Окислительная модификация белков и лизосомальный цистеиновый протеолиз иммунокомпетентных органов крыс в условиях модулирования синтеза оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Абаленихина, Юлия Владимировна

• Абаленихина, Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Абаленихина, Юлия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Оксид азота в биологических системах: синтез, регуляция и функции

1.1.1 Синтез N0 и его регуляция

1.1.2 Биологическая роль оксида азота

1.2 Современные представления об окислительной модификации белков

1.2.1 Окислительная модификация белков: механизмы и последствия

1.2.2 Эволюция методологических подходов к оценке окислительной модификации белков

1.2.3 Взаимосвязь окислительной модификации белка и протеолиза

1.3 Лизосомальный цистеиновый протеолиз: механизмы, регуляция, роль в иммуногенезе

1.3.1 Структурно-фукнкциональные особенности лизосомальных

цистеиновых протеиназ

1.3.2 Место лизосомального цистеинового протеолиза в системе

иммунитета

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные модели in vivo и схемы введения препаратов

2.2 Экспериментальные модели in vitro

2.3 Методы получения биологического материала in vivo

2.4 Методы получения биологического материала для экспериментов

in vitro

2.5 Биохимические методы исследования

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Биохимико-физиологические характеристики экспериментальных моделей

3.2 Оценка состояния окислительной модификации белков

3.2.1 Характеристика окислительного карбонилирования белков под действием ингибитора синтеза оксида азота

3.2.2 Характеристика окислительного карбонилирования белков под влиянием субстрата синтеза оксида азота — L-аргинина

3.3 Оценка состояния лизосомального цистеинового протеолиза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окислительная модификация белков и лизосомальный цистеиновый протеолиз иммунокомпетентных органов крыс в условиях модулирования синтеза оксида азота»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Белки в силу особенностей своего строения являются одной из основных ловушек активных форм кислорода и азота, образующихся под действием ионизирующей радиации, фотохимических воздействий, а также в процессе металл-зависимого окисления или ряда окислительно-восстановительных реакций ферментативной и неферментативной природы [12]. Продуктом токсического действия свободных радикалов и активных форм кислорода/азота являются модифицированные белки, которые представляют собой один из мощных элементов клеточной сигнализации [100] и, одновременно, активно используются для характеристики окислительного стресса. В силу широкой природной распространенности белков и стабильности продуктов их окисления, оценка окислительной модификации протеинов считается надежным маркером оксидативного повреждения [12, 31]. В результате того, что окисленные белки возможно регистрировать не только в клетках крови и плазме, но и в тканях, накопился большой фактический материал [6, 7, 11, 15, 17, 26, 53, 188], который демонстрирует изменение уровня карбонильных производных при ряде патологических состояний. Однако, в настоящее время отсутствует единый методологический подход к трактовке результатов, что затрудняет анализ полученных данных.

В последние годы в качестве одного из агентов оксидативного стресса рассматривается эндогенно продуцируемый оксид азота [9, 172]. Наблюдающееся в настоящее время экспоненциальное нарастание исследований в области биологии оксида азота привело к обнаружению множественности его эффектов [9, 176], демонстрирующих как токсическое [140, 224], так и защитное [170, 189] действие этой «универсальной» молекулы. При этом систематические исследования взаимоотношений стимуляции и ингибирования синтеза N0 с формированием карбонильных производных не проводились.

Известно, что модифицированные формы протеинов более подвержены действию протеиназ, чем их нативные аналоги [11, 21, 35]. С другой стороны, клеточные протеиназы могут стать возможными мишенями для повреждающего действия свободных радикалов, что свойственно другим ферментам [21, 31, 188].

Важным объектом исследований механизмов ответа тканей на окислительное повреждение является иммунная система, для которой характерно наличие способности к гибкому реагированию на внешние воздействия с одновременным жестким поддержанием собственного гомеостаза [14]. На данный момент доказано, участие в формировании иммунного ответа лизосомальных цистеиновых протеиназ [101, 220, 236, 242, 247] и оксида азота [80, 135, 168, 190, 211] в качестве регуляторов. Однако, карбонильный статус иммуннокомпетентных тканей в условиях изменения продукции оксида азота не описан.

Таким образом, исследование влияния изменений уровня синтеза оксида азота на процессы окислительного повреждения и распада белков представляется актуальным.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является изучения влияния конкурентного ингибитора и субстрата синтеза оксида азота на состояние окислительной модификации белков и лизосомального цистеинового протеолиза тимуса и селезенки крыс in vivo и in vitro.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку содержания продуктов окислительной модификации белков в тимусе и селезенке крыс в условиях изменения синтеза оксида азота (II).

2. Описать изменения активности лизосомальных цистеиновых катепсинов В, L и H в изучаемых моделях с оценкой ингибиторного влияния и аутокаталитического процессинга.

3. Проанализировать зависимость состояния лизосомального цистеинового протеолиза от степени окислительной модификации белков.

Научная новизна

Впервые представлен способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях, позволивший обнаружить увеличение общего содержания карбонилированных белков в условиях in vivo- и in v/Yro-ингибирования синтеза оксида азота. Установлено нарастание доли вторичных маркеров окислительного стресса и истощение резервно-адаптационного потенциала под действием конкурентного ингибитора синтеза оксида азота. Впервые доказано, что воздействие N-нитро-Ь-аргининметилового эфира приводит к повышению активности лизосомальных цистеиновых протеиназ, преимущественно за счет внелизосомальной фракции.

Показано, что субстрат NO-синтазы - L-аргинин при изолированном применении не оказывает влияния на окислительную модификацию белков и состояние лизосомального протеолиза. Применение L-аргинина в условиях дефицита синтеза оксида азота способствует корригирующему действию на состояние карбонилового статуса и сохранению эффекта L-NAME для активности лизосомальных цистеиновых протеиназ.

Впервые доказано влияние изменения уровня оксида азота на аутопроцессинг катепсинов В, L и Н: при дефиците синтеза N0 - преобладает доля активных молекул, при моделировании избытка синтеза N0 - преобладает доля проэнзимов. Цистатин С не вносит существенного вклада в регуляцию активности катепсинов В, L и Н в условиях изменения уровня синтеза оксида азота.

Впервые была выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между увеличением количества карбонильных производных белков и активностью катепсинов L и Н селезенки.

Теоретическая значимость

Работа носит преимущественно фундаментальный характер: представленные в диссертации экспериментальные данные позволяют понять роль субстрата (L-аргинин) и ингибитора (L-NAME) синтеза оксида азота в процессах модификации белковых молекул в совокупности с изменением

активности лизосомальных протеиназ, что может быть использовано для выяснения возможных путей утилизации карбонильных производных белков.

Практическая значимость работы Запатентованный «Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях» (Фомина М.А., Абаленихина Ю.В., Фомина Н.В., Терентьев A.A., приоритет от 21.01.2013) может быть использован в области клинической и фундаментальной биохимии с целью определения степени выраженности и стадии окислительного стресса, источников, образовавшихся карбонилов и направленности возможных патологических последствий при накоплении окисленных белков.

Достоверность полученных результатов Достоверность результатов работы подтверждается корректным использованием теоретических и экспериментальных методов обоснования полученных результатов и выводов.

Достоверность экспериментальных данных обеспечивается использованием современных средств и методик проведения исследований. Положения теории основываются на известных достижениях фундаментальных и прикладных научных дисциплин, сопряженных с предметом исследования диссертации.

Положения, выносимые на защиту

• Внутрибрюшинное введение L-NAME в дозе 25 мг/кг и 200 мг/кг способствует окислительному карбонилированию белков иммунокомпетентных органов крыс in vivo и in vitro. Пероральное введение L-аргинина в дозе 500 мг/кг способствует снижению уровня карбонильных производных.

• Моделирование дефицита синтеза оксида азота способствует повышению активности лизосомальных цистеиновых протеиназ, в том числе за счет увеличения доли зрелых форм.

• Моделирование дополнительного синтеза оксида азота не влияет на активность лизосомальных цистеиновых протеиназ, однако влияет на аутопроцессинг катепсинов.

• Применение Ь-аргинина в условиях дефицита синтеза оксида азота корригирует состояние карбонилового статуса, при этом для изменений активности лизосомальных цистеиновых протеиназ сохраняется эффект Ь-КАМЕ.

• Между процессом окислительной модификации белков и активностью лизосомальных цистеиновых протеиназ Ь и Н выявлена положительная корреляционная связь в условиях моделирования дефицита синтеза оксида азота.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на: научно-практической конференции молодых ученых «Аспирантские чтения 2013» (Рязань, 2013); XII региональной научно-практической конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2013); XIX межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2013); международном симпозиуме, посвященном 150-летию кафедры биохимии Казанского университета «Биохимия - основа наук о жизни» (Казань,

2013); международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы развития науки» (УФА, 2014); X юбилейной международной конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Пицунда, Абхазия,

2014); межрегиональной научной конференции университета с международным участием (Рязань, 2014); второй региональной конференции молодых ученых «Пути инновационного развития экономики Рязанской области» (Рязань, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 патент на изобретение, и 1 методические рекомендации.

Личный вклад соискателя

Все изложенные в диссертации результаты получены автором самостоятельно или при его непосредственном участии. Постановка задач, интерпретация полученных результатов осуществлялись совместно с научным руководителем и другими соавторами публикаций.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения и выводов. Список литературы содержит 247 источников, из них 59 российских и 188 зарубежных. Объем работы составляет 142 страницы машинописного текста, содержит 75 рисунков и 15 таблиц.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Оксид азота в биологических системах: синтез, регуляция и функции

1.1.1 Синтез NO и его регуляция

Оксид азота является важнейшим внутри- и межклеточным вторичным мессенджером, синтез которого в организме человека и животных происходит путем ферментативной трансформации гуанидинового фрагмента полузаменимой аминокислоты L-аргинина при участии ферментов семейства цитохром-Р-450-подобных гемпротеинов - NO-синтаз (NOS) [9]. В настоящее время описано три изоформы NOS [9, 44, 125], общим для которых является наличие оксигеназного домена на N-терминальном участке и редуктазного домена на С-терминальном участке. Оксигеназный домен в качестве кофактора содержит 5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, а редуктазный домен - никотинамид-адениндинуклеотидфосфат, флавин-адениндинуклеотид, флавинмононуклеотид [175]. Между доменами расположены аминокислотные остатки, служащие для связывания белка кальмодулина [9, 44, 122, 218]. Все изоформы NOS катализируют превращение L-аргинина в эквивалентное количество NO и L-цитрулина (рисунок 1).

