Клинико-патофизиологические особенности функционирования киназы гликогенсинтазы 3β при аффективных расстройствах (клинико-экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат наук Лосенков Иннокентий Сергеевич

• Лосенков Иннокентий Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Лосенков Иннокентий Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ КИНАЗЫ ГЛИКОГЕНСИНТАЗЫ 3в В РАЗВИТИИ АФФЕКТИВНОЙ ПАТОЛОГИИ (обзор литературы)

1.1. Современные гипотезы патогенеза аффективных расстройств

1.2. Функции киназы гликогенсинтазы 3в

1.3. Исследование роли киназы гликогенсинтазы 3в в патогенезе аффективных расстройств в эксперименте и клинике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы психометрического обследования

2.2.2. Определение внутриклеточных белков методом иммуноблоттинга

2.2.3. Определение аллельных вариантов генов АКТ1 и ОЭКЭВ методом ПЦР в режиме реального времени

2.2.4. Иммуноферментный анализ для определения концентраций серотонина и дофамина

2.2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ АКП/ОБК-Зр-СИГНАЛЬНОГО ПУТИ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИВНЫМИ И БИПОЛЯРНЫМ АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

3.1. Основные клинические характеристики пациентов с аффективными расстройствами

3.2. Внутриклеточное содержание белков АМ1^$К-3р-сигнального пути у больных депрессивными и биполярными расстройствами

3.3. Взаимосвязь белков АМ1^§К-3р-сигнального пути с тяжестью депрессивной симптоматики до и после терапии у больных депрессивными и биполярными расстройствами

ГЛАВА 4. СОДЕРЖАНИЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ-РЕГУЛЯТОРОВ АКТ1/СБК-3Р-СИГНАЛЬНОГО ПУТИ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

4.1. Содержание нейротрансмиттера дофамина у больных депрессивными расстройствами

4.2. Взаимосвязь концентрации дофамина с тяжестью депрессивной симптоматики у больных депрессивными расстройствами

4.3. Содержание нейротрансмиттера серотонина у больных депрессивными расстройствами

4.4. Взаимосвязь концентрации серотонина с тяжестью депрессивной симптоматики у больных депрессивными расстройствами

4.5. Связь уровней нейромедиаторов с содержанием фосфорилированных форм киназы гликогенсинтазы 3р и АМ1

ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АКТ1 И вБКвВ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

5.1. Распределение полиморфных варианты генов АКТ1 и СБКЭВ у больных депрессивными расстройствами

5.2. Ассоциация полиморфных варианты генов АКТ1 и СБКЭВ с тяжестью депрессии, а также ответом на антидепрессивную терапию

5.3. Ассоциация полиморфных варианты гена GSK3B с уровнем общей киназы гликогенсинтазы и ее фосфорилированной формы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

141

БАР - биполярное аффективное расстройство ГАМК - гамма-амино-масляная кислота ИЛ - интерлейкин

КРФ - кортикотропин-рилизинг фактор

МАО-А - моноаминоксидаза А

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

цАМФ - циклический аденозин монофосфат

ЭДТА - этилендиаминтетрацетат

BDNF - brain-derived neurotrophic factor, мозговой нейротрофический фактор

FGF-2 - fibroblast growth factor-2, фактор роста фибробластов

FST - force swimming test, тест принудительного плавания

GDNF - glial neurotrophic factor, глиальный нейротрофический фактор

GSK-3ß - glycogensyntase kinase 3ß, киназа гликогенсинтазы 3ß

CGI-I - The clinical global impression-improvement

CGI-S - The clinical global impression-severity

HDRS - Hamilton depression rating scale

IGF-1 - insulin-like growth factor 1, инсулиноподобный фактор роста 1 PP2A - протеинфосфатаза A2

SIGH-SAD - Structured interview guide for the Hamilton depression rating scale, seasonal affective disorders

SNP - single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм

TST - tail suspension test, тест подвешивания за хвост

VEGF - vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия

сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патофизиологические особенности функционирования киназы гликогенсинтазы 3β при аффективных расстройствах (клинико-экспериментальное исследование»

Актуальность темы исследования

Аффективные расстройства являются серьезным социально-экономическим и медицинским вопросом для современного общества. Накапливающиеся эпидемиологические данные в отношении данной группы психических расстройств отчетливо демонстрируют высокие показатели их распространенности в населении (Краснов В.Н., 2011). Обнаружена выраженная тенденция к росту заболеваемости аффективными расстройствами. К началу 60-х гг. распространенность аффективных расстройств в развитых странах Европы и США составила 0,4 - 0,8 %, в 90-е годы. - 5 - 10 % (Utsun T.B. et al., 1995). По разным данным частота встречаемости данной патологии в общей популяции составляет 5 - 20% (Семке В.Я. и соавт., 2004; Cчастный Е.Д. и соавт., 2005).

Депрессивное расстройство на современном этапе оценивается как крайне распространенное и тяжелое заболевание с хроническим или рецидивирующим течением, с высоким уровнем полиморфизма клинической картины и характера течения (Смулевич А.Б. и соавт., 2012). Считается, что данная мультифакторная патология по прогнозу развития к 2020 г. займет второе место после ишемической болезни сердца (Murray C.J.L. et al., 1996). Установлено, что примерно 50% пациентов с данной патологией хотя бы один раз в жизни совершали суицидальные попытки (Смулевич А.Б., 2007; Счастный Е.Д. и соавт., 2010).

В настоящее время биполярное аффективное расстройство (БАР) является важной медико-социальной проблемой вследствие его высокой распространенности, полиморфизма клинических симптомов, сложности диагностирования (Мосолов С.Н., 2008).

Распространенность данного заболевания составляет от 0,5 до 5%, с учетом субсиндромальных форм - 12% (Angst J. et al., 2003).

Существует множество теорий патогенеза аффективных расстройств: нарушение механизмов нейротрансмиссии моноаминов, глутамата, ГАМК, ацетилхолина, дефицит синтеза нейростероидов, ослабление работы эндогенных опиоидов, нарушение работы гипоталамо-гипофизарной системы и тиреоидных гормонов, изменение циркадианных ритмов, аутоиммунная гипотеза и нарушение процессов нейрогенеза, нейрональной пластичности и нейродегенерации (Изнак А.Ф., 2006; Frey B.N. et al., 2004; Belmaker R.H. et al., 2008). Однако, несмотря на обилие научных фактов, лежащих в основе вышеуказанных теорий, каждая из них имеет свои недостатки и противоречия. К тому же, до сих пор не существует единой системы взглядов, которая бы объединяла различные теории этиопатогенеза аффективных расстройств.

Исследования последних лет показали, что дизрегуляция внутриклеточных сигнальных путей играет важную роль в патогенезе психических расстройств (Иванова С.А. и соавт., 2013; Emamian E.S., 2012). Считается, что протеинкиназы, задействованные в нейробиологических процессах могут быть мишенями для новых методов фармакотерапии, прогноза и диагностики аффективных расстройств (Dunman S.R., 2013).

Одной из таких протеинкиназ является фермент киназа гликогенсинтазы 3ß (GSK-3ß). Первоначально данный фермент был открыт как ингибитор гликогенсинтазы, однако на сегодняшний день известно, что GSK-3ß регулирует активность более 50 белков-мишеней, принимающих участие в процессах метаболизма, клеточной пролиферации, апоптоза, клеточного цикла, эмбриогенеза, нейротрансмиссии, нейродегенерации, формирования нейрональной полярности, синаптической пластичности, циркадианных ритмов

(Rayasam G.V. et al., 2009). Роль GSK-3P в патогенезе аффективных расстройств изучается активно последние 10 лет (Li X. et al., 2010). В экспериментальных исследованиях на животных показано, что дизрегуляция GSK-3P пути приводит к развитию депрессивно- и маниакально-подобного поведения (Polter A.M. et al., 2010, Diniz B.S. et. al., 2011; Joaquim H.P. et al., 2012).

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на обилие экспериментальных данных о вовлеченности GSK-3P в формирование депрессивно- и маниакально-подобных симптомов у животных (Spittaels K. et al. 2002; Beaulieu J.M. et al., 2004; Gould T.D. et al., 2004; Kaidanovich-Beilin O. et al., 2004; Prickaerts J. et al., 2006; Beaulieu J.M. et al., 2008; Okamoto H. et al., 2010; Polter A.M. et al., 2010; Omata N. et al., 2011; Enman N.M. et al., 2012), информация о вкладе данного белка в формирование аффективных расстройств практически отсутствует. Результаты клинических исследований немногочисленны, их данные противоречивы. Не изучена связь GSK-3P с клиническим полиморфизмом аффективных расстройств (Li X. et al., 2007; Pandey G.N. et al., 2010; Polter A.M. et al., 2010; Diniz B.S. et al., 2011; Joaquim H.P. et al., 2012). Практически не известна роль негативного регулятора GSK-3P протеинкиназы Akt1 при аффективных расстройствах (Hsiung S. et al., 2003; Karege F. et al., 2007; Dwivedi Y. et al., 2010). Кроме этого, ассоциация генов GSK3B и AKT1 с депрессивными расстройствами и их клиническим полиморфизмом мало изучена (Pereira P.A. et al., 2005; Yoon H.K. et al. 2007; Tsai S.J. et al., 2008; Inkster B. et al., 2009; Saus E. et al., 2010; Yang C. et. al., 2010). Таким образом, является обоснованным изучение компонентов молекулярно-биологического комплекса,

определяющего функционирование киназы гликогенсинтазы 3р для установления роли данного белка в патогенезе аффективных расстройств.

Цель исследования

Установить клинико-патофизиологические особенности функционирования киназы гликогенсинтазы 3р (ОБК-3Р) у больных с депрессивными и биполярным аффективными расстройствами.

Исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи исследования;

1. Выявить клинико-патофизиологические особенности содержания общей ОБК-3р, общей протеинкиназы АкИ и их фосфорилированных форм (фосфо-серин-9 ОБК-3р, фосфо-серин-473 АкИ) у пациентов с депрессивными и биполярным расстройствами в зависимости от нозологии аффективного расстройства.

2. Оценить связь начального уровня общих и фосфорилированных форм ОБК-3р и АкИ с выраженностью депрессивной симптоматики и последующим ответом на антидепрессивную терапию.

3. Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена СБКЭВ (полиморфизмы гв334558, ГБ645582) и гена АКТ1 (полиморфизмы гв1130214, гв3730358) у лиц с депрессивными расстройствами. Оценить ассоциацию данных полиморфизмов с нозологической формой аффективного расстройства, тяжестью депрессивной симптоматики, ответом на антидепрессивную терапию.

4. Выявить корреляции между содержанием общих и фосфорилированных форм белков ОБК-3р и АкИ в

мононуклеарах крови и полиморфизмом их генов, у больных с депрессивными и биполярным расстройствами, а также здоровых лиц.

5. Выявить клинико-патофизиологические особенности содержания нейромедиаторов-регуляторов АМ1^§К-3р-сигнального пути (дофамина и серотонина) у пациентов с депрессивными и биполярными расстройствами в зависимости от нозологии аффективного расстройства.

6. Оценить связь нейромедиаторов-регуляторов АМ1^$К-3р-сигнального пути (дофамина и серотонина) с выраженностью депрессивной симптоматики и последующим ответом на антидепрессивную терапию.

