Исследование нейропротекторных свойств фуллеренов С60 на модели болезни Альцгеймера у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Макарова, Екатерина Григорьевна

• Макарова, Екатерина Григорьевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Макарова, Екатерина Григорьевна

Оглавление

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

1.1. Амилоидозы - конформационые болезни

1.2. Болезнь Альцгеймера: эпидемиология и социальная значимость

1.3. Генетическая и спорадическая формы Б А

1.4. Клинические признаки. Факторы риска. Диагностика

1.5. Гистопатологические признаки и повреждение структур мозга. Нарушение памяти

1.6. Маркеры болезни Альцгеймера

1.6.1. Бета-амилоидные пептиды

1.6.2. Тау и нейрофибриллярные узелки. Нарушение внутриклеточного транспорта

1.6.3. Окислительный стресс. Нарушение синтеза белка

1.6.4. Воспалительные процессы. Роль астроцитов и микроглии

1.6.5. Нарушение автофагии

1.6.5. Дисфункция синапсов. Клеточная гибель

1.7. Гипотезы

1.8. Модели БА: достоинства и недостатки

1.8.1. Трансгеные животные

1.8.2. Введение агрегированного бета-амилоида

1.8.3. Бульбэктомированные животные

1.9. Исследование пространственной памяти в водном лабиринте Морриса на

моделях Б А

1.10.Терапия Б А

ГЛАВА 2. ФУЛЛЕРЕНЫ Сб0 КАК ВОЗМОЖНЫЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Б А

2.1. Физико-химические свойства С60

2.2. Биологическая активность фуллеренов

2.2.1. О вероятных механизмах проникновения в клетку и распределения в организме

2.2.2. О токсичности фуллеренов

2.3. Гидратированный фуллерен

2.4. Эффекты фуллеренов на моделях БА in vitro

КРАТКОЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Животные

3.2. Вещества и способ введения

3.3. Переживающие срезы

3.4. Приготовление образцов ткани

3.5. Исследование состояния рРНК

3.6. Световая микроскопия и иммуногистохимия

3.7. Исследование пространственной памяти в водном лабиринте Морриса

3.7.1. Водный лабиринт и установка для видеорегистрации

3.7.2. Вероятностная задача

3.7.3. Тест на пространственное обучение с одной пробы

3.8. Статистический анализ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Влияние предварительного введения C60HyFn на пространственную память

при случайном положении цели в водном лабиринте Морриса и синтез белка пирамидных нейронов поля CAI гиппокампа, нарушенные на ранней стадии после интравентрикулярного введения агрегированного Ар25.35 У взрослых и старых крыс

4.1.1. Влияние предварительного введения C60HyFn на пространственную память при случайном положении цели в водном лабиринте Морриса у взрослых и старых крыс на ранней стадии действия А|325-35

4.1.2. Влияние предварительного введения C60HyFn на морфологическое состояние пирамидных нейронов поля CAI гиппокампа и синтез белка в этих нейронах у взрослых и старых крыс на ранней стадии после интравентрикулярного введения АР25-35

4.2. Влияние предварительной инкубации переживающих срезов гиппокампа в среде, содержащей C6oHyFn, на морфологическое состояние пирамидных нейронов поля CAI гиппокампа, нарушенное инкубацией с AJ325_35

4.3. Влияние предварительного введения C60HyFn на морфологическое состояние пирамидных нейронов поля CAI гиппокампа и синтез белка в этих нейронах у

взрослых крыс на ранней стадии после интрагиппокампальной микроинъекции

Ар25-35

4.4. Влияние предварительного введения СбоНуРп на пространственное обучение

и память у взрослых крыс на ранней стадии после интрагиппокампальной

микроинъекции Ар}_42

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА РАБОТЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Список сокращений

БА болезнь Альцгеймера

Aß бета-амилоидный пептид

АРР предшественник амилоидного бета-петида (Amyloid

Precursor Protein)

PSI, PS2 пресенилины 1, 2 (presenilin 1, presenilin 2)

АО акридиновый оранжевый

BJIM водный лабиринт Морриса

C60HyFn гидратированный фуллерен Сбо

С60/ПВП аддукт фуллерена С60 с поливинилпирралидоном

кДа килодальтон

НМДА ионотропный рецептор глутамата, селективно

связывающий ГЧ-метил-Б-аспартат (NMDA)

мкм микрометр

нм нанометр

к длина волны

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование нейропротекторных свойств фуллеренов С60 на модели болезни Альцгеймера у крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание людей пожилого и старческого возраста, которое характеризуется прогрессивным нарушением памяти и деменцией. Одним из ключевых факторов в патогенезе Б А являются бета-амилоидные пептиды (Aß) 3943, которые образуются в результате последовательного внутримембранного амилоидогенного протеолиза белка предшественника бета-амилоида ß- и у-секаретазами. В норме тоже образуются эти пептидные фрагменты, однако при патологии их концентрация сильно возрастает, они начинают полимеризоваться и приобретают токсические свойства. Нейротоксическое действие растворимых олигомеров Aß и их фибрилл приводит к гибели синапсов и нейронов в гиппокампе и неокортексе (Haass and Selkoe, 2007; Selkoe, 2008; Citron, 2010).

Существенный вклад в патогенез ранних стадий БА вносит окислительный стресс, индуцированный Aß (Kaminsky et al., 2010; Степаничев и Гуляева H.B, 2010; Nunomura et al., 2001), основной мишенью которого являются компоненты белкового синтеза (мРНК, рибосомы, тРНК и хроматин) (Shan et al., 2007; Ding et al., 2007). Снижение белкового синтеза наблюдается в областях мозга, регулирующих когнитивные функции (гиппокамп и фронтальная кора) (Ding et al., 2005).

Одним из ранних симптомов БА является прогрессирующие нарушение оперативной и эпизодической памяти, в том числе пространственной памяти (Burgess et al., 2001; Lindeboom and Weinstein, 2004). При исследовании нарушений памяти на моделях БА во многих случаях наблюдаются мягкие нарушения памяти, что не соответствует клиническим данным. На моделях БА широко применяется изучение пространственной памяти в водном лабиринте Морриса с использованием разнообразных протоколов обучения (Morris, 2001; Chen et al. 2000; D'Hooge and De Deyn, 2001; Bast et al., 2009; Подольский и Щеглов, 2004; Podoiski et al., 2007).

Ни одна из современных экспериментальных моделей БА не является универсальной. Введение в центральную нервную систему (в желудочки мозга или непосредственно в гиппокамп или кору) агрегированного бета-амилоидного пептида или его токсического фрагмента Aß25_35 позволяет исследовать

непосредственно его действие на морфофункциональное состояние нейронов и когнитивные процессы (Selkoe, 2008; Stepanichev et al., 2000). Исследование ранних нейротоксических эффектов центрального введения агрегированного Af3 играет важную роль в понимании патогенеза заболевания и представляет большой интерес с точки зрения поиска и изучения антиамилоидного действия лекарственных средств (Fiala, 2007; Haass and Selkoe, 2007; Makarova et al., 2012; Podolski et al., 2010; Nie etal.,2010).

Лечение БА сложная проблема психиатрии и неврологии, поскольку, несмотря на интенсивные исследования многих ведущих лабораторий мира, лекарства тормозящие развитие или вызывающие долговременные ремиссии БА отсутствуют. Применяемые в клинике препараты (ингибиторы холинэстеразы, антагонисты НМДА (ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий Ы-метил-О-аспартат) рецепторов, определенные нейропептиды) временно улучшают память и интеллект больных, но они не вызывают длительной ремиссии при БА, заболевание прогрессирует и приводит к гибели больных в состоянии глубокой деменции. Новым направлением в разработке лекарств для лечения БА являются фуллерены С60. Международные фармацевтические компании С. Sixty and Merck Со. начали разработку на основе фуллеренов антиоксидантов и лекарств для терапии болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний (Small times magazine, 2007). Одними из наиболее перспективных являются подходы, нацеленные на создание антиамилоидных лекарственных веществ, предупреждающих образование и агрегацию Ар (Citron, 2010; Scherzer-Attali et al., 2010), однако фуллеренам не уделялось внимание в этих исследованиях.

Фуллерены Сб0 - углеродные наночастицы с уникальными физико-химическими и биологическими свойствами. Одним из основных биологических свойств С60 является способность присоединять реактивные формы кислорода и вести себя как «губка свободных радикалов» (Krusic et al., 1991; Piotrovsky and Kiselev, 2006; Andrievsky et al., 2009; Ali et al., 2008).

Фуллерены накапливаются в печени, селезенке и других органах экспериментальных животных (Yamago et al, 1995; Bullard-Dillard et al, 1996; Kubota et al, 2011). Фуллерены и их производные могут удаляться из организма (Yamago et al, 1995; Gharbi et al., 2005). Молекулы фуллерена с низким уровнем

агрегации, такие как гидратированный фуллерен C60HyFn и Сб0/ПВП (аддукт фуллерена С60 с поливинилпорролидоном) не токсичны (Piotrovslcy and Kiselev, 2006; Andrievsky et al., 2005). C60HyFn удаляет гидроксил радикалы и защищает ДНК от окислительного повреждения, вызванного ионизирующей радиацией in vitro (Andrievsky et al., 2009).

Фуллерены действуют на разнообразные клеточные и молекулярные мишени (Piotrovsky and Kiselev, 2006; Dugan et al., 1997; Huang et al., 2000). Карбоксифуллерены предупреждали апоптоз, индуцированный A(3i.42 (Dugan et al., 1997). Фуллеренол блокировал индуцированное Ар25-з5 увеличение свободного цитозольного кальция в культуре клеток (Huang et al., 2000). In vitro флуоресцентный анализ показал, что фуллерены эффективно снижают агрегацию Api_40. Авторы объяснили такой эффект связыванием фуллереном центрального гидрофобного мотива Ар KLVFF (Kim and Lee, 2003). Недавно, используя метод высокоразрешающей электронной микроскопии, мы показали, что С6о фуллерены способны предотвращать агрегацию и разрушать Ар25-з5 и Ар^ фибриллы (Podolski et al., 2007; Bobylev et al., 2011). Эти данные позволяют нам предположить, что Ар пептиды представляют собой одну из мишеней для фуллерена (Podolski et al., 2010). Однако, неизвестно будут ли фуллерены защищать нейроны от токсического действия Ар in vivo.

