Изучение фармакологической активности экстракта жирного масла семян чернушки дамасской в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ефремова Марина Павловна

• Ефремова Марина Павловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ефремова Марина Павловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Перспективы использования средств природного происхождения в медицине

1.2 Чернушка дамасская (Nigella damascena L.). Фармакогностическая характеристика. Химический состав жирного масла, полученного из семян Nigella

damascena Ь. и возможные аспекты его использования в медицине

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Модели оценки безопасности применения исследуемой субстанции

2.2 Методики изучения адаптогенной и актопротекторной активности

2.3 Методики изучения фармакологической активности при гиперлипидемии

2.4 Методики определения биохимических показателей

2.5 Лабораторные животные и биоматериалы

2.6 Оборудование, инструменты и реактивы

2.7 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Определение местно-раздражающего действия ЭЖМЧД на куриных эмбрионах

3.2 Определение местно-раздражающего действия ЭЖМЧД методом Дрэйза

3.3 Определение острой токсичности и оценка зависимости «доза-эффект» ЭЖМЧД

3.3.1 Определение острой токсичности исследуемого ЭЖМЧД

3.3.2 Оценка дозозависимого действия ЭЖМЧД в тесте «вынужденное плавание»

3.3.3 Оценка зависимости «доза-эффект» гипохолестеринемической активности ЭЖМЧД

3.4 Изучение антистрессорной, актопротекторной и адаптогенной активности ЭЖМЧД

3.4.1 Влияние ЭЖМЧД на переносимость острого стрессового расстройства

3.4.2 Изучение влияния ЭЖМЧД на гормонально-медиаторный фон у интактных крыс

3.4.3 Влияние ЭЖМЧД на изменение обмена гормонов и медиаторов в постстрессорном периоде

3.4.4 Оценка адаптогенного потенциала ЭЖМЧД в эффективной терапевтической

дозе

3.5 Гиполипидемическая активность ЭЖМЧД, при моделированной хронической сердечной недостаточности и его влияние на липидный спектр при липидопатологии

3.5.1 Гиполипидемическая активность ЭЖМЧД, при моделированной хронической сердечной недостаточности

3.5.2 Гиполипидемическая активность ЭЖМЧД на фоне острой и субхронической

липидопатологии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение фармакологической активности экстракта жирного масла семян чернушки дамасской в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В ритме современной урбанизированной жизни анатомо-физиологические системы человека претерпевают некоторые изменения. По мере карьерного роста, изменения социального положения человека и образа жизни, ухудшаются самочувствие и состояние здоровья. Человек с трудом приспосабливается к различным переменам, связанным с изменениями часовых поясов, климата. Особенно часто, с такими экзогенными нагрузками сталкиваются спортсмены [23]. Но не следует забывать и о пожилых людях. Лица пожилого возраста подвержены целому ряду функциональных и морфологических изменений в организме, что, естественно, сказывается на течении биохимических процессов [35]. Для того чтобы помочь деловому человеку, спортсмену, стареющему организму справиться с неблагоприятными факторами, необходимо адекватно подобрать биологически активные препараты эффективно работающие, при этом не вносящие дисбаланс в организм, коими являются адаптогены.

Степень разработанности проблемы. В народной медицине Ближнего Востока, Африки и Азии широко применялся экстракт жирного масла семян лекарственного растения Чернушка дамасская (Nigella damascena L.). Исходя из литературных данных он довольно эффективен при головной и зубной болях, лечении различных дерматологических заболеваний, восстановлении кишечной микрофлоры, а также обладает иммуномодулирующим и антигистаминным действием. Сами семена используются как в медицинской практике и лечебной косметологии, так и в пищевой промышленности [28, 124].

В середине двадцатого века на базе Харьковского научно-исследовательского химико-фармацевтического института из семян чернушки был выделен липолитический фермент, без которого в кишечнике не происходит расщепления жиров на глицерин и жирные кислоты. На основе этого фермента был разработан препарат «Нигедаза» [16].

По различным литературным данным химический состав экстракта жирного масла из семян чернушки дамасской очень разнообразен и богат: жирное масло (31-42%); эфирное масла, главным компонентом которого являются ниггелон и тимохинон (0,37-0,5%); алкалоиды (дамасцин и дамасцинин 0,1-0,3% соответственно); полифенолы; токоферолы; кумарины; фитостероиды, тритерпеновые сапонины; сесквитерпены; тимохинон; макро- (калий, кальций, магний, железо) и микроэлементы (марганец, магний, цинк, медь, молибден, стронций, селен, хром свинец, бор, йод) [17, 50, 132].

Литературные данные, богатый химический, макро- и микроэлементный состав подтолкнули нас к экспериментальному фармакологическому изучению адаптогенной и липидопротекторной активности экстракта жирного масла из семян чернушки дамасской (ЭЖМЧД).

Цель исследования: провести изучение фармакологической активности, токсикологической безопасности и раздражающего действия изучаемого экстракта жирного масла из семян чернушки дамасской на лабораторных животных.

Задачи исследования:

1. Изучить токсичность и дозозависимое действие ЭЖМЧД при физических перегрузках гипохолестеринемии.

2. Провести оценку влияния ЭЖМЧД на развитие постстрессорных изменений у крыс.

3. Исследовать влияние ЭЖМЧД на гормональный и медиаторный фон у интактных крыс.

4. Определить влияние ЭЖМЧД на гормональный и медиаторный фон у стрессированных крыс.

5. Провести исследование адаптогенной и антигипоксической активности исследуемого экстракта на моделях принудительного плавания, нормобарической и нормокапнической гипоксии, в тесте «вращающийся стержень».

6. Изучить влияние исследуемого экстракта на обмен липидов при экспериментальной ХСН и различных патогенетических вариантах гиперхолестеринемии.

Научная новизна.

1. Впервые была определена безопасность применения ЭЖМЧД (острая токсичность, нейротоксичность) и экспериментально найдена эффективная доза данного экстракта;

2. Впервые изучены актопротекторная и адаптогенная активность ЭЖМЧД;

3. Впервые определено влияние ЭЖМЧД на гормонально-медиаторный обмен на фоне моделирования острого стресса;

4. Впервые изучено влияние ЭЖМЧД на липидный обмен, при моделировании хронической сердечной недостаточности;

5. Впервые доказано изменение показателей сывороточныхлипидов и липидов печени при введении исследуемого экстракта в условиях различных липидопатологий; изучено ЭЖМЧД на каталитические свойства липопротеидлипазы (ЬРЬ) сыворотки крови экспериментальных животных.

Теоретическая и практическая значимость работы. Научная значимость работы заключается в том, что в исследовании впервые доказаны стрессопротекторные, актопротекторные и адаптогенные свойства ЭЖМЧД. Экспериментально доказано влияние ЭЖМЧД на изменения липидного спектра сыворотки крови и печени при хронической сердечной недостаточности, твиновой и витаминной экспериментальных липидопатиях, показана активность липопротеидлипазы (LPL) в сыворотке крови.

Методология и методы исследования. Результаты, полученные в рамках настоящего исследования, сформированы в научно-обоснованную и оптимально организованную последовательность действий, включающую в себя следующие блоки: информационно-исследовательские методы, методы экспериментальной фармакологии и методы статистического анализа. В ходе работы над диссертацией применялись различные методы исследований позволившие

составить полноценную картину фармакологической активности изучаемого вещества, сделать обоснованные выводы и рекомендации.

Положения, выносимые на защиту:

1. ЭЖМЧД по классификации К.К. Сидорова относится к 5 классу токсичности соединений, т.е. практически не токсичным веществам при эффективной дозе 2,3 мл/кг.

2. ЭЖМЧД не влияет на гормонально-медиаторный обмен у интактных животных и обладает стрессопротективной активностью, восстанавливая гормонально-медиаторный обмен в условиях острого стресса.

3. ЭЖМЧД обладает адаптогенными и антигипоксическими свойствами.

4. ЭЖМЧД восстанавливает липидно-холестериновый обмен плазмы крови крыс, в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

5. ЭЖМЧД улучшает липидно-холестериновый обмен в условиях острой твиновой патологии и субхронической Д2- витаминной гиперлипидемии.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных данных обусловлена достаточным количеством животных в экспериментальных группах, включением в исследование групп сравнения, оптимальной длительностью наблюдений, достаточной для экстраполяции полученных данных, а также выбором адекватных методов исследований и использованием современных методов медицинской статистики.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в составлении плана и дизайна исследования, проведении анализа отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, выполнении всего комплекса научных экспериментальных исследований, включенных в диссертационную работу. Автором проведены рандомизация экспериментальных животных, введение фармакологических веществ с целью моделирования и коррекции патологии, с последующей статистической обработкой и анализом полученных результатов, а также выполнение биохимических исследований при методической помощи научных руководителей. Вклад автора в работу является основным и

включает непосредственное участие на всех стадиях исследования: от постановки задач, выбора методологии исследования, проведения комплексных экспериментальных исследований до их систематизации и обсуждения результатов в научных публикациях, докладах.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ, 1 работа в научном издании, индексируемом в базе данных Scopus, получен 1 патент на изобретение РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа содержит 26 таблиц, 20 рисунков и изложена на 135 страницах машинописного текста. Работа включает в себя «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение результатов», «Заключение», «Выводы», «Перечень сокращений и условных обозначений», «Список литературы». Библиографический список включает 222 источника, в том числе 178 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Перспективы использования средств природного происхождения в

медицине

Негативные факторы окружающей среды действуют на человека постоянно, как в его профессиональной, так и повседневной деятельности. Список данных факторов обширен: практически любое экзогенное воздействие (шум, вибрации, различные патогенны, ионизирующая радиация, стрессоры) на организм человека способно вызвать определенные, чаще всего негативные сдвиги гомеостаза [91]. В современном высокоурбанизированном обществе человек постоянно подвержен влиянию данных факторов, вызывающих развитие новых заболеваний, переход уже имеющихся патологий в фазу обострения, ухудшая в итоге качество жизни населения. Не подлежит сомнению, что для обеспечения должного жизненного уровня современный человек должен прибегать к различного рода «корректирующим» мероприятиям, направленным на ограничение действия повреждающего фактора, прогрессирования острого патологического процесса и его перевод в фазу реконвалесценции, либо способствовать ретрансляции хронического заболевания в фазу ремиссии [65]. Основным и самым эффективным в перечне таких мероприятий признается фармакотерапевтическое вмешательство [207]. Рациональное применение лекарственных средств, с заданной фармакологической активностью способно не только устранить действие экзогенного «стрессора», но, что немало важно улучшить качество и увеличить общую продолжительность жизни населения, что несомненно, является приоритетным направлением социальной политики большинства развитых и развивающихся стран. Требованиями, предъявляемыми к применяемым лекарственным средствам, являются: высокая терапевтическая эффективность, оптимальный профиль безопасности использования, экономическая доступность [110].