Научная новизна исследования

В результате проведенного комплексного исследования с использованием современных биологических и молекулярно-генетических методов у больных депрессивными и биполярными аффективными расстройствами выявлены специфические молекулярно-биологические особенности функционирования белков 08К-3Р и Akt1. Показана корреляция уровней исследуемых белков с тяжестью депрессивной симптоматики и ответом на антидепрессивную терапию. Впервые показана ассоциация полиморфизма гэ1130214 гена АКТ1 с ответом на антидепрессивную терапию. Впервые показана взаимосвязь концентрации серотонина с выраженностью типичных депрессивных симптомов, а также взаимосвязь концентрации дофамина с выраженностью атипичных депрессивных симптомов.

Продемонстрировано клиническое значение исследования белков АМ1^§К-3р-сигнального пути в мононуклеарах периферической крови у больных аффективными расстройствами. Показано, что высокий уровень общей GSK-3p у больных рекуррентным депрессивным расстройством связан с тяжестью текущего депрессивного эпизода. По результатам исследования получен патент № 2540491 «Способ оценки тяжести текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством». Разработана новая медицинская технология «Оценка тяжести текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством» (2014). Исследование позволило выявить комплекс молекулярно-биологических параметров, имеющих прогностическое значение при оценке эффективности антидепрессивной терапии. Разработано учебно-методическое пособие «Протеинкиназные сигнальные маркеры при шизофрении и депрессии» (2013).

Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения ординаторов и аспирантов НИИ психического здоровья и в учебные программы студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения аффективных состояний клиник НИИ психического здоровья. Результаты исследования в дальнейшем могут служить теоретической базой для разработки принципиально новых методов диагностики депрессивных расстройств, методов прогноза антидепрессивной терапии. Применение результатов исследования в

Методология и методы исследования

Комплексное исследование молекулярно-биологических признаков выполнено на базе лаборатории молекулярной генетики и биохимии (руководитель лаборатории - д-р мед. наук, профессор С. А. Иванова) НИИ психического здоровья (директор - член-корреспондент РАН, профессор, д-р мед. наук, заслуженный деятель науки РФ Н. А. Бохан). Было сформированы 3 группы: пациенты с депрессивными расстройствами, пациенты с биполярным аффективным расстройством и здоровые доноры. В группе больных с депрессивными расстройствами были дополнительно выделены подгруппы пациентов с единственным депрессивным эпизодом и пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством.

Для всех обследуемых было проведено изучение комплекса психометрических и молекулярно-биологических показателей. Материалом для определения последних являлись: цельная кровь с этилендиаминтетрацетатом (ЭДТА), мононуклеары периферической крови, сыворотка и плазма крови.

Основные методы исследования:

1. Клинико-психопатологический;

2. Клинико-динамический;

3. Психометрическая оценка с использованием шкал CGI-S, CGI-I, SIGH-SAD;

4. Выделение мононуклеаров периферической крови;

5. Определение общей ОБК-3Р, фосфо-серин-9 ОБК-3Р, общей АкИ, фосфо-серин-473 АкИ в мононуклеарах периферической крови методом иммуноблоттинга;

6. Выделение ДНК сорбентным методом;

7. Определение аллельных вариантов генов АКТ1 и СБКЭВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени;

8. Определение концентрации дофамина и серотонина методом иммуноферментного анализа;

9. Статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных депрессивными и биполярным расстройствами наблюдается дизрегуляция АкИ/ОБК-Зр-сигнального пути, проявляющаяся в повышении общей ОБК-Зр, снижении общей АкИ, снижении фосфо-серин-473 АкИ.

2. Тип аффективного расстройства характеризуется специфическими биохимическими признаками: у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством наблюдается высокий уровень общей ОБК-Зр по сравнению с больными единственным депрессивным эпизодом, для больных депрессивными расстройствами характерен низкий уровень фосфо-серин-473 АкИ по сравнению с больными БАР.

3. Начальные уровни белков АкИ/ОБК-Зр-сигнального пути связаны с тяжестью депрессивной симптоматики, а также ответом на антидепрессивную терапию. Ответ на антидепрессивную терапию ассоциирован с полиморфизмом ГБ1130214 гена АКТ1.

4. Клинический полиморфизм симптомов депрессии коррелирует с концентрацией нейромедиаторов-регуляторов АМ1^§К-3р-

сигнального пути: выраженность атипичных депрессивных симптомов связана с низкой концентрацией дофамина в плазме крови, выраженность типичных депрессивных симптомов связана с низкой концентрацией серотонина в сыворотке крови.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности результатов, представленных в работе, обоснована достаточным объемом выборок, применением современных методов исследования, высокотехнологического оборудования и подтверждена адекватными методами статистической обработки.

Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012); на III Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2013); на Общероссийской конференции с международным участием «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, 2013); XVI научной отчетной сессии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН и Российской научно-практической конференции «Адаптация больных шизофренией» (Томск, 2013 г.); на Всероссийской школе молодых ученых и специалистов в области психического здоровья с международным участием «Психиатрия вчера, сегодня, завтра» (Кострома, 2014); на IV региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2014); на XVI Всемирном конгрессе по психиатрии «Focusing on access, quality and human care» (Мадрид, 2014); на XXVII конгрессе ECNP (Берлин, 2014);

на XI Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2015 г); на XVII научной отчетной сессии НИИ психического здоровья (Томск, 2015 г.).

Исследования поддержаны грантами РФФИ №12-04-31268 мол_а «Роль киназы гликогенсинтазы 3 бета в патогенезе депрессивных и биполярных аффективных расстройств» (2012-2013), РФФИ № 14-04-01157 А «Поиск биомаркеров депрессивных и аффективных расстройств» (2014-2016) и ФЦП «Научно и научно-педагогические кадры современной России» (Соглашение № 8140) «Разработка комплекса маркеров основных социально значимых психических расстройств на основе изучения молекулярно-генетических механизмов дизрегуляции нейрональных протеинкиназных сигнальных путей» (2012-2013).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель включает 228 источников: 49 отечественных и 179 зарубежных авторов.

1.1. Современные гипотезы патогенеза аффективных расстройств.

Изучение патологических механизмов, лежащих в основе развития аффективных расстройств, является одной из развивающихся областей биологической психиатрии. За последние 60 лет было разработано множество гипотез, каждая из которых внесла свой вклад в понимание патогенеза аффективной патологии (Мосолов С.Н., 2012; Belmaker R.H. et al., 2008).

Первая гипотеза о биологических основах развития аффективных расстройств была выдвинута в 50-х годах XX века. Это была теория о нарушении обмена моноаминов. В ее основе лежали клинические наблюдения о том, что антигипертензивный препарат резерпин, уменьшающий постсинаптическое содержание норадреналина, дофамина и серотонина, вызывает депрессивно-подобные симптомы. В свою очередь, у пациентов, принимающих противотуберкулезный препарат ипрониазид, увеличивающий концентрацию серотонина и норадреналина, а также ингибирующий моноаминоксигеназу, наблюдаются маниакально-подобные симптомы (Schildkraut J.J., 1965). Согласно данной гипотезе аффективные расстройства являются следствием нарушения центрального метаболизма нейромедиаторов моноаминергической природы: серотонина, норадреналина и дофамина. Депрессия, возникает вследствие недостаточной моноаминергической нейротрансмиссии, в то время как мания вследствие избыточной (Matussek N., 1972). Нарушения при депрессивных расстройствах могут касаться обмена моноаминов: недостаток тирозина и триптофана, ингибирование тирозин-, триптофангидроксилазы, высокая активность

моноаминоксидазы-А (МАО-А). Важное значение имеет также нарушение синаптической передачи: сниженная экспрессия постсинаптических рецепторов к серотонину (5-HT-2A), к дофамину, норадреналину. Низкое содержание данных моноаминов в синаптической щели может развиваться за счет высокой активности специфических транспортеров, перемещающих моноамины обратно в везикулы пресинаптической мембраны, а также за счет высокой экспрессии и активности пресинаптических регуляторных ауторецепторов к серотонину (5-HT-1A, 5-HT-1B рецепторы) и норадреналину (а2-адренорецепторы) (Ciraulo D.A., 2011). Теория дефицита моноаминов получила наибольшее распространение и нашла важное подтверждение в психофармакологии. Однако, несмотря на это, данная теория до сих пор не смогла объяснить ряд фактов. В частности, наличие большого процента пациентов, не отвечающих на терапию антидепрессантами, и длительное развитие эффекта терапии при быстром увеличении серотонина в синаптической щели (Nemeroff C.B. et al., 2009).

Помимо моноаминов активно изучается роль других нейротрансмиттеров в патогенезе аффективных расстройств. Высказывается гипотеза, что избыточная активность глутаматергической системы вовлечена в формирование данной патологии, и, в частности, биполярных расстройств (Quiroz J.A. et al., 2004). Показано, что избыточное действие глутамата, опосредованное в частности ионотропными NMDA-рецепторами, оказывает нейротоксическое действие (Faden A.I. et al., 1989). Известно, что кетамин, препарат, используемый для наркоза и являющийся блокатором NMDA рецепторов, оказывает быстрый, в течение нескольких часов, антидепрессивный эффект. Помимо этого кетамин оказывается эффективным у пациентов, резистентным к традиционной антидепрессивной терапии (Zarate C.J. et al., 2006). Ряд

нормотимиков также влияют на глутаматергическую систему. Литий при длительном приеме повышает обратный нейрональный захват глутамата. Ламотриджин и карбамазепин подавляют высвобождение данного нейромедиатора из пресинаптических везикул (Zarate C.J. et al., 2002). В патогенез аффективных расстройств также могут быть вовлечены метаботропные рецепторы глутамата. Активация либо ингибирование разных их подтипов может вызывать антидепрессивный, антипсихотический, противотревожный и нейропротективный эффекты (Schoepp D.D., 2001).

Снижение ГАМК (гамма-амино-масляная кислота)-ергической нейротрансмиссии может также быть одним из механизмов развития аффективной патологии. Низкие уровни ГАМК обнаружены в плазме, цереброспинальной жидкости, префронтальной и затылочной коре больных депрессивными и биполярными расстройствами (как при депрессивном, так и при маниакальном эпизодах) (Sanacora G. et al. 2004; Bhagwagar Z. et al., 2007; Hasler G. et al., 2007). В эксперименте показано, что агонисты ГАМК-рецепторов оказывают антидепрессивное действие, помимо этого ГАМК-ергическая система вовлечена в механизм действия некоторых антидепрессантов (Brambilla P. et al., 2003). Активно изучается роль холинергической системы, системы эндогенных опиоидов и нейростероидов в патогенезе аффективных расстройств (Schmidt P.J. et al., 2005; Kennedy S.E. et al., 2006; Soares J.C. et al., 2007).

Следующей наиболее распространенной теорией была теория о дисфункции гипоталамо-гипофизарной-надпочечниковой оси. Согласно данной теории, высокие уровни кортизола и кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ), при нарушенном механизме отрицательной обратной связи являются одним из основных звеньев патогенеза как депрессии, так и мании (Аведисова А.С., 2003; Кочетков Я.А., 2004; Максимова Н.М. и соавт., 2007; Bondy В., 2002). Это подтверждено

рядом клинических наблюдений. Так, например, при синдроме Кушинга, сопровождающимся повышением кортизола, характерны такие психические нарушения как депрессия, мания, тревожное расстройство, когнитивная дисфункция (Sonino N. et al., 2001). У пациентов, проходящих лечение экзогенными кортикостероидами, наблюдаются аффективные нарушения (Sirois F., 2003). Было показано, что при депрессии при введении дексаметазона более чем у половины пациентов не наблюдается нормального ответа, проявляющегося в снижении КРФ и кортизола (Carroll B. J. et al., 2007).