Таким образом, ряд принципиальных вопросов остается открытым. Действие фуллеренов С60 на экспериментальных моделях БА in vivo не были изучены. Особый интерес представляет исследование фуллеренов на амилоидогенез, нейродегенерацию, синтез белка в нейронах и состояние пространственной памяти на ранних стадиях действия Ар.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Макарова, Екатерина Григорьевна

выводы

1. На ранней стадии (14, 30 и 45 дней) после однократной интравентрикулярной микроинъекции А(325-35 нарушение пространственной памяти при случайном положении цели в водном лабиринте Морриса наблюдалось не более чем у 50% животных. При этом происходило нарушение синтеза белка в морфологически интактных пирамидных клетках поля CAI гиппокампа. Изучение действия фуллерена на этой модели не давало однозначных результатов.

2. Инкубация переживающих срезов в среде, содержащей Ар2535, приводила к выраженной дегенерации пирамидных клеток поля CAI. Предварительная инкубация переживающих срезов в среде с гидратированным фуллереном Сб0 (C60HyFn) предупреждала развитие нейродегенерации.

3. Предварительная однократная интрагиппокампальная микроинъекция C60HyFn в невысокой концентрации (0,46 нмоль/ 1мкл) предупреждала нарушение синтеза белка, образование депозитов Ар и массовую нейродегенерацию клеток в поле CAI гиппокампа, вызванные интрагиппокампальным введением Ар25.35 на 2, 7 и 14 дни.

4. Предварительная однократная интрагиппокампальная микроинъекция C60HyFn предупреждала нарушение пространственной памяти, обучения с одной пробы и эпизодической памяти, вызванные интрагиппокампальным введением APi 42. Этот эффект сохранялся в течение полутора месяцев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом в работе впервые обнаружено, что предварительное введение водорастворимого фуллерена С6о в гиппокамп предупреждает сильные нарушения пространственной памяти, развитие нейродегенерации, образование депозитов Ар и нарушение синтеза белка пирамидных нейронов гиппокампа, вызванные интрагиппокампальной микроинъекцией агрегированного Ар.

Эти результаты подтверждают заключение нашей группы, что водорастворимые фуллерены С60 представляют большой интерес для разработки эффективной профилактики и терапии БА.

Показана разная динамика нарушения синтеза белка, морфологических изменений, образования депозитов Ар в пирамидных нейронах поля CAI гиппокампа и нарушения пространственной памяти после интравентрикулярной и интрагиппокампальной микроинъекций агрегированного Ар. Продемонстрировано, что интрагиппокампальное введение Ар приводит к более раннему развитию выраженных нейродегенеративных и когнитивных нарушений, чем интравентрикулярное введение. Обнаружено, что нарушение синтеза белка пирамидных нейронов гиппокампа, вызванное интрагиппокампальной микроинъекцией Ар, происходит гораздо раньше проявления других нейротоксических свойств Ар и, по-видимому, связано с развитием окислительного стресса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Макарова, Екатерина Григорьевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреев С.М., Бабахин A.A., Петрухина А.О., Романова B.C., Парнес

З.Н., Петров Р.В. Иммуногенные и аллергенные свойства конъюгатов фуллерена с аминокислотами и белком. - Докл. АН. 2000, 370(2), 261-264.

2. Бачурин С.О, Воронина Т.А, Гаврилова С.И, Алесенко А.В, Подольский И .Я, Шевцова Е.Ф. Современные подходы к лечению болезни Альцгеймера. В кн. Нейродегенеративные заболевания / под ред. Угрюмова M.B. М: Наука, 2010. 313-333.

3. Бобылев А.Г., Марсагишвили Л.Г., Подлубная З.А. Флуоресцентный анализ действия производных фуллерена С60 на амилоидные фибриллы мозгового пептида Абета( 1-42). - Биофизика. 2010, 55(5), 780-784.

4. Гордон Р.Я., Макарова Е.Г., Подольский И.Я., Рогачевский В.В., Кордонец О.Л. Нарушение белкового синтеза - раннее проявление действия амилоида-ß в нейронах. -Нейрохимия. 2012, 29(2), 139-149.

5. Григоренко А.П. и Рогаев Е.И. Молекулярные основы болезни Альцгеймера. - Молекулярная биология. 2007, 41(2), 331-345.

6. Журавин ПЛ., Дубровская Н.М., Кочкина Е.Г., Плеснева С.А., Баллюзек М.Ф., Самус Н.Л., Анисимов В.Н., Fisk L., Makova N., Turner A.J., Наливаева H.H. Исследование действия гипоксии на развитие функций мозга и метаболизм амилоидного пептида с целью разработки средств ранней диагностики и профилактики болезни Альцгеймера. - Технологии живых систем. 2007, 4(5-6), 109-122.

7. Институт Физиологически Активных Соединений (http://ipacom.com/).

8. Карнаухов В.Н. Спектральный анализ в клеточном мониторинге состояния окружающей среды. М.: Наука, 2001. 185 с.

9. Кордонец О.Л., Годухин О.В., Подольский И.Я., Чайлахян Л.М.. Влияние фуллеренов С60 на активность пирамидных нейронов с поле CAI гиппокампа крыс. Докл. АН. 2008, 423(5), 697-699.

10. Макарова Е.Г., Муганцева Е.А., Гордон Р.Я., Подольский И.Я. Влияние фуллеренов С60 на синтез белка в гиппокампе и пространственную память на

модели болезни Альцгеймера. - Тезисы 1-ой Международной научной школы «Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах», 2009, 282.

11. Нестерова И.В., Бобкова Н.В., Медвинская Н.И., Самохин А.Н., Александрова И.Ю. Морфофункциональное состояние нейронов височной коры и гиппокампа в сопоставлении с уровнем пространственной памяти у крыс после удаления обонятельных луковиц. - Морфология. 2007, 131(2), 32-36.

12. Отмахов H.A. Переживающие срезы мозга. Метод, рекомендации. Пущино: ПНЦ АН СССР, 1987. 71 с.

13. Пиотровский Л.Б. Фуллерены в биологии и медицине: проблемы и перспективы. Фундаментальные направления молекулярной медицины. СПб.: Росток, 2005. 195-268.

14. Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Фуллерены в биологии. Серия: На пути к наномедицине. СПб.: Росток, 2006. 336 с.

15. Пиотровский Л.Б., Козелецкая К.Н., Медведева H.A., Думпис М.А., Познякова Л.Н., Киселев О.И. Влияние комплексов фуллерена С60 с поливинилпирролидоном на репродукцию вирусов гриппа. Вопросы вирусологии, 2001, № 3, 38-42.

16. Подлубная З.А., Подольский И.Я., Шпагина М.Д., Марсагишвили Л.Г. Электронно-микроскопическое изучение влияния фуллерена на формирование амилоидных фибрилл Aß25-35 пептидом. - Биофизика. 2006, 51(5), 795-798.

17. Сидоров Л.Н., Юровская М.А., Борщевский А .Я., Трушков И.В., Иоффе И.Н. Фуллерены. М.: Экзамен, 2005. 687 с.

18. Степаничев М.Ю, Здобнова И.М, Зарубенко И.И., Лазарева H.A., Гуляева Н.В. Исследование эффектов центрального введения ß-амилоидного пептида (25-35) на патоморфологические изменения в гиппокампе и нарушение пространственной памяти. - Журнал высшей нервной деятельности. 2004, 54(5), 705-711.

19. Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Инъекционные модели болезни Альцгеймера. В кн. Нейродегенеративные заболевания / под ред. Угрюмова M.B. М: Наука, 2010. С. 364-371.

20. Шварцман A.JI., Саранцева С.В., Витек М.П. Потенциальная роль пресенилина 1 в регуляции синаптической функции. - Цитология, 2011, 53(12). 958-967.

21. Aizenstein, HJ., Nebes, R.D., Saxton, J.A., Price, J.C.,Mathis, C.A., Tsopelas, N.D., Ziolko, S.K., James, J.A., Snitz, B.E., Houck, P.R., Bi W., Cohen A.D., Lopresti B.J., DeKosky S.T., Halligan E.M., Klunk W.E. Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly. - Arch Neurol. 2008, 65, 1509-1517.

22. Ali S.S., Hardt J.I., Quick K.L., Kim-Han J.S., Erlanger B.F., Huang T.T., Epstein C.J., Dugan L.L. A biologically effective fullerene (C60) derivative with superoxide dismutase mimetic properties. - Free Radic Biol Med. 2004, 37(8), 1191-1202.

23. Ali S.S.; Hardt L.L.; Dugan L.L. SOD activity of carboxyfullerenes predicts their neuroprotective efficacy: a structure-activity study. - Nanomedicine. 2008, 4(4), 283-294.

24. Alonso A.C., Li В., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Mechanism of tau-induced neurodegeneration in Alzheimer disease and related tauopathies. - Curr Alzheimer Res. 2008, Aug 5(4), 375-384.

25. An W.L., Cowburn R.F., Li L., Braak H., Alafuzoff I., Iqbal K., Winblad В., Pei J. J. Up-regulation of phosphorylated/activated p70 S6 kinase and its relationship to neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. - Am J. Pathol. 2003, 163, 591-607.

26. Andersson Т., Nilsson K., Sundahl M., Westman G., Wennerstrom О. C60 embedded in y-cyclodextrin: a water-soluble fullerene - J. Chem. Soc Chem Commun. 1992, 604-606.

27. Andrievsky G., Klochkov V., Derevyanchenko L. Is C60 fullerene molecule toxic?! - Fullerenes, Nanotubes, Carbon Nanostruct. 2005, 13(4), 363-376.

28. Andrievsky G.Y., Bruskov V.l., Tykhomyrov A.A., Gudkov S.V. Peculiarities of the antioxidant and radioprotective effects of hydrated C60 fullerene nanostuctures in vitro and in vivo. - Free Radic Biol Med. 2009, 47(6), 786-793.

29. Andrievsky G.V., Klochkov V.K., Bordyuh A.B., and Dovbeshko G.I., Comparative analysis of two aqueous colloidal solutions of C60 fullerene with

help of FTIR reflectance and UV-Vis spectroscopy, - Chem Phys Lett. 2002, 364, 8-17.

30. Andrievsky G.V., Klochkov V.K., Karyakina E.L., Mchedlov-Petrossyan N.O. Studies of aqueous colloidal solutions of fullerene C60 by electron microscopy. -Chemical Physics Letters. 1999, 300, 392-396.

31. Andrievsky G.V., Kosevich M.V., Vovk O.M., Shelkovsky V.S., Vashenko L.A., On the production of an aqueous colloidal solution of fullerenes. - J. Chem Soc Chem Commun. 1995, 12, 1281-1282.