надфн2

надф'

1_-№-гидроксиаргинин

NO

о

о

Рисунок 1.Ферментативный синтез оксида азота из L-аргинина (цит. по: Граник В.Г., Григорьев Н.Б.,2004)

Несмотря на общие черты в структуре NO-синтаз, каждая из них имеет свои особенности локализации и механизмов активации. По содержанию в тканях выделяют две основные формы NO-синтаз - конститутивная NOS (kNOS), присутствующая в клетках в постоянном количестве, не зависящем от метаболических процессов, и индуцибельная NOS (iNOS), которая обычно присутствует в клетках в следовых количествах, однако при добавлении субстрата концентрация iNOS возрастает. Конститутивные NOS в зависимости от первично выявленной локализации разделяют на эндотелиальную (eNOS) и нейрональную (nNOS) изоформы. nNOS и eNOS катализируют образование оксида азота в нейронах центральной, периферической нервной системы и эндотелии сосудов соответственно [125].

Активность конститутивных NO-синтаз регулируется ионами Са2+ через образование комплекса с белком кальмодулином (положительная регуляция). Индуцибельная NO-синтаза (iNOS) является кальций/кальмодулин-независимой, её активность индуцируется липополисахаридами, цитокинами и глюкокортикоидами в макрофагах, гепатоцитах, эндотелиоцитах и кардиомиоцитах [9, 43, 44]. Основная функция iNOS - иммунная защита организма, то есть синтез оксида азота как противовоспалительного агента [9, 46, 99, 229]. В современной литературе имеются сведения о том, что синтез оксида азота в тимусе и селезенке происходит под действием нейрональной и индуцибельной NO-синтаз в ответ на инфекцию или неоплазию [51,219].

Следует отметить, что метаболизм субстрата NOS L-аргинина может также осуществляться посредством аргиназы I (печеночная форма) и аргиназы II (внепеченочная форма) [43, 74]. Аргиназы играют важную роль в синтезе орнитина, являющегося предшественником пролина и полиаминов, которые необходимы для клеточной пролиферации и заживления ран. То есть, метаболизм L-аргинина может осуществляться по двум путям, при этом аргиназа и NO-синтаза конкурируют за общий субстрат L-аргинин [162,117].

Таким образом, метаболизм L-аргинина определяется экспрессией индуцибельной NO-синтазы, синтез которой стимулируется цитокинами Thl

(интерлейкин-1 (1Ь-1), фактор некроза опухоли (ЮТа), и у-интерферон), и аргиназами, индукция синтеза которых обеспечивается цитокинами ТЪ2 (1Ь -4, 1Ь -10,1Ь -13, а также трансформирующим фактором роста (3) [43,162].

Рисунок 2. Регуляция синтеза оксида азота в клетке (цит. по: Markus Munder, 2009)

Помимо описанного выше NOS-катализируемого синтеза NO, генерация оксида азота может происходить неферментативно в результате взаимодействия аргинина и перекиси водорода [43, 69]. Кроме того, обнаружено, что нитрит-анионы - продукты превращения оксида азота - способны неферментативно трансформироваться в N0 [37, 44]. На этом факте основана концепция цикла оксида азота В.П. Реутова [40]. В основе концепции лежат представления о циклическом превращении продуктов метаболизма оксида азота в исходное вещество NO (рисунок 3).

Цикл оксида азота включает два этапа:

1 этап: NO-синтазные реакции. В ходе реакции 1 происходит превращение L-аргинина в L-цитруллин и оксид азота, который затем (реакция 2) окисляется до нитритов и нитратов.

2 этап: нитритредуктазная реакция. В ходе реакции 3 наблюдается восстановление нитритов и нитратов до оксида азота (II) с участием электронодонорных систем [9].

2

Рисунок 3. Цикл оксида азота (модификация Граник В.Г., Григорьев Н.Б. 2004; Реутов В.П. и др. 2005)

Авторы считают, что существование цикла оксида азота необходимо для предотвращения токсического действия избыточного количества метаболитов NO.

В настоящее время, в связи с выявлением негативных последствий образования избыточных количеств N0, особый интерес исследователей привлечен к вопросу о механизмах регуляции синтеза оксида азота [125, 139]. Оказалось, что данный процесс подвержен сложной многоуровневой регуляции. Оксид азота образуется при участии целого семейства NO-синтаз, ингибирование которых основано на взаимодействии соединения - антагониста - с активным центром фермента и его близлежащей частью [9, 122]. В настоящее время описано несколько путей ингибирования:

1. Подавление экспрессии гена NOS путем инактивации фактора транскрипции NFkB [9, 118]. Генерация эндогенного оксида азота

регулируется по механизму отрицательной обратной связи: по мере накопления оксида азота подавляется экспрессия мРНК iNOS, что препятствует дальнейшему образованию N0 [9, 143]. Принцип обратной связи объясняет механизм поддержания постоянного уровня оксида азота и его метаболитов в организме млекопитающих.

2. Нарушение функционирования небелковой части NO-синтазы, то есть инактивация NOS может происходить за счет связывания оксида азота с гем-содержащей группой фермента [110].

3. Действие конкурентных ингибиторов, препятствующих связыванию субстрата (L-аргинина) с ферментом [9].

В настоящее время наиболее изучены ингибиторы NOS, являющиеся производными субстрата синтеза оксида азота - L-аргинина. Механизм ингибирования основан на конкурентных взаимоотношениях субстрата и ингибитора за активный центр фермента. Важным шагом в патофизиологии N0 было открытие эндогенного природного конкурентного ингибитора NOS -асимметричного диметиларгинина (ADMA) присутствие которого приводит к нарушению метаболизма и мембранного транспорта L-аргинина, следствием чего является снижение биосинтеза N0 [9, 70, 72, 124]. Метиларгинины образуются в результате посттрансляционной модификации аргинин-содержащих белков и высвобождаются в результате протеолиза [81].

С момента своего открытия, асимметричный диметиларгинин рассматривают не только в качестве ингибитора синтеза оксида азота, но и основного участника патогенеза различных заболеваний. Так, повышенная концентрация ADMA приводит к дисфункции эндотелия и дисбалансу между вазоконстрикцией и вазодилатацией [155]. Накопление асимметричного диметиларгинина в дыхательных путях приводит к изменениям в метаболизме L-аргинина, что способствует обструкции дыхательных путей при астме и муковисцидозе [71]. Кроме этого, у пациентов с хронической болезнью почек зарегистрирован повышенный уровень ADMA [213].

АОМА-имитирующим экзогенным ингибитором является Тч^-нитро-Ь-аргинин-метиловый эфир (Ь-МАМЕ). Ь-КАМЕ является неселективным ингибитором индуцибельной МО-синтазы в тканях, имеющих специфические эстеразы. Ь-ИАМЕ нуждается в предварительной биоактивации посредством гидролиза данного эфира до Ь-№ЧА под действием эстераз. При этом продолжительность развития эффекта Ь-КАМЕ пропорциональна времени его превращения в нитроаргинин [9].

Обнаружение патологических состояний при действии эндогенных ингибиторов синтеза оксида азота привлекает особое внимание к проблеме дефицита синтеза оксида азота и требует дальнейшего исследования.

1.1.2 Биологическая роль оксида азота

С момента открытия оксида азота накоплено значительное количество сведений о его биологической роли. Большинство исследований 1990-х годов были направлены на изучение механизмов действия N0 на активность гладких мышц сосудов посредством активации гуанилатциклазы [9]. Было установлено, что важнейшей физиологической мишенью для оксида азота в организме является растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) [39], которая при активации увеличивает внутриклеточную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата, в результате этого активируется протеинкиназа О. Действуя по этому пути, оксид азота вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и ингибирует агрегацию тромбоцитов [177].

Кроме этого, оксид азота широко представлен как в центральной, так и в периферической нервной системе. Полагают, что N0 действует опосредованно на динамическую активность нейронов, модулируя высвобождение нейротрансмиттеров (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин) [194].

Эндогенный оксид азота участвует во многих жизненно важных процессах, являясь универсальным и необходимым регулятором функций клеточного метаболизма. Оксид азота ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов [233], участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов [136], деятельности органов дыхания [173], желудочно-кишечного тракта

[150, 228] и мочеполовой системы посредством центральной и вегетативной нервной системы [166, 195]. Кроме этого N0 играет важную роль в нейротрансмиссии [142] и в формировании иммунного ответа [211].

Известно, что N0 отличается высокой реакционной способностью, благодаря наличию неспаренного электрона на внешней 7г-орбитали [130]. Основным продуктом окисления оксида азота являются химически инертные нитратные ионы, способные вновь превращаться в N0 [37]. При взаимодействии N0 с супероксид-анион радикалом (Рг) образуется

пероксонитрит: N0 + СКГ (Ж00-.

Пероксонитрит представляет собой короткоживущую молекулу, обладающую повреждающим эффектом. Это объясняется способностью 01400 ~ инактивировать Мп-супероксиддисмутазу и воздействовать на митохондриальную дыхательную цепь, способствуя увеличению уровня О2 , что приводит к повреждению не только митохондриальной мембраны, но и ДНК, липидов и белков [44, 224]. Помимо этого, накопление пероксонитрита способствует развитию апоптоза по пути активации проапоптозных белков Вах [171]. Таким образом, пероксонитрит - сильнейший окислитель [205], однако было установлено, что 01400 ~ реагирует с глутатионом с образованием Э-нитрозотиола, способного стать источником оксида азота [9, 205]. Предполагается, что этот механизм может представлять путь детоксикации пероксонитрита. Биологическими мишенями N0' при участии кислорода являются тиолы и остатки тирозина, реакция нитрозилирования происходит через производное оксида азота - пероксонитрит, который также способен повреждать мембрану митохондрий [44].