Одним из механизмов патогенеза аффективных расстройств, и в частности депрессии, по современным представлениям могут являться процессы нейродегенерации, нарушенного нейрогенеза и, как следствие, дизрегуляция процессов нейропластичности (Изнак А.Ф., 2006). С помощью методик нейровизуализации у больных депрессивными и биполярными аффективными расстройствами были выявлены морфогенетические изменения головного мозга, касающиеся структур лимбической системы, ответственных за регуляцию процессов эмоции, тревоги, мотивации, сна. В ряде исследований у пациентов, как с униполярной, так и с биполярной депрессией было зарегистрировано снижение объемов гиппокампа, орбитофронтальной коры, коры височной доли, редукция серого вещества левой и правой передней поясной извилины, увеличение третьего желудочка мозга (Bremner J.D. et al., 2002; Strakowski S.M. et al., 2002). Примечателен факт повышения объема миндалевидного тела при первом депрессивном эпизоде (Frodl T. et al., 2002). Также было обнаружено, что у пациентов с БАР, независимо от возраста, отмечается повышение плотности субкортикального белого вещества (Lenox R.H. et al., 2002). На гистологическом уровне наблюдается снижение плотности глиальных клеток в префронтальной коре, а также выраженная атрофия CA3 пирамидальных нейронах гиппокампа

(Quiroz J.A. et al., 2004). Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) позволило обнаружить нарушения регионального кровотока, снижение метаболизма глюкозы и высокоэнергетических фосфатов в лимбических структурах и префронтальной коре больных биполярными и депрессивными расстройствами (Maletic V. et al., 2007). Дефицит нейротрофических и ростовых факторов также является одним из факторов патогенеза аффективной патологии. Важнейшим из них является мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). У пациентов с депрессивными расстройствами отмечается снижение уровня BDNF в плазме и спинномозговой жидкости, которое нормализуется при лечении антидепрессантами (Lee B.H. et al., 2010). Дизрегуляция других ростовых факторов, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1), фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), глиальный нейротрофический фактор (glial neurotrophic factor, GDNF), фактор роста фибробластов 2 (fibroblast growth factor-2, FGF-2), нейротрофин-3, была продемонстрирована в клинических и экспериментальных исследованиях (Schmidt H.D. et al., 2011).

Аффективные расстройства характеризуются значительным клиническим полиморфизмом, что может быть связано с гетерогенностью аффективных нарушений с точки зрения нейробиологических механизмов, лежащих в основе такого полиморфизма. Атипичная депрессия занимает важное место в рамках вышеуказанных гипотез патогенеза аффективных расстройств (Симуткин Г.Г., 2007; Аведисова А.С. и соавт., 2009; Марачев М.П., 2011; Аведисова А.С., 2012). Согласно критериям DSM-5 (2013) наиболее примечательными клиническими признаками атипичной депрессии помимо лабильности настроения являются повышение аппетита, особенно по отношению к углеводистой пище, повышение

веса, увеличение сонливости, своеобразное ощущение «свинцовой тяжести» и особая чувствительность к критике. По современным представлениям дизрегуляция в норадренергической системе в меньшей мере вовлечена в патогенез атипичной формы депрессии (McGinn L.K. et al., 1996). Также было обнаружено, что в отличие от типичной депрессии для пациентов с атипичной формой не характерно повышение КРФ и кортизола (Симуткин Г.Г., 2007, Мосолов С.Н., 2012). В сравнении с здоровыми донорами пациенты с атипичной депрессией имеют низкий уровень КРФ (Geracioti T.D.Jr. et al., 1997). Также выявлен ряд специфических морфофункциональных изменений. У пациентов с атипичной депрессией наблюдается высокая активность правой теменной доли, в то время как для больных с типичной формой характерна высокая активность левой (Bruder G.E. et al., 2002). По данным ПЭТ при атипичной форме наблюдается повышение кровотока в лобных долях по сравнению с типичной формой (Fountoulakis K.N. et al., 2004).

В конце прошлого столетия начала активно разрабатываться теория о вовлеченности иммунной системы в патогенез аффективных расстройств. По современным представлениям нервная и иммунная система функционируют в тесной взаимосвязи, и активация последней играет значимую роль в патогенезе психических расстройств (Ветлугина Т.П. и соавт., 2000). В частности дизрегуляция иммунного ответа может быть одним из патогенетических факторов развития аффективных расстройств (Невидимова Т.И., 1997; Ветлугина Т.П. и соавт., 1999; Иванова С.А., 2000; Семке В.Я. и соавт., 2003; Maes M., 1995;). В исследованиях на моделях животных было показано, что введение таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины (ИЛ) 1ß и 6, фактор некроза опухолей а вызывает депрессивно-подобное поведение (Тиганов А.С. и соавт., 2012; Клюшник Т.П. и соавт., 2013; Dantzer R., 2001). Подобный эффект может быть объяснен

ингибирующем влиянием данных цитокинов на процессы нейрогенеза в гиппокампе (Monje M.L. et al., 2003; Koo J.W. et al. 2008; losif R.E. et al., 2006;). Также вовлеченность провоспалительных цитокинов в патогенез депрессии подтверждают данные о повышенном уровне ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-10 и интерферона у в спинномозговой жидкости пациентов с депрессивными расстройствами (Lanquillion S. et al., 2000). При депрессии выявлено повышенное содержание С-реактивного в крови больных и корреляция его с тяжестью депрессивной симптоматики (Клюшник Т.П., 2009; Hafner S. et al., 2008). Повышение важного провоспалительного фактора простагландина E2 наблюдается в слюне и спинномозговой жидкости пациентов с депрессивными расстройствами, также их лимфоциты более активно продуцируют простагландин E2 in vitro (Song C. et al., 1998).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лосенков Иннокентий Сергеевич, 2014 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Аведисова А. С. Атипичная депрессия как модель для изучения ритмологических процессов / А. С. Аведисова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2009. - Т. 109. - №. 12 - С. 1823.

2. Аведисова А. С. Клиническая типология атипичной депрессии при биполярном и монополярном аффективном расстройстве / А. С. Аведисова, М. П. Марачев // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - Т. 109. - №. 3 - С. 18-23.

3. Аведисова, А. С. Особенности психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами / А. С. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. - Т. 5, № 3. - С. 9293 .

4. Барденштей, Л. М. Нейромедиаторы депрессии / Л. М. Барденштейн // Российский психиатрический журнал. - 2004. - № 2.

- С. 54—58.

5. Бохан, Н. А. Серотониновая система в модуляции депрессивного и аддиктивного поведения / Н. А. Бохан, С. А. Иванова, Л. А. Левчук.

- Томск: «Иван Федоров», 2013. - 108 с.

6. Ветлугина, Т. П. Возможные механизмы иммунного влияния сертралина в динамике терапии депрессивных расстройств / Т. П. Ветлугина и др. // Российский психиатрический журнал. - 1999. - № 5. - С. 35-39.

7. Ветлугина, Т. П. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем / Т. П. Ветлугина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 129. - Прил.1. - С. 47-50.

8. Воробьева, О. В. Клинические особенности депрессии в общемедицинской практике (по результатам программы КОМПАС) /

О. В. Воробьева // Consilium medicum. - 2004. - Т. 6. - № 2. - С. 8487.

9. Вялова, Н. М. Изучение ассоциации полиморфизмов гена PIP5K2A с депрессивными расстройствами / Н. М. Вялова и др. // Фундаментальные исследования. - 2013. - №12 (часть 1). - С. 107—110.

10. Иванова С. А. Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией / С. А. Иванова и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013.- Т. 76. - № 1. - С. 12-16.

11. Иванова, С. А. Полиморфизм генов серотонинергической системы у детей и подростков Тывинской популяции с расстройствами поведения / С.А. Иванова и др.// Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011.- Т. 64. - № 1. - С. 41— 44.

12. Иванова, С. А. Психонейроиммуномодуляция в клинике и терапии невротических и аффективных расстройств: автореф. дис. ...д-ра мед.наук // С.А. Иванова. - Томск, 2000. - 43 с.

13. Изнак, А. Ф. Нейропластичность и нейропротекция в патогенезе и терапии депрессий / А.Ф. Изнак // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. - 2006. - Т. 3. - № 3. - С. 7-12.

14. Клюшник Т. П. Новые воспалительные маркеры депрессивных расстройств / Клюшник Т. П. и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - Т. 76. - № 1. - С. 35-38.

15. Клюшник Т. П. Иммунологические реакции при различных формах психической патологии / Клюшник Т. П. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. C. С. Корсакова. - 2009. - Т. 109. - №. 4 - С. 55-58.

16. Кочетков, Я. А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось: новые стратегии изучения / Я. А. Кочетков // Современные проблемы психиатрической эндокринологии: Сборник научных трудов. - М., 2004. - С. 160-175

17. Краснов, В. Н. Депрессия как социальная и клиническая проблема современной медицины / В. Н. Краснов // Российский психиатрический журнал. - 2011.- №. 6 - С. 8-10.

18. Краснов, В. Н. Проблемы современной диагностики депрессии /

B. Н. Краснов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - Т. 112. - №. 11 - С. 3-10.

19. Краснов, В. Н. Расстройства аффективного спектра / В. Н. Краснов. - М.: Практическая медицина, 2011. - 432 с.

20. Левчук Л. А. Ассоциация полиморфизма гена рецептора серотонина 2C (HTR2C) с депрессивными расстройствами / Л. А. Левчук и др. // Фундаментальные исследования. - 2013. - №1 (часть 2). - С. 299—303.

21. Левчук, Л. А. Серотонин сыворотки у больных с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций / Л. А. Левчук и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011. - Т. 69. -№ 6. - С. 13-16.

22. Левчук, Л. А. Серотонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств / Л. А. Левчук, М. В. Шмиголь, С. А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. -Т. 71. - № 2. - С. 75-79.

23. Максимова Н. М. Взаимосвязь моноаминергических и гормональной систем в патогенезе тревожной депрессии: некоторые нейрохимические механизмы / Н. М. Максимова и др. // Актуальные вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии: сборник научных трудов. - М., 2007. -

C.118—127.

24. Марачев М. П. История и современность термина «атипичная депрессия» / М. П. Марачев // Российский психиатрический журнал. - 2011.- №. 3 - С. 83-91.

25. Марачев М. П. Эффективность агомелатина при терапии атипичной депрессии / М. П. Марачев // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2012.- №. 3 - С. 25-30.

26. Мосолов, С. Н. Атипичная депрессия: проблемы диагностики и терапии / С. Н. Мосолов, Е. Г. Костюкова, А. В. Палин // Биологические методы терапии психических расстройств. Доказательная медицина - клинической практике. - М.: Социально-политическая мысль, 2012. - С. 338-364.

27. Мосолов, С. Н. Биполярное аффективное расстройство: диагностика и терапия / С. Н. Мосолов, - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 384 с.

28. Мосолов, С. Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии (обзор) / С. Н. Мосолов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - Т. 112. - №. 11 - С. 29-40.

29. Мосолов, С. Н. Эффективность и переносимость агомелатина при депрессивных состояниях / С. Н. Мосолов и др. // Биологические методы терапии психических расстройств. Доказательная медицина - клинической практике. - М.: Социально-политическая мысль, 2012. - С. 387-437.

