Изучение функций каудальной части гиппокампа у мышей и полевок тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Лебедев, Илья Владимирович

• Лебедев, Илья Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лебедев, Илья Владимирович

1. ОГЛАВЛЕНИЕ.

2. ВВЕДЕНИЕ.

2.1. Актуальность исследования.

2.2. Цель и задачи работы.

2.3. Научно-практическое значение.

2.4. Апробация работы.

3. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

3.1. Морфология каудальной части гиппокампа.

3.2. Изучение функций каудального гиппокампа с помощью удалений и временных инактиваций этой структуры.

3.2.1. Исследования, показывающие независимость пространственного поведения от каудального гиппокампа.

3.2.2. Исследования, свидетельствующие в пользу вовлеченности каудального гиппокампа в контроль пространственного поведения.

3.3. Изучение функций каудальной части гиппокампа с помощью картирования экспрессии ранних генов.

3.3.1. Метод оценки активации структур мозга с помощью измерения экспрессии гена с-Аэб.

3.3.2. Изучение функций гиппокампа с помощью оценки экспрессии с-Аэб.

3.3.3. Эксперименты Павла Купцова и соавторов.

3.4. Резюме.

4. МЕТОДИКА.

4.1. Объекты исследования.

4.2. Автоматическая регистрация траекторий животных.

4.3. Серия I. Влияние удаления каудальной части гиппокампа на поведение рыжих полевок и мышей.

4.3.1. Удаление каудальной части гиппокампа.

4.3.2. Морфологический контроль.

4.3.3. Последовательность тестов.

4.3.4. Черно-белая камера.

4.3.5. Тест с убежищем.

4.3.6. Тест на гипонеофагию.

4.3.7. Тестирование в туннельном лабиринте.

4.3.8. Спонтанное чередование в Т-образном лабиринте.

4.3.9. Водный тест Морриса.

4.3.10. Тестирование в малом прямоугольном открытом поле.

4.3.11. Тестирование в открытом поле с предметами.

4.3.12. Тестирование в аренах открытого поля разного размера.

4.4. Серия II. Изучение активации каудального и рострального гиппокампа с помощью оценки экспрессии с-Роб.

4.4.1. Тест "открытое поле" разного размера.

4.4.2. Иммуногистохимический метод.

5. РЕЗУЛЬТАТЫ.

5.1. Морфологический контроль.

5.1.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.1.2. Эксперимент на мышах.

5.2. Черно-белая камера.

5.2.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.3. Тест с убежищем.

5.3.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.4. Тест на гипонеофагию.

5.4.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.5. Тестирование в туннельном лабиринте.

5.5.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.5.2. Эксперимент на мышах.

5.6. Спонтанное чередование в Т-образном лабиринте.

5.6.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.6.2. Эксперимент на мышах.

5.7. Водный тест Морриса.

5.7.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.8. Тестирование в малом прямоугольном открытом поле.

5.8.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.8.2. Эксперимент на мышах.

5.9. Тестирование в открытом поле диаметром 150 см.

5.9.1. Эксперимент на рыжих полевках.

5.9.2. Эксперимент на мышах.

5.10. Тест "открытое поле" разного размера.

5.10.1. Эксперимент на мышах (интактных).

5.10.2. Эксперимент на рыжих полевках (оперированных и контрольных).

5.10.3. Эксперимент на мышах (оперированных и контрольных)

5.11. Анализ активации каудальной и ростральной части гиппокампа после тестирования в открытом поле.

6. ОБСУЖДЕНИЕ.Ill

6.1. Оценка тревожности в небольших установках.

6.2. Оценка тревожности в открытом поле.

6.3. Оценка исследовательской активности в открытом поле.

6.4. Поведение грызунов в аренах разного размера.

6.5. Влияние удаления каудальной части гиппокампа на поведение в аренах разного размера.

6.6. Активация гиппокампа грызунов при освоении ими арен открытого поля разного размера.

6.6.1. Сравнение наших данных с результатами П.А. Купцова и соавторов (арена диаметром 150 см).

6.6.2. Зависимость активации от размера арены.

6.6.3. Второй день эксперимента: новые и знакомые арены разных размеров.

6.7. Каудальный гиппокамп и пространственная память.

6.7.1. Задача на рабочую память в лабиринте.

6.7.2. Задача на референтную пространственную память в тесте Морриса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение функций каудальной части гиппокампа у мышей и полевок»

2.1. Актуальность исследования.

Гиппокамп — часть переднего мозга, давно привлекающая внимание исследователей в связи с важной ролью, которую она играет в контроле различных форм поведения. Неоспорима роль гиппокампа в механизмах памяти (в частности, пространственной памяти) и контроле пространственного обучения (Scoville, Milner, 1957; Виноградова, 1975;01ton et al., 1978; O'Keefe, Nadel, 1978; Morris et al, 1982, Morris, 2007, Bast et al., 2007, Moser et al., 2008). Кроме того, гиппокамп, являясь частью лимбической системы, участвует в регуляции эмоций, мотиваций и тревожного поведения (Bannerman et al., 2004, Morris, 2007, Royer et al., 2010 и др.). Исследования гиппокампа имеют большое прикладное значение, так как нарушением функционирования этой структуры сопровождаются такие заболевания человека как височная эпилепсия, болезнь Альцгеймера, шизофрения (Walker, Chan, Thom, 2007).