На сегодняшний день большинство из зарегистрированных лекарственных препаратов относятся к веществам, полученным на основе химического синтеза, которые, несомненно, обладают высокой терапевтической эффективностью. Однако в сложившихся реалиях современной медицины и фармации наиболее остро встает вопрос о безопасности их использования [205]. Согласно последним литературным данным неблагоприятные побочные реакции, развивающиеся при применении лекарственных средств, занимают четвертое место в структуре общей смертности развитых стран [60] Во многих странах более 10% случаев госпитализации опосредованы применением лекарственных препаратов [85], а лечение осложнений фармакотерапии ложится тяжким бременем на бюджет системы здравоохранения, занимая зачастую до 20% выделяемых финансовых ресурсов [61]. Нельзя не отметить, что основная доля числа случаев регистрации нежелательных лекарственных реакция приходится на средства синтетического происхождения. Фармакотерапевтические группы, наиболее часто вызывающие побочные реакции отражены на рисунке 1 [100].

Диуретики Антикоагулянты Гормональные контрацептивы Противовирусные средства Противогрибковые средства Глюкокортикоиды для системного. Противоэпилептичекие средства Противопаркинсонические средства

НПВС

Иммунодепресанты

5 % частоты НПР

10

20

30

40

50

60

0

Примечание: НПР - нежелательные побочные реакции. Рисунок 1 - Группы препаратов, наиболее часто вызывающие нежелательные

побочные реакции.

Согласно данным и^БОЛ за последнее десятилетие число случаев нежелательных побочных реакций в ответ на применение лекарственных препаратов возросло почти в два раза [190]. Кроме того, за период с 1953 по 2013 год с фармацевтического рынка на этапе постмаркетинговых испытаний изъято 492 лекарственных препарата, при этом важно, что только 9,34% из них были изъяты из обращения во всем мире (таблица 1) [173].

Таким образом, можно предположить, что лекарственные средства, полученные на основе химического синтеза, хотя и обладают достаточной терапевтической эффективностью, но не всегда обеспечивают оптимальный профиль безопасности применения.

Альтернативой «синтетикам» с достаточно высокой терапевтической эффективностью и безопасностью применения могут служить препараты природного происхождения [104, 117, 202]. За последние несколько лет повсеместно возросло количество используемых лекарственных средств растительного происхождения. В развитых странах, таких как Великобритания, США, Германия около 50% населения используют и/или использовали препараты природного происхождения хотя бы раз в своей жизни [127, 158] и, что удивительно, почти 100% больных ВИЧ-инфекцией в данных странах рекомендована вспомогательная фитотерапия [64]. В развивающихся странах средства природного происхождения используются чаще, чем в развитых. Согласно статистике ВОЗ 65-80% населения развивающихся стран применяют растительные препараты в качестве основного источника первичной медико-санитарной помощи [184]. В первую очередь это может быть связано с доступностью средств природного происхождения, в то время как большинство синтетических препаратов остаются экономически недоступными для подавляющего процента населения развивающихся стран [196]. Во-вторых, широкое распространение фитотерапии может быть опосредованно историко-этническими особенностями конкретного региона.

Таблица 1 - Некоторые лекарственные препараты, изъятые из обращения в связи с высоким риском НПР.

Препарат Лекарственная форма Дата запрета Причины Летальный исход

Терфенадин Таблетки Февраль 1998 года Нерегулярное сердцебиение, боль в животе, обморок, головокружение, удлинение интервала QT, головная боль, доброкачественная гипертрофия простаты, острый гепатит, холестатит. 0.9-1.2%

Мифебрадил Таблетки Июнь 1998 года Отеки ног, гипертензия, хроническая тонзилит, ринит, аритмии, головная боль, боль в животе, диспепсия 123 смерти за год использования

Астемизол Таблетки, капсулы Июль 1999 года Аритмии, остановка сердца, удлинение QT, Torsades de pointes, желудочковые аритмии, брадикардия, гипотензия 1-2%

Цисаприд Таблетки, суспензия капсулы Январь 2000 года Аритмии, судороги, нерегулярное сердцебиение, удлинение QT, Torsades de pointes, остановка сердца, внезапная почечная недостаточность 80 случаев смерти в ходе клинических испытаний

Рофекоксиб Таблетки Ноябрь, 2007 год Аритмогенность, боль в животе, кровотечения, диспепсия, летаргия, булимия. 2-3%

Так, в исследовании Gardiner P, et. al показано, что практически 100% латиноамериканцев используют фитотерапевтические препараты, как основной метод фармакотерапии [94]. Спектр фармакологической активности препаратов растительного происхождения обширен и включает в себя такие ее виды как: анальгетическая [73], антибактериальная [139], гепатопротекторная [115], противовирусная [204], антидабетическая [102], диуретическая [78,170] противоопухолевая[219], антикоагулянтная [112, 122], противогрибковая [146], но в первую очередь природные объекты известные как мощные антиоксиданты [218]. Немало важно, что достаточно высокий уровень фармакологической активности растительных объектов сопряжен с низкой системной токсичностью, что открывает перспективы использования фитопрепаратов для терапии хронических вялотекущих заболеваний [138]. Однако, следует отметить, что растительные препараты полностью заменить синтетические средства в лечении ряда заболеваний не способны, но возможно применение природных объектов как средств вспомогательной терапии, что позволит уменьшить дозу «синтетика» и соответственно снизить риск развития нежелательных побочных реакция [145]. Но все же, несмотря на наличие оптимального соотношения «эффективность-токсичность», лишь около 5% известных лекарственных растений изучено в плане эффективности и безопасности использования [179], что определяет актуальность изучения растительных объектов, с целью выявления новых фитопрепаратов, а также расширения спектра их применения.

1.2 Чернушка дамасская (Nigella damascena L.). Фармакогностическая характеристика. Химический состав жирного масла, полученного из семян Nigella damascena L. и возможные аспекты его использования в медицине

Чернушка дамасская (Nigella damascena L.) относится к семейству лютиковые (Ranunculaceae) и представлена однолетним травянистым габитусом. Высота растения от 15 до 40 см. Чернушка не покрыта волосками (растение голое), стебель - прямой, фиолетового цвета с перисторассеченный листьями.

Верхние листья формируют покрывало, превышающее цветоножку. Чашелистики продолговатые и располагаются на широкой ножке [34]. Установлено, что ЭЖМЧД обладал следующими видами биологической активности: анальгетической, пребиотической, противоаллергической, иммунотропной и дерматопротекторной. Чернушка и препараты на ее основе находят широкое применение в этномедицине стран ближневосточного и азиатско-тихоокеанского регионов и Африки [124].

Лекарственные препараты, полученные из представителей рода Nigella, широко используются в традиционной медицине. Известно, что настои и отвары из лекарственного сырья Nigella, применяются для лечения различных заболеваний и расстройств дыхательной системы, пищеварительного тракта, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы.

Nigella традиционно используются в странах Юго-Восточной Азии и Ближнего Востока для лечения целого ряда патологических состояний, включая астму, бронхит, ревматизм и связанные с ними синдромы. Авиценна упоминает Nigella в «Каноне медицины», как средство «стимулирующее энергию тела, чтобы избавиться от усталости и подавленности» [197]. Широкое применение препаратов на основе Nigella в этномедицине во многом связано с наличием широкого спектра биологической активности.

Антиоксидантное действие

Окислительный стресс и гиперпродукция свободных радикалов являются одними из основных маркеров, нескольких прогрессирующих патологических состояний, таких как нейродегенеративные заболевания, онкология, стресс и эндокринные заболевания. В ряду природных антиоксидантов, средства на основе ЛРС Nigella, обладают выраженными антиоксидантными свойствами, подтвержденными как в доклинических in vitro/in vivo, так и в клинических исследованиях [174].

Sultan M. T., et al. 2015 было установлено, что введение стандартизованного эфирного масла Nigella, животным с окислительным стрессом, вызванным броматом калия, способствовало увеличению активности ферментов

глутатионового ряда: глутатион-Б-трансферазы, глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы [201]. Кроме того, применение метанольного экстракта и эфирного масла, выделенных из Nigella, приводило боле чем к 85% увеличению общей антиоксидантной активности плазмы крови животных с атерогенной диетой, что в итоге значительно снижало риск атеросклеротического поражения сосудов [55]. Антиоксидантная активность извлечений из Nigella, была подтверждена в ряде клинических испытаний. Так одновременное использование семян Allium sativum и Nigella у тридцати женщин в постменопаузе после двух месяцев употребления способствовало значительному уменьшению уровня малонового диальдегида в плазме, сопровождаемое повышением активности глутатионпероксидазы эритроцитов и общей супероксиддисмутазы [165]. Рандомизированное контролируемое клиническое восьминедельное исследование с участием пятидесяти добровольцев с ожирением также показало, что применение жирного масла, полученного из семян Nigella, в совокупности с ограничением калорийности пищи, значительно повышало активность супероксиддисмутазы в плазме, а также уменьшало массу тела по сравнению с группой плацебо [168].

