (7). - P. e0132583. DOI: 10.1371/journal.pone.0132583. eCollection 2015.

149. Mortality in patients hospitalized for asthma exacerbations in the United States / V. Krishnan, G. B. Diette, C. S. Rand [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2006. -Vol. 174 (6). - P. 633-638.

150. NCD Risk Factor Collaboration. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19. 1 million participants // Lancet. - 2017. - Vol. 389. - P. 37-55.

151. Nikkari, S. T. Functional Inducible Nitric Oxide Synthase Gene Variants Associate With Hypertension / S. T. Nikkari, K. M. Maatta, T. A. Kunnas // Medicine. -2015. - Vol. 94 (46). - P. e1958. DOI: 10.1097/md. 0000000000001958.

152. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction / A. R. Cyr, L. V. Huckaby, S. S. Shiva, B. S. Zuckerbraun // Crit Care Clin. - 2020. - Vol. 36 (2). - P. 307-321. DOI: 10. 1016/j. ccc. 2019. 12. 009.

153. Nitric oxide dysfunction in vascular endothelium and platelets: role in essential hypertension / E. Gkaliagkousi, S. Douma, C. Zamboulis, A. Ferro // J Hypertens. -2009. - Vol. 27 (12). - P. 2310-2320. DOI: 10. 1097/HJH. 0b013e328330e89a.

154. Nitric oxide in cancer metastasis / H. Cheng, L. Wang, M. Mollica [et al.] // Cancer letters. - 2014. - Vol. 353. - P. 1-7.

155. Nitric oxide synthase (NOS) single nucleotide polymorphisms are associated with coronary heart disease and hypertension in the INTERGENE study / A. Levinsson, A. C. Olin, L. Bjorck [et al.] // Nitric Oxide. - 2014. - Vol. 39. - P. 1-7. DOI: 10. 1016/j. niox. 2014. 03. 164.

156. Nitric Oxide Synthase 2 Promoter Polymorphism Is a Risk Factor for Allergic Asthma in Children / J. Nowakowska, P. Sobkowiak, A. Br^borowicz [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2021. - Vol. 57 (12). - P. 1341. DOI: 10.3390/medicina57121341.

157. Nitric oxide synthase inhibitor sand hypertension in children and adolescents / C. D. Goonasekera, D. D. Rees, P. Woolard [et al.] // Hypertens. - 1997. - Vol. 15. - P. 901-909.

158. Nitric oxide synthase polymorphisms, gene expression and lung function in chronic obstructive pulmonary disease // F. Aminuddin, T. L. Hackett, D. Stefanowicz [et al. ] // BMC Pulmonary Medicine. - 2013. - Vol. 13. - P. 64.

159. Niu, W. An Updated Meta-Analysis of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene: Three Well-Characterized Polymorphisms with Hypertension / W. Niu, Y. Qi // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 9. - P. e24266.

160. Ohishi, M. Hypertension with diabetes mellitus: physiology and pathology / M. Ohishi // Hypertens Res. - 2018. - Vol. 41. - P. 389-393. DOI: 10.1038/s41440-018-0034-4.

161. Oxidative Stress, GTPCH1, and Endothelial Nitric Oxide Synthase Uncoupling in Hypertension / Y. Wu, Y. Ding, T. Ramprasath, M. H. Zou // Antioxid Redox Signal. -2021. - Vol. 34 (9). - P. 750-764. DOI: 10.1089/ars.2020.8112.

162. Padmanabhan, S. Genomics of hypertension / S. Padmanabhan, A. Aman, A. F. Dominiczak // Pharmacol Res. - 2017. - Vol. 121. - P. 219-229. DOI: 10. 1016/j. phrs. 2017. 04. 031.

163. Pettersson, A. Increased circulating concentrations of asymmetric dimethyl arginine (ADMA), an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis, in preeclampsia / A. Pettersson, T. Hedner, I. Milsom // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77.

- P. 808-813.

164. Plasma apelin and ADMA Levels in patients with essential hypertension / A. Sonmez, G. Celebi, G. Erdem [et al.] // Clin Exp Hypertens. - 2010. - Vol. 32 (3). -P. 179-183. DOI: 10. 3109/10641960903254505.

165. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: A prospective study / C. Zoccali, S. Bode-Böger,

F. Mallamaci [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 2113-2117.

166. Positive correlation of airway resistance and serum asymmetric dimethylarginine (ADMA) in bronchial asthma patients lacking evidence for systemic inflammation /

G. Tajti, C. Papp, L. Kardos [et al.] // Allergy Asthma Clin Immunol. - 2018. - Vol. 14.

- P. 2. DOI: 10.1186/s13223-017-0226-5.

167. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia / G. E. Caughey, A. I. Vitry, A. L. ilbert, E. E. Roughead // BMC Public Health. - 2008. - Vol. 8 (1). - P. 221. D01:10. 1186/1471-2458-8-221.

168. Prevalence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in patients with atopic asthma // L. I. Holla, D. Buckova,V. Kuhrova [et al. ] // Clin. Exp. Allergy.

- 2002. - № 32 (8). - P. 1193-1198.

169. Profile of new vascular damage biomarkers in middle-aged men with arterial hypertension / A. E. Charkiewicz, M. Garley, W. Ratajczak-Wrona [et al.] // Adv Med Sci. - 2021. - Vol. 66 (1). - P. 185-191. DOI: 10.1016/j.advms.2021.02.004.

170. Prognostic value of asymmetric dimethylarginine in patients with coronary artery disease: A meta-analysis / J Ye, Y Dai, H Mao [et al.] // Nitric Oxide. - 2021. - May 1.

- P. 109-110 : 50-56. DOI: 10.1016/j.niox.2021.03.002.

171. Prosser, H. C. G. Resistant Hypertension: Which Agent? / H. C. G. Prosser, O. Azzam, M. P. Schlaich // Heart Lung Circ. - 2018. - Vol. 27 (8). - P. 911 -916. DOI: 10.1016/j.hlc.2018.02.013.

172. Protective effects of low-dose rosuvastatin on isoproterenol-induced chronic heart failure in rats by regulation of DDAH-ADMA-NO pathway / R. Zhou, P. Ma, A. Xiong [et al.] // Cardiovascular Therapeutics. - 2017. - Vol. 35 (2). - P. e12241. DOI: 10. 1111/1755-5922. 12241.

173. Ramakrishnan, R. K. Role of IL-17 in asthma pathogenesis and its implications for the clinic / R. K. Ramakrishnan, S. Al Heialy, Q. Hamid // Expert Review of Respiratory Medicine - 2019. DOI: 10. 1080/17476348. 2019. 1666002.

174. Regular exercise improves asthma control in adults: A randomized controlled trial / J. J. K. Jaakkola, S. A. M. Aalto, S. Hernberg [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9 (1). -P. 12088. DOI: 10.1038/s41598-019-48484-8.

175. Relations between plasmaasymmetric dimethylarginine (ADMA) and risk factors for coronary disease / J. Wang, A. S. Sim, X. L. Wang [et al.] // Atherosclerosis. - 2006.

- Vol. 184. - P. 383-388.

176. Relationship between obesity, smoking, and theendogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine / H. M. Eid, H. Arnesen, E. M. Hjerkinn [et al.] // Metabolism. - 2004. - Vol. 53. - P. 1574-1579.

177. Renal denervation prevents immune cell activation and renal inflammation in angiotensin II-induced hypertension / L. Xiao, A. Kirabo, J. Wu [et al.] // Circ. Res. -2015. - Vol. 117. - P. 547-557. DOI: 10.1161 /CIRCRE SAHA. 115.306010.

178. Review on uremic toxins: Classification, concentration, andinterindividual variability / R. Vanholder, R. De Smet, G. Glorieux [et al.] // Kidney Int. - 2003. - Vol. 63. -P. 1934-1943.

179. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications / D. Robinson, M. Humbert, R. Buhl [et al.] // Clinical & Experimental Allergy. - 2017. - Vol. 47 (2). - P. 161-175. DOI: 10. 1111/cea. 12880.

180. Rodriguez-Iturbe, B. Genetic Polymorphisms in Hypertension: Are We Missing the Immune Connection? / B. Rodriguez-Iturbe, R. J. Johnson // American Journal of Hypertension. - 2019. - Vol. 32, Issue 2. - P. 113-122. DOI: 10. 1093/ajh/hpy168.

181. Role of alanine:glyoxylate aminotransferase 2 in metabolism of asymmetric dimethylarginine in the settings of asymmetric dimethylarginine overload and bilateral nephrectomy / R. N. Rodionov, J. Martens-Lobenhoffer, S. Brilloff [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2014. - Vol. 29. - P. 2035-2042.

182. Role of endothelial function determined by asymmetric dimethylarginine in the prediction of resistant hypertension: A subanalysis of ReHOT trial / D. De Oliveira Beraldo, C. J. Rodrigues, B. M. R. Quinto, M. C. Batista // J Clin Hypertens (Greenwich). - 2020. - Vol. 22 (11). - P. 2059-2068. DOI: 10.1111/jch.13936.