32. Arnaiz E., Almkvist O. Neuropsychological features of mild cognitive impairment and preclinical Alzheimer's disease. - Acta Neurol. Scand Suppl. 2003, 179, 34-41.

33. Bachurin S., Bukatina E., Lermontova N., Tkachenko S., Afanasiev A., Grigoriev V., Grigorieva I., Ivanov Y., Sablin S., Zefirov N. Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and cognition enhancer. - Ann NY Acad Sci. 2001,939,425-435.

34. Bales K.R., Verina T., Dodel R.C., Du Y., Altstiel L., Bender M., Hyslop P., Johnstone E.M., Little S.P., Cummins D.J., Piccardo P., Ghetti B., Paul S.M. Lack of apolipoprotein E dramatically reduces amyloid beta-peptide deposition. - Nat Genet. 1997, 17(3), 263-264.

35. Banerjee R., Beal M.F., Thomas B. Autophagy in neurodegenerative disorders: pathogenic roles and therapeutic implications. - Trends Neurosci. 2010, 33(12), 541-549.

36. Bartzokis G. Age-related myelin breakdown: a developmental model of cognitive decline and Alzheimer's disease. - Neurobiol Aging. 2004, 25(1), 5-18.

37. Bast T., Wilson I.A., Witter M.P., Morris R.G. From rapid place learning to behavioral performance: a key role for the intermediate hippocampus. - PLoS Biol., 2009, 7(4), el000089.

38. Beck M., Bigl V., Rossner S. Guinea pigs as a nontransgenic model for APP processing in vitro and in vivo. - Neurochem Res. 2003, 28(3-4), 637-644.

39. Behl C., Davis J.B., Klier F.G., Schubert D. Amyloid beta peptide induces necrosis rather than apoptosis. - Brain Res. 1994, 645(1-2), 253-264.

40. Belgorodsky B., Fadeev L., Kolsenilc J., Gozin M. Formation of a soluble stable complex between pristine C60-fullerene and a native blood protein. -Chembiochem. 2006, 7(11), 1783-1789.

41. Bobkova N., Vorobyov V., Medvinskaya N., Aleksandrova I., Nesterova I. Interhemispheric EEG differences in olfactory bulbectomized rats with different cognitive abilities and brain beta-amyloid levels. - Brain Res. 2008, 1232, 185194.

42. Bobylev A.G., Kornev A.B., Bobyleva L.G., Shpagina M.D., Fadeeva I.S., Fadeev R.S., Deryabin D.G., Balzarini J., Troshin P.A., Podlubnaya Z.A. Fullerenolates: metallated polyhydroxylated fullerenes with potent anti-amyloid activity. OrgBiomol Chem. 2011, 9(16), 5714-5719.

43. Bogoyevitch M.A., Boehm I., Oakley A., Ketterman A.J., Barr R.K. Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic potential. -Biochim Biophys Acta. 2004, 1697(1-2), 89-101.

44. Braak H., Braak E. Evolution of neuronal changes in the course of Alzheimer's disease. - J. Neural Transm. Suppl. 1998, 53, 127-140.

45. Bullard-Dillard R., Creek K.E., Scrivens W.A., Tour J.M. Tissue sites of uptake of 14C-labeled C60. - Bioorg Chem. 1996, 24, 376-385.

46. Burgess N., Becker S., King J.A., O'Keefe J. Memory for events and their spatial context, models and experiments. - Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001,356(1413), 1493-1503.

47. Burgos-Ramos E., Hervás-Aguilar A., Puebla-Jiménez L., Boyano-Adánez M.C., Arilla-Ferreiro E. Chronic but not acute intracerebroventricular administration of amyloid beta-peptide(25-35) decreases somatostatin content, adenylate cyclase activity, somatostatin-induced inhibition of adenylate cyclase activity, and adenylate cyclase I levels in the rat hippocampus. J Neurosci Res. 2007, 85(2), 433-442.

48. Caspersen C. Wang N., Yao J., Sosunov A., Chen X., Lustbader J.W., Xu H.W., Stern D., McKhann G., Yan S.D. Mitochondrial Ap: a potential focal point for neuronal metabolic dysfunction in Alzheimer's disease. - FASEB J. 2005, 19, 2040-2041.

49. Cetin F., Dincer S. The effect of intrahippocampal beta amyloid (1-42) peptide injection on oxidant and antioxidant status in rat brain. - Ann NY Acad Sci. 2007, 1100,510-517.

50. Chang R.C., Wong A.K., Ng H.K., Hugon J. Phosphorylation of eukaryotic initiation factor-2alpha (eIF2alpha) is associated with neuronal degeneration in Alzheimer's disease. - Neuroreport. 2002, 13, 2429-2432.

51. Chen G., Chen K.S., Knox J., Inglis J., Bernard A., Martin S.J., Justice A., McConlogue L., Games D., Freedman S.B., Morris R.G. A learning deficit related to age and beta- amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer's disease. -Nature. 2000, 408, 975-979.

52. Chen K.L., Elimelech M. Relating colloidal stability of fullerene (C60) nanoparticles to nanoparticle charge and electrokinetic properties. - Environ Sci Technol. 2009, 43(19), 7270-7276.

53. Chen Q.S., Kagan B.L., Hirakura Y., Xie C.W. Impairment of hippocampal long-term potentiation by Alzheimer amyloid beta-peptides. - J. Neurosci Res. 2000, 60(1), 65-72.

54. Chen Y., Bothun G.D. Lipid-assisted formation and dispersion of aqueous and bilayer-embedded nano-C60. - Langmuir. 2009, 25(9), 4875-4879.

55. Christensen R., Marcussen A.B., Wortwein G., Knudsen G.M., Aznar S. Abeta(l-42) injection causes memory impairment, lowered cortical and serum BDNF levels, and decreased hippocampal 5-HT(2A) levels. - Exp Neurol. 2008, 210(1), 164-171.

56. Citron M. Alzheimer's disease: strategies for disease modification. - Nat Rev Drug Discov. 2010, 9(5), 387-398.

57. Citron M. P-Secretase inhibition for the treatment of Alzheimer's disease -promise and challenge. - Trends Pharmacol. Sci. 2004, 25, 59-112.

58. Clements K.M., Wainwright P.E. Spontaneously hypertensive, Wistar-Kyoto and Sprague-Dawley rats differ in performance on a win-shift task in the water radial arm maze. - Behav Brain Res. 2006, 167(2), 295-304.

59. Cole S.L., Vassar R. The Alzheimer's disease p-secretase enzyme, BACE1. -Mol Neurodegener. 2007, 2, 22.

60. Crawley J.N. Behavioral phenotyping strategies for mutant mice. - Neuron. 2008, 57, 809-818.

61. Da Ros T., Prato M. Medicinal chemistry with fullerenes and fullerene derivatives - Chem Commun. 1999, 663-669.

62. Deane R., Singh I., Sagare A.P., Bell R.D., Ross N.T., Larue B., Love R., Perry S., Paquette N., Deane R.J., Thiyagarajan M., Zarcone T., Fritz G., Friedman A.E., Miller B.L., Zlokovic B.V. A multimodal RAGE-specific inhibitor reduces amyloid ß-mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease. - J. Clin Invest. 2012, 122(4), 1377-1392.

63. Deipolyi A.R., Rankin K.P., Mucke L., Miller B.L., Gorno-Tempini M.L. Spatial cognition and the human navigation network in AD and MCI. -Neurology. 2007, 69(10), 986-997.

64. Delobette S., Privat A., Maurice T. In vitro aggregation facilities beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia in the rat. - Eur J Pharmacol. 1997, 319(1), 1-4.

65. D'Hooge R., De Deyn P.P. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory. - Brain Res Brain Res Rev. 2001, 36(1), 60-90.

66. Díaz A., De Jesús L., Mendieta L., Calvillo M., Espinosa B., Zenteno E., Guevara J., Limón I. D. The amyloid-beta25-35 injection into the CAI region of the neonatal rat hippocampus impairs the long-term memory because of an increase of nitric oxide. - Neurosci. Lett. 2010, 468, 151-155.

67. Dickerson B.C., Sperling R.A. Large-scale functional brain network abnormalities in Alzheimer's disease: insights from functional neuroimaging. -Behav Neurol., 2009, 21(1), 63-75.

68. Ding Q., Dimayuga E., Keller J.N. Oxidative damage, protein synthesis, and protein degradation in Alzheimer's disease. - Curr Alzheimer Res. 2007, 4, 73-9.

69. Dodel R., Hampel H., Depboylu C., Lin S., Gao F., Schock S., Jäckel S., Wei X., Buerger K., Höft C., Hemmer B., Möller H.J., Farlow M., Oertel W.H., Sommer N., Du Y. Human antibodies against amyloid ß peptide: a potential treatment for Alzheimer's disease. - Ann Neurol. 2002, 52, 253-256.

70. Doras S., Vallender E.J., Evans P.D., Anderson J.R., Gilbert S.L., Mahowald M., Wyckoff G.J., Malcom C.M., Lahn B.T. Accelerated evolution of nervous system genes in the origin of Homo sapiens. - Cell. 2004, 119 (7), 1027-1040.

71. Dugan L.L, Turetsky D.M., Du C., Lobner D., Wheeler M., Almli C.R., Shen C.K., Luh T.Y., Choi D.W., Lin T.S. Carboxyfullerenes as neuroprotective agents. - Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94(17), 9434-9439.

72. Echeverria V., Ducatenzeiler A., Dowd E., Janne J., Grant S.M., Szyf M., Wandosell F., Avila J., Grimm H., Dunnett S.B., Hartmann T., Alhonen L., Cuello A.C. Altered mitogen-activated protein kinase signaling, tau hyperphosphorylation and mild spatial learning dysfunction in transgenic rats expressing the (3-amyloid peptide intracellularly in hippocampal and cortical neurons. - Neuroscience. 2004, 129, 583-592.

73. Engelborghs S., Maertens K., Vloeberghs E., Aerts T., Somers N., Marien P., De Deyn P.P. Neuropsychological and behavioural correlates of CSF biomarkers in dementia. - Neurochem Int. 2006, 48(4), 286-295.

74. Ferrer I. Differential expression of phosphorylated translation initiation factor 2 alpha in Alzheimer's disease and Creutzfeldt-Jakob's disease. - Neuropathol Appl Neurobiol 2002, 28 (6), 441-451.