Антидиабетическая активность

Несмотря на достигнутые успехи в лечении сахарного диабета, поиск инновационных средств для лечения данного заболевания до сих пор остается актуальным, поскольку существующие на данный момент синтетические препараты имеют многочисленные ограничения к использованию. Развитие многочисленных побочных реакций, характерных для препаратов, полученных путем химического синтеза, способствует более обширному использованию средств растительного происхождения в профилактике и лечении диабета. Исследование, проеденное El Rabey H. A., et al. 2017 продемонстрировало, что введение семян Nigella в течение одного месяца крысам со стрептозотоцин-индуцированным диабетом приводило к значительному снижению базального уровня глюкозы в плазме, сывороточного малонового диальдегида, интерлейкина-6 и иммуноглобулинов A, G и M при значительном увеличении активности

эндогенных антиоксидантных ферментов. Так, было обнаружено повышение экспрессии супероксиддисмутазы, глутатион^-трансферазы и каталазы. Гистологический анализ тканей поджелудочной железы животных, получавших семена Nigella, выявил уменьшение дегенеративных процессов и воспаления ¡в-клеток поджелудочной железы по сравнению с группой контроля [90]. Работа Kaur G et al. 2018 показала, что введение комбинации экстрактов Nigella и Cinnamomum cassia крысам линии Wistar с экспериментально воспроизведенным стрептозотоциновым диабетом по сравнению с группой контроль-патология, способствовало стабилизации концентрации глюкозы в сыворотке, восстановлению липидного профиля и параметров, характеризующих функцию почек, подтвержденных гистопатологическим исследованием. Следует отметить, что эффективность экстрактов повышалась при введении вместе с метформином, со снижением токсичности последнего [125]. Кроме того, жирное масло Nigella,в дозе 2 мл / кг уменьшало уровень глюкозы в плазме натощак и повышало уровень инсулина у диабетических крыс по сравнению с контролем. Было установлено существенное улучшение липидного профиля и выраженное увеличение антиоксидантных ферментов поджелудочной железы и печени, повышение содержание гликогена [47].

Также в ряде работ была продемонстрирована клиническая эффективность средств на основе ЛРС Nigella. Kaatabi H, et al. 2015 было установлено, что применение семян Nigella в дозе 2г/день совместно с метформином у пациентов с инсулинрезистентным сахарным диабетом значительно уменьшало базальную концентрацию глюкозы в крови, концентрацию гликированного гемоглобина, содержание продуктов перекисного окисления (ТБК-активные продукты) при повышении общей антиоксидантной активности сыворотки, увеличении каталитических свойств супероксиддисмутазы и содержания глутатиона [122]. Экспериментальное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 99 пациентов с диабетом показало, что ежедневное применение 1,5 и 3 мл жирного масла Nigella на протяжении 20 дней способствовало уменьшению содержания гликированного гемоглобина A1c и уровня глюкозы в крови [183].

Также оценивались фармакологические эффекты различных доз (1, 2 и 3 г / день) семян Nigella у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Применение семян в дозе 1 г/день в течение з 3 месяца способствовало увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, в то время как в дозе 2 и 3 г/день семена Nigella значительно снижали уровни общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови

Как правило, возможные противодиабетические механизмы Nigella могут быть опосредованы модуляцией окислительного статуса (либо через активацию эндогенных антиоксидантов, либо за счет уменьшения концентрации активных форм кислорода), подавлением воспаления, улучшением липидного профиля и снижением массы тела [122].

Антигипертензивная активность

Для лечения гипертензии используется обширный спектр лекарственных препаратов. Однако должный уровень эффективности данных средств отмечается только у 40-60% пациентов с артериальной гипертензией, и обычно для достижения желаемых результатов требуется применение комбинации двух или более антигипертензивных препаратов из разных классов. В результате увеличивается вероятность нежелательных эффектов, а также повышается стоимость терапии. В этой связи были предприняты попытки снижения артериального давления в монотерапии совместно с изменением диеты, включающей употребление семян Nigella.

Согласно результатам нерандомизированного контролируемого исследования у 57 пациентов, которым семена Nigella назначались в течение одного года в дозе 2 г в день, отмечено значительное снижение систолического, диастолического и среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений, содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, сопровождаемое повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности [57].

Несмотря на то, что после введения семян Nigella наблюдалась тенденция к снижению артериального давления, одно рандомизированное контролируемое

клиническое исследование не показало значительного снижения давления у пожилых пациентов с артериальной гипертензией, что может быть связано с дозировкой исследуемых семян (300 мг два раза в день в течение 4 недель) и степенью тяжести гипертонии у исследуемой популяции [188]. Однако, исследование Dehkordi F. R, et al. 2008, где в качестве испытуемой популяции были взяты пациенты с легкой гипертензией показало, что введение семян Nigella дозе 200 мг два раза в сутки в течение 4 недель и 500 мг два раза в сутки в течение 6 недель, способствовало значительному уменьшению артериального давления у данной группы пациентов [82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ефремова Марина Павловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, В. В. Оценка влияния Седемина® на состояние слизистой оболочки желудка крыс на фоне стресса [Текст] / В. В. Алексеев, Арестова И.Ю., Атаев Ш.Р. // Наука вчера, сегодня, завтра. -2016. -№ 3 (25). -С. 7-12.

2. Артюшкова, Е. Б. Фармакологическая коррекция экспериментальной гиперлипидемии комбинированным применением препаратов магния оротата и розувастатина [Текст] / Е. Б. Артюшкова //Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2015. - №. 1.

3. Бальхаев, И. М. Влияние апилака на устойчивость при иммобилизационном стрессе [Текст] / И. М Бальхаев, С. М. Николаев //Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2012. - Т. 109. - № 2.

4. Ватутин, Н. Т.Оценка липидного профиля у больных с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Н. Т. Ватутин, А. С. Смирнова, Е. С. Гасендич //Терапия. - 2016. - № 6. - С. 30-35.

5. Власова, Н. А. Состояние ферментных систем печени, участвующих в метаболизме холестерина: влияние гепатотропных средств в условиях пищевой гиперхолестеринемии [Текст] / Н. А. Власова //Вопросы питания. - 2007. - Т. 76. -№. 4. - С. 21-25.

6. Водопьянова, О. А. Сравнительное исследование стресспротекторного влияния цитофлавина и кардиоксипина в условиях экспериментального нарушения липидного обмена [Текст] / О. А. Водопьянова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №. 5. - С. 324-324.

7. Воронков, А.В. Оценка степени влияния флоридзина и икариина на уровень работоспособности и неврологический статус животных в условиях длительных физических и психоэмоциональных нагрузок [Текст] / А.В. Воронков, И.Н. Дьякова, Д.И. Поздняков, [и др.] // Фармация и фармакология. -2015. -Т. 3, № 4 (11). -С. 25-30.

8. Девис М., Остин Дж., Патридж Д. Витамин С: Химия и биохимия. М.: Мир, 1999.-52 с.

9. Каменев, В. Ф. Влияние лёгких на липидный профиль в коронарных артериях у больных с хронической сердечной недостаточностью, возникшей на фоне ишемической болезни сердца [Текст] / В. Ф. Каменев, И. Л. Стрельникова, Н. И. Оболонкова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 17. - №. 4.

10. Карагезян, К.Г. Изменение содержания некоторых фосфолипидов-глицеридов в эритроцитах, перекиснойрезистентности эритроцитов и уровня альфа-токоферола в плазме крови и эритроцитахпри остром инфаркте миокарда [Текст] / К. Г. Карагезян, Л. Л. Данилова, Г. О. Бадалян // Кардиология. - 1987. -№ 2. - С. 100-102.

11. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины Том 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования [Текст] / Н.Н. Каркищенко - М.: Изд-во ВПК., 2007. - 320 с.

12. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины Том 2. Классика и альтернативы фармакотоксикологии. [Текст] / Н.Н. Каркищенко - М.: Изд-во ВПК., 2007. - 448 с

13. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения [Текст] / Климов А.Н., Никульчева Н.Г. - СПб.: Питер Ком, 1999. - 512 с.

14. Клиническая биохимия [Текст] / под ред. К. Дернера. - М. : Мир, 2001. - 480 с

15. Корчагина, Л.Н. Нигедаза - новое лекарственное средство [Текст] / Л.Н. Корчагина, В.Ф. Рудюк, В.Т. Чернобай. - Хим. - фарм. журнал. - Т. 21, № 3, 1987. - С. 327 - 373;

16. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [Текст] / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.В. Беленков // Кардиология. — 2000.-40(7).-С. 48-61.

17. Маширова, С.Ю. Изучение компонентного состава липидов чернушки посевной и чернушки дамасской [Текст] / С.Ю. Маширова, Т.В. Орловская //

Научные ведомости Белгородского государственного универсистета. Серия. Медицина. Фармация. - 2012. -Т. 17, № 4(123). - С. 223-226

18. Маянский, Д.Н. Биохимия воспаления //Учебно-методическое пособие для студентов мединститутов и врачей [Текст] / Д.Н Маянский, Н.Н. Маянская -Новосибирск.-1995.-31 с.

19. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / А.Н. Миронов Часть первая. Москва:Гриф и К. 2012. 944 с.

20. Михайлов, П. Медицинская косметика [Текст] / П. Михайлова. Пер. с болг. - М.: Медицина, 1985.- 208 с.

21. Мухаммед, А. А. Исследование гиполипидемических свойств чеснока, растительных масел на примере оливкового, льняного и амарантового, а также пищевых волокон на примере пектина, альгината и хитозана [Текст] / А. А. Мухаммед, М. Л. Максимов // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2014. - №. 1.

22. Обрезан, А. Г. Нейрогуморальный дисбаланс при хронической сердечной недостаточности: классические и современные позиции [Текст] / А. Г. Обрезан, Н. В. Куликов // Российский кардиологический журнал. - 2017. - №. 9 (149).;

23. Павлов, В. А. Аминокислоты адаптогены в повышении устойчивости организма к физическим нагрузкам и другим стрессовым факторам [Текст] / В. А. Павлов // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2008. - Т. 3, № 1. - С. 219-220

24. Панков, Ю.А. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов [Текст] / Ю.А. Панков, И.Я. Усватова, В.В. Меньшиков. М., 1973. - 4.1. - С. 66-70.

25. Полякова, Э.Д. Гиперлипидемия, вызванная введением тритона WR -1339 [Текст] / Э.Д. Полякова, М.А. Климова // Пат. физиология и эксперим. терапия. - 1973. - №1. - С.74 - 77.

26. Пономарева, Т. И. Защитный эффект экстрактов из асцидий при стрессорном воздействии [Текст] / Т. И. Пономарева, Ю. И. Добряков

//Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2013. - №. 1. - С. 330-334.