183. Role of symmetric dimethylarginine in vascular damage by increasing ROS via store-operated calcium influx in monocytes / E. Schepers, G. Glorieux, A. Dhondt [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - Vol. 24. - P. 1429-1435.

184. Roles of nitric oxide and asymmetric dimethylarginine in pregnancy and fetal programming / L. T. Huang, C. S. Hsieh, K. A. Chang, Y. L. Tain // Int. J. Mol. Sci. -2012. - Vol. 13. - P. 14606-14622.

185. Rzucidlo, E. M. Signaling pathways reulating vascular smooth muscle cell differentiation / E. M. Rzucidlo // Vascular. - 2009. - Vol. 17, Suppl. 1. - P. S15-S20.

186. Sandra, C. Treatment of Hypertension in Patients with Asthma / C. Sandra, L. Bruce // The new england journal of medicine - 2019. - September 12. -P. 1046-1057.

187. SDMA is an early marker of change in GFR after living-related kidney donation / J. T. Kielstein, H. Veldink, J. Martens-Lobenhoffer [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - Vol. 26. - P. 324-338.

188. Simvastatin reduces interleukin-1beta secretion by peripheral blood mononuclear cells in patients with essential hypertension / S. Zhao, Q. Li, L. Liub [et al.] // Clinica Chimica Acta. - Vol. 344. - № 1. - P. 195-200.

189. Single nucleotide polymorphisms in the NOS2 and NOS3 genes are associated with exhaled nitric oxide / S. Dahgam, F. Nyberg, L. Modig [et al.] // J Med Genet. -2012. - Vol. 49 (3). - P. 200-205. DOI: 10. 1136/jmedgenet-2011-100584.

190. Sirtuins as novel targets in the pathogenesis of airway inflammation in bronchial asthma / K. Ma, N. Lu, F. Zou, F.-Z. Meng // European Journal of Pharmacology. -2019. - Vol. 865. - P. 172670. DOI:10. 1016/j. ejphar. 2019. 172670.

191. Spironolactone versus clonidine as a fourth-drug therapy for resistant hypertension: the ReHOT Randomized Study (Resistant Hypertension Optimal Treatment) / E. M. Krieger, L. F. Drager, D. M. A. Giorgi [et al.] // Hypertension. -2018. - Vol. 71 (4). - P. 681-690.

192. Steinke, J. W. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists / J. W. Steinke, L. Borish // Respiratory Research. - 2001. - Vol. 2 (2). -P. 66-70. DOI: 10. 1186/rr40.

193. Sydow, K. ADMA and oxidative stress / K. Sydow, T. Munzel // Atheroscler. -2003. - Suppl. 4. - P. 41-51.

194. Symmetric Dimethylarginine is Altered in Patients After Myocardial Infarction and Predicts Adverse Outcomes / A. G^secka, P. Szwed, K. Jasinska [et al.] // J Inflamm Res. - 2021. - Vol. 14. - P. 3797-3808. DOI: 10.2147/JIR.S316078.

195. Taddei, S. Unraveling the pivotal roleof bradykinin in ACE inhibitor activity / S. Taddei, L. Bortolotto // Am J Car-diovasc Drugs. - 2016. - Vol. 16. - P. 309-321.

196. Tain, Y. L. Asymmetric dimethylarginine: Clinical applications in pediatric medicine / Y. L. Tain, L. T. Huang // J. Formos. Med. Assoc. - 2011. - Vol. 110. -P. 70-77.

197. Tain, Y. Toxic Dimethylarginines: Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) and Symmetric Dimethylarginine (SDMA) / Y. Tain, C. Hsu // Toxins. - 2017. - Vol. 9 (3).

- P. 92. DOI: 10. 3390/toxins9030092.

198. Targeting NLRP3 Inflammasome Activation in Severe Asthma / E. Theofani, M. Semitekolou, I. Morianos [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8 (10). - P. 1615. DOI: 10. 3390/jcm8101615.

199. Tenopoulou, M. Endothelial nitric oxide synthase-derived nitric oxide in the regulation of metabolism / M. Tenopoulou, P. T. Doulias // F1000Res. - 2020. - Vol. 9.

- P. F1000. DOI: 10.12688/f1000research.19998.1.

200. The administration of estrogens, combined with anti-androgens, has beneficial effectson the hormonal features and asymmetric dimethyl-arginine levels, in women with the polycystic ovarysyndrome / C. Charitidou, D. Farmakiotis, V. Zournatzi [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196. - P. 958-965.

201. The association between systemic sclerosis, arginine and asymmetric dimethylarginine / L. Zhang, Y. N. Wan, J. H. Zhao [et al.] // Inflammation. - 2015. -Vol. 38. - P. 218-223.