75. Fiala M., Liu P.T., Espinosa-Jeffrey A., Rosenthal M.J., Bernard G., Ringman J.M., Sayre J., Zhang L., Zaghi J., Dejbakhsh S., Chiang B., Hui J., Mahanian M., Baghaee A., Hong P., Cashman J. Innate immunity and transcription of MGAT-III and Toll-like receptors in Alzheimer's disease patients are improved by bisdemethoxycurcumin. - Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104(31), 1284912854.

76. Foley S., Crowley C., Smaihi M., Bonfils C., Erlanger B.F., Seta P., Larroque C. Cellular localisation of a water-soluble fullerene derivative. - Biochem Biophys Res Commun. 2002, 294(1), 116-119.

77. Frenkel D., Katz O., Solomon B. Immunization against Alzheimer's P-amyloid plaques via EFRH phage administration. - Proc Natl Acad Sci USA. 2000, 97, 11455-11459.

78. Gagnon J.F., Petit D., Latreille V., Montplaisir J. Neurobiology of sleep disturbances in neurodegenerative disorders. - Curr Pharm Des. 2008, 14(32), 3430-3445.

79. Gattu M, Pauly J.R, Boss K.L, Summers J.B, Buccafusco J.J. Cognitive impairment in spontaneously hypertensive rats: role of central nicotinic receptors. I. - Brain Res. 1997, 771(1), 89-103.

80. Gerlai R. Behavioral tests of hippocampal function: simple paradigms complex problems. - Behav Brain Res. 2001, 125(1-2), 269-312.

81. Gervais F, Paquette J, Morissette C, Krzywkowski P., Yu M, Azzi M, Lacombe D, Kong X, Aman A, Laurin J, Szarek W.A, Tremblay P. Targeting soluble Ap peptide with tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis. -Neurobiol Aging. 2007, 28, 537-547.

82. Gharbi N, Pressac M, Hadchouel M, Szwarc H, Wilson H, Moussa F. Fullerene is an in vivo powerful antioxidant with no acute or sub-acute toxicity. -Nano Lett. 2005, 5, 2578-2585.

83. Golde T.E, Petrucelli L, Lewis J. Targeting Abeta and tau in Alzheimer's disease, an early interim report. - Exp Neurol. 2010, 223(2), 252-266.

84. Gordon R.Y, Bocharova L.S, Kruman I.I, Popov V.I, Kazantsev A.P, Khutzian S.S, Karnaukhov V.N. Acridine orange as an indicator of the cytoplasmic ribosome state. - Cytometry. 1997, 29(3), 215-221.

85. Gouras G.K, Tsai J, Naslund J, Vincent B, Edgar M, Checler F, Greenfield J.P, Haroutunian V, Buxbaum J.D, Xu H, Greengard P, Relkin NR. Intraneuronal Ap42 accumulation in human brain. - Am J. Pathol. 2000, 156, 1520.

86. Groenning M. Binding mode of thioflavin T and other molecular probes in the context of amyloid fibrils - current status. - J. Chem Biol. 2009, 3(1), 1-18.

87. Grothe M, Zaborszky L, Atienza M, Gil-Neciga E, Rodriguez-Romero R, Teipel S.J, Amunts K, Suarez-Gonzalez A, Cantero J.L. Reduction of basal forebrain cholinergic system parallels cognitive impairment in patients at high risk of developing Alzheimer's disease. - Cereb Cortex. 2010, 20(7), 1685-1695.

88. Gruden M.A, Davidova T.B, Malisauskas M, Sewell R.D, Voskresenskaya N.I, Wilhelm K, Elistratova E.I, Sherstnev V.V, Morozova-Roche L.A. Differential neuroimmune markers to the onset of Alzheimer's disease neurodegeneration and dementia: autoantibodies to Abeta(25-35) oligomers, SI00b and neurotransmitters. - J. Neuroimmunol. 2007, 186(1-2), 181-1892.

89. Guldi D.M., Zerbetto F., Georgakilas V., Prato M. Ordering fullerene materials at nanometer dimensions. - Acc Chem Res. 2005, 38(1), 38-43.

90. Haass C., Selkoe D.J. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide. - Nat Rev Mol Cell Biol. 2007, 8(2), 101-112.

91. Haddon R.C., Palmer R.E., Kroto H.W., Sermon P.A. The Fullerenes: Powerful Carbon-Based Electron Acceptors [and Discussion] - Phil Trans R Soc Lond. 1993,343(1667), 53-62.

92. Hardy J., Duff K., Hardy K.G., Perez-Tur J., Hutton M. Genetic dissection of Alzheimer's disease and related dementias: amyloid and its relationship to tau. -NatNeurosci. 1998, 1(5), 355-358.

93. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. - Science. 2002, 297, 353-356.

94. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. - Science. 1992, 256, 184-185.

95. Harkany T., O'Mahony S., Kelly J.P., Soós K., Toro I., Penke B., Luiten P.G., Nyakas C., Gulya K., Leonard B.E. Beta-amyloid(Phe(S03H)24)25-35 in rat nucleus basalis induces behavioral dysfunctions, impairs learning and memory and disrupts cortical cholinergic innervation - Behav Brain Res. 1998, 90(2), 133-145.

96. Helisalmi S., Hiltunen M., Vepsaláinen S., Iivonen S., Mannermaa A., Lehtovirta M., Koivisto A.M., Alafuzoff I., Soininen H. Polymorphisms in neprilysin gene affect the risk of Alzheimer's disease in Finnish patients. - J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004, 75(12), 1746-1748.

97. Hellstrand E., Lynch I., Andersson A., Drakenberg T., Dahlbáck B., Dawson K.A., Linse S., Cedervall T. Complete high-density lipoproteins in nanoparticle corona. - FEBS J. 2009, 27(12), 3372-3381.

98. Hemming M.L., Elias J.E., Gygi S.P., Selkoe D.J. Identification of beta-secretase (BACE1) substrates using quantitative proteomics. - PLoS One. 2009, 4(12), e8477.

99. Honda K., Smith M.A., Zhu X., Baus D., Merrick W.C., Tartakoff A.M., Hattier T., Harris P.L., Siedlak S.L., Fujioka H., Liu Q., Moreira P.I., Miller F.P., Nunomura A., Shimohama S., Perry G. Ribosomal RNA in Alzheimer disease is

oxidized by bound redox-active iron. - J. Biol Chem. 2005, 280(22), 2097820986.

100. Hozumi S., Nakagawasai O., Tan-No K., Niijima F., Yamadera F., Murata A., Arai Y., Yasuhara H., Tadano T. Characteristics of changes in cholinergic function and impairment of learning and memory-related behavior induced by olfactory bulbectomy. - Behav Brain Res. 2003, 138(1), 9-15.

101. Huang H.J., Liang K.C., Chang Y.Y., Ke H.C., Lin J.Y., Hsieh-Li H.M. The interaction between acute oligomer Abeta(l-40) and stress severely impaired spatial learning and memory. - Neurobiol Learn Mem. 2010, 93(1), 8-18.

102. Huang H.J., Liang K.C., Chen C.P., Chen C.M., Hsieh-Li H.M. Intrahippocampal administration of A beta(l-40) impairs spatial learning and memory in hyperglycemic mice. - Neurobiol Learn Mem. 2007, 87(4), 483-494.

103. Huang H.M., Ou H.C., Hsieh S.J., Chiang L.Y. Blockage of amyloid beta peptide-induced cytosolic free calcium by fullerenol-1, carboxylate C60 in PC 12 cells. - Life Sci. 2000, 66(16), 1525-1533.

104. Igbavboa U., Sun G.Y., Weisman G.A., He Y., Wood W.G. Amyloid P-Protein Stimulates Trafficking of Cholesterol and Caveolin-1 from the Plasma Membrane to the Golgi Complex in Mouse Primary Astrocytes. - Neuroscience. 2009, 162(2), 328-338.

105. Ikeda T., Yamada M., Risk factors for Alzheimer's disease. - Brain Nerve. 2010, 62(7), 679-690.

106. Iskei E., Arai H. Progress in the classification of non-Alzheimer-type degenerative dementias. - Psychogeriactrics. 2006, 6(1), 41-42.

107. Iso T., Kedes L., Hamamori Y. HES and HERP families: multiple effectors of the Notch signaling pathway. J Cell Physiol. 2003, 194(3), 237-255.

108. Iversen L.L., Mortishire-Smith R.J., Pollack S.J., Shearman M.S. The toxicity in vitro of beta-amyloid protein. - Biochem J. 2003, 311 (Pt 1), 1-16.

109. Jakob-Roetne R., Jacobsen H. Alzheimer's disease: from pathology to therapeutic approaches. - Angew Chem Int Ed Engl. 2009, 48(17), 3030-3059.

110. Jarrett J.T., Berger E.P., Lansbury P.T. Jr. The carboxy terminus of the beta amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. - Biochemistry. 1993, 32, 4693-4697.

111. Jefferson A.L., Barakat L.P., Giovannetti T., Paul R.H., Glosser G. Object perception impairments predict instrumental activities of daily living dependence in Alzheimer's disease. - J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006, 28(6),884-897.

112. Jiang Q., Lee C.Y., Mandrekar S., Wilkinson B., Cramer P., Zelcer N., Mann K., Lamb B., Willson T.M., Collins J.L., Richardson J.C., Smith J.D., Comery T.A., Riddell D., Holtzman D.M., Tontonoz P., Landreth G.E. ApoE promotes the proteolytic degradation of Abeta. - Neuron. 2008, 58(5), 681-693.

113. Jin H., Chen W.Q., Tang X.W., Chiang L.Y., Yang C.Y., Schloss J.V., Wu J.Y. Polyhydroxylated C(60), fullerenols, as glutamate receptor antagonists and neuroprotective agents. - J. Neurosci. Res. 2000, 62(4), 600-607.

114. Jin M., Shepardson N., Yang T., Chen G., Walsh D., Selkoe D.J. Soluble amyloid beta-protein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce Tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration. - Proc Natl Acad Sci USA. 2011, 108(14), 5819-5824.

115. Kaminsky Y.G., Marlatt M.W., Smith M.A., Kosenko E.A. Subcellular and metabolic examination of amyloid-p peptides in Alzheimer disease pathogenesis: Evidence for AP25-35. - Exp. Neurol. 2010, 221(1), 26-37.