30. Натвиг, Д. Б. Лимфоциты, выделение, фракционирование, характеристика / Д. Б. Натвиг. - М.: Букинист, 1980. - 280 с.

31. Невидимова Т. И. Психонейроиммунные взаимоотношения в терапии эндогенных психозов и реактивных депрессивных состояний (клинико-эксперим. исслед.): автореф. дис. ...д-ра мед.наук / Т. И. Невидимова. - Томск, 1997. - 40 с.

32. Рядовая, Л. А. Изучение полиморфных вариантов гена рецептора серотонина типа 2А 5-HTR2A при пограничных психических расстройствах / Л. А. Рядовая // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2007.- Т. 47. - № 4 - С. 12—15.

33. Семке В. Я. Аффективные расстройства. Региональный аспект / В. Я. Семке, Е. Д. Счастный, Г. Г. Симуткин. - Томск: Изд-во Том.ун-та, 2004. - 234.

34. Семке В. Я. Вклад биологической психиатрии в укрепление психического здоровья / В. Я. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - Т. 76. - № 1. - С. 5-6.

35. Семке В. Я. Возрастной патоморфоз депрессивных нарушений / В. Я. Семке, Т. И. Иванова, С. С. Одарченко // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - Т. 63. - № 6. - С. 30-36.

36. Семке, В.Я. Клиническая психонейроиммунология / В.Я. Семке и др. - Томск: Раско, 2003. - 300 с.

37. Симуткин, Г. Г. Атипичная депрессия (литературный обзор) / Г. Г. Симуткин // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2007. - Т. 44. - № 1. - С. 72-78.

38. Симуткин, Г. Г. Депривация сна при терапии депрессивных расстройств (литературный обзор) / Г. Г. Симуткин // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - Т. 40. - № 2.- С. 94100.

39. Симуткин, Г. Г. Клинико-конституциональные и хронобиологические закономерности при сезонных аффективных расстройствах: автореф. дис. .д-ра мед. наук / Г. Г. Симуткин. -Томск. - 2002. - 50 с.

40. Симуткин Г. Г. Особые паттерны течения аффективных расстройств / Г. Г. Симуткин. - Томск: Изд-во Том.ун-та, 2010. - 416.

41. Симуткин, Г. Г. Рекуррентное кратковременное депрессивное расстройство (обзор литературы) / Г. Г. Симуткин // Обозрение

психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. - 2010. - № 1. - С. 10-14.

42. Смулевич, А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях / А. Б. Смулевич. - М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 434 с.

43. Счастный Е. Д. Клинико-патогенетические, социально-эпидемиологические факторы онтогенеза аффективных расстройств (аспекты ранней диагностики и превенции) / Е. Д. Счастный и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2011.- Т. 67. - № 4 - С. 23—33.

44. Счастный, Е. Д. Распространенность, коморбидность и клинико-конституциональные закономерности гетерогенности аффективных расстройств и суицидального поведения с учетом хронобиологических факторов / Е. Д. Счастный и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2005. - Т. 61. - № 4. - С. 2529.

45. Тиганов, А. С. Новое в исследовании патогенеза и терапии эндогенной депрессии / А. С. Тиганов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - Т. 112. - №11. - С. 65-72.

46. Хронобиологическая гипотеза аффективных расстройств / под ред. С. Н. Мосолова. М.: Аванпорт, 2014. - 352 с.

47. Шепенев, А. М. Клинико-динамические, хронобиологические и терапевтические особенности атипичной депрессии: автореф. дис. ... к.м.н. // А. М. Шепенев. - Томск, 2010. - 25 с.

48. Шмиголь, М. В. Клинико-патофизиологические особенности функционирования нейрогуморальных факторов у больных аффективными расстройствами: автореф. дис. .канд. мед.наук / М. В. Шмиголь. - Томск, 2013. - 25 с.

49. Языков, К. Г. Динамический анализ функционального состояния серотонинергической системы при пограничных и аффективных

расстройствах: (клинико-эксперим. исслед.): автореф. дис. .д-ра мед.наук / К. Г. Языков. - Томск, 2000. - 44 с.

50. Adli, M. Response to lithium augmentation in depression is associated with the glycogen synthase kinase 3-beta -50T/C single nucleotide polymorphism / M. Adli et al. // Biological psychiatry. - 2007.

- Vol. 62, № 11. - P. 1295—1302.

51. Alimohamad, H. Antipsychotics alter the protein expression levels of beta-catenin and GSK-3 in the rat medial prefrontal cortex and striatum / H. Alimohamad et al. // Biological psychiatry. - 2005. - Vol. 57, № 5. -P. 533—542.

52. Alt, J. R. Phosphorylation-dependent regulation of cyclin D1 nuclear export and cyclin D1-dependent cellular transformation / J. R. Alt et al. // Genes and development. - 2000. - Vol. 14, № 24. - P. 3102—3114.

53. Altshuler, L. L. Subsyndromal depressive symptoms are associated with functional impairment in patients with bipolar disorder: results of a large, multisite study / L. L. Altshuler et al. // Journal of clinical psychiatry. - 2006. - Vol. 67, № 10. - P. 1551-1560.

54. Ancelin, M. L. Gender and genotype modulation of the association between lipid levels and depressive symptomatology in community-dwelling elderly (the ESPRIT study) / M. L. Ancelin et al. // Biological psychiatry. - 2010. - Vol. 68, № 2. - P. 125—132.

55. Angst, J. Risk factors for the bipolar and depression spectra / J. Angst, A. Gamma, J. Endrass // Acta psychiatrica scandinavica.- 2003.

- Vol. 108. - P. 15-19.

56. Aubry, J. M. Early effects of mood stabilizers on the Akt/GSK-3beta signaling pathway and on cell survival and proliferation / J. M. Aubry et al. // Psychopharmacology. - 2009. - Vol. 205, № 3. - P. 419—429.

57. Banki, C. M. Correlation between cerebrospinal fluid amine metabolites and psychomotor activity in affective disorders / C. M. Banki // Journal of neurochemistry. - 1977. - Vol. 28, № 1. - P. 255—257.

58. Beasley, C. An investigation of the Wnt-signalling pathway in the prefrontal cortex in schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder / C. Beasley, D. Cotter, I. Everall // Schizophrenia research. -2002. - Vol. 58, № 2. - P. 63—67.

59. Beaulieu, J. M. A role for Akt and glycogen synthase kinase-3 as integrators of dopamine and serotonin neurotransmission in mental health / J. M. Beaulieu // Journal of psychiatry neuroscience. - 2012. -Vol. 37, № 1. - P. 9—16.

60. Beaulieu, J. M. Beyond cAMP: the regulation of Akt and GSK3 by dopamine receptors / J. M. Beaulieu et al. // Frontiers in molecular neuroscience. - 2011. - Vol. 4. - P. 40—53.

61. Beaulieu, J. M. Lithium antagonizes dopamine-dependent behaviors mediated by an AKT/glycogen synthase kinase 3 signaling cascade / J. M. Beaulieu et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - Vol. 101, № 14. - P. 5099— 5104.

62. Beaulieu, J. M. Role of GSK3 beta in behavioral abnormalities induced by serotonin deficiency / J. M. Beaulieu et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2008. - Vol. 105, № 4. - P. 1333—1338.

63. Belmaker, R. H. Major depressive disorder / R. H. Belmaker, Agam A. // The New England journal of medicine. - 2008. - Vol. 358. - P. 55— 68.

64. Benedetti, F. A glycogen synthase kinase 3-beta promoter gene single nucleotide polymorphism is associated with age at onset and response to total sleep deprivation in bipolar depression / F. Benedetti et al. // Neuroscience letters. - 2004. - Vol. 368, № 2. - P.123—126.

65. Benedetti, F. A single nucleotide polymorphism in glycogen synthase kinase 3-beta promoter gene influences onset of illness in patients

affected by bipolar disorder / F. Benedetti et al. // Neuroscience letters. -2004. - Vol. 355, № 1-2. - P. 37—40.

66. Benedetti, F. Long-term response to lithium salts in bipolar illness is influenced by the glycogen synthase kinase 3-beta -50 T/C SNP / F. Benedetti et al. // Neuroscience letters. - 2005. - Vol. 376, № 1. -P.51—55.

67. Bhagwagar, Z. Reduction in occipital cortex gamma-aminobutyric acid concentrations in medication-free recovered unipolar depressed and bipolar subjects / Z. Bhagwagar et al. // Biological psychiatry. -2007. - Vol. 61, № 6. - P. 806—812.

68. Bhat, R. V. Glycogen synthase kinase 3: a drug target for CNS therapies / R. V. Bhat, S. L. Budd Haeberlein, J. Avila // Journal of neurochemistry. - 2004. - Vol. 98, № 6. - P. 1313—1371.

69. Bondy, B. Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment / B. Bondy // Dialogues in clinical neuroscience. - 2002. - Vol. 4, № 1. - P. 7—20.

70. Bowden, C. Reduced dopamine turnover in the basal ganglia of depressed suicides / C. Bowden et al. // Brain research. - 1997. - Vol. 769, № 1. - P. 135—140.

71. Bowers, M. B. Jr. Cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid and homovanillic acid in psychiatric patients / M. B. Bowers Jr, G. R. Heninger, F. Gerbode // International journal of neuropharmacology. -1969. - Vol. 8, № 3. - P. 255—262.

72. Brabley, C. A. A pivotal role of GSK-3 in synaptic plasticity / C. A. Brabley et al. // Frontiers in molecular neuroscience. - 2012. - Vol. 5. -P. 16—26.

73. Brambilla, P. GABAergic dysfunction in mood disorders / P. Brambilla et al. // Molecular psychiatry. - 2003. - Vol. 8, № 8. - P. 721—737.

74. Bremner, J. D. Reduced volume of orbitofrontal cortex in major depression / J. D. Bremner et al. // Biological psychiatry. - 2002. - Vol. 51, № 4. - P. 273—279.

75. Bruder, G. E. Atypical depression: enhanced right hemispheric dominance for perceiving emotional chimeric faces / G. E. Bruder et al. // Journal of abnormal psychology. - 2002. - Vol. 111, № 3. - P. 446— 454.

76. Bunney, W. E. Molecular clock genes in man and lower animals: possible implications for circadian abnormalities in depression / W. E. Bunney, B. G. Bunney // Neuropsychopharmacology. - 2000. - Vol. 22, № 4. - P. 335—345.

77. Calabrese, J. R. Impact of bipolar disorder on a U.S. community sample / J. R. Calabrese et al. // Journal of clinical psychiatry. - 2003. -Vol. 64, № 4. - P. 425-432.

78. Carroll, B. J. Pathophysiology of hypercortisolism in depression / B. J. Carroll et al. // Acta psychiatrica scandinavica supplementum. - 2007. -Vol. 433. - P. 90—103.

79. Chang, A. Altered cAMP-dependent protein kinase subunit immunolabeling in post-mortem brain from patients with bipolar affective disorder / A. Chang, P. P. Li, J. J. Warsh // Journal of neurochemistry. -2003. - Vol. 84, № 4. - P. 781—791.

80. Chen, G. The mood-stabilizing agent valproate inhibits the activity of glycogen synthase kinase-3 / G. Chen et al. // Journal of neurochemistry. - 1999. - Vol. 72, № 3. - P. 1327—1330.

81. Ciraulo, D. A. Pharmacotherapy of depression / D. A. Ciraulo, R. I. Shader. - New York.: Humana Press, 2011. - 368 p.