27. Пятницкий, Н. Н. К вопросу о моделировании недостаточности правого сердца [Текст] / Н. Н. Пятницкий, Ю. А.Блинков // Кардиология. - 1970. -№1. - С. 143-144.

28. Рудь, Н.К. Основные результаты фитохимического и фармакологического исследования чернушки посевной (обзор) [Текст] / Н.К. Рудь, А.М. Сампиев, Н.А. Давитавян // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2013. - № 25 (168) - С. 207-212

29. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] / под. ред. Р.У. Хабриева. - М., 2005. -832 с.

30. Саблин. О.А. Ферментные препараты в гастроэнтерологии [Текст] / О.А. Саблин, Е.В. Бутенко // Consilium - Medicum. - 2004. - т. 6. - № 1

31. Сидоров А.В. Фармакодинамика экстракта элеутерококка при экспериментальной хронической сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения дисс.канд.фарм.наук, Старая Купавна, 2004. С.-117 [Текст]

32. Сидоров, А.В. Влияние Ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов и их комбинаций на выживаемость и уровень катехоламинов в плазме крови у крыс с хронической сердечной недостаточностью, протекавшей с индуцированными обострениями [Текст] / А.В. Сидоров, М.М. Фатеев // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2013. - Т. 49. - №. 3. - С. 224-232

33. Система иммунитета и психологическая защита в механизмах психоэмоционального стресса. Никитина В.Б., Ветлугина Т.П.,Лобачева О.А., Невидимова Т.И., Стоянова И.Я. «Книгоград», Ижевск, 2014. С.124 [Текст]

34. Современная фитотерапия [Текст] / под ред. В Петкова. - София: Медицина и физкультура, 1998. - 504 с.

35. Студенцов, Е.П. Адаптогены и родственные группы лекарственных препаратов - 50 лет поисков [Текст] / Е.П. Студенцов, С.М. Рамш, Н.Г. Казурова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии . - 2013. - T. 11, № 4.- С. 3-43

36. Фармакологическая коррекция утомления [Текст] / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков, С.С. Лосев, А.В. Смирнов. М., 1984. - 208 с.

37. Федоров B.H. Фармакодинамика адаптогенов: экспериметальное и клиническое исследование. Дисс. .д-ра мед. наук. 1997; 231 с.

38. Федоров, В. Н. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс [Текст] / В. Н. Федоров, А. Д. Ноздрачев, Е. В. Сальников // Вестн. С.-Пб. ун-та. - 2006. - Сер. 3. - Вып. 2. - С. 103-107.

39. Фенолоные биоантиоксиданты [Текст] / Н.К. Зенков, Н.В. Кандалинцева, В.З. Ланкин, [и др.] Новосибирск.: Изд-во СО РАМН, 2003. - 328 с.

40. Чазова, И.Е. Метаболический синдром [Текст] / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка М.: Медиа Медика, 2004.-166 с.

41. Шабанов, П.Д. Гипоксия и антигипоксанты [Текст] / П.Д. Шабанов //Вестник Рос. Воен. мед. академии. — 2003. — №1 (9). — С. 111 -121.

42. Шабанов, П.Д. "Адаптогены и антигипоксанты" [Текст] / П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. . -2003.-Т.2, № 3.-С.50-81.

43. Шестов, Д.Б. Расчет холестерина липопротеидов низкой плотности в миллимолях [Текст] / Д.Б. Шестов // Лабораторное дело. 1985. - № 6. - С. 381.

44. Щербакова, Л. Н. Дислипопротеинемия при гестозе в раннем послеродовом периоде [Текст] / Л. Н. Щербакова, Б. Ф. Назаров, Л. В. Молчанова // Общая реаниматология. - 2008. - Т. 4. - №. 5. - С. 31.

45. Abedi, E. Long-chain polyunsaturated fatty acid sources and evaluation of their nutritional and functional properties [Text] / E. Abedi, M.A. Sahari // Food Science & Nutrition. -2014.- Vol.2, №5.-P.443-463.

46. Abdallah, E. M. Black Seed (Nigella sativa) as antimicrobial drug: a minireview [Text] / E. M Abdallah // Novel Approches in Drug Designing and Develop.-2017.- Vol.3.- P. 1-5.

47. Abdelrazek, H. M. Black seed and thymoquinone improved insulin secretion, hepatic glycogen storage, and oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic male wistar rats [Text] / H. M. A Abdelrazek, ,O. E Kilany, M. Muhammad // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2018.- Vol. 2018.- P.10.

48. Abulfadl, Y. S. Protective effects of thymoquinone on D-galactose and aluminum chloride induced neurotoxicity in rats: biochemical, histological and behavioral changes [Text] / Y. S Abulfadl, N. N El-Maraghy, A. A. E Ahmed, S Nofal, O. A. Badary // Neurological Research.- 2018.- Vol.40.-P.324-333.

49. Al-Ali, A. Oral and intraperitoneal LD50 of thymoquinone, an active principle of Nigella sativa, in mice and rats [Text] / A. Al-Ali, A.A. Alkhawajah, M.A. Randhawa, N.A. Shaikh // JAyubMedCollAbbottabad.-2008.- Vol.20.- P. 25-7.

50. Al-Kayssi, A.W.Impact of soil water stress on Nigellone oil content of black cumin seeds grown in calcareous-gypsifereous soils [Text] / A.W. Al-Kayssi, R.M. Shihab, S.H. Mustafa // Agricultural Water Management. - 2011. - № 100. - P. 46-57

51. Amin, B. Black cumin (Nigella sativa) and its active constituent, thymoquinone: an overview on the analgesic and anti-inflammatory effects [Text] / B. Amin, H. Hosseinzadeh // Planta Med.-2016.- Vol. 82.- P. 8-16

52. Amiya, E. Interaction of hyperlipidemia and reactive oxygen species: Insights from the lipid-raft platform [Text] / E. Amiya // World journal of cardiology.-2016.- Vol.8, №12.-P. 689

53. Ardern, C.I. Discrimination of health risk by combined body mass index and waist circumference [Text] / C.I. Ardern, P.T. Katzmarzyk, I. Janssen, R. Ross // Obes. Res. -2003.-Vol. 11.-P. 135-142.

54. Aronov, W.S. Pharmacologic therapy of lipid disorders in the elderly [Text] / W.S. Aronov // Am. J. Geriatr Cardiol. 2002. Vol. 11, №4. - P. 247 - 256.

55. Arhmad, S. Evaluation of therapeutic effect of omega-6 linoleic acid and thymoquinone enriched extracts from Nigella sativa oil in the mitigation of lipidemic oxidative stress in rats [Text] / S. Ahmad Z. H., Beg // Nutrition Journal.- 2016.-Vol.32.- P.649-655.

56. Assi, M. A.The various effects of Nigella sativa on multiple body systems in human and animals [Text] / M. A. Assi, M. H. M. Noor, N. F. Bachek // Pertanika Journal of Scholarly Research Reviews. - 2016.- Vol.2.- P. 1-19

57. Badar, A.Effect of Nigella sativa supplementation over a one-year period on lipid levels, blood pressure and heart rate in type-2 diabetic patients receiving oral hypoglycemic agents: Nonrandomized clinical trial [Text] / A. Badar, H. Kaatabi, A. Bamosa // Annals of Saudi Medicine.- 2017.- Vol.37.- P.56-63.

58. Bafghi, A. F. The in vivo antileishmanial activity of alcoholic extract from Nigella sativa seeds [Text] / A. F. Bafghi, A. R. Vahidi, M. H. Anvari, K. Barzegar, M. Ghafourzadeh // African Journal of Microbiology Research.- 2011.- Vol.5.- P.1504-1510.

59. Barakat, E. M. F. Effects of Nigella sativa on outcome of hepatitis C in Egypt [Text[ / E. M. F .Barakat, L. M. El Wakeel, R. S. Hagag // World Journal of Gastroenterology. - 2013.- Vol.19.- P. 2529-2536

60. Beijer, H.J. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies [Text] / H.J. Beijer, C.J. de Blaey // Pharm World Sci.- 2002.-Vol. 14.-P.46-54.

61. Bordet, R. Analysis of the direct cost of adverse drug reactions in hospitalized patients [Text] / R. Bordet, S. Gautier, H. le Louet // EurffClinPharmacol.-2001.-Vol.14.-P.935-941.

62. Boskabady, M. H. The effect of Nigella sativa alone, and in combination with dexamethasone, on tracheal muscle responsiveness and lung inflammation in sulfur mustard exposed guinea pigs [Text] / M. H. Boskabady, N. Vahedi, S. Amery, M. R. Khakzad // Journal of Ethnopharmacology.- 2011.- Vol.137.- P.1028-1034.

63. Burch, R.L. The Principles of Human Experimental Technique [Text] / R.L. Burch // London : Methuen, 1959. -238 p

64. Caminal Homar, J. Medicinas complementarias o alternativas? Un dilema para el sistema público [Text] / J.Caminal Homar // Atención Primaria.- 2005. Vol.35.-P. 389-391

65. Campeau, S. Stress modulation of cognitive and affective processes / S. Campeau, I. Liberzon, D. Morilak, K. Ressler [Text] // Stress (Amsterdam, Netherlands).-2011.- Vol.14, №5.-P.503-519.

66. Carhart-Harris, R. Serotonin and brain function: a tale of two receptors [Text] / R. Carhart-Harris, D. Nutt // Journal of Psychopharmacology (Oxford, England) .-2017. - Vol .31, №9.-P.1091-1120.

67. Carter, J.R. Sympathoneural and Adrenomedullary Responses to Mental Stress [Text] / J.R. Carter, D.S. Goldstein // Comprehensive Physiology.-2015.-Vol.5, №1.- P.119-146.

68. Chaieb, K. Antibacterial activity of Thymoquinone, an active principle of Nigella sativa and its potency to prevent bacterial biofilm formation [Text] / K. Chaieb, B. Kouidhi, H. Jrah, K. Mahdouani, A Bakhrouf // BMC Complementary and Alternative Medicine.- 2011.- Vol.1.- P.29.

69. Chang, H.-C. Herbal supplement attenuation of cardiac fibrosis in rats with CCl4-induced liver cirrhosis [Text] / H.-C. Chang, Y.-W. Chiu, Y.-M. Lin / Chinese Journal of Physiology.- 2014.- Vol.57, №1.-P.41-47.