Несмотря на длительный период изучения, особенности функционирования гиппокампа постоянно уточняются, и их трактовка часто является предметом дискуссии. Особенно это касается специфических особенностей ее полей и субрегионов. В настоящее время имеются многочисленные доказательства функциональной гетерогенности гиппокампа вдоль его оси, от септального до темпорального полюса, как у человека (Strange et al., 1999), так и у животных (Moser, Moser, 1998; Bannerman et al., 2004, Купцов и др., 2005; Bast et al., 2007, Morris, 2007, Fanselow, Dong, 2010, Battaglia et al., 2011, Foster, 2012; Купцов, Плескачева, Анохин, 2012).

У грызунов область, прилегающая к септуму, расположена дорзально, в ростральной части гиппокампа. Каудальная его часть, заканчивающаяся темпоральным полюсом, находится вентральнее, в более глубоких слоях переднего мозга. Эта область в большей степени, чем ростральная, связана проекциями с префронтальной корой (Hok et al., 2007), амигдалярным комплексом ядер (Pikkarainen et al, 1999), прилежащим ядром переднего мозга (Gasbarri et al 1993). В то же время, каудальная часть гиппокампа получает меньше зрительной сенсорной информации, чем ростральная (Bast et al, 2007). Выявлены различия нейрогенеза во взрослом мозге в зубчатой фасции этих субрегионов (Snyder et al., 2009; Schmidt et al, 2012).

Функции каудальной части гиппокампа, по сравнению с ростральной, исследованы меньше. Активное их изучение началось лишь с середины 90-х годов прошлого века. В настоящее время имеющиеся трактовки функций каудальной части гиппокампа немногочисленны и часто противоречивы. Так, ряд исследователей (Moser et al., 1993; Moser et al., 1995; Kjelstrup et al., 2002; Czerniawski et al., 2009; McHugh et al., 2011; см. также обзоры Bannerman et al, 2004 и Fanselow, Dong, 2010) полагают, что каудальный гиппокамп практически не вовлекается в процессы, контролирующие пространственное обучение. Эта точка зрения опирается на эксперименты, в которых удаление каудальной части гиппокампа не повлияло на обучение лабораторных крыс в водном тесте Морриса и радиальном лабиринте.

В то же время, другие исследователи (de Hoz et al, 2003; Ferbinteanu et al, 2003; Bast, 2009; Loureiro et al, 2012) приводят данные, свидетельствующие об участии каудальной части гиппокампа в контроле пространственного обучения: удаление этой области ухудшает обучение в некоторых версиях водного теста Морриса. Активацию каудальной части гиппокампа наблюдали у крыс при обучении в восьмирукавном лабиринте (Vann et al., 2000).

Гораздо чаще исследователи отмечают роль каудальной части гиппокампа в контроле процессов, связанных с тревожным поведением (обзор Bannerman et al, 2004; Adhikari et al., 2010) у крыс и у мышей. Встречаются так же сходные трактовки, согласно которым эта часть гиппокампа является "регулятором" тревожности (Fanselow, Dong, 2010), стресса (Tanaka et al, 2012), эмоций и аффективных состояний (Kenney et al, 2012).

Проведенные в нашей лаборатории эксперименты (Купцов и др., 2005; Купцов, 2006; Купцов и др., 2012) с использованием метода картирования активации гиппокампа по экспрессии c-Fos позволяют предположить участие каудапьного гиппокампа не только в процессах пространственного обучения, но и в базовых механизмах контроля исследовательской активности и передвижения животных в пространстве. Эта область очень активно функционирует в случае передвижения мышей и полевок даже по знакомой арене «открытого поля». Контрольные выпуски, в которых подвижность животных ограничивали, а все остальные компоненты эксперимента сохраняли, не вызывали высокой экспрессии c-Fos.

Вовлечение каудальной части гиппокампа в контроль пространственного поведения при передвижении животных в аренах подтверждается еще и тем, что характерные для рострального гиппокампа клетки места (нейроны, активизирующиеся в момент нахождения животного в определенном месте пространства) были обнаружены и в каудальной его части (Jung et al, 1994; Poucet et al, 1994; Maurer et al, 2005; Kjelstrup et al, 2008). Поля разрядов клеток в этой области больше, чем в ростральной части. Это привело к предположению о том, что каудальная часть гиппокампа важна для кодирования пространства с «низким разрешением», которое необходимо, в частности, и для кодирования больших пространств (Kjelstrup et al, 2008).

На наш взгляд, имеющиеся данные не позволяют исключить участие каудальной части гиппокампа в контроле пространственного поведения животных. Однако возможно, что ростральная и каудальная часть гиппокампа контролируют разные его аспекты.

Большинство работ, в которых исследовали функциональные особенности каудального гиппокампа были выполнены на лабораторных крысах. Чтобы уточнить трактовки, основанные только на оценке поведения крыс, необходимо изучение функций данной области на других грызунах.

Задача данного исследования состояла в оценке функций каудальной части гиппокампа у других видов с помощью батареи тестов, включающих в том числе тесты, оценивающие успешность пространственного обучения и характеристики освоения нового пространства.

Эксперименты проводили на животных, которых крайне редко используют при оценке функций каудальной части гиппокампа: на лабораторных мышах линии С57ВЬ/6 и европейских рыжих полевках СЛеШпопотуБ (МуоёеБ) glareolus. Полевки демонстрируют признаки высокой тревожности в ситуациях повышенной опасности (Плескачева и др., 2007), а также успешно обучаются в тесте Морриса (Р1еБкасЬеуа е/1 а1, 2000) и в других пространственных задачах (Купцов и др., 2006). В то же время мыши линии С57ВЬ/6 очень подвижны, имеют низкие показатели тревожности (Сгшю et а1, 1989), высокий уровень исследовательской активности (Сгшю ег а1, 1989) и более слабые, чем полевки, характеристики пространственного обучения. Использование таких разных по поведению животных позволит дополнить данные, полученные на крысах и оценить, связаны ли выявленные эффекты с видоспецифическими особенностями животных или имеют более общий характер.