82. Cubells, J. F. Genotype-controlled analysis of plasma dopamine beta-hydroxylase activity in psychotic unipolar major depression / J. F. Cubells et al. // Biological Psychiatry. - 2002. - Vol. 51, № 5. - P. 358—364.

83. Dantzer, R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? / R. Dantzer // Brain, behavior, and immunity. - 2001. - Vol. 15, № 1. -P.7—24.

84. De Sarno, P. Regulation of Akt and glycogen synthase kinase-3 beta phosphorylation by sodium valproate and lithium / P. De Sarno, X. Li, R.

5. Jope // Neuropharmacology. - 2002. - Vol. 43, № 7. - P. 1158— 1164.

85. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.) / American psychiatric association. Arlington, VA: American psychiatric publishing, 2013. - 433 p.

86. Diniz, B. S. Platelet GSK3B activity in patients with late-life depression: marker of depressive episode severity and cognitive impairment? / B. S. Diniz et al. // The world journal of biological psychiatry. - 2011. - Vol. 12, № 3. - P. 216—222.

87. Doble, B. GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase / B. Doble, J. R. Woodgett // Journal of cell science. - 2003. - Vol. 116, №

6. - P. 1175—1186.

88. Dunlop, B. W. The role of dopamine in the pathophysiology of depression / B. W. Dunlop, Nemeroff C. B. // Archives of general psychiatry. - 2007. - Vol. 64, № 3. - P. 327—337.

89. Dunman, S. R. Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression: novel mechanisms for rapid-acting agents / S. R. Dunman, B. Voleti // Trends in neuroscience. - 2013. - Vol. 35, № 1. - P. 47—56.

90. Dwivedi, Y. ERK MAP kinase signaling in postmortem brain of suicide subjects: differential regulation of upstream Raf kinases Raf-1 and B-Raf / Y. Dwivedi et al. // Molecular psychiatry. - 2006. - Vol. 11, № 1. - P. 86—98.

91. Dwivedi, Y. Modulation in activation and expression of phosphatase and tensin homolog on chromosome ten, Akt1, and 3- phosphoinositide-

dependent kinase 1: further evidence demonstrating altered phosphoinositide 3-kinase signaling in postmortem brain of suicide subjects / Y. Dwivedi et al. // Biological psychiatry. - 2010. - Vol. 62, № 1. - P. 1017—1025.

92. Dwivedi, Y. Reduced activation and expression of ERK1/2 MAP kinase in the post-mortem brain of depressed suicide subjects / Y. Dwivedi et al. // Journal of neurochemistry. - 2001. - Vol. 77, № 3. - P. 916—928.

93. Eickholt, B. J. Effects of valproic acid derivatives on inositol trisphosphate depletion, teratogenicity, glycogen synthase kinase-3beta inhibition, and viral replication: a screening approach for new bipolar disorder drugs derived from the valproic acid core structure / B. J. Eickholt et al. // Molecular pharmacology. - 2005. - Vol. 67, № 5. - P. 1426—1433.

94. Emamian, E. S. AKT/GSK3 signaling pathway and schizophrenia / E. S. Emamian // Frontiers in molecular neuroscience. - 2012. - Vol. 5. -P. 1—8.

95. Emamian, E. S. Convergent evidence for impaired AKT1-GSK3P signaling in schizophrenia / E. S. Emamian et al. // Nature genetics. -2004. - Vol. 36, № 2. - P. 131—137.

96. Embi, N. Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphorylase kinase / N. Embi, D. B. Rylatt, P. Cohen // European journal of biochemistry. - 1980. - Vol. 107, № 2. - P. 519—527.

97. Enman, N. M. Inhibition of GSK3 attenuates amphetamine-induced hyperactivity and sensitization in the mouse / N. M. Enman, E. M. Unterwald // Behavioral brain research. - 2012. - Vol. 231, № 1. - P. 217—225.

98. Faden, A. I. The role of excitatory amino acids and NMDA receptors in traumatic brain injury / A. I. Faden et al. // Science. - 1989. - Vol. 244, № 4096. - P. 798—800.

99. Fajardo, O. Serotonin, serotonin 5-HT(1A) receptors and dopamine in blood peripheral lymphocytes of major depression patients / O. Fajardo, J. Galeno, M. Urbina et al. // International immunopharmacology. -1970. - Vol. 3, № 9. - P. 1345—1352.

100. First, M. The effects of fluoxetine treatment in a chronic mild stress rat model on depression-related behavior, brain neurotrophins and ERK expression / M. First et al. // The journal of molecular neuroscience. -2011. - Vol. 45, № 2. - P. 246—255.

101. Fountoulakis, K. N. The relationship of regional cerebral blood flow with subtypes of major depression / K. N. Fountoulakis et al. // Progress in neuropsychopharmacology and biological psychiatry. - 2004. - Vol. 28, № 3. - P. 537—546.

102. Freland, L. Inhibition of GSK3 be lithium, from single molecules to signaling networks / L. Freland, J. M. Beaulieu // Frontiers in molecular neuroscience. - 2012. - Vol. 5. - P. 9—15.

103. Frey, B. N. Neuropathological and neurochemical abnormalities in bipolar disorder / B. N. Frey et al. // Revista Brasileira de psiquiatria. -2004. - Vol. 26, № 3. - P. 180—188.

104. Frodl, T. Enlargement of the amygdala in patients with a first episode of major depression / T. Frodl et al. // Biological psychiatry. - 2002. -Vol. 51, № 9. - P. 708—714.

105. Geracioti, T. D. Jr. Low cerebrospinal fluid corticotropin-releasing hormone concentrations in eucortisolemic depression / T. D. Geracioti Jr, P. T. Loosen, D. N. Orth // Biological psychiatry. - 1997. - Vol. 42, № 3. - P. 165—174.

106. Ghasemi, R. Brain Insulin Dysregulation: Implication for Neurological and Neuropsychiatric Disorders / R. Ghasemi et al. // Molecular neurobiology. - 2013. - Vol. 47, № 3. - P.1045—1062.

107. Gladkevich, A. Lymphocytes as a neural probe: potential for studying psychiatric disorders / A. Gladkevich, H. F. Kauffman, J. Korf // Progress in neuropsychopharmacology and biological psychiatry. - 2004. - Vol. 28, № 3. - P. 559—576.

108. Gould, T. D. AR-A014418, a selective GSK-3 inhibitor, produces antidepressant-like effects in the forced swim test / T. D. Gould et al. // International journal of neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol. 7, № 4. - P. 387—390.

109. Guy, W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology / W. Guy. - Bethesda.: U.S. Dept. of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, National Institute of Mental Health, Psychopharm, 1976. - 603 p.

110. Hafner S. C-reactive protein is associated with polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme gene in major depressed patients / S. Hafner et al. // Psychiatry research. - 2008. - Vol. 42, № 2. - P. 163— 165.

111. Hall, A. C. Valproate regulates GSK-3-mediated axonal remodeling and synapsin I clustering in developing neurons / A. C. Hall et al. // Molecular cell neuroscience. - 2002. - Vol. 20, № 2. - P. 257—270.

112. Harrison P. J. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence / P. J. Harrison, D. R. Weinberger // Molecular psychiatry. - 2005. - Vol. 10, № 1. - P. 40— 68.

113. Hasler, G. Reduced prefrontal glutamate/glutamine and gamma-aminobutyric acid levels in major depression determined using proton magnetic resonance spectroscopy / G. Hasler et al. // Archives of general psychiatry. - 2007.- Vol. 64, № 2. - P. 193—200.

114. Hendrickx, H. Metabolism, mood and cognition in aging: the importance of lifestyle and dietary intervention / H. Hendrickx, B. S. McEwen, F. Ouderaa // Neurobiology of aging. - 2005. - Vol. 26, Supplement 1. - P. 1—5.

115. Hsiung, S. Attenuated 5-HT1A receptor signaling in brains of suicide victims: involvement of adenylyl cyclase, phosphatidylinositol 3-kinase, Akt and mitogen-activated protein kinase / S. Hsiung et al. // Journal of neurochemistry. - 2003. - Vol. 87, № 1. - P. 182—194.

6. Inkster, B. Association of GSK3beta polymorphisms with brain structural changes in major depressive disorder / B. Inkster et al. // Archives of general psychiatry. - 2009. - Vol. 66, № 7. - P. 721—728.

116. Iosif, R. E. Tumor necrosis factor receptor 1 is a negative regulator of progenitor proliferation in adult hippocampal neurogenesis / R. E. Iosif et al. // Journal of neuroscience. - 2006. - Vol. 20, № 36. - P. 9703— 9712.

117. Jin, N. Opposite effects of lithium and valproic acid on trophic factor deprivation-induced glycogen synthase kinase-3 activation, c-Jun expression and neuronal cell death / N. Jin et al. // Neuropharmacology. - 2005. - Vol. 48, № 4. - P. 576—583.

118. Joaquim, H. P. Long-term sertraline treatment increases expression and decreases phosphorylation of glycogen synthase kinase-3B in platelets of patients with late-life major depression / H. P. Joaquim et al. // Journal of psychiatric research. - 2012. - Vol. 46, № 8. - P. 1053— 1058.

119. Jope, R. S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics / R. S. Jope, C. J. Yuskaitis, E. Beurel // Neurochemical research. - 2007. - Vol. 32; URL: http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11064-006-9128-5.

120. Jope, R. S. Glycogen synthase kinase-3 in the etiology and treatment of mood disorders / R. S. Jope // Frontiers in molecular neuroscience. -

2011. - Vol. 4; URL: http://dx.doi.org/10.3389/fnmol.2011.00016

121. Kaidanovich-Beilin, O. Rapid antidepressive-like activity of specific glycogen synthase kinase-3 inhibitor and its effect on beta-catenin in mouse hippocampus / O. Kaidanovich-Beilin et al. // Biological psychiatry. - 2004. - Vol. 55, № 8. - P. 781—784.

122. Kalinichev, M. Evidence for antimanic efficacy of glycogen synthase kinase-3 (GSK3) inhibitors in a strain-specific model of acute mania / M. Kalinichev, L. A. Dawson // International journal of neuropsychopharmacology. - 2011. - Vol. 14, № 8. - P. 1051—1067.

123. Kang, U. G. The effects of clozapine on the GSK-3-mediated signaling pathway / U. G. Kang et al. // FEBS letters. - 2004. - Vol. 560, № 1. - P. 115—119.

124. Karege, F. Alteration in kinase activity but not in protein levels of protein kinase B and glycogen synthase kinase-3ß in ventral prefrontal cortex of depressed suicide victims / F. Karege et al. // Biological psychiatry. - 2007. - Vol. 61, № 2. - P. 240—245.

125. Karege, F. Association of AKT1 gene variants and protein expression in both schizophrenia and bipolar disorder / F. Karege et al. // Genes, brain and behavior. - 2010. - Vol. 9, № 5. - P. 503—511.

126. Kennedy, S. E. Dysregulation of endogenous opioid emotion regulation circuitry in major depression in women / S. E. Kennedy et al. // Archives of general psychiatry. - 2006.- Vol. 63, № 11. - P. 1199— 1208.

127. Kim, D. Akt: versatile mediator of cell survival and beyond / D. Kim, J. Chung // Journal of biochemistry and molecular biology. - 2002. - Vol. 35, № 1. - P. 106—115.