202. The association of plasma cytokines including VEGF with recurrent wheezing in allergic patients / W. S. Chang, J. H. Do, K. P. Kim [et al.] // Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology. - 2019. - Vol. 40 (1). - P. 47-54. DOI 10. 12932/AP-070219-0488.

203. The polymorphism G894 T of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene is associated with susceptibility to essential hypertension (EH) in Morocco /

S. Nassereddine, H. Hassani Idrissi, R. Habbal [et al.] // BMC Med Genet. - 2018. -Vol. 19 (1). - P. 127. DOI: 10.1186/s12881-018-0638-1.

204. Tsujimoto, T. Intensive blood pressure treatment for resistant hypertension / T. Tsujimoto, H. Kajio // Hypertension. - 2019. - Vol. 73. - P. 415-423.

205. Two different approaches to restore renal nitric oxide and prevent hypertension in young spontaneously hypertensive rats: L-citrulline and nitrate / S. J. Chien, K. M. Lin, H. C. Kuo [et al.] // Transl. Res. - 2014. - Vol. 163. - P. 43-52. DOI: 10. 1016/j.trsl.2013.09. 008.

206. Urinary excretion of asymmetric (ADMA) and symmetric (SDMA) dimethylarginine is positively related to nitric oxide level in tissues of normotensive and hypertensive rats / D. Szl^zak, M. Ufnal, A. Drapala [et al.] // Amino Acids. - 2023. -Vol. 55 (4). - P. 529-539. DOI: 10.1007/s00726-023-03246-9.

207. Vallance, P. Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylarginine: dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway / P. Vallance, J. Leiper // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 1023-1030.

208. Vascular and immunopathological role of Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis / I. Singh, J. Kim, N. Saxena [et al.] // Immunology. - 2021. - Vol. 164 (3). - P. 602-616. DOI: 10.1111/imm.13396.

209. Wang, G. Elevated asymmetric dimethylarginine level as biomarkers of adverse outcomes in individuals undergoing coronary angiography/percutaneous coronary interventions: a systematic review and meta-analysis / G. Wang, Q. Wanga, W. Xu // Coron Artery Dis. - 2022. - Vol. 31 (1). - P. e80-e86. DOI: 10.1097/MCA.0000000000001069.

210. West, John B. / Respiratory physiology: the essentials // John B. West, Andrew M. J. B. Luks. - Lippincott co Philadelphia, 2015. - P. 224.

211. Yoo, J. H. Elevated levels of plasma homocysteine and asymmetric dimethylarginine in elderlypatients with stroke / J. H. Yoo, S. C. Lee // Atherosclerosis. - 2001. -Vol. 158. - P. 425-430.

212. Yu, X. Correlation of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 with hypertensive renal damage" / X. Yu, Z. Yang, M. Yu // Renal Failure. - 2010. - Vol. 32, № 4. - P. 475-479. DOI: 10.3109/08860221003664280.

213. Zakrzewicz, D. From arginine methylation to ADMA: A novel mechanism with therapeutic potential in chronic lung diseases // D. Zakrzewicz, O. Eickelberg // BMC Pulm. Med. - 2009. - Vol. 9. - P. 5.

214. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering [et al.] // J Hypertens. - 2018. - Vol. 36 (10). - P. 1953-2041. DOI: 10.1097/HJH.0000000000001940.

129

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Рисунок А.1 - Эндогенные ингибиторы КО-синтазы

Вопрос А Как час ил о за последние -4- недели асплма мешала вам выполнять обычный объём работ.ы на рл5от.& или дома

Всё время а Очень часто 3 иногда 4 редко 5 никогд а балл

Вопрос Я. Как чаемо за последние вы отмечали у себя затрудненное дыхание

1-Чаще 1- раза в день а й- раз в день 3 3-<& раз в неделю 1-2 раза в неделю 5* ни разу балл

Вопрос 3 Как часто за последние -4 недели вы просыпались ночью или раньше чем обычно из-за симптомов астмы (свистящее дыханиеJ кашельJ чувства стеснения или боль в груди)

•4 ночи в неделю и чаще 22-3 ночи в неделю и чаще 3 раз в неделю 1-2 раза 5 ни разу балл

Вопрос ■4- Как часто за последние -4 недели вы использовали препарат для купирования бронхоспазма через ингалятор или небулайзер с лекарством

Ъраза в день и чаще 2. 3- -2 раза в день 3 а-з раза в неделю й- раз в неделю и реже 5 ни разу балл

Вопрос 5 Как бы вы оценилинасколько вам удалось контролировать симптомы астмы за последний -4 недели

совсем не удавал ось 2- плохо удавал ось 3 удавал ось в некото рой степей и хорошо удавал ось 5 полное тью удавал ось балл

иучлого Сумма баллов

Рисунок А.2 - АСТ тест контроля бронхиальной астмы

В среднем, какчасто за последнюю неделю Вы просыпались ночью из за астмы?