Выявление в батарее тестов изменений поведения животных после избирательного удаления каудальной части гиппокампа дополнили оценкой функционирования интактного гиппокампа при освоении новых арен разного размера путем оценки уровня экспрессии с-Боб, что позволит изучить особенности активации полей СА1 и САЗ гиппокампа и зубчатой фасции в ростральной и каудальной его части.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Лебедев, Илья Владимирович

7. ВЫВОДЫ

1. При исследовании функций каудальной части гиппокампа с использованием батареи тестов показано, что удаление этой структуры нарушает поведение мышей и полевок при освоении новых арен и новых предметов, практически не влияя на показатели тревожности.

2. На степень выраженности нарушений, вызванных удалением, влиял размер пространства, в котором животное находилось во время эксперимента. Наибольший эффект выявлен в аренах большого размера и был сходен у двух видов грызунов.

3. Размеры экспериментального пространства влияли на уровень активации c-Fos в каудальной, но не в ростральной части гиппокампа мышей. Она была максимальной у животных, тестируемых в аренах наибольшего размера.

4. Влияние размеров пространства на активацию нейронов полей CAI, САЗ и зубчатой фасции различалось, что предполагает наличие функциональных особенностей полей каудальной области гиппокампа.

5. Удаление каудальной части гиппокампа ухудшало пространственное обучение в тесте Морриса, снижая точность поиска целевой платформы.

6. Предполагается участие каудальной области гиппокампа в освоении новой среды и пространственном обучении.

6.8. Заключение.

В нашем исследовании было проведено сразу несколько тестов разных типов, в каждом из которых наблюдались свои эффекты. Приведем резюме полученных нами данных.

Удаление каудальной части гиппокампа, по-видимому, приводило к нарушению исследовательской активности грызунов. Такой вывод можно сделать, опираясь на следующие наблюдения:

1) И у полевок, и у мышей наблюдалось значительной снижение общего количества стоек, причем прежде всего в аренах больших размеров.

2) И у полевок, и у мышей, нарушалась сегментная структура траектории: увеличивалась доля длинных высокоскоростных сегментов пути. Животные с удалением реже останавливались, их траектории были более спрямленными.

3) И у полевок, и у мышей изменялся характер исследовательской активности, направленной на предметы в открытом поле. Хотя подопытные животные подходили к предметам чаще, время каждого отдельного посещения предмета у них было снижено по сравнению с контрольными группами. Удаление каудальной части гиппокампа снижало количество стоек около предметов и долю подходов, сопровождаемых стойками.

Статистически значимые различия в характеристиках исследовательского поведения наблюдались только в аренах большого размера. Кроме того, активация каудальной части гиппокампа, которую оценивали по уровню экспрессии белка с-Роб в каудальной части гиппокампа была выше у мышей, которые тестировались в аренах большого диаметра.

При этом практически никаких признаков снижения тревожности у животных с удаленным каудальным гиппокампом нам обнаружить не удалось: у оперированных и контрольных животных одинаковы показатели дефекации, груминга, замирания, различия не выявлены ни в одном из специальных тестов (тест с убежищем, тест на гипонеофагию, туннельный тест). Признаками снижения тревожности после операции могут служить всего два показателя: сниженный тигмотаксис в большой арене, который проявлялся только у мышей, и сниженный латентный период подхода к предметам, выставленным в открытое поле, который может обозначать изменения, не связанные с тревожностью.

Наконец, в-третьих, в нашей работе показано, что удаление не влияло на поведение мышей и полевок в небольшом пространстве Т-образного лабиринта. При этом удаление значительно замедляло пространственное обучение в бассейне теста Морриса, замедляя его и снижая его точность.

Мы не можем исключить наличие видоспецифических особенностей проявления эффектов удаления каудальной части гиппокампа у разных видов животных - в частности, рыжих полевок Clethrionomus glareolus и мышей C57BL/6. Тем не менее в нашей работе мы показали ряд фактов, которые были общими для таких разных объектов. Результаты нашего исследования новы и, по нашему мнению, имеют базовый характер для понимания функционирования гиппокампа. Они, несомненно, должны быть подтверждены в последующих экспериментах. Объектом таких экспериментов могут быть в том числе и крысы, на которых было показано большое число феноменов, связанных с гиппокампом.

Объяснение полученным данным можно дать, совместив имеющиеся в литературе данные о физиологии каудального гиппокампа с результатами настоящей работы. С одной стороны, известно, что каудальная часть гиппокампа участвует в регуляции эмоций, мотиваций и тревожного поведения (см. обзоры Bannerman et al., 2004, Morris, 2007). В нашей работе многие описываемые другими авторами эффекты воспроизведены не были, однако обосновано предположение, что удаление каудальной части гиппокампа приводит к нарушению адаптации поведения к неоднородной по биологической значимости среде.

С другой стороны, разрушая каудальную часть гиппокампа, мы разрушаем клетки места с большими рецептивными полями. Такие клетки, предположительно, обеспечивают кодирование информации о пространстве в низком разрешении (Kjelstrup et al., 2008; Moser et al., 2008) и, как предполагают авторы, могут участвовать в процессах кодирования информации о пространствах больших размеров. Кроме того, каудальная область связана с префронтальной корой (Ferino et al., 1987), нейроны которой, как предполагают, образуют единую сеть с пирамидными клетками рострального гиппокампа через продольные связи, связывающие разные рострокаудальные уровни этой структуры (Amaral, Witter, 1989). Такая сеть, по-видимому, участвует в планировании траектории передвижения животного (см., например, Hok et al., 2007; Bast et al., 2009). В то же время показано, что в каудальном гиппокампе и префронтальной коре наблюдается синхронизация при помещении мышей в провоцирующую тревожность обстановку открытого поля (Adhikari et al., 2010).