70. Chapkin, R.S. Docosahexaenoic acid alters the size and distribution of cell surface microdomains [Text] / R.S. Chapkin // Biochimicaetbiophysicaacta.- 2008.-Vol. 1778.-P.466-471

71. Chaudhry, H. Evaluation of Antioxidant and Antibacterial Potentials of Nigella sativa L. Suspension Cultures under Elicitation [Text] / H. Chaudhry, N. Fatima, I.Z. Ahmad // BioMed Research International.-2015.- e2015:708691.

72. Chiasson, J.L. Inhibitory effect of epinephrine on insulin-stimulated glucose uptake by rat skeletal muscle. [Text] / J.L. Chiasson, H. Shikama, D.T. Chu, Exton // J.H.J Clin Invest. - 1981.- Vol.68, №3.-P.706-13.

73. Chiou, W.F. Mechanism of suppression of indictable nitric oxide synthase (iNOS) expression in RAW 264.7 cells by andrographolide [Text] / W.F. Chiou, C.F. Chen, J.J. Lin // British Journal of Pharmacology.- 2000.-Vol.129.-P.1553-1560.

74. Cho, I-H. Effects of Panax ginseng in Neurodegenerative Diseases [Text] / I-H. Cho // Journal of Ginseng Research.-2012.-Vol.36, №4.-P.342-353.

75. Choi, J.H. Panax ginseng exerts antidepressant-like effects by suppressing neuroinflammatory response and upregulating nuclear factor erythroid 2 related factor 2 signaling in the amygdala [Text] / J.H. Choi, M.J. Lee, M. Jang // Journal of Ginseng Research.- 2018.-Vol.42, №1.-P.107-115.

76. Choi, Y.J. NAT [Text] / Y.J. Choi, H. Choi, C.H. Cho // Med.- 2011.-Vol. 65.-P.344-354.

77. Cinti, S. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans [Text] / S. Cinti, G. Mitchell, G. Barbatelli, I. Murano, [et al.]// J. Lipid Res.-2005.-Vol.46.-P.2347-2355.

78. Clare, B.A Diuretic Effect in Human Subjects of an Extract of Taraxacum officinale Folium over a Single Day [Text] / B.A Clare, R.S. Conroy, K. Spelman // Journal of Alternative and Complementary Medicine. -2009.-Vol.15, №8.-P.929-934.

79. Colter, A.L. Fatty acid status and behavioural symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in adolescents: a case-control study [Text] / A.L. Colter, C. Cutler, K.A. Meckling // Nutr. J.-2008.-P.7-8.

80. Crescenzo, R. Alterations in proton leak, oxidative status and uncoupling protein 3 content in skeletal muscle subsarcolemmal and intermyofibrillar mitochondria in old rats [Text] / R. Crescenzo, F. Bianco, A. Mazzoli, A. Giacco, G. Liverini, S. Iossa // BMC Geriatr. -2014.-Vol.14.-P. 79-89.

81. Daly, C.J. Previously unsuspected widespread cellular and tissue distribution of beta-adrenoceptors and its relevance to drug action [Text] / C.J. Daly, J.C. McGrath // Trends Pharmacol Sci.- 2011.-Vol. 32.- P.219-226

82. Dehkordi, F. R. Antihypertensive effect of Nigella sativa seed extract in patients with mild hypertension [Text] / F. R. Dehkordi, A. F. Kamkhah // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 2008/- Vol.22.- P.447-452.

83. Deng, Z.Y.Resveratrol alleviates vascular inflammatory injury by inhibiting inflammasome activation in rats with hypercholesterolemia and vitamin D2 treatment [Text] / Z.Y. Deng, M.M Hu, Y.F. Xin, [et al.]// Inflamm. Res.- 2015.-Vol. 64.-P. 321-332.

84. Despres, J.P. Role of hepatic-triglyceride lipase activity in the association between intra-abdominal fat and plasma HDL cholesterol in obese men [Text] / J.P. Despres, M. Ferland, S. Moorjani, [et al.]// Arteriosclerosis. 1989. - Vol. 9. - P. 485 -492.

85. Dormann, H. Incidence and costs of adverse drug reactions during hospitalization: Computerized monitoring versus stimulated spontaneous reporting [Text] / H. Dormann, U. Mulh-Selbach, S. Krebs // Drug Saf.- 2000.-Vol.14.-P.161-168.

86. Douglas, A.J. Sex-steroid induction of endogenous opioid inhibition on oxytocin secretory responses to stress [Text] / A.J. Douglas, H. Johnstone, P. Brunton, J.A. Russell // J. Neuroendocrinol.- 2000.-Vol. 12.-P.343-350.

87. Edris, A. E. The chemical composition and the content of volatile oil: potential factors that can contribute to the oxidative stability of Nigella sativa L. crude oil [Text] / A. E. Edris // Journal of dietary supplements.- 2011.-Vol.8, №1.-P. 34-42.

88. El-Ameen, N-M.H. Anti-diabetic properties of thymoquinone is unassociated with glycogen phosphorylase inhibition [Text] / N-M.H. El-Ameen, M-M.E. Taha, S.I. Abdelwahab, [et al.]// Pharmacogn J.-2015.-Vol.7.-P.406-10.

89. El-Far, A.H. Thymoquinone anticancer discovery: possible mechanisms [Text] / A.H. El-Far // Curr Drug Discov Technol.-2015.-Vol. 12.-P.80-89.

90. El Rabey, H. A.The antidiabetic activity of Nigella sativa and propolis on streptozotocin-induced diabetes and diabetic nephropathy in male rats [Text] / H. A. El Rabey, M. N. Al-Seeni, A. S. Bakhashwain // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.- 2017.- Vol.2017.-P. 14.

91. Ferguson, A. Review of the Field on Children's Exposure to Environmental Contaminants: A Risk Assessment Approach. Tchounwou PB, ed [Text] / A. Ferguson,

R. Penney, H. A. Solo-Gabriele // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2017.-Vol.14, №3.-P.265.

92. Fink, G. Encyclopaedia of stress [Text] / G. Fink San Diego: Academic Press; 2000. pp. 1-3

93. Forouzanfar, F. Black cumin (Nigella sativa) and its constituent (thymoquinone): A review on antimicrobial effects [Text] / F. Forouzanfar, Fazly B. S. Bazzaz, H. Hosseinzadeh // Iranian Journal of Basic Medical Sciences.- 2014.- Vol. 17.-P. 929-938.

94. Gardiner, P. A systematic review of the prevalence of herb usage among racial/ethnic minorities in the United States [Text] / P. Gardiner, J. Whelan, L.F. White, [et al.]// J Immigr Minor Health.-2012.- Vol.22.- P. 327-339

95. Gheita, T. A. Effectiveness of Nigella sativa Oil in the management of rheumatoid arthritis patients: a placebo controlled study [Text] / T. A. Gheita, S. A. Kenawy // Phytotherapy Research. - 2012.- Vol. 26.- P.1246-1248.

96. Gholamnezhad, Z. Effect of Nigella sativa on immune response in treadmill exercised rat [Text] / Z. Gholamnezhad, M.H. Boskabady, M. Hosseini // BMC Complementary and Alternative Medicine.-2014.-Vol.14.-P.437-444.

97. Goldstein, D.S. Catecholamines [Text] / D.S. Goldstein // Clinical autonomic research: official journal of the Clinical Autonomic Research Society. -2010.-Vol.20, №6.-P.331-352.

98. Goldstein, D.S. Catecholamines and stress [Text] / D.S. Goldstein // Endocr Regul .-2003.-Vol.37.-P.69-80;

99. Gopinath, B. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality [Text] / B.Gopinath, A. E. Buyken, V. M. Flood, [et al.]// The American Journal of Clinical Nutrition.- 2011.- Vol.93, №5.-P.1073-1079.

100. Gottlieb, A. Ranking Adverse Drug Reactions With Crowdsourcing. Eysenbach G, ed [Text] / A. Gottlieb, R. Hoehndorf, M. Dumontier, R.B. Altman // Journal of Medical Internet Research. - 2015.- Vol.17,№3.-P. e80.

101. Guo, Z.K. Regional postprandial fatty acid metabolism in different obesity phenotypes [Text] / Z.K. Guo, D.D. Hensrud, C. M. Johnson, M.D. Jensen // Diabetes. 1999. -Vol. 48.-P. 1586- 1592.

102. Gushiken, L.F. Chemical and Biological Aspects of Extracts from Medicinal Plants with Antidiabetic Effects [Text] / L.F. Gushiken, F.P. Beserra, A.L. Rozza// The Review of Diabetic Studies : RDS.-2016.-Vol.13,№2-3.-P. 96-112.

103. Haller, J.F. ANGPTL8 requires ANGPTL3 to inhibit lipoprotein lipase and plasma triglyceride clearance [Text] / J.F. Haller, I.J. Mintah, L.M. Shihanian // J Lipid Res.- 2017.-Vol.58, №6.-P. 1166-1173.

104. Hamre, H.J. Use and safety of anthroposophic medications in chronic disease: a 2-year prospective analysis [Text] / H.J. Hamre, C.M. Witt, A. Glockmann, [et al.] // Drug Safety. - 2006.-Vol.29,№12.-P.1173-1189.

105. Hasan, N. A. Antimicrobial activity of nigella sativa seed extract [Text] / N. A. Hasan, M. Z. Nawahwi, H. A. Malek // Sains Malaysiana.- 2013.- Vol.42.- P. 143-147.

106. Hirota, K. Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1 [Text] / K. Hirota, G.L. Semenza // Crit Rev Oncol Hematol. - 2006.-Vol.59.-P.15-26.

107. Hitachi, M. Histamine pharmacology: four years on [Text] / Hitachi M. Hitachi M. // Br J Pharmacol. - 2013.-Vol.170,№1.-P.1-3.

108. Hood, K.Y. Serotonin Signaling Through the 5-HTm Receptor and NADPH Oxidase 1 in Pulmonary Arterial Hypertension [Text] / K.Y. Hood, K.M. Mair, A.P. Harvey , [et al.]// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017.- Vol.37, №7.-P.1361-1370.