116. Kaminsky Y.G., Venediktova N.I., Solomadin I.N., Marov N.V., Kosenko E.A. Proteolytic enzymes in mitochondria, nuclei, lysosomes, and cytosol fromneocortex, cerebellum and hippocampus after beta-amyloid injection to rats. -Biol Membr. 2007, 24, 479-^89.

117. Kim J.E., Lee M. Fullerene inhibits beta-amyloid peptide aggregation. -Biochem Biophys Res Commun. 2003, 303(2), 576-579.

118. Kimberly W.T., Zheng J.B., Guenette S.Y., Selkoe D.J. The intracellular domain of the beta-amyloid precursor protein is stabilized by Fe65 and translocates to the nucleus in a notch-like manner. - J. Biol. Chem. 2007, 276, 40288-40292.

119. Klementiev B., Novikova T., Novitskaya V., Walmod P.S., Dmytriyeva O., Pakkenberg B., Berezin V., Bock E. A neural cell adhesion molecule-derived peptide reduces neuropathological signs and cognitive impairment induced by AJ325-35. - Neuroscience. 2007, 145, 209-224.

120. Knobloch M., Konietzko U., Krebs D.C., Nitsch R.M. Intracellular Abeta and cognitive deficits precede beta-amyloid deposition in transgenic arcAbeta mice. -Neurobiol Aging. 2007, 28(9), 1297-1306.

121. Kojro E., Fahrenholz F. The non-amyloidogenic pathway: structure and function of a-secretases. - Subcell. Biochem. 2005, 38, 105-127.

122. Kolosnjaj J., Szwarc H., Moussa F. Toxicity studies of fullerenes and derivatives. - Adv Exp Med Biol. 2007, 620, 168-180.

123. Krusic P.J., Wasserman E., Keizer P., Morton J.R., Preston K.F. Radical reactions of C60. - Science. 1991, 254, 1183-1185.

124. Kubo T., Kumagae Y., Miller C.A., Kaneko I. Beta-amyloid racemized at the Ser26 residue in the brains of patients with Alzheimer disease: implications in the pathogenesis of Alzheimer disease. - J. Neuropathol Exp Neurol. 2003, 62, 248259.

125. Kubota R., Tahara M., Shimizu K., Sugimoto N., Hirose A., Nishimura T. Time-dependent variation in the biodistribution of C60 in rats determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. - Toxicol Lett. 2011, 206(2), 172-177.

126. Labille J., Brant J., Villieras F., Pelletier M., Wiesner M.R., Bottero J.-Y., Affinity of C60 Fullerenes with Water. - Fullerenes, Nanotubes Carbon Nanostruct. 2006, 14(2-3), 307-314.

127. LaFerla F.M. Pathways linking Abeta and tau pathologies. - Biochem Soc Trans. 2010, 38(4), 993-995.

128. LaFerla F.M., Green K.N., Oddo S. Intracellular amyloid-beta in Alzheimer's disease. - Nat Rev Neurosci. 2007, 8(7), 499-509.

129. Lahiri D.K., Maloney B. Beyond the signaling effect role of amyloid-p42 on the processing of ApPP, and its clinical implications. - Exp Neurol. 2010, 225(1), 51-54.

130. Langstrom N.S., Anderson J.P., Lindroos H.G., Winblad B.,Wallace W.C. Alzheimer's disease-associated reduction of polysomal mRNA translation. - Mol Brain Res. 1989, 5,259-269.

131. Lee Y., Aono M., Laskowitz D., Warner D. S. and Pearlstein R. D. Apolipoprotein E protects against oxidative stress in mixed neuronal-glial cell cultures by reducing glutamate toxicity. - Neurochem Int. 2004, 44, 107-118.

132. Lesne S., Koh M.T., Kotilinek L., Kayed R., Glabe C.G., Yang A., Gallagher M., Ashe K.H. A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. - Nature. 2006, 440(7082), 352-357.

133. Lewis J., Dickson D.W., Lin W.L., Chisholm L., Corral A., Jones G., Yen S.H., Sahara N., Skipper L., Yager D., Eckman C., Hardy J., Hutton M., McGowan E. Enhanced neurofibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tau and APP. - Science. 2001, 293, 1487-1491.

134. Li W., Chen C., Ye C., Wei T., Zhao Y., Lao F., Chen Z., Meng H., Gao Y., Yuan H., Xing G., Zhao F., Chai Z., Zhang X., Yang F., Han D., Tang X., Zhang Y. The translocation of fullerenic nanoparticles into lysosome via the pathway of clathrin-mediated endocytosis. - Nanotechnology. 2008, 19(14), 145102.

135. Li X., An W.L., Alafuzoff I., Soininen H.,Winblad B., Pei J.J. Phosphorylated eukaryotic translation factor 4E is elevated in Alzheimer brain. - Neuroreport. 2004, 15,2237-2240.

136. Lin A.M., Chyi B.Y., Wang S.D., Yu H.H., Kanakamma P.P., Luh T.Y., Chou C.K., Ho L.T. Carboxyfullerene prevents iron-induced oxidative stress in rat brain. - J. Neurochem. 1999, 72(4), 1634-1640.

137. Lin A.M., Fang S.F., Lin S.Z., Chou C.K., Luh T.Y., Ho L.T. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. - Neurosci. Res. 2002, 43(4), 317-321.

138. Lindeboom J., Weinstein H. Neuropsychology of cognitive ageing, minimal cognitive impairment, Alzheimer's disease, and vascular cognitive impairment. -Eur. J. Pharmacol. 2004, 490(1-3), 83-86.

139. Lovell M.A., Robertson J.D., Teesdale W.J., Campbell J.L., Markesbery W.R. Copper, iron and zinc in Alzheimer's disease senile plaques. - J. Neurol. Sci. 1998, 158(1), 47-52.

140. Lynch I., K. A. Dawson. Protein-nanoparticle interactions - Nanotoday. 2008, 3(1-2), 40-47.

141. Makarova E.G., Gordon, R.Y, Podolski, I.Y. Fullerene C60 Prevents Neurotoxicity Induced by Intrahippocampal Microinjection of Amyloid-p Peptide. - J. Nanosci. Nanotechnol. 2012, 12(1), 119-126.

142. Malin D.H, Crothers M.K, Lake J.R, Goyarzu P, Plotner R.E, Garcia S.A, Spell S.H, Tomsic B.J, Giordano T, Kowall N.W. Hippocampal injections of amyloid beta-peptide 1-40 impair subsequent one-trial/day reward learning. -Neurobiol Learn Mem. 2001, 76(2), 125-137.

143. Mann D.M, Neary D, Yates P.O., Lincoln J, Snowden J.S, Stanworth P. Alterations in protein synthetic capability of nerve cells in Alzheimer's disease. -J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1981, 44, 97-102.

144. Masliah E, Mallory M, Hansen L, DeTeresa R, Alford M, Terry R. Synaptic and neuritic alterations during the progression of Alzheimer's disease. - Neurosci

Lett. 1994, 174(1), 67-72.

145. Masters C.L, Cappai R, Barnham K.J, Villemagne Y.L. Molecular mechanisms for Alzheimer's disease: implications for neuroimaging and therapeutics. - J. Neurochem. 2006, 97(6), 1700-1725.

146. Mattson M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders. - Nature Rev. Mol.

Cell Biol. 2000, 1, 120-129.

147. Mattson M.P. Pathways towards and away from Alzheimer's disease. - Nature.

2004, 430(7000), 631-639.

148. Maurice T, Lockhart B.P, Privat A. Amnesia induced in mice by centrally administered beta-amyloid peptides involves cholinergic dysfunction. - Brain Res.

1996, 706(2), 181-193.

149. McDaid D.G, Kim E.M, Reid R.E, Leslie J.C, Cleary J, O'Hare E. Parenteral antioxidant treatment preserves temporal discrimination following intrahippocampal aggregated Abeta(l-42) injections. - Behav Pharmacol. 2005, 16(4), 237-242.

150. McDonald M.P, Overmier J.B. Present imperfect: a critical review of animal models of the mnemonic impairments in Alzheimer's disease. - Neurosci Biobehav Rev. 1998, 22(1), 99-120.

151. McLarnon J.G., Ryu J.K. Relevance of abetal-42 intrahippocampal injection as an animal model of inflamed Alzheimer's disease brain. Curr Alzheimer Res. 2008, 5(5), 475-480.

152. McLaurin J., Kierstead M.E., Brown M.E., Hawkes C.A., Lambermon M.H., Phinney A.L., Darabie A.A., Cousins J.E., French J.E., Lan M.F., Chen F., Wong S.S., Mount H.T., Fraser P.E., Westaway D., St George-Hyslop P. Cyclohexanehexol inhibitors of A0 aggregation prevent and reverse Alzheimer phenotype in a mouse model. - Nat Med. 2006, 12, 801-808.

153. McPhie D.L., Coopersmith R., Hines-Peralta A., Chen Y., Ivins K.J., Manly S.P., Kozlowski M.R., Neve K.A., Neve R.L. DNA synthesis and neuronal apoptosis caused by familial Alzheimer disease mutants of the amyloid precursor protein are mediated by the p21 activated kinase PAK3. - J. Neurosci. 2003, 23, 6914-6927.

154. Miguel-Hidalgo J.J., Cacabelos R. Beta-amyloid(l-40)-induced neurodegeneration in the rat hippocampal neurons of the CA1 sub field. - Acta Neuropathol. 1998, 95(5), 455-65.

155. Milanesio M.E., Alvarez M.G., Rivarola V., Silber J.J., Durantini E.N. Porphyrin-fullerene C60 dyads with high ability to form photoinduced charge-separated state as novel sensitizers for photodynamic therapy. - Photochem Photobiol. 2005, 81(4), 891-897.

156. Miller G. A. Better View of Brain Disorders. - Science. 2006, 313(5792), 1349-1524.

157. Milner B. The memory defect in bilateral hippocampal lesions. - Psychiatr Res Rep Am Psychiatr Assoc. 1959, 11, 43-58.

158. Monje M.L., Chatten-Brown J., Hye S.E., Raley-Susman K.M. Free radicals are involved in the damage to protein synthesis after anoxia/aglycemia and NMDA exposure. - Brain Res. 2000, 857(1-2), 172-182.

159. Moreira P.I., Siedlak S.L., Wang X., Santos M.S., Oliveira C.R., Tabaton M., Nunomura A., Szweda L.I., Aliev G., Smith M.A., Zhu X., Perry G. Autophagocytosis of mitochondria is prominent in Alzheimer disease. - J. Neuropathol Exp Neurol. 2007, 66(6), 525-532.