Кроме того, показано, что в каудальной части гиппокампа есть клетки, которые специфически активируются в областях пространства, имеющих определенную биологическую значимость - например, только в открытых рукавах радиального лабиринта или в местах, где располагается пищевое подкрепление (Royer et al., 2010).

Сопоставив имеющиеся в литературе данные и наши собственные результаты, мы предполагаем, что каудальная часть гиппокампа участвует в создании пространственной карты обширного и неоднородного с точки зрения биологической значимости пространства. Удаление каудальной части гиппокампа приводит к нарушению такого картирования, что может приводить к нарушению характера передвижения в пространстве, которое у интактных животных зависит от видеспецифических особенностей и индивидуального опыта животных. Такие нарушения могли оказать влияние и на скорость обучения в водном тесте Морриса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лебедев, Илья Владимирович, 2012 год

1. Анохин К.В. Молекулярно-генетические предпосылки системотогенеза поведенческих актов // Теория системотогенеза, под ред. Судакова К.В., М.:Гориздат. 1997. С. 215-276

2. Виноградова О.С. Гиппокамп и память // М.:Наука. 1975. 334 с.

3. Купцов П.А., Плескачева М.Г., Анохин К.В. Неравномерная ростро-каудальная активация гиппокампа после исследований мышами нового пространства// Журн. высш.нерв. деят. 2012. 62 (1) С. 43-55

4. Купцов П.А. Изучение активации различных отделов гиппокампа после выполнения грызунами пространственных тестов // Дисс. канд. биол. наук. М. 2006. 148 с.

5. Унгиадзе A.A. Поведенческие и электрофизиологические эффекты электрического раздражения гиппокампа // Физиологический журнал СССР им. Сеченова. 1970. T. LVI. № 11.С. 1531-1538.

6. Чайченко Г.М. Функциональная роль дорзального и вентрального гиппокампа в оборонительном поведении крыс // Журн. Высш. Нерв. Деят. 1970. Т. 34 С. 1109-1115.

7. Adhikari, A., Topiwala, М.А., Gordon, J.A. Synchronized activity between the ventral hippocampus and the medial prefrontal cortex during anxiety // Neuron 2010. 65 (2) P. 257-269

8. Alves, S.H., Pinheiro, G., Motta, V., Landeira-Fernandez, J., Cruz, A.P. Anxiogenic effects in the rat elevated /?lus-maze of 5-HT(2C) agonists into ventral but not dorsal hippocampus // Behav. Pharmacol. 2004. 15 (1 ) P. 3743

9. Amaral, D.G. A Golgi study of cell types in the hilar region of the hippocampus in the rat // J. Comp Neurol. 1978. 182 (4 Pt 2) P. 851-914

10. Amaral, D.G., Witter, M.P. The three-dimensional organization of the hippocampal formation: a review of anatomical data // Neuroscience 1989. 31 (3) P. 571-591

11. Anokhin, K.V., Rose, S.P. Learning-induced Increase of Immediate Early Gene Messenger RNA in the Chick Forebrain // Eur. J. Neurosci. 1991. 3 (2) P. 162167

12. Archer, J. Tests for emotionality in rats and mice: a review // Anim Behav. 1973.21 (2) P. 205-235

13. Badowska-Szalewska, E., Klejbor, I., Dziwiatkowski, J., Spodnik, J.H., Morys, J. The influence of acute and chronic open-field exposure on the hippocampal formation: an immunohistochemical study // Folia Morphol. (Warsz. ) 2006. 65(4) P. 343-351

14. Bannerman, D.M., Deacon, R.M.J., Offen, S., Friswell, J., Grubb, M., Rawlins, J.N.P. Double dissociation of function within the hippocampus: Spatial memory and hyponeophagia // Behavioral Neuroscience 2002. 116 (5) P. 884901

15. Bannerman, D.M., Grubb, M., Deacon, R.M., Yee, B.K., Feldon, J., Rawlins, J.N. Ventral hippocampal lesions affect anxiety but not spatial learning // Behav. Brain Res. 2003.139 (1-2) P. 197-213

16. Bannerman, D.M., Rawlins, J.N., McHugh, S.B., Deacon, R.M., Yee, B.K., Bast, T., Zhang, W.N., Pothuizen, H.H., Feldon, J. Regional dissociations within the hippocampus—memory and anxiety // Neurosci. Biobehav. Rev. 2004.28 (3) P. 273-283

17. Barkus, C., McHugh, S.B., Sprengel, R., Seeburg, P.H., Rawlins, J.N., Bannerman, D.M. Hippocampal NMDA receptors and anxiety: at the interface between cognition and emotion // Eur. J. Pharmacol. 2010. 626 (1) P. 49 -56

18. Barnes, C.A. Spatial learning and memory processes: the search for their neurobiological mechanisms in the rat// Trends Neurosci. 1988. 11 (4) P. 163169

19. Barnett, S.A. The Rat: A Study in Behavior. 1963.23 .Bast, T. Toward an integrative perspective on hippocampal function: from the rapid encoding of experience to adaptive behavior // Rev. Neurosci. 2007. 18 (3-4) P. 253-281