С другой стороны, в литературе отмечается способность N0 взаимодействовать с металлами переменной валентности, замедляя Ре2+-индуцируемое перекисное окисления липидов. Доказанным фактом является и то, что в клетках и тканях, продуцирующих оксид азота из Ь-аргинина, образуются динитрозильные комплексы негемового железа (ДНКЖ) [58]. При этом белковые

ДНКЖ являются стабильными депо оксида азота, низкомолекулярные ДНКЖ -переносчиками N0 через клеточные мембраны, однако этот вопрос требует дополнительного исследования [9].

Для оксида азота характерен ряд защитных эффектов: увеличение активности антиоксидантных ферментов [230] и экспрессии кодирующих их генов. Важно отметить, что оксид азота ингибирует перекисное окисление липидов, взаимодействуя с радикалом липидной перекиси N0 + Ь02 ЬОСЖО .

Окислительно-восстановительные реакции, использующие N0 и Ог~ в качестве исходных видов молекул, делятся на два класса. Первый класс включает в себя N0 и активные формы азота (АФА), полученные при взаимодействии N0 и активных форм кислорода (АФК). Второй класс содержит АФК в качестве исходного вида молекул. N0 / АФА и АФК могут использоваться отдельно или в комплексе в иммунных реакциях, а также участвовать в "уничтожении" бактерий и иммунной регуляции. Как уже было сказано, N0 вырабатывается в качестве первичного продукта ферментативного действия индуцибельной ИО-синтазы и способен вступать в прямую реакцию с негемовым железом или реактивными радикалами, например, радикалом гидропероксида, образованным при липидной пероксидации [168]. Последняя реакция является примером мощного антиоксидантного свойства N0.

В настоящее время известно, что N0 выступает в качестве мощного антиоксиданта в клетках млекопитающих, предотвращая повреждение АФК, которое может быть вызвано реакциями с металлами, супероксидом и липидными радикалами. С другой стороны, N0 не вступает в прямую реакцию с тиолами, так как необходима активация с супероксидом или Ог~ для выработки активных форм азота, например, 01400", N02, и N203. 01400" и N02 могут окислять субстрат, а N203 является основным источником нитрозилирования субстрата. Таким образом, эти АФА создают условия, приводящие к нитрозативному или окислительному стрессу. Так как N0 и N02 - липофильны, они могут мигрировать через клетки, увеличивая количество потенциальных мишеней [168].

Баланс между N0 и супероксидом определяет не только биодоступность N0, но и образование АФА в непосредственной близости от источника супероксида. Другим важным результатом взаимодействия АФК и N0 является то, что активность пероксидазы приводит к потреблению N0 и образованию N02 и N203, а также нитритов/нитратов.

Известно, что биологическая окислительно-восстановительная система, связанная с иммунитетом, представлена О2-, Н2О2 и другими активными формами кислорода (АФК) [168]. Первичный клеточный источник АФК - оксидазы, которые изменяют Ог-, путем переноса отдельного электрона с НАДФН*Н (восстановленная форма) на кислород [237]. Дальнейшее восстановление кислорода до активной формы катализируется рядом ферментов посредством взаимодействия с переходными металлами или реакции с N0.

Открытие молекулярных механизмов действия N0 позволило обнаружить участие оксида азота в формировании иммунных реакций [211]. Оксид азота прямо и косвенно модулирует иммунную реакцию в макрофагах и фагоцитах. Первые предположения о роли оксида азота в формированиии иммунного ответа возникли после обнаружения феномена синтеза N0 макрофагами [174]. В дальнейшем были получены подтверждения вовлеченности оксида азота в механизмы неспецифического иммунитета [80, 135, 168, 190, 211] и частично в комплексный механизм тканевого повреждения через модуляцию воспалительного процесса [46, 99] и апоптоза [169]. Оксиды азота (Ж)х) в качестве участников врожденного иммунного ответа были найдены в фагоцитах [149, 226]. Активация выработки NOx запускается при взаимодействии иммуногенов со специфическими рецепторами мембраны, такими как комплемент или рецепторы [168, 217]. Образование Ж)х также стимулируется при лечении веществами, которые активируют поступление кальция [237]. Хотя процесс активации хорошо исследован, о процессах, помогающих контролировать или ограничивать активность НАДФН*Н-оксидазы и выработку супероксидов недостаточно известно [237]. Потенциальные механизмы дезактивации варьируют от дефосфорилирования сложных компонентов фосфатазами до мембранной

деполяризации или отсутствия механизма упорядочивания зарядов [168]. Многие из этих процессов модулируются N0, который может оказаться ключевым в управлении уровня АФК и в ограничении реактивности Ог и Н2О2 по отношению к специфическим клеточным участкам [168]. Ограниченные поставки супероксида в конкретных условиях и локализациях помогают минимизировать сопутствующий ущерб, который могут нанести АФК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абаленихина, Юлия Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антиоксидантное и прооксидантное действие доноров и метаболитов окиси азота [Текст] / Л.Л. Гудков [и др.] // Биофизика.- 2007.- Т.52, вып. 3.- С. 503-509.

2. Астаева, М.Д. Влияние гипотермии на интенсивность окислительной модификации белков плазмы крови сусликов [Текст] / М.Д. Астаева, В.Р. Абдуллаев, Н.К. Кличханов // Проблемы криобиологии.- 2009.- Т.19, №3.- С. 254260.

3. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительных белков [Текст] / Ю.И. Рагино [и др.] // Бюл. СО РАМН.- 2006.- №4 (122).- С. 67-74.

4. Блюм, Я.Б. Нитрувание тирозина как регуляторная посттрансляционная модификация протеинов [Текст] / Я.Б. Блюм, Ю.А. Красиленко, А.И. Смецъ // Укр. биохим. журн,- 2009.- Т.81, № 5. - С. 5-15.

5. Борискина, М.А. Изменение активности лизосомальных цистеиновых протеиназ у больных хроническими лейкозами в динамике заболевания [Текст]: дис. канд. мед. наук / М.А. Борискина.- Рязань, 1996. - 150 с.

6. Ведунова, М.В. Влияние низких терапевтических доз озона на уровень окислительной модификации белков при метаболическом синдроме [Текст] / М.В. Ведунова, А.И. Сазанов, К.Н. Конторщикова // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского.- 2010.- №2 (2).- С. 504-507.

7. Влияние аллоксана на систему глутатиона и окислительную модификацию белков в адипоцитах при экспериментальном диабете [Текст] / В.В. Иванов [и др.] // Бюл. Сиб. медицины,- 2011.- № 3.- С. 44-47.

8. Гордеева, A.B. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция [Текст] / A.B. Гордеева, Ю.А. Лабас, P.A. Звягильская // Биохимия.- 2004.-Т.69,вып. 10.- С. 1301-1313.

9. Граник, В.Г. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств: монография [Текст] / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев.- М.: Вузовская книга, 2004.- 360 с.

Ю.Дорохина, Jl.В. Прооксидантно-антиоксидантное равновесие у крыс при гипотермии в условиях коррекции Ь-аргинин-NO системы [Текст] / Л.В. Дорохина, В.В. Зинчук // Весщ HAH РБ. Сер.б1ял. нав. - 2000. - №4. - С. 87-90. П.Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация протеинов, ее роль при патологических состояниях [Текст] / Е.Е. Дубинина, A.B. Пустыгина // Укр. 6ioxiM. журн.- 2008.- Т. 80, №6,- С. 5-18.

12. Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты [Текст] / Е.Е. Дубинина.- СПб.: Издательство «Медицинская пресса», 2006. - 400 с.

13.3анозина, О.В. Возможности коррекции окислительного стресса у больных сахарным диабетом с помощью дибикора [Текст] / О.В. Занозина // Фарматека.-2010.-№ 16.-С. 51-54.

14.Захаров, A.A. Морфологические изменения тимуса после иммуносупрессии в эксперименте [Текст] / A.A. Захаров // Клш1чна анатом1я та оперативна xipypm. -2008,-Т.7, №4,-С. 15- 19.

15.Изменение содержания продуктов окислительной модификации белков и липидов в опухолевой ткани на разных стадиях рака легкого [Текст] / Р.Н. Белоногов [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2009.- Т. 147, № 5.- С. 562-563.

16.Изучение механизма аутокаталитической активации прокатепсина Н invitro [Текст] / О.С. Васильева [и др.] // Электронный журнал «Исследовано в России». -2002. - С. 1092-1102.- Электрон. дан.- Режим доступа: http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2002/100.pdf

17.Исмаилова, Ж.Г. Окислительная модификация белков плазмы крови при гипотермии на фоне введения даларгина [Текст]: дис. канд. биол. наук / Ж.Г. Исмаилова.- Махачкала, 2004.

18. Козина, О.В.Образование и биологическая роль NO при аллергическом воспалении [Текст] / О.В.Козина, Л.М. Огородова // Бюл. Сиб. медицины.- 2009.-№ 3,- С. 95-105.

19.Коровин, М.С. Роль лизосомальныхцистеиновыхпротеиназ в опухолевой прогрессии [Текст] / М.С. Коровин, В.В. Новицкий, О.С. Васильева // Бюл. Сиб. медицины.- 2009. - № 2,- С. 85-91.

20.Лепихова, Т.Н. Свойства и механизм действия декапептида, соответствующего кортикотропин-подобной последовательности иммуноглобулина Gl человека [Текст]: автореф... канд. биол. наук / Т.Н. Лепихова - Пущино, 2001. - 21 с.

21.Лущак, В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма [Текст] / В.И. Лущак // Биохимия.- 2007.Т. 72, вып. 8.-С. 995-1017.

22.Лысенко, Л.А. Протеолитическая регуляция биологических процессов [Текст] / Л.А. Лысенко, H.H. Немова, Н.П. Канцерова.- Петрозаводск: Карельский научный центр РАН, 2011. -482с.

23.Метельская, В.А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови [Текст] / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова // Клинич. лаб. диагностика.- 2005.- №6,- С. 15-18.

24.Методические положения по изучению процессов свободнорадикального окисления и системы антиоксидантной защиты организма [Текст].- Воронеж, 2010.-70 с.