О Никогда

Очень редко

2 Редко

Несколько раз

4 Много раз

Очень гного раз

Не ыог(-ла) 6 спать из-за астмы

В среднем, насколько сильны были симптомы астмы, когда Вы просыпались утром в течение последней недели?

Симптомов " не было

Очень 1 слабые симптокы

, Слабые ■ симптомы

, Умеренные ' спмггтомы

Довольно 4 сильные симтгомы

Сильные симптомы

Очень 6 сильные симптомы

В целом, насколько Вы были ограничены в своих профессиональных и повседневных занятиях из-за астмы в течение последней недели?

Совсем не О ограниченна)

Чуть-чуть 1 ограмь чен(-а)

Немного 2 ограниченна)

Умеренно 3 ограниченна)

Очень 4 ограничен^)

Чрезвычайно 5 ограниченна)

Полностью 5 ограничен;-а)

В целом, какую часть времени в течение последней неделиу Вас были хрипы в груди?

Одышки не было

Очень небольшая

2 Небольшая

3 Умеренная

Довольно сильная

Сильная

Очень сильная

В целом, была ли у Васодышка из-за астмы в течение последней недели?

О Н1КОГДЭ

Очень редко

2 Редко

3 Иногда

Значитель-4 нуючасть времени

Подавляю-5 щую часть времени

6 Все время

Балл

О О

о о о

Рисунок А.3 - АСР-5 тест контроля бронхиальной астмы (баллы суммируются и

делятся на 5)

Таблица А. 1 - Бронхиальная астма диагностические критерии GINA-2019

Вариабельность респираторных симптомов в анамнезе

✓ большинство пациентов имеют более одного симптома (хрипы, одышка, стеснение в груди и кашель)

✓ симптомы могут варьировать по времени и интенсивности

✓ симптомы обычно усиливаются ночью или после сна

✓ симптомы провоцируют: смех, физические усилия, холодный воздух, аллергены

✓ симптомы часто сопровождают респираторные инфекции Данные об ограничении воздушного потока

✓ по крайней мере 1 раз зафиксировано при низком ОФВ1, снижения соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ менее 0,75 у взрослых и 0,85 у детей

✓ по крайней мере 1 раз зафиксировано при низком ОФВ1, снижения соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ менее 0,75 у взрослых и 0,85 у детей

✓ высокая вариабельность лёгочной функции

✓ прирост ОФВ1 более чем на 12 %, или 200 мл после пробы с бронхолитиком.

✓ вариабельность ПСВ более 10 % у взрослых и 13 % у детей

✓ прирост ОФВ1 более чем на 12 %, или 200 мл после лечения противовоспалительными препаратами в течение четырёх недель

✓ более длительная вариабельность и длительность симптомов свидетельствует в пользу БА

✓ повторная диагностика может потребоваться во время развития симптомов рано утром или после отмены бронхолитиков

✓ при тяжёлых обострениях и вирусных инфекциях бронхиальная обструкция может носить необратимый характер

Таблица А. 2 - Определение риска гипертонической болезни рекомендации РКО 2022

Стадия ГБ Другие факторы риска, ПОМ или заболевания АД, мм рт. ст

Высокое нормальное САД 130-139 ДАД 85-89 Степень 1 САД 140-159 ДАД 90-99 Степень 2 САД 160-179 ДАД 100-109 Степень 3 САД > 180 ДАД > 110

I Нет других ФР Низкий риск (риск 1) Низкий риск (риск 1) Умеренный риск (риск 2) Высокий риск (риск 3)

1-2 ФР Низкий риск (риск 1) Умеренный риск (риск 2) Умеренный/ высокий риск Высокий риск (риск 3)

> 3 ФР Низкий/ умеренный риск Умеренный/ высокий риск Высокий риск (риск 3) Высокий риск (риск 3)

II ПОМ, ХБП стадия 3 или СД без поражения органов Умеренный/ высокий риск Высокий риск (риск 3) Высокий риск (риск 3) Высокий /очень высокий (риск 4)

III Установленное ССЗ, ХБП стадия > 4 или СД с поражением органов Очень высокий риск (риск 4) Очень высокий риск (риск 4) Очень высокий риск (риск 4) Очень высокий риск (риск 4)