20. Bast, T., Wilson, I.A., Witter, M.P., Morris, R.G. From rapid place learning to behavioral performance: a key role for the intermediate hippocampus // PLoS. Biol. 2009. 7 (4) P. el000089

21. Battaglia, F.P., Benchenane, K., Sirota, A., Pennartz, C.M., Wiener, S.I. The hippocampus: hub of brain network communication for memory // Trends Cogn Sci. 2011. 15(7) P. 310-318

22. Berlyne, D.E. Novelty and curiosity as determinants of exploratory behaviour // British Journal of Psychology. General Section 1950. 41 (1-2) P. 68-80

23. Blackstad, T.W. Commissural connections of the hippocampal region in the' rat, with special reference to their mode of termination // J. Comp Neurol. 1956. 105 (3) P. 417-537

24. Blizard, D.A. Situational determinants of open-field behaviour in mus musculus // British Journal of Psychology 1971. 62 (2) P. 245-252

25. Broadbent, N.J., Squire, L.R., Clark, R.E. Spatial memory, recognition memory, and the hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2004. 101 (40) P. 14515-14520

26. Crawley, J.N. Chapter 4.6 Evaluating anxiety in rodents. 1999. Volume 13 667673

27. Crusio, W.E., Schwegler, H., van Abeelen, J.H. Behavioral responses to novelty and structural variation of the hippocampus in mice. I. Quantitative-genetic analysis of behavior in the open-field // Behav. Brain Res. 1989. 32 (1) P.75-80

28. Czerniawski, J., Yoon, T., Otto, T. Dissociating space and trace in dorsal and ventral hippocampus // Hippocampus 2009. 19 (1) P. 20-32

29. Deacon, R.M., Croucher, A., Rawlins, J.N. Hippocampal cytotoxic lesion effects on species-typical behaviours in mice // Behav. Brain Res. 2002. 132 (2) P. 203-213

30. Deacon, R.M., Rawlins, J.N. Hippocampal lesions, species-typical behaviours and anxiety in mice // Behav. Brain Res. 2005. 156 (2) P. 241-249

31. Deacon, R.M., Rawlins, J.N. T-maze alternation in the rodent // Nat. Protoc. 2006. 1 (1) P. 7-12

32. Deacon, R.M. Hyponeophagia: a measure of anxiety in the mouse // J. Vis. Exp. 2011.(51) P.

33. Degroot, A., Treit, D. Dorsal and ventral hippocampal cholinergic systems modulate anxiety in the plus-maze and shock-probe tests // Brain Res. 2002. 949 (1-2) P. 60-70

34. Dember, W.N., Fowler, H. Spontaneous alternation behavior I I Psychol. Bull. 1958. 55 (6) P. 412-428

35. Dragunow, M., Fault, R. The use of c-fos as a metabolic marker in neuronal pathway tracing // J. Neurosci. Methods 1989. 29 (3) P. 261-265

36. Drai, D., Benjamini, Y., Golani, I. Statistical discrimination of natural modes of motion in rat exploratory behavior // J. Neurosci. Methods 2000. 96 (2) P. 119-131

37. Drai, D., Kafkafi, N., Benjamini, Y., Elmer, G., Golani, I. Rats and mice share common ethologically relevant parameters of exploratory behavior // Behav. Brain Res. 2001. 125 (1-2) P. 133-140

38. Eilam, D. Open-field behavior withstands drastic changes in arena size // Behav. Brain Res. 2003. 142 (1-2) P. 53-62

39. Eilam, D., Dank, M., Maurer, R. Voles scale locomotion to the size of the open-field by adjusting the distance between stops: a possible link to path integration // Behav. Brain Res. 2003. 141 (1) P. 73-81

40. Esclassan, F., Coutureau, E., Di, S.G., Marchand, A.R. Differential contribution of dorsal and ventral hippocampus to trace and delay fear conditioning// Hippocampus 2009. 19 (1)P. 33-44

41. Fanselow, M.S., Dong, H.W. Are the dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures? // Neuron 2010. 65 (1) P. 7-19

42. Ferbinteanu, J., McDonald, RJ. Dorsal and ventral hippocampus: Same or different? // Psychobiology 2000.28 (3) P. 314-324

43. Ferbinteanu, J., Ray, C., McDonald, R.J. Both dorsal and ventral hippocampus contribute to spatial learning in Long-Evans rats // Neurosci. Lett. 2003. 345 (2) P. 131-135

44. Ferino, F., Thierry, A.M., Glowinski, J. Anatomical and electrophysiological evidence for a direct projection from Amnion's horn to the medial prefrontal cortex in the rat // Exp. Brain Res. 1987. 65 (2) P. 421-426

45. File, S.E., Gonzalez, L.E., Andrews, N. Comparative study of pre- and postsynaptic 5-HT1A receptor modulation of anxiety in two ethological animal tests // J. Neurosci. 1996. 16 (15) P. 4810-4815

46. Foster, D.J., Knierim, J.J. Sequence learning and the role of the hippocampus in rodent navigation // Curr. Opin. Neurobiol. 2012. 22 (2) P. 294-300

47. Gasbarri, A., Introini-Collison, I.B., Packard, M.G., Pacitti, C., McGaugh, J.L. Interaction of cholinergic-dopaminergic systems in the regulation of memory storage in aversively motivated learning tasks // Brain Res. 1993. 627 (1) P. 72-78

48. Grossen, N.E., Kelley, M.J. Species-specific behavior and acquisition of avoidance behavior in rats // J. Comp Physiol Psychol. 1972. 81 (2) P. 307-310