25.Механизмы хемилюминесценции в реакции Фентона [Текст] / H.A. Аристова [и др.].-М., 2011.-23 с.

26.Никитина, Ю.В. Изменения окислительных процессов в ткани головного мозга и крови крыс в раннем онтогенезе [Текст] /Ю.В. Никитина, И.В. Мухина // Вестн. Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского.- 2009.- № 6 (1).- С. 124— 131.

27. Окислительная модификация белков и олигопептидов у больных хроническими дерматозами с синдромом эндогенной интоксикации [Текст] / Т.В.Копытова [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2009. -№ 6. - С. 25-29. 28.Окислительная модификация белков плазмы крови больных психическими расстройствами (депрессия, деперсонализация) [Текст] / Е.Е. Дубинина [и др.] // Вопр. мед. химии,- 2000,- Т.46, вып. 4,- С. 398-409.

29.Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод её определения [Текст] / Е.Е.Дубинина [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1995.- Т.41,№ 1. - С. 24-26.

30.Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона [Текст] / Е.Е. Дубинина [и др.] // Биохимия.- 2002.- Т. 67, вып. 3,- С. 413-421. 31.Окислительная модификация белков: проблемы и перспективы исследования [Текст] / JI.E. Муравлева [и др.] // Фундаментальные исследования.- 2010.- №1.-С.74-78.

32.Окислительная модификация липидов и протеинов при остром инфаркте миокарда [Текст] / Ю.И. Рагино [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии.- 2012.-№2.-С. 27-31.

33.Особенности регуляции катепсина В и каспазы-3 при долговременной пластичности [Текст] / И.В.Кудряшова [и др.] // Нейрохимия.- 2009. - Т. 26, № 4.-С. 290-296.

34.Петренко, В.М. Анатомия тимуса белой крысы [Текст] / В.М. Петренко // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований.- 2012.- №8.- С. 10-13.

35.Плешакова, О.В. Окислительная модификация белков и активность протеаз, их расщепляющих, в тканях грызунов разного возраста [Текст]: автореф. дис. канд. биол. наук / О.В. Плешакова.- Пущино, 1999.

36.Покровский, A.A. Лизосомы [Текст] / A.A. Покровский, В.А. Тутельян. - М.: Наука, 1976. -378с.

37.Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности (ретроспективный анализ идей, принципов и концепций) [Текст] / В.П. Реутов [и др.].- Эдиториал УРСС, 2003. - 96 с.

38.Пупышев, А.Б. Пермеабилизация лизосомальных мембран как апоптогенный фактор [Текст] / А.Б. Пупышев // Цитология.- 2011. - Т. 53, №4. -С. 313-324.

39.Пятакова, Н.В. Регуляция активности растворимой гуанилатциклазы [Текст]: автореф. дис....канд. биол. наук / Н.В. Пятакова.- М., 2012.

40.Реутов, В.П. Проблемы оксида азота и цикличности в биологии и медицине [Текст] / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, Н.С. Косицын // Успехи совр. биологии. -2005.- Т.125, №1.-С. 41-65.

41. Роль TOLL-подобных рецепторов в регуляции иммунного ответа в норме и при патологии [Текст] / Н.Я. Спивак [и др.] // Ф1зюл. Журн.- 2008.- Т.54, №6.- С. 87-99.

42.Роль протеолитических ферментов в контроле различных стадий апоптоза [Текст] / Г.А. Яровая [и др.] // Лабораторная медицина. - 2011.- №11. - С. 39-52.

43.Северьянова, Л.А. Механизмы действия аминокислоты L-аргинина на нервную и иммунную регуляторные системы [Текст] / Л.А. Северьянова, И.И. Бобынцев // Курский науч. - практ. вестн. «Человек и его здоровье».- 2006.- № 3.- С. 60-75.

44. Серая, И.П. Современные представления о биологической роли оксида азота [Текст] / И.П. Серая, Я.Р. Нарциссов // Успехи совр. биологии.- 2002.- Т. 122, № 3.- С. 249-258.

45.Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета [Текст] / A.C. Симбирцев //Иммунология.- 2005.- №6.- С. 368-377.

46.Сомова, Л.М. Оксид азота как медиатор воспаления [Текст] / Л.М. Сомова, Н.Г. Плехова // Вестн. ДВО РАН, - 2006,- № 2.- С. 77-80.

47.Сорокин, A.B. Протеасомная система деградации и процессинга белка [Текст] / A.B. Сорокин, Е.Р. Ким, Л.П. Овчинников // Успехи биол. химии.- 2009.- Т.49.- С. 3-76.

48.Спиридонов, В.К. Капсаицин-чувствительные нервы и окислительный стресс [Текст] / В.К. Спиридонов, З.С. Толочко // Бюл. СО РАМН,- 2010,- Т.30, № 4.- С. 76-81.

49.Стариков, Ю.В. Роль молекул оксида азота в программированной гибели нейтрофилов при окислительном стрессе [Текст]: автореф. дис.... канд. мед. наук / Ю.В. Стариков.- Новосибирск, 2008. - 22 с.

50.Старосельцева, O.A. Использование фармакологического прекондиционирования никорандилом для коррекции эндотелиальной

дисфункции на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота [Текст]: автореф. дис.... канд. мед.наук / O.A. Старосельцева.-Курск, 2012. -21 с.

51.Титова, И.В. Молекулярно-цитологическая характеристика тимуса крыс при введении бактериального липополисахарида [Текст]: дис. канд. биол. наук / И.В.Титова. - Ижевск, 2005. - 120 с.

52.Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях [Текст] / Ю.И. Губский [и др.] // Совр. пробл. токсикологии. - 2005. - Т. 8, №3. - С. 20-27.

53.Толочко, З.С. Окислительная модификация белков в крови крыс при повреждении капсаицин-чувствительных нервов и изменении уровня оксида азота [Текст] / З.С. Толочко, В.К. Спиридонов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2010.- Т. 96, № 1.-С. 77- 84.

54.Функциональные свойства и окислительная модификация белков нейтрофилов и плазмы крови при внебольничной пневмонии [Текст] / Е.А. Степовая [и др.] // Клинич. лаб. диагностика.-2010.- № 3. - С. 18-21.

55.Черноморцева, Е.С. Влияние макролипидов на функциональные возможности эндотелия и миокарда при экспериментальном моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции [Текст] / Е.С. Черноморцева // Курский науч. - практ. вестн. «Человек и его здоровье».- 2010.- №1.- С. 30-33.

56.Шапкин, Ю.Г. Значение селезенки в иммунном статусе организма [Текст] / Ю.Г. Шапкин, В.В. Масляков // Анналы хирургии.- 2009.- № 1,- С. 9-12.

57.Шаронов, A.C. Зависимость иммуногенеза на начальных этапах от состояния стабильности лизосомальных мембран фагоцитирующих клеток [Текст] / A.C. Шаронов, И.А. Храмова // Тихоокеанский мед. журн.- 2009. - №4. - С. 37-38.

58.Шумаев, К.Б. Роль динитрозильных комплексов железа в защите биомолекул и клеточных структур от окислительного, нитрозативного и карбонилового стресса [Текст]: автореф. дис.... д-ра биол. наук/К.Б. Шумаев.-М., 2010. -50 с. 59.Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделированиии дефицита окиси азота [Текст] / М.В. Покровский [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008.- Т.71, №2,- С. 29-31.

60.A dityrosine-based substrate for a protease assay: application for the selective assessment of papain and chymopapain activity [Text] / C.J. Kim [et al.] // Anal Chim Acta.- 2012,-Vol. 723,- P. 101-107.

61.A Study of the Oxidation-Induced Conformational and Functional Changes in Neuroserpin [Text] / Afshin Mohsenifar [et al.] // Iranian Biomedical Journal.- 2007.-Vol. 11,№1.- P. 41-46.

62. Acid ceramidase-mediated production of sphingosine 1-phosphate promotes prostate cancer invasion through upregulation of cathepsin B [Text] / T.H. Beckham [et al.] // Int J Cancer.- 2012.-Vol. 131,№ 9.- P. 2034-2043.

63.Activation of cathepsins B and L in mouse lymphosarcoma tissue under the effect of cyclophosphamide is associated with apoptosis induction and infiltration by mononuclear phagocytes [Text] / S.Y. Zhanaeva [et al.] // Bull Exp Biol Med.- 2013.-Vol. 156,№ l.-P. 86-90.

64.Adaramoye O.A. Sub-acute effect of N(G)-nitro-l-arginine methyl-ester (L-NAME) on biochemical indices in rats: Protective effects of Kolaviron and extract of Curcuma longa L. [Text] / O.A. Adaramoye, I.O. Nwosu, E.O. Farombi // Pharmacognosy Res.-2012.- Vol.4,№3.- P.127-133.

65. Ahn, B. Use of fluorescein hydrazide and fluorescein thiosemicarbazide reagents for the fluorometric determination of protein carbonyl groups and for the detection of oxidized protein on Polyacrylamide gels [Text] / B. Ahn, S.G. Rhee, E.R. Stadtman // Anal. Biochem. - 1987.- Vol.161,№2.- P. 245-257.

66.Amado, R. Dytirosine: in vitro production and characterization [Text] / R. Amado, R. Aeschbach, H. Neukom // Methods Enzymol. - 1984. - Vol. 107. - P. 377-388.

67. Analysis of a truncated form of cathepsin H in human prostate tumor cells [Text] / A. Waghray [et al.] // J Biol Chem.-2002.-Vol.277.- P. 11533-11538.

68.Analysis of oxidative stress-induced protein carbonylation using fluorescent hydrazides [Text] / J. Tamarit [et al.] // J. Proteomics.- 2012.-Vol.75.- P. 3778-3788.

69.Antineutrophil cytoplasm antibody-induced neutrophil nitric oxide production is nitric oxide synthase independent [Text] / W.Y. Tse [et al.] // Kidney Int. - 2001. - Vol. 59, № 2. - P. 593-600.

70.Asymmetric dimethylarginine and critical illness [Text] / S.J. Brinkmann [et al] // Curr Opin Clin Nutr Metab Care.- 2014.-Vol. 17,№ 1.- P. 90-97.