160. Morris R.G. Episodic-like memory in animals: psychological criteria, neural mechanisms and the value of episodic-like tasks to investigate animal models of neurodegenerative disease. - Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001, 356(1413), 1453-1465.

161. Morris R.G.M. Development of a water-maze procedure for studing spatial learning in the rat. - Neurosci. Meth. 1984, 11, 47-60.

162. Moussa F., Trivin F., Ceolin R., Hadchouel M., Sizaret P.-Y., Greugny V., Fabre C., Rassat A., Szwarc H. Early effects of C-60 administration in Swiss mice: A preliminary account for in vivo C-60 toxicity. - Fullerene Sci. Technol., 1996, 4(1), 21-29.

163. Mucke L., Masliah E., Yu G.Q., Mallory M., Rockenstein E.M., Tatsuno G., Hu K., Kholodenko D., Johnson-Wood K., McConlogue L. High-level neuronal expression of abeta 1-42 in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice: synaptotoxicity without plaque formation. - J. Neurosci. 2000, 20(11), 4050-4058.

164. Nagele R.G., Wegiel J., Venkataraman V., Imaki H., Wang K.C., Wegiel J. Contribution of glial cells to the development of amyloid plaques in Alzheimer's disease. - Neurobiol. Aging. 2004, 25(5), 663-674.

165. Nakamura-Palacios E.M., Caldas C.K., Fiorini A., Chagas K.D., Chagas K.N., Vasquez E.C. Deficits of spatial learning and working memory in spontaneously hypertensive rats. - Behav Brain Res. 1996, 74(1-2), 217-227.

166. Nalivaeva N.N., Fisk L.R., Belyaev N.D., Turner A.J. Amyloid-degrading enzymes as therapeutic targets in Alzheimer's disease. - Curr. Alzheimer Res. 2008, 5,212-224.

167. Nelson M.A., Domann F., Bowden G.T., Hooser S.B., Fernando Q., Carter D.E. Acute and subchronic exposure of topically applied fullerene extracts on the mouse skin. - Toxicol Ind Health. 1993; 9, 623-630.

168. Nie J., Luo Y., Huang X.N., Gong Q.H., Wu Q., Shi J.S. Icariin inhibits beta-amyloid peptide segment 25-35 induced expression of beta-secretase in rat hippocampus. - Eur J Pharmacol. 2010, 626(2-3), 213-218.

169. Nielsen G.D., Roursgaard M., Jensen K.A., Poulsen S.S., Larsen S.T. In vivo biology and toxicology of fullerenes and their derivates. - Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008, 103(3), 197-208.

170. Nitta A., Itoh A., Hasegawa T., Nabeshima T. beta-Amyloid protein-induced Alzheimer's disease animal model. -Neurosci Lett. 1994, 170(1), 63-66.

171. Nixon R.A., Cataldo A.M. Lysosomal system pathways: genes to neurodegeneration in Alzheimer's disease. - J. Alzheimers Dis. 2006, 9(3), 277289.

172. Nunomura A., Perry G., Aliev G., Hirai K., Takeda A., Balraj E.K., Jones P.K., Ghanbari H., Wataya T., Shimohama S., Chiba S., Atwood C.S., Petersen R.B., Smith M.A. Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease. - J. Neuropathol Exp Neurol. 2001, 60(8), 759-767.

173. O'Keefe J., Burgess N. Geometric determinants of the place fields of hippocampal neurons. - Nature. 1996, 381, 425-428.

174. O'Keefe J., Dostrovsky J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. - Brain Res. 1971, 34, 171175.

175. Oberdorster E. Manufactured nanomaterials (fullerenes, C60) induce oxidative stress in the brain of juvenile largemouth bass. - Environ Health Perspect. 2004, 112(10), 1058-1062.

176. Oberdorster E., Zhu S., Blickley T.M., McClellanGreen P., Haasch M.L. Ecotoxicology of carbon-based engineered nanoparticles: effects of fullerene (C60) on aquatic organisms. - Carbon. 2006, 44, 1112-1120.

177. Oddo S., Caccamo A., Shepherd J.D., Murphy M.P., Golde T.E., Kayed R., Metherate R., Mattson M.P., Akbari Y., LaFerla F.M. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Ap and synaptic dysfunction. - Neuron. 2003, 39, 409-421.

178. Olton D.S., Walker J.A., Gage F.H. Hippocampal connections and spatial discrimination. - Brain Res. 1978, 139,295-308.

179. Paxinos G., Watson C. The Rat in Stereotaxic Coordinates. Sydney: Academic Press, 1982. 321 p.

180. Petersen R.B., Nunomura A., Lee H.G., Casadesus G., Perry G., Smith M.A., Zhu X. Signal transduction cascades associated with oxidative stress in Alzheimer's disease. - J Alzheimers Dis. 2007, 11(2), 143-152.

181. Petersen R.C., Jack C.R., Xu Y.C., Waring P.C., O'Brien P.C., Smith G.E., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Boeve B.F., Kokmen E. Memory and MRI-based hippocampal volumes in aging and AD. - Neurology. 2000. 54, 581-587.

182. Philipson O., Lord A., Gumucio A., O'Callaghan P., Lannfelt L., Nilsson L.N. Animal models of amyloid-beta-related pathologies in Alzheimer's disease. -FEBS J. 2010, 277(6), 1389-1409.

183. Pike C.J., Walencewicz-Wasserman A.J., Kosmoski J., Cribbs D.H., Glabe C.G., Cotman C.W. Structure-activity analyses of beta-amyloid peptides: contributions of the beta 25-35 region to aggregation and neurotoxicity. - J Neurochem. 1995, 64(1), 253-265.

184. Pike K.E., Savage G., Villemagne V.L., Ng S., Moss S.A., Maruff P., Mathis C.A., Klunk W.E., Masters C.L., Rowe C.C. Beta-amyloid imaging and memory in non-demented individuals: evidence for preclinical Alzheimer's disease. -Brain. 2007, 130(Pt 11), 2837-2844.

185. Piotrovsky L.B., Kiselev O.I. Fullerenes and viruses. - Fullerenes, Nanotubes, Carbon Nanostruct. 2004, 12, 397-403.

186. Podolski I.Ya, Kondratjeva E.V., Gurin S.S, Dumpis M.A., Piotrovsky L.B., Fullerene Ceo complexed with poly(N-vinyl-pyrrolidone) (C60/PVP) prevents the disterbance of long-term memory consolidation induced by cycloheximide. -Fullerenes, nanotubes, carbon nanostructures. 2004, 12, 443-446.

187. Podolski I.Ya., Kondratjeva E.V., Scheglov I.V., Dumpis M.A., Piotrovsky L.B.. Fullerene C60 Complexed with Poly(N-vinyl-pyrrolidone) Prevents the Disturbance of Long-Term Memory Consolidation. - Phys St Sol. 2002, 44, 552553.

188. Podolski I.Ya., Podlubnaya Z.A., Godukhin O.V. Fullerenes C60, antiamyloid action, the brain, and cognitive processes. - Biophysics. 2010, 55(1), 71-76.

189. Podolski I.Ya., Podlubnaya Z.A., Kosenko E.A., Mugantseva E.A., Makarova E.G., Marsagishvili L.G., Shpagina M., Kaminsky Yu.G., Andrievsky G.V., Klochkov V.K.,. Derevyanchenko L.I. Effects of Hydrated Forms of C60

Fullerene on Amyloid Beta-Peptide Fibrillization in vitro and Performance of the Cognitive Task. - J. Nanosci Nanotechnol. 2007, 7(4-5), 1479-1485.

190. Poling A, Morgan-Paisley K, Panos J.J, Kim E.M, O'Hare E, Cleary J.P, Lesne S, Ashe K.H, Porritt M, Baker L.E. Oligomers of the amyloid-beta protein disrupt working memory: confirmation with two behavioral procedures. - Behav Brain Res. 2008, 193(2), 230-234.

191. Prediger R.D, Franco J.L, Pandolfo P, Medeiros R, Duarte F.S, Di Giunta G, Figueiredo C.P, Farina M, Calixto J.B, Takahashi R.N, Dafre A.L. Differential susceptibility following beta-amyloid peptide-(l-40) administration in C57BL/6 and Swiss albino mice: Evidence for a dissociation between cognitive deficits and the glutathione system response. - Behav Brain Res. 2007, 177(2), 205-213.

192. Quick K. L, Ali S. S, Arch R, Xiong C, Wozniak D, Dugan L. L. A carboxyfullerene, S. O. D. mimetic improves cognition and extends the lifespan of mice. - Neurobiol Aging. 2008, (29), 117-128.

193. Racke M.M, Boone L.I, Hepburn D.L, Parsadainian M, Bryan M.T, Ness D.K, Piroozi K.S, Jordan W.H, Brown D.D., Hoffman W.P, Holtzman D.M., Bales K.R, Gitter B.D, May P.C., Paul S.M, DeMattos R.B. Exacerbation of cerebral amyloid angiopathy-associated microhemorrhage in amyloid precursor protein transgenic mice by immunotherapy is dependent on antibody recognition of deposited forms of amyloid ß. - J. Neurosci. 2005, 25, 629-636.

194. Rekart J.L, Quinn B, Mesulam M.M, Routtenberg A. Subfield-specific increase in brain growth protein in postmortem hippocampus of Alzheimer's patients. - Neuroscience. 2004,126, 579-584.

195. Rhein V, Song X, Wiesner A, Ittner L.M, Baysang G, Meier F, Ozmen L, Bluethmann H, Dröse S, Brandt U, Savaskan E, Czech C, Götz J, Eckert A. Amyloid-beta and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice. - Proc Natl Acad Sei USA. 2009, 106(47), 20057-20062.

196. Richards J.G, Higgins G.A, Ouagazzal A.M., Ozmen L, Kew J.N, Bohrmann B, Malherbe P, Brockhaus M, Loetscher H, Czech C, Huber G, Bluethmann H, Jacobsen H, Kemp J.A. PS2APP transgenic mice, coexpressing

hPS2mut and hAPPswe, show age-related cognitive deficits associated with discrete brain amyloid deposition and inflammation. - J Neurosci. 2003, 23, 89899003.

197. Richardson R.L., Kim E.M., Shephard R.A., Gardiner T., Cleary J., O'Hare E. Behavioural and histopathological analyses of ibuprofen treatment on the effect of aggregated Abeta(l-42) injections in the rat. - Brain Res. 2002, 954(1), 1-10.