49. Hall, C.S. Emotional behavior in the rat. I. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality // Journal of Comparative Psychology (1921) 1934. 18 (3) P. 385-403

50. Hamam, B.N., Amaral, D.G., Alonso, A.A. Morphological and electrophysiological characteristics of layer V neurons of the rat lateral entorhinal cortex // J. Comp Neurol. 2002. 451 (1 ) P. 45-61

51. Herschman, H.R. Extracellular signals, transcriptional responses and cellular specificity// Trends Biochem. Sci. 1989.14 (11) P. 455-458

52. Hjorth-Simonsen, A., Jeune, B. Origin and termination of the hippocampal perforant path in the rat studied by silver impregnation // J. Comp Neurol. 1972. 144 (2) P. 215-232

53. Hjorth-Simonsen, A., Laurberg, S. Commissural connections of the dentate area in the rat // J. Comp Neurol. 1977. 174 (4) P. 591-606

54. Hock, B.J., Jr., Bunsey, M.D. Differential effects of dorsal and ventral hippocampal lesions // J. Neurosci. 1998. 18 (17) P. 7027-7032

55. Hughes, K.R. Dorsal and ventral hippocampus lesions and maze learning: influence of preoperative environment // Can. J. Psychol. 1965. 19 (4) P. 325332

56. Hunt, S.P., Pini, A., Evan, G. Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons following sensory stimulation // Nature 1987. 328 (6131) P. 632-634

57. Jenkins, T.A., Dias, R., Amin, E., Aggleton, J.P. Changes in Fos expression in the rat brain after unilateral lesions of the anterior thalamic nuclei // Eur. J. Neurosci. 2002. 16 (8) P. 1425-1432

58. Jenkins, T.A., Dias, R., Amin, E., Brown, M.W., Aggleton, J.P. Fos imaging reveals that lesions of the anterior thalamic nuclei produce widespread limbic hypoactivity in rats // J. Neurosci. 2002. 22 (12) P. 5230-5238

59. Jenkins, T.A., Amin, E., Harold, G.T., Pearce, J.M., Aggleton, J.P. Distinct patterns of hippocampal formation activity associated with different spatial tasks: a Fos imaging study in rats // Exp. Brain Res. 2003. 151 (4) P. 514-523

60. Kafkafi, N., Mayo, C., Drai, D., Golani, I., Elmer, G. Natural segmentation of the locomotor behavior of drug-induced rats in a photobeam cage // J. Neurosci. Methods 2001. 109 (2) P. 111-121

61. Kalueff, A.V., Tuohimaa, P. Contrasting grooming phenotypes in C57B1/6 and 129Sl/SvImJ mice // Brain Res. 2004. 1028 (1 ) P. 75-82

62. Kenney, J.W., Raybuck, J.D., Gould, T.J. Nicotinic receptors in the dorsal and ventral hippocampus differentially modulate contextual fear conditioning // Hippocampus 2012. 22 (8) P. 1681-1690

63. Kerr, K.M., Agster, K.L., Furtak, S.C., Burwell, R.D. Functional neuroanatomy of the parahippocampal region: the lateral and medial entorhinal areas // Hippocampus 2007. 17 (9) P. 697-708

64. Kjelstrup, K.B., Solstad, T., Brun, V.H., Hafting, T., Leutgeb, S., Witter, M.P., Moser, E.I., Moser, M.B. Finite scale of spatial representation in the hippocampus// Science2008. 321 (5885)P. 140-143

65. Kjelstrup, K.G., Tuvnes, F.A., Steffenach, H.A., Murison, R., Moser, E.I., Moser, M.B. Reduced fear expression after lesions of the ventral hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 2002. 99 (16) P. 10825-10830

66. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M.C., Delagrange, P., Renard, P., Lesieur, D., Misslin, R. Regulation of emotional behaviour by day length in mice: implication of melatonin // Behav. Pharmacol. 1999. 10 (8) P. 747-752

67. Krsiak, M., Janku, I. Measurement of pharmacological depression of exploratory activity in mice: a contribution to the problem of time-economy and sensitivity// Psychopharmacologia. 1971.21 (2) P. 118-130

68. Lalonde, R. The neurobiological basis of spontaneous alternation // Neurosci. Biobehav. Rev. 2002.26 (1) P. 91-104

69. Laurberg, S. Commissural and intrinsic connections of the rat hippocampus // J. Comp Neurol. 1979.184 (4) P. 685-708

70. Laurberg, S., Sorensen, K.E. Associational and commissural collaterals of neurons in the hippocampal formation (hilus fasciae dentatae and subfield CA3) II Brain Res. 1981. 212 (2) P. 287-300

71. Lein, E.S., Callaway, E.M., Albright, T.D., Gage, F.H. Redefining the boundaries of the hippocampal CA2 subfield in the mouse using gene expression and 3-dimensional reconstruction // J. Comp Neurol. 2005. 485 (1) P.1-10

72. Lever, C., Burton, S., O'Keefe, J. Rearing on hind legs, environmental novelty, and the hippocampal formation // Rev. Neurosci. 2006. 17 (1-2) P. 111-133

73. Long, J.M., Kesner, R.P. The effects of dorsal versus ventral hippocampal, total hippocampal, and parietal cortex lesions on memory for allocentric distance in rats // Behav. Neurosci. 1996.110 (5) P. 922-932

74. Lorente De No, R. Studies on the structure of the cerebral cortex. II. Continuation of the study of the ammonic system // Journal fljr Psychologie und Neurologie 1934.46 113-177