128. Kim, T. Y. Role of GSK3 signaling in neuronal morphogenesis / T. Y. Kim et al. // Frontiers in molecular neuroscience. - 2011. - Vol. 4. - P. 31—39.

129. Kitagishi, Y. Roles of P13K/AKT/GSK3/mTOR pathway in cell

Signaling of mental illnesses / Y. Kitagishi et al. // Depression Research and Treatment. - 2012. - Vol. 2012; URL: http://dx.doi.org/10.1155/2012/752563.

130. Klein, P. S. A molecular mechanism for the effect of lithium on development / P. S. Klein, D. A. Melton // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. -Vol. 93, № 16. - P. 8455—8459.

131. Knol, M. J. Depression as a risk factor for the onset of type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis / M. J. Knol et al. // Diabetologia. - 2006. -Vol. 49, № 5. - P.837—845.

132. Koo, J. W. IL-1beta is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic effects of stress / J. W. Koo, R. S. Duman // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2008. - Vol. 105, № 2. - P. 751—756.

133. Kozikowski, A. P. Structure-based design leads to the identification of lithium mimetics that block mania-like effects in rodents. Possible new GSK-3beta therapies for bipolar disorders / A. P. Kozikowski et al. // Journal of the American Chemical Society. - 2007. - Vol. 129, № 26. -P. 8328—8332.

134. Kozlovsky, N. Low GSK-3P immunoreactivity in postmortem frontal of schizophrenic patients / N Kozlovsky, R.H. Belmaker, G. Agam // The American journal of psychiatry. - 2000. - Vol. 157, № 5. - P. 831 — 8363.

135. Kwok, J. B. GSK3B polymorphisms alter transcription and splicing in Parkinson's disease / J.B. Kwok et al. // Annals of Neurology. - 2005. -Vol. 58, № 6. - P. 829—839.

136. Laemmli, U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. - 1970. - Vol. 227, № 5259. - P. 680—685.

137. Lang U. E. Molecular Mechanisms of schizophrenia / U. E. Lang et al.

// Cell physiology and biochemistry. - 2007. - Vol. 20, № 6. - P. 687— 702.

138. Langan, J. Agomelatine in unipolar depression in clinical practice: a retrospective chart review / J. Langan et al. // Therapeutic advances in psychopharmacology. - 2011.- Vol. 1, № 6. - P. 175—180.

139. Lanquillion S. Cytokine production and treatment response in major depressive disorders / S. Lanquillion et al. // Neuropsychopharmacology. - 2000. - Vol. 22, № 4. - P. 370—379.

140. Lee, B. H. The roles of BDNF in the pathophysiology of major depression and in antidepressant treatment / B. H. Lee, Y. K. Kim // Psychiatry investigation. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 231—235.

141. Lee, K. Y. No association of two common SNPs at position -1727 A/T, -50 C/T of GSK-3 beta polymorphisms with schizophrenia and bipolar disorder of Korean population / K. Y. Lee et al. // Neuroscience letters. - 2006. - Vol. 395, № 2. - P. 175—186.

142. Lee, K. Y. The impact of glycogen synthase kinase 3p gene on psychotic mania in bipolar disorder patients / K. Y. Lee, Y. S. Kim // Progress in neuropsychopharmacology and biological psychiatry. -2011. - Vol. 35, № 5. - P. 1303—1308.

143. Lenox, R. H. Endophenotypes in bipolar disorder / R. H. Lenox, T. D. Gould, H. K. Manji // American journal of medical genetics. - 2002. -Vol. 114, № 4. - P. 391—406.

144. Lesort, M. Insulin transiently increases tau phosphorylation: involvement of glycogen synthase kinase-3beta and Fyn tyrosine kinase / M. Lesort, R. S. Jope, G. V. Johnson // Journal of neurochemistry. -1999. - Vol. 72, № 2. - P. 576—584.

145. Lesort, M. Glycogen synthase kinase-3beta, beta-catenin, and tau in postmortem bipolar brain / M. Lesort et al. // Journal of neural transmission. - 1999. - Vol. 106, № 11. - P. 1217—1222.

146. Li, X. Anesthesia and post-mortem interval profoundly influence the regulatory serine phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 in mouse brain / X. Li et al. // Journal of neurochemistry. - 2005. - Vol. 92, № 3. - P. 701—704.

147. Li, X. Glycogen synthase kinase-3p, mood stabilizers, and neuroprotection / X. Li, N. G. Bijur, R. S. Jope // Bipolar disorder. -2002. - Vol. 4, № 2. - P. 137—144.

148. Li, X. Is glycogen synthase kinase-3 a central modulator in mood regulation? / X. Li, R. S. Jope // Neuropsychopharmacology. - 2010. -Vol. 35, № 11. - P. 2143—2154.

149. Li, X. In vivo regulation of glycogen synthase kinase-3beta (GSK3beta) by serotonergic activity in mouse brain / X. Li et al. // Neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol. 29, № 8. - P. 1426—1431.

150. Li, X. Lithium regulates glycogen synthase kinase-3p in human peripheral blood mononuclear cells: implication in the treatment of bipolar disorder / X. Li et al. // Biological psychiatry. - 2007. - Vol. 61, № 2. - P. 216—222.

151. Li, X. Regulation of mouse brain glycogen synthase kinase-3 by atypical antipsychotics / X. Li et al. // International journal of neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 10, № 1. - P. 7—19.

152. Lu, X. Y. The leptin hypothesis of depression: a potential link between mood disorders and obesity? / X. Y. Lu // Current opinion in pharmacology. - 2007. - Vol. 7, № 6. - P. 648-652.

153. Lutter, M. Homeostatic and hedonic signals interact in the regulation of food intake / M. Lutter, E. J. Nestler // The journal of nutrition. - 2009. - Vol. 139, № 3. - P. 629-632.

154. Lutter, M. The orexigenic hormone ghrelin defends against depressive symptoms of chronic stress / M. Lutter et al. // Nature neuroscience. - 2008. - Vol. 11, № 7. - P. 752-753.

155. Maes, M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis / M. Maes // Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry. - 1995. - Vol. 19, № 1.

- P. 11—38.

156. Magno, L. A. Association between AKT1 but not AKTIP genetic variants and increased risk for suicidal behavior in bipolar patients / L. A. Magno et al. // Genes, brain and behavior. - 2010. - Vol. 9, № 4. - P. 411—418.

157. Mai, L. BDNF-mediated signal transduction is modulated by GSK3beta and mood stabilizing agents / L. Mai, R. S. Jope, X. Li // Journal of neurochemistry. - 2002. - Vol. 82, № 1. - P. 75—83.

158. Maletic, V. Neurobiology of depression: an integrated view of key findings / V. Maletic et al. // International Journal of Clinical Practice. -2007. - Vol.61, № 12. - P. 2030—2040.

159. Manning, B. D. AKT/PKB signaling: navigating downstream / B. D. Manning, L. C. Cantley // Cell. - 2004. - Vol. 129, № 7. - P. 1261 — 1247.

160. Mao, Y. Disrupted in schizophrenia 1 regulates neuronal progenitor proliferation via modulation of GSK3beta/beta-catenin signaling / Y. Mao et al. // Schizophrenia research. - 2009. - Vol. 136, № 6. - P. 1017— 1031.

161. Martin, M. Toll-like receptor-mediated cytokine production is differentially regulated by glycogen synthase kinase 3 / M. Martin et al. // Nature immunology. - 2000. - Vol. 6, № 8. - P. 777—784.

162. Matussek, N. Biochemistry of depression / N. Matussek // Journal of neural transmission. - 1972. - Vol. 33, № 3. - P. 223-234.

163. McGinn, L. K. Biological and clinical validation of atypical depression / L. K. McGinn, G. M. Asnis, E. Rubinson // Psychiatry research. - 1996.

- Vol. 60, № 3. - P. 191—198.

164. Mendels, J. Biogenic amine metabolites in cerebrospinal fluid of depressed and manic patients / J. Mendels et al. // Science. - 1972. -Vol. 175, № 4028. - P. 1380—1382.

165. Merikangas, K. R. Magnitude and impact of comorbidity of mental disorders from epidemiologic survey / K. R. Merikangas, A. Kalaydjian // Current opinion in psychiatry. - 2007. - Vol. 20, № 4. - P. 353-358.

166. Michelon, L. Association study of the INPP1, 5HTT, BDNF, AP-2beta and GSK-3beta GENE variants and retrospectively scored response to lithium prophylaxis in bipolar disorder / L. Michelon et al. // Neuroscience letters. - 2006. - Vol. 403, № 3. - P.288—293.

167. Mines, A. M. Hyperactivity: glycogen as synthase kinase-3 as a therapeutic target / A. M. Mines // European journal of pharmacology. -2013. - Vol. 708, № 3. - P. 56—59.

168. Mohammad, M. K. Olanzapine inhibits glycogen synthase kinase-3beta: an investigation by docking simulation and experimental validation / M. K. Mohammad et al. // European journal of pharmacology. - 2008. - Vol. 584, № 1. - P. 185—191.

169. Monje, M. L. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis / M. L. Monje, H. Toda, T. D. Palmer // Science. - 2003. -Vol. 302, № 5651. - P. 1706—1765.

170. Morfini, G. Glycogen synthase kinase 3 phosphorylates kinesin light chains and negatively regulates kinesin-based motility / G. Morfini et al. // EMBO journal. - 2002. - Vol. 21, № 3. - P. 281—293.

171. Moses, S. G. Regional distribution of norepinephrine and dopamine in brains of depressive suicides and alcoholic suicides / S. G. Moses, E. Robins // Psychopharmacological communications. - 1975. - Vol. 1, № 3. - P. 327—337.

172. Mukai, F. Alternative splicing isoform of tau protein kinase I/glycogen synthase kinase 3beta / F. Mukai et al. // Journal of neurochemistry. -2002. - Vol. 81, № 5. - P. 1073—1083.

173. Murray, C. J. L. Global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020 / C. J. L. Murray, A. D. Lopez. Harvard school of public health, 1996. - 1022 p.

174. Nemeroff, C. B. The role of serotonin in the pathophysiology of depression: as important as ever / C. B. Nemeroff, M. J. Owens // Clinical Chemistry. - 2009. - Vol. 55, № 8. - P. 1578-1579.

175. O'Brien, W. T. Glycogen synthase kinase-3beta haploinsufficiency mimics the behavioral and molecular effects of lithium / W. T. O'Brien et al. // The Journal of neuroscience. - 2004. - Vol. 24, № 30. - P. 6791 — 6798.

176. Oh, D. H. Increased glycogen synthase kinase-3p mRNA level in the hippocampus of patients with major depression: a study using the Stanley neuropathology consortium integrative database / D. H. Oh, Y. C. Park, S. H. Kim // Psychiatry investigation. - 2010. - Vol. 7, № 3. - P. 202—207.

177. Okamoto, H. Wnt2 expression and signaling is increased by different classes of antidepressant treatments / H. Okamoto et al. // Biological psychiatry. - 2010. - Vol. 68, № 6. - P. 521—527.

178. Omata, N. Lentivirally mediated GSK-3P silencing in the hippocampal dentate gyrus induces antidepressant-like effects in stressed mice / N. Omata et al. // International journal of neuropsychopharmacology. -2011. - Vol.14, № 5. - P. 711—717.

179. Pandey, G. N. Glycogen synthase kinase-3beta in the platelets of patients with mood disorders: effect of treatment / G. N. Pandey et al. // Journal of psychiatric research. - 2010. - Vol. 44, № 3. - P. 143—148.