109. Hosseini, M. Effects of the hydro-alcoholic extract of Nigella Sativa on scopolamine-induced spatial memory impairment in rats and its possible mechanism / M. Hosseini, T. Mohammadpour, R. Karami, Z. Rajaei, H. R. Sadeghnia, M. Soukhtanloo // Chinese Journal of Integrative Medicine.- 2015.- Vol.21.- P.438-444.

110. Health coverage. WHO database [Electronic resource].

111. Hunt, L.C. The glucose-sensing transcription factor MLX promotes myogenesis via myokine signaling [Text] / L.C.Hunt, B. Xu, D. Finkelstein // Genes & Development.- 2015.-Vol. 29, №23.-P.475-489.

112. Ismail, H. Evaluation of analgesic, anti-inflammatory, anti-depressant and anti-coagulant properties of Lactuca sativa (CV. Grand Rapids) plant tissues and cell suspension in rats [Text] / H. Ismail, B. Mirza // BMC Complementary and Alternative Medicine.-2015.-Vol.15.-P.199.

113. Ives, A.M. Stress Hormones Epinephrine and Corticosterone Selectively Modulate Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) and HSV-2 Productive Infections in Adult Sympathetic, but Not Sensory, Neurons. Sandri-Goldin RM, ed. [Text] / A.M. Ives, A.S. Bertke // Journal of Virology.- 2017.-Vol.91,№13.-P. e00582-17.

114. Jaarin, K. Mechanisms of the antihypertensive effects of Nigella sativa oil in L-NAME-induced hypertensive rats [Text] / K. Jaarin, W. D. Foong, M. H. Yeoh, // Clinics.- 2015.- Vol.70.- P.751-757.

115. Jaeschke, H. Herbal extracts as hepatoprotectants against acetaminophen hepatotoxicity [Text] / H. Jaeschke, C.D. Williams, M.R. McGill, A. Farhood // World Journal of Gastroenterology : WJG. -2010.-Vol.16, №19.-P.2448-2450.

116. Jawien, J. Mouse models of experimental atherosclerosis [Text] / J. Jawien, P. Nastalek, R .Korbut, [et al.] // Journal of Physiology and Pharmacology.- 2004.-Vol.55, №3.-P.503-517.

117. Jeschke, E. Remedies containing asteraceae extracts: a prospective observational study of prescribing patterns and adverse drug reactions in German primary care [Text] / E. Jeschke, T. Ostermann, C. LüKe // Drug Safety.-2009.-Vol.32, №8.-P.691-706.

118. Jia, J.J. The expression of thioredoxin-1 in acute epinephrine stressed mice [Text] / J.J. Jia, X.S. Zeng, K. Li, [et al.]// Cell Stress Chaperones.- 2016.-Vol.21, №5.-P.935-41.

119. Jones, K.T. Importance of cholesterol in dopamine transporter function [Text] / K.T. Jones, J. Zhen, M.E. Reith // J Neurochem. -2012.-Vol. 123.-P.700-715.

120. Jump, D.B. Docosahexaenoic acid (DHA) and hepatic gene transcription [Text] / D.B. Jump // Chem Phys Lipids.- 2008.-Vol.153.-P.3-13.

121. Jung, C. Plasma, salivary and urinary cortisol levels following physiological and stress doses of hydrocortisone in normal volunteers [Text] / C. Jung, S. Greco, H.H. Nguyen // BMC Endocr Disord.- 2014.-Vol.14.-P.91.

122. Kaatabi, H. Nigella sativa improves glycemic control and ameliorates oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus: Placebo controlled participant blinded clinical trial [Text] / H. Kaatabi, A. O. Bamosa, A.Badar // PLoS ONE.- 2015.-Vol.10.

123. Kahn S.E. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes [Text] / S.E. Kahn, R.L. Hull, K.M. Utzschneider // Nature.- 2006

124. Kalus, U. Effect of Nigella sativa (blak seed) on subjective feeling in patients with allergic diseases [Text] / U. Kalus // Phytother. Res - 2003. - Vol. 17. № 10. - P. - 1209 - 1214

125. Kaur, G. A nutraceutical combination of Cinnamomum cassia & Nigella sativa for Type 1 diabetes mellitus [Text] / G. Kaur, M. Invally, M. K. Khan, P. Jadhav // Journal of Ayurveda and Integrative Medicine. - 2018.- Vol.9.- P.27-37.

126. Khattab, M.M. Thymoquinone supplementation attenuates hypertension and renal damage in nitric oxide deficient hypertensive rats [Text] / M.M. Khattab, M.N. Nagi // Phytother Res.-2007.-Vol.21.-P.410-14.

127. Kiefer, D. A pilot study of herbal medicine use in a Midwest Latino population [Text] / D. Kiefer, E.J. Bradbury, P. Tellez-Giron // WMJ: official publication of the State Medical Society of Wisconsin.- 2014.-Vol.113, №2.-P.64-71.

128. Kim, M.H. Immunomodulatory activity of ginsan, a polysaccharide of Panax ginseng, on dendritic cells [Text] / M.H. Kim, Y.Y. Byon, E.J. Ko, [et al.]// Korean J Physiol Pharmacol.- 2009.-Vol.13.-P.169-173.

129. Kim, M-H. Catecholamine stress alters neutrophil trafficking and impairs wound healing by ß2 adrenergic receptor mediated upregulation of IL-6 [Text] / M-H. Kim, F. Gorouhi, S. Ramirez // The Journal of investigative dermatology. -2014.-Vol.134, №3.-P.809-817.

130. Kim, W. Regulatory activity of polyunsaturated fatty acids in T-cell signaling [Text] / W. Kim // Prog Lipid Res. -2010.-Vol.49.-P.250-261.

131. Kishor, B. Adaptogenic potential of Oxitard in experimental chronic stress and chronic unpredictable stress induced dysfunctional homeostasis in rodents [Text] / B. Kishor, P. Rai, R. Bharatia, [et al.]// Journal of Ayurveda and Integrative Medicine.-2017.-Vol.8, №3.-P.169-176.

132. Kokoska, L. Comparison of chemical composition and antibacterial activity of Nigella sativa seed essential oils obtained by different extraction methods [Text] / L. Kokoska, J. Havlik, I. Valterova // Journal of Food Protection. -2008. -Vol. 71, №12. -P. 2475-2480

133. Kolahdooz, M. Effects of Nigella sativa L. seed oil on abnormal semen quality in infertile men: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial [Text] / M. Kolahdooz, S. Nasri, S. Z. Modarres, S. Kianbakht, H. Huseini // Phytomedicine. - 2014.- Vol.21.- P. 901-905.

134. Kopecky, J. PUFA: bioavailability and modulation of adipose tissue function [Text]/ J. Kopecky // Proc Nutr Soc. -2009.-Vol. 68.-P. 361-369.

135. Koska, J. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance [Text] / J. Koska, M.K. Ozias, J. Deer, [et al.]// Metab. Clin. Exp.- 2016.-Vol.65.-P. 1621-1628.

136. Koshak, A. Nigella sativa supplementation improves asthma control and biomarkers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial [Text] / A. Koshak, L. Wei, E. Koshak // Phytotherapy Research.- 2017.- Vol.31.- P.403-409.

137. Kovar, J. Hyperglycemia downregulates total lipoprotein lipase activity in humans [Text] / J. Kovar, V. Fejfarova, T. Pelikanova, [et al.] // Physiol. Res. -2004.-Vol. 53.-P. 61-68.

138. Kunwar, R.M. Traditional herbal medicine in Far-west Nepal: a pharmacological appraisal [Text] / R.M. Kunwar, K.P. Shrestha, R.W. Bussmann // Journal of Ethnobiology and Ethnomedicine. - 2010.-Vol.6.-P.35

139. Kuok, C-F. Synergistic antibacterial effects of herbal extracts and antibiotics on methicillin-resistant Staphylococcus aureus: A computational and

experimental study [Text] / C-F. Kuok, S-O. Hoi, C-F. Hoi // Experimental Biology and Medicine. - 2017.-Vol.242, №(7).-P. 731-743.

140. Kvetnansky, R. Stress stimulates production of catecholamines in rat adipocytes [Text] / R. Kvetnansky, J. Ukropec, M. Laukova, [et al.]// Cellular and molecular neurobiology.- 2012.-Vol. 32,№5.-P.801-813.

141. Laforest, L. Mixed dyslipidemias in primary care patients in France [Text] / L. Laforest, B.M. Ambegaonkar, T. Souchet, [et al.]// Vascular Health and Risk Management.-2012.-Vol.8.-P.247-254.

142. Lau, D.C.W. Adipokines: Molecular links between obesity and atherosclerosis [Text] / D.C.W. Lau, B. Dhillon, H. Yan, [et al.]// Am.J. Physiol.Heart Circ.Physiol.-2005.-Vol.288.-P.2031-2041.

143. Lee, W. Antithrombotic and antiplatelet activities of small-molecule alkaloids from Scolopendra subspinipes mutilans [Text] / W. Lee, J. Lee, R. Kulkarni // Scientific Reports.- 2016.-Vol.6.-P.21956

144. Leung, K-W. Ginsenoside-Rg1 mediates a hypoxia-independent upregulation of hypoxia-inducible factor-1a to promote angiogenesis [Text] / K-W. Leung, H-M. Ng, MK.S Tang, [et al.]// Angiogenesis.-2011.-Vol.14, №4.-P.515-522.

145. Liu, M.Z. Pharmacogenomics and herb-drug interactions: Merge of future and tradition [Text] / M.Z. Liu, Y.L. Zhang, M.Z. Zeng // Evid Based Complement Alternat Med.- 2015.-P.321091.

146. Liu, Q. Antibacterial and Antifungal Activities of Spices [Text] / Q. Liu, X. Meng, Y. Li, [et al.]// International Journal of Molecular Sciences. -2017.-Vol.18, №6.-P.1283.

147. Lood, C. Type I interferon-mediated skewing of the serotonin synthesis is associated with severe disease in systemic lupus erythematosus [Text] / C. Lood, H. Tyden, B. Gullstrand // PLoS One. - 2015.-Vol.10, №4.-P.e0125109.