75. Loureiro, M., Lecourtier, L., Engeln, M., Lopez, J., Cosquer, B., Geiger, K., Kelche, C., Cassel, J.C., Pereira, d., V The ventral hippocampus is necessary for expressing a spatial memory // Brain Struct. Funct. 2012. 217 (1) P. 93106

76. Maurer, A.P., Vanrhoads, S.R., Sutherland, G.R., Lipa, P., McNaughton, B.L. Self-motion and the origin of differential spatial scaling along the septo-temporal axis of the hippocampus // Hippocampus 2005. 15 (7) P. 841-852

77. McHugh, S.B., Deacon, R.M.J., Rawlins, J.N.P., Bannerman, D.M. Amygdala and Ventral Hippocampus Contribute Differentially to Mechanisms of Fear and Anxiety// BehavioralNeuroscience 2004. 118 (1) P. 63-78

78. Mercer, A., Trigg, H.L., Thomson, A.M. Characterization of neurons in the CA2 subfield of the adult rat hippocampus // J. Neurosci. 2007. 27 (27) P. 7329-7338

79. Morgan, J.I., Curran, T. Proto-oncogene transcription factors and epilepsy // Trends Pharmacol. Sci. 1991.12 (9) P. 343-349

80. Morris, R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat // J. Neurosci. Methods 1984. 11 (1) P. 47-60

81. Morris, R.G., Garrud, P., Rawlins, J.N., O'Keefe, J. Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions // Nature 1982. 297 (5868) P. 681-683

82. Morris, R. Theories of hippocampal function.2007. 581-714

83. Moser, E., Moser, M.B., Andersen, P. Spatial learning impairment parallels the magnitude of dorsal hippocampal lesions, but is hardly present following ventral lesions // J. Neurosci. 1993.13 (9) P. 3916-3925

84. Moser, E.I., Kropff, E., Moser, M.B. Place cells, grid cells, and the brain's spatial representation system // Annu. Rev. Neurosci. 2008. 31 69-89

85. Moser, M.B., Moser, E.I., Forrest, E., Andersen, P., Morris, R.G. Spatial learning with a minislab in the dorsal hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1995. 92 (21) P. 9697-9701

86. Moser, M.B., Moser, E.I. Functional differentiation in the hippocampus // Hippocampus 1998. 8 (6) P. 608-619

87. Moser, M.B., Moser, E.I. Distributed encoding and retrieval of spatial memory in the hippocampus // J. Neurosci. 1998. 18 (18) P. 7535-7542

88. Muchimapura, S., Fulford, A.J., Mason, R., Marsden, C.A. Isolation rearing in the rat disrupts the hippocampal response to stress // Neuroscience 2002. 112(3) P. 697-705

89. Nagy, Z.M., Forrest, E.J. Open-field behavior of C3H mice: Effect of size and illumination of field // Psychonomic Science 1970. 20 (1) P. 19-21

90. NAUTA, W.J. An experimental study of the fornix system in the rat // J. Comp Neurol. 1956. 104 (2) P. 247-271

91. O'Keefe, J., Nadel, L. The hippocampus as a cognitive map // Behavioral and Brain Sciences 1979. 2 (04) P. 487-494

92. Ohl, F., Keck, M.E. Behavioural screening in mutagenised mice~in search for novel animal models of psychiatric disorders // Eur. J. Pharmacol. 2003. 480 (1-3) P. 219-228

93. Olton, D.S., Walker, J.A., Gage, F.H. Hippocampal connections and spatial discrimination // Brain Research 1978. 139 (2) P. 295-308

94. Orsini, C.A., Kim, J.H., Knapska, E., Maren, S. Hippocampal and prefrontal projections to the basal amygdala mediate contextual regulation of fear after extinction // J. Neurosci. 2011. 31 (47) P. 17269-17277

95. Paxinos, G., Franklin, K.B.J. The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates .2004.

96. Pikkarainen, M., Ronkko, S., Savander, V., Insausti, R., Pitkanen, A. Projections from the lateral, basal, and accessory basal nuclei of the amygdala to the hippocampal formation in rat // J. Comp Neurol. 1999. 403 (2) P. 229260

97. Poucet, B., Herrmann, T., Buhot, M.C. Effects of short-lasting inactivations of the ventral hippocampus and medial septum on long-term and short-term acquisition of spatial information in rats // Behav. Brain Res. 1991. 44 (1) P. 53-65

98. Poucet, B., Thinus-Blanc, C., Muller, R.U. Place cells in the ventral hippocampus of rats // Neuroreport 1994. 5 (16) P. 2045-2048

99. Rinaldi, A., Romeo, S., Agustin-Pavon, C., Oliverio, A., Mele, A. Distinct patterns of Fos immunoreactivity in striatum and hippocampus induced by different kinds of novelty in mice // Neurobiol. Learn. Mem. 2010. 94 (3) P. 373-381

100. Royer, S., Sirota, A., Patel, J., Buzsaki, G. Distinct representations and theta dynamics in dorsal and ventral hippocampus // J. Neurosci. 2010. 30 (5) P. 1777-1787

101. Royer, S., Sirota, A., Patel, J., Buzsaki, G. Distinct representations and theta dynamics in dorsal and ventral hippocampus // J. Neurosci. 2010. 30 (5) P. 1777-1787

102. Sagar, S.M., Sharp, F.R., Curran, T. Expression of c-fos protein in brain: metabolic mapping at the cellular level // Science 1988. 240 (4857) P. 1328-31

103. Sams-Dodd, F., Lipska, B.K., Weinberger, D.R. Neonatal lesions of the rat ventral hippocampus result in hyperlocomotion and deficits in social behaviour in adulthood// Psychopharmacology (Berl) 1997. 132 (3) P. 303-310