71.Asymmetric dimethylarginine in chronic obstructive pulmonary disease (ADMA in COPD) [Text] / J.A. Scott [et al.] // Int J Mol Sei.- 2014.-Vol. 15,№ 4.- P. 6062-6071.

72.Asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, interacts with gastric oxidative metabolism and enhances stress-induced gastric lesions [Text] / S. Kwiecien [et al.] // J Physiol Pharmacol.- 2012.-Vol. 63,№ 5.- P. 515-524.

73.Autocatalytic processing of recombinant human procathepsin L. Contribution of both intermolecular and unimolecular events in the processing of procathepsin L in vitro [Text] / R. Menard [et al.] // J Biol Chem.-. 1998,- Vol. 273,№8.- P. 4478-4484.

74.Bansal, V. Arginine availabity, arginase, and the immune response [Text] / V. Bansal, J.B. Ochoa // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2003. - Vol. 6, №2. - P. 223-228.

75.Baraibar, M.A. Proteomic quantification and identification of carbonylated proteins upon oxidative stress and during cellular aging [Text] / M.A. Baraibar, R. Ladouce, B. Friguet // Journal of Proteomics.- 2013.-Vol.92,- P. 67-70.

76.Barbato, J.E. Nitric oxide and arterial disease [Text] / J.E. Barbato, E. Tzeng // J. Vase. Surg. - 2004. - Vol. 40. - P. 187-193.

77.Barrett, A.J. Cathepsin B, cathepsin H, cathepsin L [Text] / A.J. Barrett, H. Kirschke // Methods in Enzymol. - 1981. - Vol. 80. - P.535-561.

78.Biomarkers of Oxidative Damage in Human Disease [Text] / Isabella Dalle-Donne [et al.] // Clinical Chemistry.- 2006.- Vol.52, №4,- P.601-623.

79.Biomarkers of protein oxidation in human disease [Text] / A. Garcia-Garcia [et al.] // Curr Mol Med.- 2012,-Vol. 12,№ 6.- P. 681-697.

80.Bogdan, Christian. Nitric oxide and the immune response [Text] / Christian Bogdan //Nature Immunology. - 2001.-Vol.2,№10.-P. 907-916.

81.Böger, R.H. The pharmacodynamics of L-arginine [Text] / R.H. Böger // Altern Ther Health Med.- 2014.-Vol.20,№ 3.- P.48-54.

82.Bollineni, R.Ch. Identification of protein carbonylation sites by two-dimensional liquid chromatography in combination with MALDI- and ESI-MS [Text] / R.Ch.

Bollineni, R. Hoffmann, M. Fedorova // J Proteomics.- 201 l.-Vol.74,№ 11.- P. 23382350.

83.Bosiljka, Plecas-Solarovic. Age-dependent morphometrical changes in the thymus of male propranolol-treated rats [Text] / Bosiljka Plecas-Solarovic, Ljubica Lalic, Gordana Leposavic //Ann Anat.- 2004.- Vol.186.- P.141-147.

84.Cai, Z. Protein Oxidative Modifications: Beneficial Roles in Disease and Health [Text] / Z. Cai, L.-J. Yan // Journal of Biochemical and Pharmacological Research.-2013.-Vol.l,№l.- P. 15-26.

85.Caspase-8 is activated by cathepsin D initiatingneutrophil apoptosis during the resolution of inflammation [Text] / S. Conus [et al.] // J Exp Med.- 2008.- Vol. 205,№3.- P.685-698.

86.Cathepsin B activity regulation. Heparin-like glycosaminogylcans protect human cathepsin B from alkaline pH-induced inactivation [Text] / P.C. Almeida [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001.-Vol. 276.- P. 944-951.

87.Cathepsin B is involved in the trafficking of TNF-{alpha}-containing vesicles to the plasma membrane in macrophages [Text] / S.-D. Ha [et al.] // J Immunol.- 2008.-Vol.l81,№ l.-P. 690-607.

88.Cathepsin C gene 5'-untranslated region mutation in papillon-lefevre syndrome [Text] / R. Kosem [et al.] // Dermatology.- 2012.-Vol.225,№ 3,- P. 193-203.

89.Cathepsin K-dependent Toll-like receptor 9 signallingrevealed in experimental arthritis [Text] / M. Asagiri [et al.] // Science.- 2008.- Vol.319,№5863.- P.624-627.

90.Cathepsin L expression and regulation in human abdominal aortic aneurysm, atherosclerosis, and vascular cells [Text] / J. Liu [et al] // Atherosclerosis.- 2006.- Vol. 184.-P. 302-311.

91. Cathepsin L Regulates CD4 T Cell Selection Independentlyof Its Effect on Invariant Chain: A Role in the Generation of Positively Selecting Peptide Ligands [Text] / Karen Honey [et al.] // J. Exp. Med.- 2002.- Vol.195,№10.- P.1349-1358.

92.Cathepsin L stimulates autophagy and inhibits apoptosis of ox-LDL-induced endothelial cells: potential role in atherosclerosis [Text] / D.H. Wei [et al.] // Int J Mol Med.- 2013.-Vol. 31,№ 2.- P. 400-406.

93.Cathepsin L: critical role in li degradation and CD4 T cell selection in the thymus [Text] / T. Nakagawa [et al.] // Science.- 1998.- Vol.280,№5362.- P.450^153.

94.Cathepsin V is involved in the degradation of invariant chain in human thymus and is overexpressed in myasthenia gravis [Text] / E. Tolosa [et al.] // J Clin Invest. - 2003.-Vol.ll2,№4.-P.517-526.

95.Cathepsins are required for Toll-like receptor 9 responses [Text] / F. Matsumoto [et al.] // Biochem Biophys Res Commun.- 2008.- Vol.367,№3.- P.693-699.

96. Cathepsins K, L, B, X and W are differentially expressed in normal and chronically inflamed gastric mucosa [Text] / F. Buhling [et al.] // Biol Chem.-2004.-Vol.385.- P. 439-445.

97. Chapman, H.A. Endosomal proteases in antigen presentation [Text] / H.A. Chapman // Curr Opin Immunol.- 2006.- Vol.l8,№l.- P.78-84.

98.Chen, B. Multiplex zymography captures stage-specific activity profiles of cathepsins K, L, and S in human breast, lung, and cervical cancer [Text] / B. Chen, M.O. Platt// J Transi Med.-2011.-Vol. 9.-P.109.

99.Cirino, Giuseppe. Wallace Nitric Oxide and Inflammation [Text] / Giuseppe Cirino, Eleonora Distrutti, L. John // Inflammation& Allergy - Drug Targets.- 2006.- №5.-P.l 15-119.

100. Colak, E. New markers of oxidative damage to macromolecules [Text] / E. Colak // JMB.- 2008.- P. 1-16.

101. Conus, Sébastien. Cathepsins and their involvement in immune responses [Text] / Sébastien Conus, Hans-Uwe Simon // Swiss Medical Weekly.- 2010. - P. 1-12.

102. Crystal structure and functional characterization of an immunomodulatory salivary cystatin from the soft tick Ornithodoros moubata [Text] / J. Salât [et al.] // Biochem J.- 2010.-Vol. 429,№ 1,- P. 103-112.

103. Cysteine and serine proteases of synovial tissue in rheumatoid arthritis and osteoarthritis [Text] / Solau- E. Gervais [et al.] // Scand J Rheumatol.- 2007.-Vol. 36,№ 5.-P. 373-377.

104. Cysteine cathepsins: From structure, function and regulation to new frontiers [Text] / Vito Turk [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta.- 2012,- Vol. 1824,- P. 6888.

105. Davies, K.J. Degradation of oxidized proteins by the 20S proteasome [Text] / K.J. Davies // Biochimie.- 2001.-Vol.83,№3/4. - P. 301-310.

106. Detection of cathepsin B, cathepsin L, cystatin C, urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor in the sera of lung cancer patients [Text] / Q. Chen [et al.] // Oncol Lett. - 2011.-Vol. 2,№ 4,- P. 693-699.

107. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins [Text] / R.L. Levine [et al.] // Methods Enzymol.- 1990.- Vol.186.- P. 464-478.

108. Determination of Carbonyl Group Content in Plasma Proteins as a Useful Marker to Assess Impairment in Antioxidant Defense in Patients with Eales' Disease [Text] / M. Rajesh [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology.- 2004.-Vol.52, Is. 2,- P. 139-144.

109. Determination of carbonyl groups in oxidativily modified proteins by reduction with tritiated sodium borohydride [Text] / A.G. Len [et al.] // Anal. Biohem. - 1989.-Vol. 177,№2.-P. 419-425.

110. Dissecting regulation mechanism of the FMN to heme interdomain electron transfer in nitric oxide synthases [Text] / C. Feng [et al.] // J Inorg Biochem.- 2014.-Vol.130.- P.130-140.

111. Donnelly, S. How pathogen-derived cystein et proteases modulate host immune responses [Text] / S. Donnelly, J.P. Dalton, M.W. Robinson // Adv Exp Med Biol-2011.-Vol.712.- P. 192-207.

112. Dynamics of changes of blood inflammatory-oxidative biomarkers in acute coronary syndrome [Text] / Iu.I. Ragino [et al.] // Kardiologiia. - 2012.-Vol.52,№ 2.-P. 18-22.

113. Effect of posttranslational modifications on enzyme function and assembly [Text] / H. Ryslavâ [et al.] // Journal of Proteomics.- 2013.-Vol. 92,- P.80-109.

114. Effects of cysteine proteases on the structural and mechanical properties of collagen fibers [Text] / P. Panwar [et al.] // J Biol Chem.- 2013,-Vol. 288,№ 8,- P. 5940-5950.

115. Electron paramagnetic resonance detection of free tyrosyl radical generated by myeloperoxidase, lactoperoxidase, and horseradish peroxidase [Text] / M.L. McCormick [et al.] // J. Biol. Chem.- 1998.- Vol.273.- P.32030-32037.

116. Emerging roles of cysteine cathepsins in disease and their potential as drug targets [Text] / O. Vasiljeva [et al.] // Curr. Pharm. Des.- 2007.- Vol.13, № 4.- P.387-403.