180. Pare, C. M. 5-Hydroxytryptamine, noradrenaline and dopamine in brainstem, hypothalamus and caudate nucleus of controls and patients committing suicide by coal gas poisoning / C. M. Pare et al. // Lancet. -1969. - Vol. 2, № 7612. - P. 133—135.

181. Park, S. Molecular cloning and characterization of the human AKT1 promoter uncovers its up-regulation by the Src/Stat3 pathway / S. Park et al. // The journal of biological chemistry. - 2005. - Vol. 280, № 47. -P. 38932—38941.

182. Park, S. W. Genetic association of BDNF val66met and GSK-3beta-50T/C polymorphisms with tardive dyskinesia / S. W. Park et al. // Psychiatry and clinical neuroscience. - 2009. - Vol. 63, № 4. - P.433— 439.

183. Pereira, P. A. Genetic variant of AKT1 and AKTIP associated with late-onset depression in a Brazilian population / P. A. Pereira et al. // International journal of geriatric psychiatry. - 2005. - Vol. 29, № 4. - P. 399—405.

184. Perez, J. Abnormalities of cAMP-dependent endogenous phosphorylation in platelets from patients with bipolar disorder / J. Perez et al. // The American journal of psychiatry. - 1995. - Vol. 152, № 8. -P. 1204—1206.

185. Polter, A. Glycogen synthase kinase-3 is an intermediate modulator of serotonin neurotransmission / A. Polter, X. Li // Frontiers in neuroscience. 2011. - Vol. 4; URL: http://journal.frontiersin.org/ Journal/10.3389/2011.00031.

186. Polter, A. M. Deficiency in the inhibitory serine-phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 increases sensitivity to mood disturbances / Polter A. M. et al. // Neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 35, № 8. - P. 1761—1774.

187. Prickaerts, J. Transgenic mice overexpressing glycogen synthase kinase 3£: a putative model of hyperactivity and mania / J. Prikaerts et al. // The Journal of neuroscience. - 2006. - Vol. 26, № 35. - P. 9022— 9029.

188. Quiroz, J. A. Emerging experimental therapeutics for bipolar disorder: clues from the molecular pathophysiology / J. A. Quiroz et al. //

Molecular psychiatry. - 2004. - Vol.9, № 8. - P. 756—776.

189. Rayasam, G. V. Glycogen synthase kinase 3: more than a namesake / G. V. Rayasam et al. // British journal of pharmacology. - 2009. - Vol. 156, № 6. - P. 885—898.

190. Rosa, A. O. Antidepressant-like effect of the novel thiadiazolidinone NP031115 in mice / O. A. Rosa et al. // Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry. - 2008. - Vol. 32, № 6.

- P. 1549—1556.

191. Rühl, E. Überprüfung des operationalisierten Krankheitskonzepts „Atypische Depressionen" anhand einer Stichprobe leicht bis mittelgradig depressiver Patienten in der Primärversorgung / E. Rühl // Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München.

- 2007. - 100 p.

192. Ryves, W. J. GSK-3 activity in neocortical cells is inhibited by lithium but not carbamazepine or valproic acid / W. J. Ryves et al. // Bipolar disorder. - 2005. - Vol. 7, № 3. - P. 260—265.

193. Salcedo-Tello, P. GSK3 function in the brain during development, neuronal plasticity, and neurodegeneration / P. Salcedo-Tello, A. Ortiz-Matamoros, C. Arias // International journal of Alzheimer's disease. -2011. - Vol. 11, № 4 - P. 1—12.

194. Sanacora, G. Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression / G. Sanacora et al. // Archives of general psychiatry. - 2004.- Vol. 61, № 7. - P. 705— 713.

195. Saus, E. A haplotype of glycogen synthase kinase 3ß is associated with early onset of unipolar major depression / E. Saus et al. // Genes, brain and behavior. - 2010. - Vol. 9, № 7. - P. 799—807.

196. Schildkraut, J. J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence / J. J. Schildkraut // The American journal of psychiatry. - 1965. - Vol. 122, № 5. - P. 509—522.

197. Schmidt, H. D. Functional biomarkers of depression: diagnosis, treatment, and pathophysiology / H. D. Schmidt, R. C. Shelton, R. S. Duman // Neuropsychopharmacology. - 2011. - Vol. 36, № 12. - P. 2375—2394.

198. Schmidt, P. J. Dehydroepiandrosterone monotherapy in midlife-onset major and minor depression / P. J. Schmidt et al. // Archives of general psychiatry. - 2005.- Vol. 62, № 2. - P. 154—162.

199. Schoepp, D. D. Unveiling the functions of presynaptic metabotropic glutamate receptors in the central nervous system / D. D. Schoepp // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2001. -Vol. 299, № 1. - P. 12—20.

200. Serretti, A. Association between GSK-3beta -50T/C polymorphism and personality and psychotic symptoms in mood disorders / A. Serretti et al. // Psychiatry research. - 2008. - Vol. 158, № 2. - P. 132—140.

201. Shaltiel, G. Neurotrophic signaling cascades in the pathophysiology and treatment of bipolar disorder / G. Shaltiel, G. Chen, H. K. Manji // Current opinion in pharmacology. - 2007. - Vol. 7, № 1. - P. 22-26.

202. Sirois, F. Steroid psychosis: a review / F. Sirois // General and hospital psychiatry. - 2003. - Vol. 25, № 1. - P. 27—33.

203. Soares, J. C. Bipolar disorders: basic mechanisms and therapeutic implications / J. C. Soares, A. H. Young. - New York: Informa Healthcare, 2007 - 435 p.

204. Soares, J. C. Concurrent measures of protein kinase C and phosphoinositides in lithiumtreated bipolar patients and healthy individuals: a preliminary study // J. C. Soares et al. // Psychiatry research. - 2000. - Vol. 95, № 2. - P. 109—118.

205. Soares, J. C. Increased platelet membrane phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate in drug-free depressed bipolar patients / J. C. Soares et al. // Neuroscience letters. - 2001. - Vol. 299, № 1. - P.150—152.

206. Song C. The inflammatory response system and the availability of plasma tryptophan in patients with primary sleep disorders and major depression / C. Song et al. / Journal of affective disorders. - 1998. -Vol. 49, № 3. - P. 211-219.

207. Sonino, N. Psychiatric disorders associated with Cushing's syndrome. epidemiology, pathophysiology and treatment / N. Sonino, G. A. Fava // CNS drugs. - 2001. - Vol. 15, № 5. - P. 361-373.

208. Souza, R. P. Association study of the GSK-3B gene with tardive dyskinesia in European Caucasians / R. P. Souza et al. // European neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 20, № 10. - P. 688—694.

209. Spittaels, K. Neonatal neuronal overexpression of glycogen synthase kinase-3 beta reduces brain size in transgenic mice / K. Spittaels et al. // Neuroscience. - 2002. - Vol. 113, № 4. - P. 797—808.

210. Stambolic, V. Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 activity and mimics wingless signalling in intact cells / V. Stambolic, L. Ruel, J. R. Woodgett // Current biology. - 1996. - Vol. 6, № 12. - P. 1664—1668.

211. Strakowski, S. M. Volumetric MRI studies of mood disorders: do they distinguish unipolar and bipolar disorder? / S. M. Strakowski, C. M. Adler, M. P. DelBello // Bipolar disorders. - 2002. - Vol. 4, № 2. - P. 80—88.

212. Szczepankiewicz, A. Association study of the glycogen synthase kinase-3beta gene polymorphism with prophylactic lithium response in bipolar patients / A. Szczepankiewicz et al. // The world journal of biological psychiatry. - 2006. - Vol. 7, № 3. - P. 158—161.

213. Thornton, T. M. Phosphorylation by p38 MAPK as an alternative pathway for GSK3beta inactivation / T. M. Thornton et al. // Science. -2008. - Vol. 230, № 5876. - P. 667—670.

214. Tsai, S. J. Glycogen synthase kinase-3beta gene is associated with antidepressant treatment response in Chinese major depressive disorder / S. J. Tsai et al. // Pharmacogenomics journal. - 2008. - Vol. 8, № 6. - P. 384—390.

215. Untsun, T. B. Mental illness in general health care: an international study / T. B. Untsun, N. Sartorius. - John Wiley and sons, 1995. - 398 p.

216. Wang, H. Y. Increased membrane-associated protein kinase C activity and translocation in blood platelets from bipolar affective disorder patients / H. Y. Wang et al. // The journal of psychiatry research. - 1999. - Vol. 33, № 2. - P. 171—179.

217. Wilkinson, M. B. A novel role of the WNT-dishevelled-GSK3ß signaling cascade in the mouse nucleus accumbens in a social defeat model of depression / M. B. Wilkinson et al. // The Journal of neuroscience. - 2011. - Vol. 31, № 35. - P. 9084—9092.

218. Williams, J. B. W. Structured interview guide for the Hamilton Depression Rating Scale, seasonal affective disorders version (SIGH-SAD) / J. B. W. Williams et al. // New York. New York Psychiatric Institute. - 1988.

219. Wirz-Justice, A. Chronotherapeutics (light and wake therapy) as a class of interventions for affective disorders / A. Wirz-Justice, M. Terman // Handbook of clinical neurology. - 2012. - Vol. 106. - P. 697—713.

220. Wittchen, H. U. Disabilities and quality of life in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression in a national survey / H. U. Wittchen et al. // International clinical psychopharmacology. -2000. - Vol. 15, № 6. - P. 319-328.

221. Woodgett, J. R. cDNA cloning and properties of glycogen synthase kinase-3 / J. R. Woodgett // Methods of enzymology. - 1991. - Vol. 200. - P. 564—577.

222. Woodgett, J. R. Molecular cloning and expression of glycogen synthase kinase-3/factor A / J. R. Woodgett // EMBO journal. - 1990. -Vol. 8, № 9. - P. 2431—2439.

223. Yang, C. The combined effects of the BDNF and GSK3B genes modulate the relationship between negative life events and major depressive disorder / C. Yang et al. // Brain research. - 2010. - Vol. 1335. - P. 1—6.

224. Yin, L. Nuclear receptor Rev-erb alpha is a critical lithium-sensitive component of the circadian clock / L. Yin // Nature immunology. - 2006.

- Vol. 311, № 5736. - P. 1002—1005.

225. Yoon, H. K. Association between glycogen synthase kinase-3beta gene polymorphisms and major depression and suicidal behavior in a Korean population / H. K. Yoon, Y. S. Kim // Progress in neuropsychopharmacology and biological psychiatry. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 331—334.

226. Yuan, P. Altered levels of extracellular signal-regulated kinase signaling proteins in postmortem frontal cortex of individuals with mood disorders and schizophrenia / P. Yuan et al. // Journal of affective disorders. - 2010. - Vol. 124, № 1. - P. 164-169.

227. Zarate, C. A. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression / C. J. Zarate et al. // Archives of general psychiatry. - 2006.- Vol. 63, № 8. - P. 856—864.

228. Zarate, C. A. Modulators of the glutamatergic system: implications for the development of improved therapeutics in mood disorders / C. A. Zarate et al. // Psychopharmacological bulletin. - 2002. - Vol. 36, № 4.

- P. 35—83.