104. Savignac, H.M., Dinan, T.G., Cryan, J.F. Resistance to early-life stress in mice: effects of genetic background and stress duration // Front Behav. Neurosci. 2011. 5 13126. Scharfman, H.E. The Dentate Gyrus: A Comprehensive Guide to Structure,

105. Function, and Clinical Implications: A Comprehensive Guide to Structure, Function, and Clinical Implications.2007.

106. Schmidt, B., Marrone, D.F., Markus, E.J. Disambiguating the similar: the dentate gyrus and pattern separation // Behav. Brain Res. 2012. 226 (1) P. 5665

107. Schoenecker, B., Heller, K.E. Stimulation of serotonin (5-HT) activity reduces spontaneous stereotypies in female but not in male bank voles (Clethrionomys glareolus): // Appl. Anim. Behav. Sci. 2003. 80 (2) P. 161-170

108. Scoville, W.B., Milner, B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1957. 20 (1) P. 11-21

109. Shephard, R.A., Broadhurst, P.L. Hyponeophagia and arousal in rats: effects of diazepam, 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine, d-amphetamine and food deprivation // Psychopharmacology (Berl) 1982. 78 (4) P. 368-372

110. Small, S.A. The longitudinal axis of the hippocampal formation: its anatomy, circuitry, and role in cognitive function // Rev. Neurosci. 2002. 13 (2) P. 183-194

111. Smith, C.A., Countryman, R.A., Sahuque, L.L., Colombo, P.J. Time-courses of Fos expression in rat hippocampus and neocortex following acquisition andrecall of a socially transmitted food preference // Neurobiol. Learn. Mem. 2007. 88(1) P. 65-74

112. Strange, B.A., Fletcher, P.C., Henson, R.N., Friston, K.J., Dolan, R.J. Segregating the functions of human hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1999. 96 (7) P. 4034-4039

113. Tanaka, K.F., Samuels, B.A., Hen, R. Serotonin receptor expression along the dorsal-ventral axis of mouse hippocampus // Philos. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci. 2012. 367 (1601) P. 2395-2401

114. Thibaudeau, G., Potvin, O., Allen, K., Dore, F.Y., Goulet, S. Dorsal, ventral, and complete excitotoxic lesions of the hippocampus in rats failed to impair appetitive trace conditioning // Behav. Brain Res. 2007. 185 (1) P. 9-20

115. Touzani, K., Marighetto, A., Jaffard, R. Fos imaging reveals ageing-related changes in hippocampal response to radial maze discrimination testing in mice // Eur. J. Neurosci. 2003. 17 (3) P. 628-640

116. Treit, D., Fundytus, M. Thigmotaxis as a test for anxiolytic activity in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. 31 (4) P. 959-962

117. Trent, N.L., Menard, J.L. The ventral hippocampus and the lateral septum work in tandem to regulate rats' open-arm exploration in the elevated plus-maze// Physiol Behav. 2010.101 (1)P. 141-152

118. Trullas, R., Skolnick, P. Differences in fear motivated behaviors among inbred mouse strains// Psychopharmacology (Berl) 1993. Ill (3) P. 323-331

119. Vandebroek, I., Bouche, K., D'Herde, K., Caemaert, J., Roels, F.} Odberg, F.O. A stereotaxic atlas of the forebrain of the bank vole (Clethrionomys glareolus) // Brain Res. Bull. 1999.48 (6) P. 555-567

120. Vann, S.D., Brown, M.W., Erichsen, J.T., Aggleton, J.P. Fos imaging reveals differential patterns of hippocampal and parahippocampal subfield activation in rats in response to different spatial memory tests // J. Neurosci. 2000. 20 (7) P. 2711-2718

121. Vann, S.D., Brown, M.W., Erichsen, J.T., Aggleton, J.P. Using fos imaging in the rat to reveal the anatomical extent of the disruptive effects of fornix lesions // J. Neurosci. 2000. 20 (21) P. 8144-8152

122. Vinogradova, O.S. Hippocampus as comparator: role of the two input and two output systems of the hippocampus in selection and registration of information// Hippocampus 2001. 11 (5) P. 578-598

123. Voikar, V., Koks, S., Vasar, E., Rauvala, H. Strain and gender differences in the behavior of mouse lines commonly used in transgenic studies // Physiol Behav. 2001. 72 (1-2) P. 271-281

124. Walker, M., Chan, D., Thom., M. Hippocampus and human disease. // In: Andersen, P and Morris, R and Amaral, D and Bliss, T and O'Keefe, J, (eds.) The Hippocampus Book. (769 812). Oxford University Press: Oxford.

125. Walsh, R.N., Cummins, R.A. The Open-Field Test: a critical review // Psychol. Bull. 1976. 83 (3) P. 482-504

126. Wirtshafiter, D. Cholinergic involvement in the cortical and hippocampal Fos expression induced in the rat by placement in a novel environment // Brain Res. 2005. 1051 (1-2) P. 57-65

127. Wolfer, D.P., Madani, R., Valenti, P., Lipp, H.P. Extended analysis of path data from mutant mice using the public domain software Wintrack // Physiol Behav. 2001.73 (5) P. 745-753

128. Yartsev, M.M. Distinct or gradually changing spatial and nonspatial representations along the dorsoventral axis of the hippocampus // J. Neurosci. 2010.30(23) P. 7758-7760

129. Yoon, T., Otto, T. Differential contributions of dorsal vs. ventral hippocampus to auditory trace fear conditioning // Neurobiol. Learn. Mem. 2007. 87 (4) P. 464-4759. ТАБЛИЦЫ