117. Endothelial nitric oxide synthase activation through obacunone-dependent arginase inhibition restored impaired endothelial function in ApoE-null mice [Text] / J. Yoon [et al] // Vascul Pharmacol.- 2014.- Feb 6.- pii: S1537-1891(14)00021-4. doi: 10.1016/j.vph.2014.01.006

118. Eo, S.H. Resveratrol Inhibits Nitric Oxide-Induced Apoptosis via the NF-Kappa B Pathway in Rabbit Articular Chondrocytes [Text] / S.H. Eo, H. Cho, S.J. Kim // Biomol Ther (Seoul).- 2013.-Vol. 21,№ 5.- P. 364-370.

119. Expression of cathepsins B and S in the progression of prostate carcinoma [Text] / P.L. Fernandez [et al.] // Int. J. Cancer.- 2001.- Vol.95.- P. 51-55.

120. Expression of human cathepsin L or human cathepsin V in mouse thymus mediates positive selection of T helper cells in cathepsin L knock-out mice [Text] / L. Sevenich [et al.] //Biochimie.- 2010,- Vol.92,№11.- P.1674-1680.

121. Feeney, M.B. Tyrosine modifications in aging [Text] / M.B. Feeney, C. Schöneich//Antioxid Redox Signal.-2012.-Vol. 17,№ 11.-P. 1571-1579.

122. Feng, C. Mechanism of Nitric Oxide Synthase Regulation: Electron Transfer and Interdomain Interactions [Text] / C. Feng // Coord Chem Rev.- 2012,- Vol. 256,№ 3-4.-P. 393-411.

123. Feng, J. Quantification of carbonylated proteins in rat skeletal muscle mitochondria using capillary sieving electrophoresis with laser-induced fluorescence detection [Text] / J. Feng, E.A. Arriaga // Electrophoresis.- 2008.-Vol.29,№ 2.- P. 475482.

124. Fliser, D. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): the silent transition from an «uraemic tox- in» to a global cardiovascular risk molecule [Text] / D. Fliser // Eur J Clin Invest.- 2005.-Vol. 35,№ 2.- P. 71-79.

125. Förstermann, U. Nitric oxide synthases: Regulation and function [Text] / U. Förstermann, W.C. Sessa // European Heart Journal.- 2012.- P.829-837.

126. Garaliene, V. Endothelium and nitric oxide [Text] / V. Garaliene // Medicina (Kaunas).- 2008.-Vol.44,№ 7 .. p.564-569.

127. Giulini, C. Tyrosine oxidation products: analysis and biological relevance [Text] / C. Giulini,N.J. Traaseth, K.J. Davies //Amino Acids.- 2003.-№3-4.- P.227-232.

128. Glutamic and aminoadipic semialdehydes are the main carbonyl products of metal-catalyzed oxidation of proteins [Text] / J.R. Requena [et al.] // Proc Natl Acad Sei USA.- 2001.-Vol.98,№ 1.- P. 69-74.

129. Grimm, S. Oxidative protein damage and the proteasome [Text] / S. Grimm, A. Höhn, T. Grune // Amino Acids. - 2012.-Vol. 42,№1,- P. 23-38.

130. Habib, S. Biochemistry of nitric oxide [Text] / S. Habib, A. Ali // Indian Journal of Clinical Biochemistry.- 2011,- P. 3-17.

131. Hawkins, Clare L. Quantification of protein modification by oxidants [Text] / Clare L. Hawkins, Philip E. Morgan, Michael J. Davies // Free Radical Biology & Medicine.- 2009.- Vol.46.- P.965-988.

132. Honey, K. Lysosomal cysteine proteases regulate antigen presentation [Text] / K. Honey, A.Y. Rudensky // Nat Rev Immunol.- 2003,- Vol.3,№6,- P.472^182.

133. How does heparin prevent the pH inactivation of cathepsin B? Allosteric mechanism elucidated by docking and molecular dynamics [Text] / M.G. Costa [et al.] //BMC Genomics.- 2010.-Vol. 11 (Suppl. 5) .- P. S5.

134. Human cathepsin O: molecular cloning from a breast carcinoma, production of the active enzyme in Escherichia coli, and expression analysis in human tissues [Text] / G. Velasco [et al.] // J Biol Chem.- 1994,- Vol. 269.- P. 27136-27142.

135. Ibiza, S. The role of nitric oxide in the regulation of adaptive immune responses [Text] / S. Ibiza, J.M. Serrador // Inmunología.- 2008.- Vol. 27, № 3,- P. 103-117.

136. Ide, N. Vascular endothelial dysfunction [Text] / N. Ide, K. Node // Nihon Rinsho.- 2009.- Vol.67,№ 4,- P. 701-706.

137. Identification of interleukin-8 converting enzyme as cathepsin L [Text] / K. Ohashi [et al.] //Biochem Biophys Acta.- 2003.-Vol.l649,№ 1.- P. 30-39.

138. Im, E. Cathepsin Bregulates the intrinsic angiogenic threshold of endothelial cells [Text] / E. Im, A. Venkatakrishnan, A. Kazlauskas // Mol. Biol. Cell.- 2005.- Vol. 16,№ 8,-P. 3488-3500.

139. In search of potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase with more simple structures [Text] / Q. Jing [et al.] // Bioorg Med Chem.- 2013.-Vol. 21,№ 17.- P. 5323-5331.

140. In vitro effects of nitric oxide donors on apoptosis and oxidative/nitrative protein modifications in ADP-activated platelets [Text] / A. Sener [et al.] // Hum Exp Toxicol.-2013.-Vol. 32,№ 3.- P. 225-235.

141. In vivo and in vitro apoptosis of human thymocytes are associated with nitrotyrosine formation [Text] / N. Moullan [et al.] // Blood. - 2001.-Vol. 97.- P. 35213530.

142. Increased nitric oxide-mediated neurotransmission in the medial prefrontal cortex is associated with the long lasting anxiogenic-like effect of predator exposure [Text] / A.C. Campos [et al.] // Behav Brain Res.- 2013.-Vol. 256,- P. 391-397.

143. Inhibition of Acute Phase Inflammation by Laminaria japonica through Regulation of iNOS-NF- k B Pathway Evid Based Complement [Text] / S.K. Park [et al.] // Alternat Med. - 2013;2013:439498. - doi: 10.1155/2013/439498 [Epub 2013 Oct 31]

144. Ischiropoulos, H. Biological selectivity and functional aspects of protein tyrosine nitration [Text] / H. Ischiropoulos // Biochem Biophys Res Commun.- 2003.-Vol.305.-P.776-783.

145. Jones, L.A. Spectrophotometric Studies of Some 2,4-Dinitrophenylhydrazones [Text] / L.A. Jones, J.C. Holmes, R.B. Seligman // Analytical chemistry.- 1956,- Vol. 28, №2.-P. 191-198.

146. Katunuma, N. Posttranslational processing and modification of cathepsins and cystatins [Text] / N. Katunuma // J Signal Transduct.- 2010.- URL: http://www.readcube.com/articles/10.1155/2010/375345

147. Kiffin, Roberta. Oxidative Stress and Autophagy [Text] / Roberta, Kiffin, Urmi Bandyopadhyay, Ana Maria Cuervo // ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING. -2005,- Vol. 8,№1 & 2.- P. 152-162.

148. Kish-Trier, E. Structural biology of the proteasome [Text] / E. Kish-Trier, C.P. Hill // Annu Rev Biophys.- 2013.-Vol.42.- P. 29-49.

149. Lambeth, J.D. Nox enzymes, ROS, and chronic disease: an example of antagonistic pleiotropy [Text] / J.D. Lambeth // Free Radic. Biol. Med. - 2007.-Vol.43.-P. 332-347.

150. Lanas, Angel. Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract [Text] / Angel Lanas // Arthritis Res Ther.- 2008; 10,- Published online 2008: doi: 10.1186/ar2465

151. LDL oxidative modification and carotid atherosclerosis: results of a multicenter study [Text] / K. Nyyssönen [et al.] // Atherosclerosis.- 2012,-Vol. 225,№ 1.- P. 231236.

152. Lee, D.H. Mechanisms of Oxidative Damage in Multiple Sclerosis and Neurodegenerative Diseases: Therapeutic Modulation via Fumaric Acid Esters [Text] / D.H. Lee, R. Gold, R.A. Linker//Int J Mol Sei.- 2012.-Vol.l3,№ 9.- P. 11783-11803.

153. Liang-Jun, Yan. Protein Redox Modification as a Cellular Defense Mechanism against Tissue Ischemic Injury [Text] / Yan Liang-Jun // Oxidative Medicine and Cellular Longevity.- 2014.- Vol.2014.- Article ID 343154.- URL: http://dx.doi.org/10.1155/2014/343154

154. Loss of lysosomal ion channel transient receptor potential channel mucolipin-1 (TRPML1) leads to cathepsin B-dependent apoptosis [Text] / G.A. Colletti [et al.] // J Biol Chem.-2012.-Vol. 287,№11.-P. 8082-8091.

155. Lüneburg, N. The Endothelial ADMA/NO Pathway in Hypoxia-Related Chronic Respiratory Diseases [Text] / N. Lüneburg, L. Harbaum, J.K. Hennigs // Biomed Res Int.- 2014;2014:501612.

156. Lung, spleen, and kidney the major places for inducible nitric oxide synthase expression in endotoxicshok: role of p38 mitogen-activated protein kinase in signal transduction of inducible nitric oxide synthase expression [Text] / Wenhong Kan [et al.] // Shock.- 2004.- Vol. 21,№3.- P.281-287.

157. Lysosomal cathepsins: structure, role in antigen processing and presentation, and cancer [Text] / V. Turk [et al.] // Adv Enzyme Regul.- 2002,- Vol. 42,- P. 285-303.

158. Lysosomal Cysteine Proteinase Cathepsin S as a Potential Target for Anti-Cancer Therapy [Text] / Wun-Shaing W. Chang [et al.] // J. Cancer Mol. - 2007,- Vol. 3,№ 1.-P. 5-14.