148. Lushnikova, E. L. Proliferative Activity of Cadriomyocytes in Chronic Hypercholesterolemia [Text] / E. L. Lushnikova // Bulletin of Experimental Biology and Medicine.-2014.-Vol. 156, №4.-P.578-583.

149. Lyons, C. Metabolic inflammation-differential modulation by dietary constituents [Text] / C. Lyons, E. Kennedy, H. Roche // Nutrients.- 2016.-Vol.8.-P.247

150. Mabrouk, A. Thymoquinone ameliorates lead-induced suppression of the antioxidant system in rat kidneys [Text] / A. Mabrouk, H.B. Cheikh // The Libyan Journal of Medicine.-2016.-Vol.11.-P.10-34.

151. Malek, H.A. Effect of a high dose of vitamin D on a rabbit model of atherosclerosis [Text] / H.A. Malek, A. Shata // Int J Immunopathol Pharmacol.-2014 .-Vol.27, №2.-P.195-201

152. Mansour, M. Inhibition of 5-lipoxygenase and leukotriene C4 synthase in human blood cells by thymoquinone [Test] / M. Mansour, S.Tornhamre // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry.- 2004.- Vol. 19.- P. 431-436.

153. Marchiq, I. Hypoxia, cancer metabolism and the therapeutic benefit of targeting lactate/H+ symporters [Text] / I. Marchiq, J. Pouyssegur // Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany).- 2016.-Vol.94.-P. 155-171.

154. Masoodi, M. Lipid signaling in adipose tissue: Connecting inflammation & metabolism [Text] / M. Masoodi // Biochim Biophys Acta.-2014.

155. Mat, M.C. Primary human monocyte differentiation regulated by Nigella sativa pressed oil [Text] / M.C. Mat, A.S. Mohamed, S.S. Hamid // Lipids Health Dis. -2011.-Vol.10.-P. 216.

156. Matsuzawa, Y. Adiponectin and metabolic syndrome [Text] / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, S.Kihara, [et al.]// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. -Vol. 24. -P. 29-33.

157. Matthies, H.J. Subcellular localization of the antidepressant-sensitive norepinephrine transporter [Text] / H.J. Matthies // BMC Neurosci.-2009.-Vol.10.-P.65.

158. Mazzari, A. Herbal medicines in Brazil: pharmacokinetic profile and potential herb-drug interactions [Text] / A. Mazzari, J.M. Prieto // Frontiers in Pharmacology.-2014.-Vol.5.-P.162.

159. McIntyre, C.K. Interacting brain systems modulate memory consolidation [Text] / C.K. McIntyre, J.L. McGaugh, C.L. Williams // Neurosci Biobehav Rev.-2011.-Vol.36, №7.-P.1750-62.

160. Meng, J. Identification of HNF-4a as a key transcription factor to promote ChREBP expression in response to glucose [Text] / J. Meng, M. Feng, W. Dong // Scientific Reports.-2016.-Vol.6.-P.23944.

161. Mina, K. inverse association between preserved fish and prostate cancer: results from a population-based case-control study in Canada [Text] / K. Mina, L. Fritschi, K. C. Johnson // Nutrition and Cancer.- 2008.-Vol.60, №2.-P.222-226.

162. Mitropoulos, K.A. The effects of intravenous Triton WR-1339 on factor VII coagulant activity and plasma lipoproteins in normocholesterolaemic and hypercholesterolaemic rabbits [Text] / K.A. Mitropoulos, G.J. Miller, D.J. Howarth, [et al.]// Blood Coagul Fibrinolysis.-1994.- Vol.5,№4.-P.583-591.

163. Mohammed, N.K. The Effects of Different Extraction Methods on Antioxidant Properties, Chemical Composition, and Thermal Behavior of Black Seed (Nigella sativa L.) Oil [Text] / N.K. Mohammed, M.Y. Abd Manap, C.P.Tan, [et al.]// Evid Based Complement Alternat Med. - 2016.-P.-e.6273817..

164. Montgomery, M.K. Mitochondrial dysfunction and insulin resistance: an update [Text] / M.K. Montgomery, N.Turner // Endocr Connect.-2015.-Vol.4, №1.-P.1-15.

165. Mostafa, R. M. Antioxidant effect of garlic (Allium sativum) and black seeds (Nigella sativa) in healthy postmenopausal women [Text] / R. M. Mostafa, Y. M. Moustafa, Z. Mirghani, G. M. AlKusayer, K. M. Moustafa // SAGE Open Medicine-2013.- Vol.1

166. Na, H.S. Ginsan enhances humoral antibody response to orally delivered antigen [Text] / H.S. Na, Y.J. Lim, Y.S Yun, [et al.] // Immune Netw.-2010.-Vol.10.-P.5-14.

167. Nade, V.S. Adaptogenic effect of Morus alba on chronic footshock-induced stress in rats [Text] / V.S. Nade, L.A. Kawale, R.A. Naik, [et al.] // Indian Journal of Pharmacology.-2009.-Vol.41, №6.-P.246-251.

168. Namazi, N. Oxidative stress responses to Nigella sativa oil concurrent with a low-calorie diet in obese women: A randomized, double-blind controlled clinical trial [Text] / R .Mahdavi, M. Alizadeh, S. Farajnia // Phytotherapy Research. - 2015/-Vol.29.- P.1722-1728

169. Narici, M. V. Sarcopenia: characteristics, mechanisms and functional significance [Text] / M. V. Narici, N.Maffulli // British Medical Bulletin.-2010.-Vol.95, №1.-P.139-159.

170. Ntchapda, F. Diuretic and antioxidant activities of the aqueous extract of leaves of Vepris heterophylla(Engl.) R. Let (Rutaceae) in rats [Text] / F. Ntchapda, C. Bonabe, D.R. Kemeta Azambou, [et al.] // BMC Complementary and Alternative Medicine.-2016.-Vol.16.-P.516-529.

171. Okeola, V. O. Antimalarial and antioxidant activities of methanolic extract of Nigella sativa seeds (black cumin) in mice infected with Plasmodium yoelli nigeriensis [Text] / V. O. Okeola, O. A. Adaramoye, C. M. Nneji, C. O. Falade, E. O. Farombi, O. G. Ademowo // Parasitology Research- 2011.- Vol.108.- P.1507-1512.

172. Onifade, A. A. Seronegative conversion of an HIV positive subject treated with Nigella sativa and honey [Text] / A. A. Onifade, A. P. Jewell, A. B. Okesina // African Journal of Infectious Diseases.- 2015.-Vol.9.- P. 47-50.

173. Onakpoya, I.J. Post-marketing withdrawal of 462 medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review of the world literature [Text] / I.J. Onakpoya, C.J. Heneghan, J.K. Aronson // BMC Medicine.-2016.-Vol.14.-P.10-18.

174. Ozdemir, N. Effect of black cumin oil on the oxidative stability and sensory characteristics of mayonnaise [Text] / N. Ozdemir, M. N. Kantekin-Erdogan, T. Tat, A. Tekin // Journal of Food Science and Technology. - 2018.- Vol.55.- P.1562-1568.

175. Panossian, A. The Adaptogens Rhodiola and Schizandra Modify the Response to Immobilization Stress in Rabbits by Suppressing the Increase of Phosphorylated Stress-activated Protein Kinase, Nitric Oxide and Cortisol [Text] / A. Panossian, M. Hambardzumyan, A. Hovhanissyan, [et al.]// Drug Target Insights.-2007.-Vol.2.-P.39-54..

176. Panossian, A. Stimulating effects of adaptogens: An overview of clinical trials of adaptogens with particular reference to their efficacy on single dose administration [Text] / A. Panossian, H. Wagner // Phytother Res.-2005.-Vol.19.-P.819-38.

177. Panula, P. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors. Ohlstein EH, ed [Text] / P. Panula, P.L .Chazot, M. Cowart // Pharmacological Reviews.- 2015.-Vol.67, №3.-P.601-655.

178. Park, H.S. Nitric oxide negatively regulates c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase by means of S-nitrosylation [Text] / H.S. Park, S.H. Huh, M.S. Kim // Proc Natl Acad Sci USA.-2000.-Vol.97.-P.14382-14387.

179. Patwardhan, B. Ayurveda and Traditional Chinese Medicine: A comparative overview [Text] / B. Patwardhan, D. Warude, P. Pushpangadan, [et al.]// eCAM.-2005.-Vol.2, №4.-P.465-473.

180. Pei, L. Effectiveness of Panax ginseng on Acute Myocardial Ischemia Reperfusion Injury Was Abolished by Flutamide via Endogenous Testosterone-Mediated Akt Pathway [Text] / L. Pei, H. Shaozhen, D. Gengting, [et al.]// Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM. - 2013.-P. 817-826.

181. Piras, A. Chemical composition and in vitro bioactivity of the volatile and fixed oils of Nigella sativa L. extracted by supercritical carbon dioxide [Text] / A. Piras, A .Rosa, B. Marongiu // Industrial Crops and Products.- 2013.- Vol.46.-P.- 317-323

182. Qing-ping, S. Consequences, measurement, and evaluation of the costs associated with adverse drug reactions among hospitalized patients in China [Text] / S. Qing-ping, J. Xiao-dong, D. Feng // BMC Health Services Research.-2014.-Vol.14.-P.73-86.

183. Rachman, P. N. R. The efficacy of black cumin seed (Nigella sativa) oil and hypoglycemic drug combination to reduce HbA1c level in patients with metabolic syndrome risk. Proceedings of the International Pharmacy Conference. Indonesia. -2017.- P. 012018

184. Rahman, S. Problems in Pharmacovigilance of Medicinal Products of Herbal Origin and Means to Minimize Them. Uppsala [Text] / S. Rahman, K. // Singhal Uppsalla Reports January Suplement.-2002.- P.10

185. Raitt, M. H. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial [Text] / M. H. Raitt, W. E. Connor, C. Morris // The Journal of the American Medical Association.- 2005.-Vol.293, №23.-P.2884-2891.

186. Rajendran, P. The Vascular Endothelium and Human Diseases [Text] / P. Rajendran, T. Rengarajan, J. Thangavel // International Journal of Biological Sciences.-2013.-Vol.9, №10.-P.1057-1069.