Приложение 1

I. Социодемографическая карта Анкета истории соматической патологии

1. ФИО:_

2. Год рождения _

3. Возраст в годах _

4. Пол: М/Ж

5. Национальность_

6. Образование:_

7. Место жительства:_

8. Место работы:_

9. Профессия:_

10.Сопутствующее соматическое расстройство: Нет/Да, указать диагноз:_

II. Информированное согласие

Настоящим я даю согласие на участие в научном исследовании: «Исследование биомаркеров крови в качестве основы для создания диагностической панели депрессии», проводимом руководителем лаборатории клеточных и молекулярно-биологических исследований Ивановой Светланой Александровной НИИПЗ СО РАМН и руководителем отделения аффективных состояний Счастным Евгением Дмитриевичем НИИПЗ СО РАМН.

Адрес места проведения исследования: НИИ психического здоровья СО РАМН, г. Томск, Сосновый бор, ул. Алеутская,4 . Телефон исследователя: 79-38-32. Я был(а) осведомлен(а) о следующем:

* проводимое исследование носит научный характер

* о целях данного исследования

* о методике проведения данного исследования

* потенциальной пользе и риске, а также о возможном дискомфорте, которое может принести участие в исследовании

* о взятии 60 мл крови из вены для определения биомаркеров

* в опубликованных работах (статьях, монографиях) в иллюстрированных материалах не будут указаны мои паспортные данные.

Мною в письменном виде была получена вышеназванная информация и ответы на все мои вопросы.

Я даю согласие на просмотр моей медицинской карты исследователем при условии сохранения им профессиональной конфиденциальности.

Мною были получены гарантии того, что я имею право прекратить участие в испытании и получить при этом соответствующее обследование и лечение.

Я даю согласие на то, чтобы данные обо мне были занесены в компьютерный файл, обеспечивающий гарантию защиты лицам, определенным законодательством. Я имею право обращаться к этим данным и при необходимости исправлять их через выбранного мною врача.

Ф. И. О. пациента_

Дата_

Подпись_

Приложение 2

I. Социодемографическая карта Анкета истории соматической патологии

1. ФИО:_

2. Год рождения _

3. Возраст в годах _

4. Пол: М/Ж

5.Национальност ь_

6. Образование:_

7. Место жительства:_

8. Место работы:_

9. Профессия:_

10. Инвалидность: Да/нет. Если Да, то какая группа _с какого возраста

(причина инвалидности)_

11. Состояние в браке:_

12. Количество браков:_

13. Наличие детей (указать количество):_

14. Поступление первичное, повторное (_раз) в этом году

15. Клинический диагноз:_

16. Основной клинический синдром_

17. Количество перенесенных ДЭ:_

18. Продолжительность заболевания:_

19.Сопутствующее соматическое расстройство: Нет/Да, указать диагноз:_

20. Предшествующее лечение данного депрессивного эпизода: Нет/Да, указать препараты и сроки:_

21.Наличие побочных эффектов предшествующего лечения: Да/Нет; если Да, указать какие:

II. Форма информационного листка испытуемого

Исследование «Роль киназы гликогенсинтазы 3р в патогенезе депрессивных и биполярных аффективных расстройств (клинико-эксперимен-тальное исследование)», представляющее собой научные изыскания, проводится отделением аффективных состояний и лабораторией молекулярной генетики и нейрохимии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН в рамках комплексной темы НИР №125 «Клинико-биологические, социально-психологические и онтогенетические факторы полиморфизма и эффективности терапии аффективных расстройств» Исследование проводит младший научный сотрудник отделения аффективных состояний ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН Лосенков Иннокентий Сергеевич 634014, Томск, ул. Алеутская 4; тел 72-38-32

Цель исследования, задачи, его продолжительность: Уточнение имеющихся и получения новых данных о клинико-патофизиологических особенностях функционирования киназы гликогенсинтазы 3р у больных с депрессивными и биполярными аффективными расстройствами.

Предмет и процедуры исследования: Предметом исследования является состояние психического здоровья, мононуклеары крови, ДНК. Проведение клинико-психологического, патопсихологии-ческого исследование с помощью тестов, взятие венозной крови в объеме 9 - 18 мл.

Аспекты исследования, которые носят экспериментальный характер: Использование психометрических шкал, взятие венозной крови для последующего выделения ДНК и мононуклеаров крови.

Сравниваемые препараты (новый метод диагностики и терапии): Для участия в настоящем исследовании, в дополнение к вашему обычному курсу обследования необходимо заполнить предлагаемые шкалы, а также сдать дополнительно 9-18 мл крови.

Другие возможные методы лечения Вашего заболевания: Возможно использование лекарственных препаратов (антидепрессанты, нормотимики, нейролептики, транквилизаторы, нейрометаболические препараты), нефармакологических методов (психотерапия, хронобиологические методы) лечения аффективных расстройств.

Обязанности субъекта. Для участия в настоящем исследовании, в дополнение к Вашему обычному курсу лечения (обследования) Вы должны: Проходить стандартное обследование в условиях клиник НИИПЗ, заполнять необходимые психометрические шкалы, сдать дополнительно 9-18 мл крови.

Компенсация и/или лечение субъекта в случае связанного с его участием в исследовании; ожидаемые расходы субъекта: Не предусмотрены

Сроки проведения исследования: 2012-2015 гг.

Возможные риски: При заполнении шкал и самоопросников возможны преходящие легкие невротические реакции, самостоятельно проходящие в течение короткого времени. В редких случаях после взятие крови возможно легкое головокружение, которое проходит самостоятельно

В случае экстренной необходимости обращайтесь Лосенков Иннокентий Сергеевич, тел. 72-38-32

Вы или Ваш законный представитель законный представитель будете своевременно проинформированы, если станут известны данные, могущие повлиять на Ваше желание продолжить участие в исследовании

Данные о Ваше состоянии являются конфиденциальной информацией и могут быть просмотрены только уполномоченными лицами, т.е. представители официальных инстанций, которые имеют право прямого доступа к первичной медицинской документации без нарушения конфиденциальности

Ваше участие в исследовании является добровольным, Вы имеете полное право: Отказаться от участия в данном исследовании, или, в случае Вашего согласия, изменить решение в любой момент, и Ваш уход не окажет влияния на Ваше дальнейшее медицинское обслуживание

III. Краткая форма информированного согласия

Я (ФИО пациента)_

Прочитал(а) информацию о научном исследовании, настоящим даю согласие на участие в исследовании «Роль киназы гликогенсинтазы 3ß в патогенезе депрессивных и биполярных аффективных расстройств (клинико-экспериментальное исследование)», проводимому по просьбе Лосенкова Иннокентия Сергеевича. Адрес места проведения исследования 634014 г. Томск, ул. Алеутская 4

Телефон исследователя: 73-38-32 Я был(а) осведомлен(а) о следующем:

* Исследование все еще является экспериментальным

* о целях данного исследования

* о методике проведения данного исследования

* о возможных рисках

Мною в письменном виде была получена вышеназванная информация и ответы на все мои вопросы. У меня было достаточно времени принять решение об участии в исследовании. Я даю согласие на просмотр моей медицинской карты исследователем при условии сохранения им профессиональной конфиденциальности.

Мною были получены гарантии того, что я имею право прекратить участие в исследовании и если я это сделаю, то это не повлияет на мое последующее лечение и внимание врачей. Я даю согласие на то, чтобы данные обо мне были занесены в компьютерный файл, обеспечивающий гарантию защиты лицам, определенным законодательством. Я имею право обращаться к этим данным и при необходимости исправлять их через выбранного мною врача. Я добровольно соглашаюсь, чтобы мои данные, полученные в ходе исследования, использовались в научных целях и были опубликованы с условием соблюдения правил конфиденциальности.

Я получил подписанный мною исследователем экземпляр документа (информационного листка и информированного согласия)

Ф.И.О. пациента (печатными буквами)_

Дата и время_

Подпись_

Ф.И.О. исследователя (печатными буквами) Лосенков Иннокентий Сергеевич_

Дата и время_

Подпись_

Адрес_

Телефон_

IV. Регистрационный бланк к SIGH-SAD

№ ВОПРОСА Диапазон баллов 0 день 14 день 28 день

1. Депрессивное настроение 0 - 4

2. Работоспособность и активность 0 - 4

1 3. Социальный отход 0 - 4

4. Генитальные симптомы 0 - 2

5. Желудочно-кишечн. соматические симптомы 0 - 2

0 - 2 0 - 2

8. Увеличение аппетита 0 - 3

9. Увеличение в собственно питании (еде) 0 - 3

10. Тяга к углеводам 0 - 3

11. Бессонница - ранняя 0 - 2

12. Бессонница - средняя 0 - 2

13. Бессонница - поздняя 0 - 2

14. Гиперсомния 0 - 4

15. Общие соматические симптомы 0 - 2

16. Утомляемость 0 - 4

17. Чувство вины 0 - 4

18. Суицидальные намерения 0 - 4

19. Тревога - психическая 0 - 4

20. Тревога - соматическая 0 - 4

21. Ипохондрия 0 - 4

22. Понимание 0 - 2

23. Заторможенность 0 - 4

24. Ажитация 0 - 4

I баллов для 17 ТИПИЧНЫХ СИМПТОМОВ

I баллов для 7 АТИПИЧНЫХ СИМПТОМОВ

25. Суточные колебания 0 - 2

26. Обратный суточ. ритм (послеобед.кризис) 0 - 3

27. Деперсонализация/дереализация 0 - 4

28. Параноидные симптомы 0 - 3

29. Обсессивность/Компульсивность 0 - 2

I баллов для 21 ТИПИЧНЫХ СИМПТОМОВ

I баллов для 8 АТИПИЧНЫХ СИМПТОМОВ

V. Шкала глобальной клинической оценки (СОТ)

Подшкала Тяжесть заболевания (СС1-8) Как Вы можете оценить степень тяжести психического состояния больного на момент обследования, исходя из Вашего собственного клинического опыта? 0 день 14 день 28 день

0 - оценить невозможно 1 - здоров, отсутствие психических нарушений 2 - пограничное состояние 3 - слабо выраженные психические нарушения 4 - умеренно выраженные психич. нарушения 5 - значительно выраженные психич. нарушения 6 - тяжелое психическое состояние 7 - крайне тяжелое психическое состояние

Подшкала Глобальная оценка динамики (улучшения) психического состояния (СС1-1) Оцените общее улучшение состояния больного. Связано ли, по Вашему мнению, улучшение исключительно с применением лекарственных средств или нет? Как изменилось состояние пациента по сравнению с первым обследованием? 0 день 14 день 28 день

0 - оценить невозможно 1 - значительное улучшение 2 - существенное улучшение 3 - незначительное улучшение 4 - без перемен 5 - незначительное ухудшение 6 - существенное ухудшение 7 - значительное ухудшение На 0 день не заполняется

Показатель эффективности терапии (по шкале глобального клинического впечатления) Показатель рассчитывается только на основании изменений, обусловленных применением лек.препаратов. Выберите 2 определения, наилучшим образом характеризующие терапевт. эффект и побочное действие, и обведите кружком в квадрате на их пересечении. 0 день 14 день 28 день

Побочное действие е н

Терапевтический эффект Нет Незначит влияние на деятельность больного Умеренное влияние на деятельность больного Выраженное влияние на деятельность больного №

Выраженное улучшение 01 02 03 04 н е я Я

Умеренное улучшение 05 06 07 08 л о п

Незначит. улучшение 09 10 11 12 ь н е д а з

Отсутствие улучшения 13 14 15 16 0 а

Оценка невозможна 00 Н