198. Rockenstein E., McConlogue L., Tan H., Power M., Masliah E., Mucke L. Levels and alternative splicing of amyloid beta protein precursor (APP) transcripts in brains of APP transgenic mice and humans with Alzheimer's disease. - J Biol Chem. 1995, 270(47), 28257-28267.

199. Sadowski M., Pankiewicz J., Scholtzova H., Li Y.S., Quartermain D., Duff K., Wisniewski T. Links between the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia. - Neurochem Res. 2004, 29, 1257-1266.

200. Saito T., Iwata N., Tsubuki S., Takaki Y., Takano J., Huang S.M., Suemoto T., Higuchi M., Saido T.C. Somatostatin regulates brain amyloid beta peptide Abeta42 through modulation of proteolytic degradation. - Nat Med. 2005, 11(4), 434-439.

201. Sajdel-Sulkowska E.M., Marotta C.A. Alzheimer's disease brain: alterations in RNA levels and in a ribonuclease-inhibitor complex. - Science. 1984, 225, 947949.

202. Sankaranarayanan S., Price E.A., Wu G., Crouthamel M.C., Shi X.P., Tugusheva K., Tyler K.X., Kahana J., Ellis J., Jin L., Steele T., Stachel S., Coburn

C., Simon A.J. In vivo (3-secretase 1 inhibition leads to brain A[3 lowering and increased a-secretase processing of amyloid precursor protein without effect on neuregulin-1. - J. Pharmacol Exp Ther. 2008, 324, 957-969.

203. Sass K.J., Sass A., Westerveld M., Lencz T., Novelly R.A., Kim J.H., Spencer

D.D. Specificity in the correlation of verbal memory and hippocampal neuron loss: dissociation of memory, language, and verbal intellectual ability. - J Clin Exp Neuropsychol. 1992, 14, 662-672.

204. Sayes C.M., Fortner J.D., Guo W., Lyon D.B., Wilson L.J., Hughes J.P., West J.L., Colvin V.L. The differential cytotoxicity of water-soluble fullerenes. - Nano Lett. 2004, 4, 1881-1887.

205. Sayes C.M., Marchione A.A., Reed K.L., Warheit D.B. Comparative pulmonary toxicity assessments of C60 water suspensions in rats: few differences in fullerene toxicity in vivo in contrast to in vitro profiles. - Nano Lett. 2007, 7(8), 2399-2406.

206. Schenk D., Barbour R., Dunn W., Gordon G., Grajeda H., Guido T., Hu K., Huang J., Johnson-Wood K., Khan K., Kholodenko D., Lee M., Liao Z., Lieberburg I., Motter R., Mutter L., Soriano F., Shopp G., Vasquez N., Vandevert C., Walker S., Wogulis M., Yednock T., Games D., Seubert P. Immunization with amyloid-P attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. -Nature. 1999, 400, 173-177.

207. Scherzer-Attali R., R. Pellarin, M. Convertino, A. Frydman-Marom, N. Egoz-Matia, S. Peled, M. Levy-Sakin, D. E. Shalev, A. Caflisch, E. Gazit, and D. Segal. Complete Phenotypic Recovery of an Alzheimer's Disease Model by a Quinone-Tryptophan Hybrid Aggregation Inhibitor. - PLoS. One. 2010, 5, el 1101.

208. Schinazi R.F., Sijbesma R., Srdanov G., Hill C.L., Wudl F.. Synthesis and virucidal activity of a water-soluble, configurationally stable, derivatized C60 fullerene. - Antimicrob Agents Chemother. 1993, 37(8), 1707-1710.

209. Schupf N., Tang M.X., Fukuyama H., Manly J., Andrews H., Mehta P., Ravetch J., Mayeux R.. Peripheral Abeta subspecies as risk biomarkers of Alzheimer's disease. - Proc Natl Acad Sci USA. 2008, 105(37), 14052-14057.

210. Scrivens W.A., Tour J.M., Creek K.E., Pirisi L. Synthesis of 14C labeled C60, its suspension in water, and its uptake by human keratinocytes. - J Am Chem Soc. 1994, 116, 4517-45178.

211. Selkoe D.J. Alzheimer's Disease: Genes, Proteins, and Therapy. - Physiol Rev. 2001, 81(2), 741-766.

212. Selkoe D.J. Alzheimer's disease is a synaptic failure. - Science. 2002, 298(5594), 789-791.

213. Selkoe D.J. Folding proteins in fatal ways. - Nature. 2003, 426(6968), 900904.

214. Selkoe D.J. Soluble oligomers of the amyloid beta-protein impair synaptic plasticity and behavior. - Behav Brain Res. 2008, 192(1), 106-13.

215. Selkoe D.J. The molecular pathology of Alzheimer's disease. — Neuron. 1991, 6, 487-498.

216. Selkoe D.J., Schenk D. Alzheimer's disease: molecular understanding predicts amyloid-based therapeutics. — Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003, 43, 545-584.

217. Selkoe D.J., Wolfe M.S. Presenilin: running with scissors in the membrane. -Cell. 2007, 131(2), 215-521.

218. Serpell L.C. Alzheimer's amyloid fibrils: structure and assembly. - Biochim Biophys Acta. 2000, 1502(1), 16-30.

219. Shan X., Chang Y., Lin C.L., Messenger RNA oxidation is an early event preceding cell death and causes reduced protein expression. - FASEB J. 2007, 21, 2753-2764.

220. Shankar G.M., Bloodgood B.L., Townsend M., Walsh D.M., Selkoe D.J., Sabatini B.L. Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type glutamate receptor-dependent signaling pathway. - J Neurosci. 2007, 27(11), 2866-2875.

221. Shinohara N., Nakazato T., Tamura M., Endoh S., Fukui H., Morimoto Y., Myojo T., Shimada M., Yamamoto K., Tao H., Yoshida Y., Nakanishi J. Clearance kinetics of fullerene C60 nanoparticles from rat lungs after intratracheal C60 instillation and inhalation C60 exposure. - Toxicol Sci. 2010, 118(2), 564573.

222. Simón A.M., Frechilla D., del Río J. Perspectives on the amyloid cascade hypothesis of Alzheimer's disease. - Rev Neurol. 2010, 50(11), 667-675. (Article in Spanish)

223. Small S.A., Duff K. Linking Abeta and tau in late-onset Alzheimer's disease: a dual pathway hypothesis. - Neuron. 2008, 60, 534-542.

224. Small S.A., Gandy S. Sorting through the cell biology of Alzheimer's disease: intracellular pathways to pathogenesis. - Neuron. 2006, 52(1), 15-31.

225. Small times magazine. 20 July2007.

226. Squire L.R., Zola-Morgan S. The medial temporal lobe memory system. -Science. 1991,253, 1380-1386.

227. Steele R.J., Morris R. G. M. Delay-dependent impairment of a matching-to-place task with chronic and intrahippocampal infusion of the NMDA-antagonist D-AP5. - Hippocampus. 1999, 9 (2), 118-136.

228. Stepanichev M.Y., Onufriev M.V., Mitrokhina O.S., Moiseeva Y.V., Lazareva N.A., Victorov I.V., Gulyaeva N.V. - Neurochimiya. 2000, 17, 278-293.

229. Stepanichev M.Y., Zdobnova I.M., Yakovlev A.A., Onufriev M.V., Lazareva N.A., Zarubenko I.I., Gulyaeva N.V. Effects of tumor necrosis factor-alpha central administration on hippocampal damage in rat induced by amyloid beta-peptide (25-35). - J Neurosci Res. 2003, 71(1), 110-120.

230. Stepanichev M.Y., Zdobnova I.M., Zarubenko I.I., Moiseeva Y.V., Lazareva N.A., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. Amyloid-beta(25-35)-induced memory impairments correlate with cell loss in rat hippocampus. - Physiol Behav. 2004, 80(5), 647-655.

231. Stephan A., Laroche S., Davis S. Generation of aggregated beta-amyloid in the rat hippocampus impairs synaptic transmission and plasticity and causes memory deficits. - J Neurosci. 2001, 21(15), 5703-5714.

232. Streit W.J. Microglia and Alzheimer's disease pathogenesis. - J Neurosci Res. 2004, 77(1), 1-8.

233. Su B., Wang X., Nunomura A., Moreira P.I., Lee H.G., Perry G., Smith M.A., Zhu X. Oxidative stress signaling in Alzheimer's disease. - Curr Alzheimer Res. 2008, 5(6), 525-532.

234. Sun M.K., Alkon D.L. Impairment of hippocampal CA1 heterosynaptic transformation and spatial memory by beta-amyloid(25-35). - J Neurophysiol. 2002, 87(5), 2441-2449.

235. Suo Z., Su G., Placzek A., Kundtz A., Humphrey J., Crawford F., Mullan M. A beta vasoactivity in vivo. - Ann N Y Acad Sci. 2000, 903, 156-163.

236. Suzuki A. Amyloid beta-protein induces necrotic cell death mediated by ICE cascade in PC 12 cells. - Exp Cell Res. 1997, 234(2), 507-511.

237. Takeda S., Sato N., Ogihara T., Morishita R. The renin-angiotensin system, hypertension and cognitive dysfunction in Alzheimer's disease: new therapeutic potential. - Front Biosci. 2008, 13, 2253-2265.

238. Tamagno E., Guglielmotto M., Aragno M., Borghi R., Autelli R., Giliberto L., Muraca G., Danni O., Zhu X., Smith M.A., Perry G., Jo D.G., Mattson M.P., Tabaton M. Oxidative stress activates a positive feedback between the gamma-and beta-secretase cleavages of the beta-amyloid precursor protein. - J Neurochem. 2008, 104(3), 683-695.

239. Tamagno E., Parola M., Bardini P., Piccini A., Borghi R., Guglielmotto M., Santoro G., Davit A., Danni O., Smith M.A., Perry G., Tabaton M. Beta-site APP cleaving enzyme up-regulation induced by 4-hydroxynonenal is mediated by stress-activated protein kinases pathways. - J Neurochem. 2005, 92(3), 628-636.

240. Thai D.R., Griffin W.S., de Vos R.A., Ghebremedhin E. Cerebral amyloid angiopathy and its relationship to Alzheimer's disease. - Acta Neuropathol. 2008, 115 (6), 599-609.

241. The Alzheimer Research Forum http: // www. alzforum.org/res/com/mut/default. asp

242. Thomann P.A., Dos Santos V., Toro P., Schonknecht P., Essig M., Schroder J. Reduced olfactory bulb and tract volume in early Alzheimer's disease-a MRI study. -Neurobiol Aging. 2009, 30(5), 838-841.