187. Ricci, C. Long-term effects of bariatric surgery on type II diabetes, hypertension and hyperlipidemia: a meta-analysis and meta-regression study with 5-year follow-up [Text] / C. Ricci, M. Gaeta, E. Rausa, [et al.]// Obesity surgery.-2015.-Vol.25, №3.-P. 397-405.

188. Rizka, A. Effect of Nigella sativa seed extract for hypertension in elderly: a double-blind, randomized controlled trial [Text] / A. Rizka, S. Setiati, A. Lydia, E. Dewiasty // Acta Medica Indonesiana.- 2017.- Vol.49.- P.307-313.

189. Ruiz,R. Sterol Regulatory Element-binding Protein-1 (SREBP-1) Is Required to Regulate Glycogen Synthesis and Gluconeogenic Gene Expression in Mouse Liver [Text] / R. Ruiz, V. Jideonwo, M.Ahn // The Journal of Biological Chemistry. - 2014.-Vol.289, №9.-P.5510-5517.

190. Sahu, R.K. Adverse drug reactions monitoring: prospects and impending challenges for pharmacovigilance [Text] / R.K. Sahu, R. Yadav, P. Prasad, [et al.]// SpringerPlus .-2014. - Vol .3.-P.695-711.

191. Saleeby, J.P. Wonder Herbs: A Guide to Three Adaptogens. [Text] / J.P. Saleeby // Philadelphia: Xlibris Corporation. - 2006.

192. Salem, E. M. Comparative study of Nigella Sativa and triple therapy in eradication of Helicobacter Pylori in patients with non-ulcer dyspepsia [Text] / E. M. Salem, T. Yar, A. O. Bamosa // Saudi Journal of Gastroenterology.- 2010.- Vol.16.- P. 207-214.

193. Samuvel, D.J. A role for p38 mitogen-activated protein kinase in the regulation of the serotonin transporter: evidence for distinct cellular mechanisms involved in transporter surface expression [Text] / D.J. Samuvel // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience.-2005.-Vol.25.-P.29-

41.,

194. Santos Samary, C. Immunomodulation after ischemic stroke: potential mechanisms and implications for therapy [Text] / C. Santos Samary, P. Pelosi, P. Leme Silva, [et al.]// Crit Care. -2016.-Vol.20,№1.-P.391.

195. Seely, D. Adaptogenic Potential of a Polyherbal Natural Health Product: Report on a Longitudinal Clinical Trial [Text] / D. Seely, R.Singh // Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM. - 2007.-Vol.4,№3.-P.375-380.

196. Silveira, P. F. Farmacovigilância e reaçoes adversas às plantas medicinais e fitoterapicos: uma realidade [Text] / P. F. Silveira, M. A. M. Bandeira, P. S. D Arrais. // Rev. Bras. Farmacogn.-2008.-Vol.18.-P.618-626

197. Sharma, P.C. Database on medicinal plants used in Ayurveda [Text] / P.C. Sharma, M.B. Yelne, T.J. Dennis // New Delhi.- 2005. - P. 420-440.

198. Shokri, H. A review on the inhibitory potential of Nigella sativa against pathogenic and toxigenic fungi [Text] / H. Shokri // Avicenna Journal of Phytomedicine. - 2016.- Vol.6.- P. 21-33.

199. Sparks, M.A. Classical Renin-Angiotensin system in kidney physiology [Text] / M.A. Sparks, S.D. Crowley, S.B. Gurley, [et al.]// Compr Physiol. -2014.-Vol.4, №3.-P.1201-28.

200. Sugden, J. A. Vitamin D improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels [Text] / J. A. Sugden, J. Davies, M. D. Witham, [et al.] // Diabetic medicine.-2008.-Vol.25,№3.-P. 320-325.

201. Sultan, M. T. Nigella sativa fixed and essential oil modulates glutathione redox enzymes in potassium bromate induced oxidative stress [Text] / M. T. Sultan, M. S. Butt, R. Karim // BMC Complementary and Alternative Medicine.- 2015.- Vol.15.-P.330.

202. Süsskind, M. Adverse Drug Reactions in a Complementary Medicine Hospital: A Prospective, Intensified Surveillance Study [Text] / M. Süsskind, P.A. Thürmann, C. Lüke // Evidence-based Complementary and Alternative Medicine: eCAM.-2012.-P. 320-360.

203. Tillane, M. ABC of heart failure. Acute and chronic management strategies [Text] / M. Tillane, G. Jackson, C. R. Gibbs // BMJ. - 2000. - Vol. 320, № 7234. - P. 559-562

204. Talactac, M.R. Antiviral Effects of Novel Herbal Medicine KIOM-C, on Diverse Viruses. Manicassamy B, ed. [Text] / M.R. Talactac, MY.E. Chowdhury, M-E. Park // PLoS ONE.-2015.-Vol.10, №5.-P. 125-137.

205. Tang, L. China's regional inequity in pharmacist's drug safety practice [Text] / L.Tang // International Journal for Equity in Health.- 2012.-Vol. 11 .-P.11-38.

206. Tavakkoli, A. Review on Clinical Trials of Black Seed (Nigella sativa ) and Its Active Constituent, Thymoquinone [Text] / A. Tavakkoli, V. Mahdian, B.M. Razavi, H. Hosseinzadeh // J Pharmacopuncture. - 2017.-Vol.20,№3.-P.179-193.

207. Thomas, C.P. Establishing the Feasibility of Measuring Performance in Use of Addiction Pharmacotherapy [Text] / C.P. Thomas, D.W. Garnick, C.M. Horgan // Journal of substance abuse treatment.-2013/-Vol.45,№1.-P.11-18.

208. Thomas, G.V. Hypoxia-inducible factor determines sensitivity to inhibitors of mTOR in kidney cancer [Text] / G.V. Thomas, C. Tran, I.K. Mellinghoff // Nat Med.-2005.-Vol. 12.-P.122-127.

209. Tiganis, T. Reactive oxygen species and insulin resistance: the good, the bad and the ugly [Text] / T. Tiganis // Trends Pharmacol Sci.-2011.-Vol.32.-P.82-89.

210. Trainor, B.C. Stress responses and the mesolimbic dopamine system: social contexts and sex differences [Text] / B.C. Trainor // Hormones and behavior.- 2011.-Vol.60, №5.-P.457-469.

211. van Raalte, D.H. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha: a pharmacological target with a promising future [Text] / D.H. van Raalte // Pharm Res.-2004.-Vol.21.-P.1531-1538..

212. Van Tran, L. Polyunsaturated Fatty Acids in Male Ruminant Reproduction — A Review [Text] / L. Van Tran, B.A. Malla, S. Kumar, A.K. Tyagi // Asian-Australasian Journal of Animal Sciences. - 2017.-Vol.30,№5.-P.622-637.

213. Venu Prasad, M. P. Antifatigue activity of Ethanolic extract of Ocimum sanctum in rats [Text] / M. P. Venu Prasad, F. Khanum // Research Journal of Medicinal Plant.-2012.-Vol.6,№1.-P.37-46.

214. Weber, G. An experimental model for type V hyperlipoproteinemia: combined tween and cholesterol treatment in rabbits [Text] / G. Weber, L.Resi., E. Agradi et al..// Res Exp Med (Berl).-1973 .-Vol.161,№4.-P.304-10.

215. Weylandt, K.H. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids: The Way Forward in Times of Mixed Evidence [Text] / K.H. Weylandt, S. Serini, Y.Q. Chen // BioMed Research International .-2015.-P.e143109.

216. Williams, J.A. Docosahexaenoic and Eicosapentaenoic Acids Segregate Differently between Raft and Nonraft Domains [Text] / J.A. Williams // Biophys J.-2012.-Vol. 103.-P.228-237.

217. Xin-Fang, L. Animal Models in Cardiovascular Research: Hypertension and Atherosclerosis [Text] / L. Xin-Fang, N. Chun-Yi // BioMed Research International.-2015.-Vol.1.-P.528-539..

218. Xu, D-P. Natural Antioxidants in Foods and Medicinal Plants: Extraction, Assessment and Resources. Arráez-Román D, Gómez Caravaca AM, eds [Text] / D-P. Xu, Y. Li, X. Meng // International Journal of Molecular Sciences.-2017.-Vol.18, №1.-P. 96-103.

219. Yin S-Y. Therapeutic Applications of Herbal Medicines for Cancer Patients [Text] / S-Y. Yin, W-C. Wei, F-Y. Jian, [et al.]// Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM.- 2013.-P.e302426.

220. Yog, R. Polyunsaturated fatty acids suppress mitochondrial translocation to the immunologic synapse and modulate calcium signaling in T cells [Text] / R. Yog // Journal of immunology. -2010.-Vol. 184.-P.5865-5873.

221. Zaid, M. Anthropometric and metabolic indices in assessment of type and severity of dyslipidemia [Text] / M. Zaid, F. Ameer, R. Munir // Journal of Physiological Anthropology. -2017.-Vol.36.-P.19-25.

222. Zhang, L-Q. Prognostic implications of estrogen receptor 1 and vascular endothelial growth factor A expression in primary gallbladder carcinoma [Text] / L-Q. Zhang, X-S. Xu, Y. Wan // World Journal of Gastroenterology: WJG.-2015.-Vol.21, №4.-P.1243-1250.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

11-ОКС - 11 оксикортикостероиды еКОБ - эндотелиальная синтаза оксида азота НШ-1 - гипоксия-индуцируемый фактор -1 1КОБ - индуцибельная синтаза оксида азота ЬБ - летальная доза ЬРЬ - липопротеинлипаза

№Е2Ь2 - ядерный фактор-2-ассоциированного эритропоэза -2 фактора ОХРНОБ - окислительное фосфорилирование РРАЯ - рецептор, активируемый пролифератором пероксисом БАРК - стресс-активируемая протеинкиназа

иЗБОЛ - управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

УЕОБ - эндотелиальный фактор роста АФК - активные формы кислорода ИЛ - интерлейкин

КПЭ - коэффициент протективного действия ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности ОХ - общий холестерин

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЭ - показатель отрицательной эффективности

САС - симпатоадреналовая система

СК - сыворотка крови

ФНО - фактор некроза опухоли

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭЖМЧД - экстракт жирного масла чернушки дамасской

ПРИЛОЖЕНИЕ 1