159. Lysosomal Labilization [Text] / A. Terman [et al.] // IUBMB Life.- 2006. - Vol. 58,№9.-P. 531-539.

160. Magister, Spela. Cystatins in Immune System [Text] / Spela Magister, Janko Kos // Journal of Cancer.- 2013.- Vol. 4.- P. 45- 56.

161. Manoury, Be'ne'dicte. Serine and Cysteine Proteases and Their Inhibitors as Antimicrobial Agents and Immune Modulators [Text] / Be'ne'dicte Manoury, Ali Roghanian, Jean-Michel Sallenave.- 2011. - P. 27-50.- URL: http://www.springer.com/978-3-0348-0156-0

162. Markus, Munder. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system [Text] / Munder Markus // Br J Pharmacol.- 2009.-Vol. 158,№ 3,- P. 638-651.

163. Mebius, Reina E. Structure and function of the spleen [Text] / Reina E. Mebius, Georg Kraal // NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY.- 2005.- Vol 5.- P. 606-616.

164. Modification of peptide and protein cysteine thiol groups by conjugation with a degradation product of ascorbate [Text] / P. Kay [et al.] // Chemical Research in Toxicology.- 2013.-Vol. 26,№ 9,- P. 1333-1339.

165. Mohammadi, Mohammad Taghi. Contribution of Nitric Oxide Synthase (NOS) Activity in Blood-Brain Barrier Disruption and Edema after Acute Ischemia/Reperfusion in Aortic Coarctation-Induced Hypertensive Rats [Text] / Mohammad Taghi Mohammadi, Seyed Mostafa Shid Moosavi,Gholam Abbas Dehghani // Iranian Biomedical Journal.- 2011,- Vol.15, № 1- 2.- P.22-30.

166. Mount, P.F. Nitric oxide in the kidney: functions and regulation of synthesis [Text] / P.F. Mount, D.A. Power // Acta Physio logic a.- 2006.- Vol.187,№ 4,- P. 433446.

167. Müller, S. Specific functions of lysosomal proteases in endocytic and autophagic pathways [Text] / S. Müller, J. Dennemärker, T. Reinheckel // Biochim Biophys Acta.-2012.- Vol.1824, № 1.- P.34-43.

168. Nitric oxide and redox mechanisms in the immune response [Text] / David A. Wink [et al.] // Journal of Leukocyte Biology.- 2011. - Vol 89.- P. 873-891.

169. Nitric Oxide as a Bioregulator of Apoptosis [Text] / Hun-Taeg Chung [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications.- 2001.- Vol.282.-P.1075-1079.

170. Nitric oxide as a cellular antioxidant: A little goes a long way [Text] / Stephen G. Hummel [et al.] // Free Radical Biology & Medicine.- 2006.- Vol.40.- P.501 - 506.

171. Nitric Oxide as a Pro-apoptotic as well as Anti-apoptotic Modulator [Text] / Byung-Min Choi [et al.] // Journal of Biochemistry and Molecular Biology.- 2002.-Vol.35, № l.-P.l 16-126.

172. Nitric Oxide in Cell Survival: A Janus Molecule [Text] / Vittorio Calabrese [et al.] // ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING.- 2009.- Vol.11, №11.- P.2717-2739.

173. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system [Text] / F.L. Ricciardolo [et al.] // Physiol Rev.- 2004.-Vol.84,№ 3.- P. 731-765.

174. Nitric oxide and macrophage function [Text] / J. MacMicking [et al] // Annu Rev Immunol.- 1997,-Vol. 15.- P. 323-350.

175. Nitric oxide synthase domain interfaces regulate electron transfer and calmodulin activation [Text] / B.C. Smith [et al.] // Proc Natl Acad Sei U S A.- 2013.-Vol.l 10,№ 38.- P. E3577-586.

176. Nitric oxide, a biological double-faced janus- Is this good or bad? [Text] / T. Thippeswamy [et al.] // Histol Histopathol.- 2006.-Vol.21,- P.445-458.

177. Nitric oxide, a protective molecule in the cardiovascular system [Text] / J. Lei [et al.] //Nitric Oxide.- 2013.-Vol. 35,- P.175-185.

178. Nyström, Thomas. Role of oxidative carbonylation in protein quality control and senescence [Text] / Thomas Nyström // The EMBO Journal.- 2005.-Vol.24.- P.1311-1317.

179. Ogino, Keiki. Biomarkers of Oxidative/NitrosativeStress: An Approach to Disease Prevention [Text] / Keiki Ogino, Da-Hong Wang // Acta Med. Okayama.- 2007.- Vol. 61, №4.- P.181-189.

180. Osamu, Handa. Role of endothelial nitric oxide synthase-derived nitric oxide in activation and dysfunction of cerebrovascular endothelial cells during early onsets of sepsis [Text] / Handa Osamu, Stephen Jancy, Gediminas Cepinskas // Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2008.-Vol.295,№4.- P.H1712-H1719.

181. Over expression of cathepsin F, matrix metalloproteinases 11 and 12 in cervical cancer [Text] / G. Vazquez-Ortiz [et al] // BMC Cancer.- 2005.- Vol.5.- P. 68.

182. Overexpression of cysteine cathepsin L is a marker of invasion and metastasis in ovarian cancer [Text] / W. Zhang [et al.] // Oncol Rep.- 2014.-Vol. 31,№ 3.- P. 13341342.

183. Overlapping functions of lysosomal acid phosphatase (LAP) and tartrateresistant acid phosphatase (Acp5) revealed by doubly deficient mice [Text] / Anke Suter [et al.] // Development.- 2001. - Vol. 128. -P. 4899-4910.

184. Oxidative and nitrosative stress markers in bus drivers [Text] / Pavel

Rossner Jr.[et al] // Mutation Research.- 2007.-Vol.617,- P.23-32.

185. Oxidative modification of blood serum proteins in multiple sclerosis after interferon or mitoxantrone treatment [Text] / I. Sadowska-Bartosz [et al.] // Journal of Neuroimmunology.- 2014.-Vol.266, Is.1-2.- P. 67-74.

186. Oxidative modification of proteins: an emerging mechanism of cell signaling [Text] / S.B. Wall [et al.] // Frontiers in Physiology.- 2012.-Vol.3.- Article 369.

187. Oxidative Stress and Autophagy in the Regulation of Lysosome-Dependent Neuron Death [Text] / Violetta N. Pivtoraiko [et al.] // Antioxid Redox Signal.- 2009.-Vol.l 1,№ 3.- P.481-^496.

188. Oxidative stress and covalent modification of protein with bioactive aldehydes [Text] / P. A. Grimsrud [et al.] // The journal of biological chemistry. - 2008. - Vol. 283, №32.-P. 21837-21841.

189. Ozfubukfu, S. Waterlogging and nitric oxide induce gene expression and increase antioxidant enzyme activity in wheat (Triticum aestivum L.) [Text] / S. Ozfubukfu, N. Ergiin, E. Ilhan // Acta Biol Hung.- 2014,-Vol. 65,№ 1.- P. 47-60.

190. Pavanelli, Wander Rogerio. The Role of Nitric Oxide in Immune Response Against Trypanosoma Cruzi Infection [Text] / Wander Rogerio Pavanelli, Jean Jerley Nogueira Silva // The Open Nitric Oxide Journal.- 2010.- Vol.2.- P. 1-6.

191. Pearse, Gail. Normal Structure, Function and Histology of the Thymus [Text] / Gail Pearse // Toxicologic Pathology.- 2006,- Vol.34.-P.504-514.

192. Pickering, A.M. A simple fluorescence labeling method for studies of protein oxidation, protein modification, and proteolysis [Text] / A.M. Pickering, K.J. Davies // Free Radic Biol Med.- 2012.-Vol. 52,№ 2.- P. 239-246.

193. Podgorski, I. Cathepsin B and its role(s) in cancer progression [Text] / I. Podgorski, B.F. Sloane // Biochem Soc Symp.- 2003,-Vol. 70.- P. 263-276.

194. Prast, H. Nitric oxide as modulator of neuronal function [Text] / H. Prast, A. Philippu // Prog Neurobiol.- 2001.-Vol. 64,№1,- P. 51-58.

195. Protective role of the endothelial isoform of nitric oxide synthase in ANG II-induced inflammatory responses in the kidney [Text] / C. Whiting [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol.- 2013.-Vol. 305,№ 7,- P. PI031-1041.

196. Protective roles of nitric oxide on antioxidant systems in tall fescue leaves under high-light stress [Text] / Yue-FeiXu [et al.] // African Journal of Biotechnology.-2010.- Vol. 9, № 3.- P.300-306.

197. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress [Text] / Isabella Dalle-Donnea [et al.] // Clinica Chimica Acta.- 2003,- Vol.329.- P.23-38.

198. Protein Carbonyl Levels - An Assessment of Protein Oxidation Apoptosis Methods in Pharmacology and Toxicology [Text] / Castegna [et al.] // Methods in Biological Oxidative Stress.- 2003.- P. 161-168.

199. Protein modifications by electrophilic lipoxidation products: Adduct formation, chemical strategies and tandem mass spectrometry for their detection and identification [Text] / Y.V. Vasil'ev [et al.] // Mass Spectrometry Reviews.- 2013.- Vol. 33,№ 3.- P. 157-182.

200. Protein oxidation: Identification and utilisation of molecular markers to differentiate singlet oxygen and hydroxyl radical-mediated oxidative pathways [Text] / J.E. Plowman [et al.] // Photochemical and Photobiological Sciences.- 2013.-Vol. 12,№

11.-P. 1960-1967.

201. Proteins as biomarkers of oxidative stress in diseases: the contribution of redox proteomics [Text] /1. Dalle-Donne [et al.] // Mass Spectrom Rev.- 2005.-Vol.24,- P.55-99.

202. Proteolytic cleavage in an endolysosomal compartment is required for activation of Toll-like receptor 9 [Text] / B. Park [et al.] // Nat Immunol.- 2008.- Vol.9,№12,-P.1407-1414.

203. Purdel, N.C. Current Methods Used in the Protein Carbonyl Assay [Text] / N.C. Purdel, D. Margina, M. Ilie // Annual Research & Review in Biology. - 2014.-Vol. 4,№

12,- P. 2015-2026.