243. Tikhomirov A.A., Nedzvetskii V.S., Lipka M.V., Andrievskii G.V., and Klochkov V.K. Chronic Alcoholization-Induced Damage to Astroglia and Intensification of Lipid Peroxidation in the Rat Brain: Protector Effect of Hydrated Form ofFullerene C60. - Neurophysiology, 2007, 39(2), 119-125.

244. Tong Y., Zhou W., Fung V., Christensen M.A., Qing H., Sun X., Song W.E. Oxidative stress potentiates BACE1 gene expression and Abeta generation. - J Neural Transm. 2005, 112(3), 455-469.

245. Tsai M.C., Chen Y.H., Chiang L.Y. Polyhydroxylated C60, fullerenol, a novel free radical trapper. Prevented hydrogen peroxide-and cumene hydroperoxide-elicited changes in rat hippocampus in vitro. - J Pharm Pharmacol. 1997, 49, 438445.

246. U.S. Department of Health and Human Services, http://www.nia.nih.gov/

247. Ueng T.H., Kang J.J., Wang H.W., Cheng Y.W., Chiang L.Y. Suppression of microsomal cytochrome P450-dependent monooxygenases and mitochondrial

oxidative phosphorylation by fullerenol, a polyhydroxylated fullerene C60. -Toxicol Lett. 1997, 93(1), 29-37.

248. Ungurenasu C., Airinei A. Highly stable C(60)/poly(vinylpyrrolidone) chargetransfer complexes afford new predictions for biological applications of underivatized fullerenes. - J Med Chem. 2000, 43(16), 3186-3188.

249. Verdier Y., Zarândi M., Penke B. Amyloid beta-peptide interactions with neuronal and glial cell plasma membrane: binding sites and implications for Alzheimer's disease. - J Pept Sci. 2004, 10(5), 229-248.

250. Waldemar G., Dubois B., Emre M., Georges J., McKeith I.G., Rossor M., Scheltens P., Tariska P., Winblad B. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. - Eur. J. Neurol. 2007, 14 (1), el-26.

251. Walsh D.M., Selkoe D.J. A|3 oligomers — a decade of discovery. - J Neurochem. 2007, 101, 1172-1184.

252. Walsh D.M., Townsend M., Podlisny M.B., Shankar G.M., Fadeeva J.V., El Agnaf O., Hartley D.M., Selkoe D.J. Certain inhibitors of synthetic amyloid beta-peptide (Abeta) fibrillogenesis block oligomerization of natural Abeta and thereby rescue long-term potentiation. - J Neurosci. 2005, 25(10), 2455-2462.

253. Wang J., Dickson D.W., Trojanowski J.Q., Lee V.M. The levels of soluble versus insoluble brain Abeta distinguish Alzheimer's disease from normal and pathologic aging. - Exp Neurol. 1999, 158(2), 328-337.

254. Wang L., Miller J.P., Gado M.H., McKeel D.W., Rothermich M., Miller M.I., Morris J.C., Csernansky J.G. Abnormalities of hippocampal surface structure in very mild dementia of the Alzheimer's type. - Neuroimage. 2006, 30, 52-60.

255. Wang L., Swank J.S., Glick I.E., Gado M.H., Miller M.I., Morris J.C., Csernansky J.G. Changes in hippocampal volume and shape across time distinguish dementia of the Alzheimer's type from healthy aging. - Neuroimage. 2003, 20, 667-682.

256. Waring S.C., Rosenberg R.N. Genome-wide association studies in Alzheimer disease. - Arch. Neurol. 2008, 65 (3), 329-334.

257. Weniger G, Ruhleder M, Lange C, Wolf S, Irle E. Egocentric and allocentric memory as assessed by virtual reality in individuals with amnestic mild cognitive impairment. - Neuropsychologia. 2011, 49(3), 518-527.

258. West M.J, Kawas C.H, Stewart W.F, Rudow G.L, Troncoso J.C. Hippocampal neurons in pre-clinical Alzheimer's disease. — Neurobiol Aging. 2004,25, 1205-1212.

259. Whishaw I. Q, Jarrard L. E. Evidence for extrahippocampal involvement in place learning and hippocampal involvement in path integration. - Hippocampus. 1996, 6,513-524.

260. Wiltfang J, Esselmann H, Bibl M, Smirnov A, Otto M, Paul S, Schmidt B, Klafki H.W, Maler M, Dyrks T, Bienert M, Beyermann M, Ruther E, Kornhuber J. Highly conserved and disease-specific patterns of carboxyterminally truncated Abeta peptides 1-37/38/39 in addition to 1-40/42 in Alzheimer's disease and in patients with chronic neuroinflammation. - J. Neurochem. 2002, 81, 481— 496.

261. Winblad B, Wimo A. Pharmacoeconomics in Alzheimer's disease. -Neurodegenerative Dis. 2007, 4, 5.

262. Winslow B.T, Onysko M.K, Stob C.M, Hazlewood K.A. Treatment of Alzheimer disease. - Am Fam Physician. 2011, 83(12), 1403-1412.

263. Wischik C, Bentham P, Wischik D, Seng K. Tau aggregation inhibitor (TAI) therapy with remberTM arrests disease progression in mild and moderate Alzheimer's disease over 50 weeks. - Alzheimers Dement. 2008, 4 (4), T167.

264. Wong G.T, Manfra D, Poulet F.M, Zhang Q, Josien H, Bara T, Engstrom L, Pinzon-Ortiz M, Fine J.S, Lee H.J, Zhang L, Higgins G.A, Parker E.M. Chronic treatment with the y-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits |3-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. - J Biol Chem. 2004, 279, 12876-12882.

265. Wood E.R, Dudchenko P.A. Aging, spatial behavior and the cognitive map. -NatNeurosci. 2003, 6, 546-548.

266. Xiao L, Aoshima H, Saitoh Y, Miwa N. Highly hydroxylated fullerene localizes at the cytoskeleton and inhibits oxidative stress in adipocytes and a

subcutaneous adipose-tissue equivalent. - Free Radic Biol Med. 2011, 51(7), 1376-1389.

267. Yamada T., Sasaki H., Furuya H., Miyata T., Goto I., Sakaki Y. Complementary DNA for the mouse homolog of the human amyloid beta protein precursor. - Biochem Biophys Res Commun. 1987, 149, 665-671.

268. Yamago S., Tokuyama H., Nakamura E., Kikuchi K., Kananishi S., Sueki K., Nakahara H., Enomoto S., Ambe F. In vivo biological behavior of a water-miscible fullerene: 14C labeling, absorption, distribution, excretion and acute toxicity. - Chem Biol. 1995,2(6), 385-389.

269. Yankner B.A., Dawes L.R., Fisher S., Villa-Komaroff L., Oster-Granite M.L., Neve R.L. Neurotoxicity of a fragment of the amyloid precursor associated with Alzheimer's disease. - Science. 1989, 245, 417-420.

270. Yuede C.M., Dong H., Csernansky J.G. Anti-dementia drugs and hippocampal-dependent memory in rodents. - Behav Pharmacol. 2007, 18(5-6), 347-363.

271. Zakharenko L.P., Zakharov I.K., Lunegov S.N., Nikiforov A.A. Demonstration of the absence of genotoxicity of fullerene C60 using the somatic mosaic method. - Dokl Akad Nauk. 1994, 335(2), 261-262.

272. Zhao M., Su J., Head E., Cotman C.W. Accumulation of caspase cleaved amyloid precursor protein represents an early neurodegenerative event in aging and in Alzheimer's disease. - Neurobiol Dis. 2003, 14, 391-403.

273. Zheng H., Koo E.H. The amyloid precursor protein: beyond amyloid. - Mol Neurodegener. 2006, 1(1), 5.

274. Ziolko S.K., Weissfeld L.A., Klunk W.E., Mathis C.A., Hoge J.A., Lopresti B.J., Dekosky S.T., Price J.C. Evaluation of voxel-based methods for the statistical analysis of PIB PET amyloid imaging studies in Alzheimer's disease. -Neuroimage. 2006, 33(1), 94-102.Zlokovic B.V. Neurovascular mechanisms of Alzheimer's neurodegeneration. - Trends Neurosci. 2005, 28, 202-208.

275. Zou K., Gong J.S., Yanagisawa K., Michikawa M. A novel function of monomeric amyloid beta-protein serving as an antioxidant molecule against metal-induced oxidative damage. - J Neurosci. 2002, 22 (12), 4833-4841.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА РАБОТЫ

Работа выполнена при поддержке гранта Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» 2010, 2011; гранта Министерства образования и науки РФ 20092010 (грант № 2.1.1./3876); Государственного контракта № П1052.

БЛАГОДАРНОСТИ

Глубоко признательна моему научному руководителю ведущему научному

сотруднику лаборатории «Системной организации нейронов им. О.С. Виноградовой» ИТЭБ РАН к.м.н. Игорю Яковлевичу Подольскому за неоценимую помощь в проведении работы, подготовке статей и диссертации к печати, за всестороннюю постоянную поддержку и ценные рекомендации.

Выражаю глубокую признательность моему научному консультанту ведущему научному сотруднику лаборатории «Микроспектрального анализа клеток и клеточных систем» ИБК РАН д.б.н. Рите Яковлевне Гордон за неоценимую помощь в проведении эеспериментальной работы, подготовке статей и диссертации, за постоянную поддержку и ценные рекомендации.

Глубоко благодарна заведующей лаборатории «Структуры и функций мышечных белков» ИТЭБ РАН д.б.н. профессору Зое Александровне Подлубной и ее сотрудникам за плодотворное сотрудничество.

Выражаю благодарность заведующей нашей лабораторией «Системной организации нейронов им. О.С. Виноградовой» ИТЭБ РАН д.б.н. Валентине Федоровне Кичигиной за поддержку, отзывчивость и теплое отношение.

Выражаю благдарность заведующему лабораторией «Биологических испытаний» ФИБХ РАН д.б.н., проф. Мурашеву Аркадию Николаевичу за предоставление животных для экспериментов.

Выражаю благодарность ведущему научному сотруднику лаборатории «Механизмов организации биоструктур» ИТЭБ РАН, к.ф.-м.н. Александру Александровичу Дееву за разработку программного обеспечения.

Наконец, хочу выразить признательность всем коллегам из лаборатории системной организации нейронов им. О.С. Виноградовой и моим друзьям, на которых всегда можно было положиться.