204. Radi, R. Nitric oxide, oxidants, and protein tyrosine nitration [Text] / R. Radi // Proc Natl Acad Sei USA.- 2004.- Vol.101, № 12.- P. 4003-4008.

205. Radi, R. Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant [Text] / R. Radi // J Biol Chem.- 2013.-Vol. 288,№ 37.- P. 26464-26472.

206. Radi, R. Protein tyrosine nitration: biochemical mechanisms and structural basis of functional effects [Text] / R. Radi // Accounts of Chemical Research. - 2013.-Vol.46.-P.550-559.

207. Raja, B. Efficacy of piperine, an alkaloidal constituent of pepper on nitric oxide, antioxidants and lipid peroxidation markers in L-NAME induced hypertensive rats [Text] / B. Raja, S. Kumar, Kumar M. Saravana // Int. J. Res. Pharm. Sei. - 2010.-Vol.l, №3. - P. 300-307.

208. Rawlings, N.D. MEROPS: the peptidase database [Text] / N.D. Rawlings, F.R. Morton, A.J. Barrett // Nucleic Acids Res.- 2006.- Vol.34.- P. D270-D272.

209. Reddie, K.G. Expanding the functional diversity of proteins through cysteine oxidation [Text] / K.G. Reddie, K.S. Carroll // Current Opinion in Chemical Biology.-2008,- Vol. 12,№6.- P. 746-754.

210. Role of cathepsin B in dengue virus-mediated apoptosis [Text] / A. Morchang [et al.] // Biochem Biophys Res Commun.- 2013.-Vol. 438,№ 1.- P. 20-25.

211. Role of nitric oxide in immunity-A. REVIEW [Text] / A.K. Singh [et al.] // Journal of Animal Science. - 201 l.-Vol.24.- P 97-102.

212. Rzychon, M. Modes of inhibition of cysteine proteases [Text] / M. Rzychon, D. Chmiel, J. Stec-Niemczyk // Acta Biochim Pol.- 2004.-Vol.51.- P. 861-873.

213. Schwedhelm, E. The role of asymmetric and symmetric dimethylarginines in renal disease [Text] / E. Schwedhelm, R.H. Böger // Nat Rev Nephrol.- 2011.-Vol.7,№ 5,- P. 275-285.

214. Secreted cathepsin L generates endostatin from collagen XVIII [Text] / U. Felbor [et al.] //EMBO J.-2000.-Vol.19, №6.- P. 1187-1194.

215. Semchyshyn, Halyna M. Interplay Between Oxidative and Carbonyl Stresses [Text] / Halyna M. Semchyshyn,Volodymyr I. Lushchak // Molecular Mechanisms, Biological Effects and Therapeutic Strategies of Protection.- 2012.- URL: http://www.intechopen.com/books/oxidative-stress-molecular-mechanisms

216. Serum cathepsin H as a potential prognostic marker in patients with colorectal cancer [Text] / A. Schweiger [et al.] // Int J Biol Markers.- 2004.-Vol.19.- P. 289-294.

217. Shin, H.J. Isobavachalcone suppresses expression of inducible nitric oxide synthase induced by Toll-like receptor agonists [Text] / H.J. Shin, D.H. Shon, H.S. Youn // Int Immunopharmacol.- 2013.-Vol. 15,№ 1.- P. 38-41.

218. Solution Structure of Calmodulin bound to the target peptide of Endothelial Nitric Oxide Synthase phosphorylated at Thr495 [Text] / M. Piazza [et al.] // Biochemistry.-2014.- Feb 4. [Epub ahead of print]

219. Spleen damage in endotoxamic mice: the involvement of nitric oxide [Text] / G. Yilmaz [et al.] // Journal of physiology and pharmacology.- 2001.-Vol.52,№ 4.- P.729-744.

220. Splenic cathepsin L is maturated from the proform by interferon-gamma after immunization with exogenous antigens [Text] / T. Zhang [et al.] // Biochem Biophys Res Commun.- 2001.-Vol.283, № 2.- P.499-506.

221. Stadtman, E.R. Metal ion-catalyzed oxidation of proteins: Biochemical mechanismand biological consequences [Text] / E.R. Stadtman // Free Radical Biol. Med.- 1990.- Vol.9.- P.315-325.

222. Stadtman, E.R. Role of oxidized amino acids in protein breakdown and stability [Text] / E.R. Stadtman // Methods Enzymol.- 1995.- Vol. 258.- P. 379-393.

223. Stoka, Veronika. Lysosomal Cysteine Proteases: Structural Features and their Role in Apoptosis [Text] / Veronika Stoka, Boris Turk, Vito Turk // IUBMB Life.-2005.- Vol. 57,№ 4/5.-P.347 - 353.

224. Szabö, Csaba. Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics [Text] / Csaba Szabö, Harry Ischiropoulos, Rafael Radi // NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY.- 2006.- Vol. 6.- P. 662-680.

225. Takahama, Yousuke. Modest cortex and promiscuous medulla for thymic repertoire formation [Text] / Yousuke Takahama, Keiji Tanakaand, Shigeo Murata // Trends in Immunology.- 2008.- Vol.29, №6.- P. 251-255.

226. Targeting and regulation of reactive oxygen species generation by Nox family NADPH oxidases [Text] / T.L. Leto [et al.] // Antioxid. Redox Signal- 2009.- Vol.11.-P.2607-2619.

227. The crystal structure of the cysteine protease Xylellain from Xylella fastidiosa reveals an intriguing activation mechanism [Text] / N.R. Leite [et al.] // FEBS Lett.-2013.-Vol. 587,№ 4.- P. 339-344.

228. The expression of type-1 and type-2 nitric oxide synthase in selected tissues of the gastrointestinal tract during mixed mycotoxicosis [Text] / M. Gaj^cka [et al.] // Toxins (Basel).- 2013.-Vol. 5,№ 11,- P. 2281-2292.

229. The immunomodulation of inducible nitric oxide in scallop Chlamys farreri [Text] / Q. Jiang [et al.] // Fish Shellfish Immunol.- 2013.-Vol. 34,№1,- P. 100-108.

230. The nitric oxide synthase inhibitor NW-nitro-L-arginine methylester attenuates brain catalase activity in vitro [Text] / S. Rotzinger [et al.] // LifeSci.- 1995.-Vol.56, № 16.- P.1321-1324.

231. Thickened skull, scoliosis and other skeletal findings in Unverricht-Lundborg disease link cystatin B function to bone metabolism [Text] / S. Suoranta [et al.] // Bone.- 2012.-Vol. 51,№ 6.- P. 1016-1024.

232. Thymic dendritic cells express inducible nitric oxide synthase and generate nitric oxide in response to self - and alloantigens [Text] / S. Aiello [et al.] // The Journal of Immunology. - 2000. - Vol. 164,№9. - P. 4649-4658.

233. Transport limitations of nitric oxide inhibition of platelet aggregation under flow [Text] / J.L. Sylman [et al.] // Ann Biomed Eng.- 2013.-Vol. 41,№ 10.- P. 2193-2205.

234. Turk, Vito. Lysosomal Cysteine Proteases and Their Protein Inhibitors: Recent Developments [Text] / Vito Turk, Boris Turk // Acta Chim. Slov. - 2008.-Vol.55,-P.727-738.

235. Tyrosine iminoxyl radical 'formation from tyrosyl radical/nitric oxide and nitrosotyrosine [Text] / B.E. Sturgeon [et al.] // J Biol Chem.- 2001.- Vol.276, № 49,-P.45516-45521.

236. Upregulation of cathepsin W expressing T cell is specific for autoimmune atrophic gastritis compared to other types of chronic gastritis [Text] / D. Kuester [et al.] // World J Gastroenterol.- 2005.- Vol. 11.- P. 5951-5957.

237. Ushio-Fukai, M. Localizing NADPH oxidase-derived [Text] / M. Ushio-Fukai // ROS. Sei. STKE.- 2006.- re8.

238. Villadangos, J.A. Control of MHC class II antigen presentation in dendritic cells: a balance between creative and destructive forces [Text] / J.A. Villadangos, P. Schnorrer, N.S. Wilson // Immunol Rev.- 2005,- Vol.207,№1.- P.191-205.

239. Von Knethen, A. Activation of peroxisome pro life rator-activated receptor by nitric oxide in monocytes/macrophages down-regulates p47phox and attenuates the respiratory burst [Text] / A. Von Knethen, B. Brune // J. Immunol.- 2002.-Vol. 169.- P. 2619-2626.

240. Wang, Zun-Yi. Role of nitric oxide (NO) in ocular inflammation [Text] / Zun-Yi Wang,'Rolf Ha'kanson // British Journal of Pharmacology.- 1995.- Vol.116.-P.2447-2450.

241. Watanabe, R. Reducing bone resorption by cathepsin K inhibitor and treatment of osteoporosis [Text] / R. Watanabe, R. Okazaki // Clin Calcium.- 2014.-Vol. 24,№ 1.-P. 59-67.

242. Watts, C. The endosome-lysosome pathway and information generation in the immune system [Text] / C. Watts // Biochim Biophys Acta.- 2012.-Vol. 1824,№ 1.- P. 14-21.

243. Wehr, N.B. Quanti fication of protein carbonylation [Text] / N.B. Wehr, R.L. Levine // Methods in Molecular Biology.- 2013.-Vol.965,- P. 265-281.

244. Wittek, N. Cystatin C - modulator of immune processes [Text] / N. Wittek, E. Majewska // Przegl Lek.- 2010.-Vol.67,№ 7.- P. 484-487.

245. Wolters, Paul J. Chapman Importance of lysosomal cysteine proteases in lung disease [Text] / Paul J. Wolters, A. Harold // Respir Res.- 2000,- Vol.1.- P. 170-177.

246. Yan, L.J. Analysis of oxidative modification of proteins [Text] / L.J. Yan // CurrProtoc Protein Sei.- 2009.- Unitl4.4.- Chapter 14.

247. Zavasnik-Bergant, T. Cysteine proteases: destruction ability versus immunomodulation capacity in immune cells [Text] / T. Zavasnik-Bergant, B. Turk // Biol Chem.- 2007,-Vol. 388,№11.- P.l 141-1149.