"Изучение эффективности и переносимости тотальной неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX у пациентов с местнораспространенным раком желудка и кардиоэзофагеального перехода" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Седова Мария Васильевна

• Седова Мария Васильевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Седова Мария Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гистологические типы РЖ как прогностический фактор

1.2. Роль лечебного патоморфоза как прогностического фактора при

лечении РЖ

1.3. Периоперационная химиотерапия при РЖ

1.4. Роль таргетной терапии в лечении местнораспространенного РЖ

1.4.1. Ингибиторы ангиогенеза

1.4.2. Анти-НЕК2 терапия

1.4.3. Анти-EGFR терапия

1.5. Роль иммунной терапии в лечении местнораспространенного РЖ

1.5.1. Ингибиторы иммунных контрольных точек анти-PD-1

1.5.2. Ингибиторы иммунных контрольных точек анти-PD-L1

1.6. Изучение эффективности S-1 (тегафур + гимерацил + отерацил) в лечении местнораспространенного РЖ

1.7. Изучение тотальной неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном РЖ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая часть

2.2. Дизайн исследования

2.3. План обследования пациентов

2.4. План лечения пациентов

2.4.1. Режимы химиотерапии

2.4.2. Коррекция доз препаратов

2.5. Оценка эффективности терапии

2.5.1. Клинический ответ

2.5.2. Патоморфологический ответ

2.6. Хирургический этап комбинированного лечения

2.7. Оценка отдаленных результатов

2.8. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика пациентов, вошедших в исследование

3.2. Хирургические результаты и патоморфологические характеристики после проведенного лечения

3.3. Сравнение однолетней ВБП

3.4. Факторы, влияющие на ВБП

3.4.1. Влияние исходных клинико-морфологических параметров на

ВБП

3.4.2. Влияние патоморфологических характеристик опухоли после проведенного лечения на ВБП

3.5. Частота возникновения нежелательных явлений и коррекция

режимов химиотерапии

3.6. Обсуждение полученных результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Изучение эффективности и переносимости тотальной неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX у пациентов с местнораспространенным раком желудка и кардиоэзофагеального перехода"»

Актуальность темы

Рак желудка (РЖ) и кардиоэзофагеального перехода (КЭП) является социально значимой проблемой, занимая 5-е место по заболеваемости и 4-е место по смертности среди всех злокачественных опухолей в мире. За 2020 год РЖ стал причиной смерти порядка 768.000 человек, причем до 75% всех случаев приходится на регионы Азии, где только в Китае за 2020 год зарегистрировано 373.000 летальных исходов по причине РЖ, а в Японии - 46.000 [122, 137]. В Российской Федерации (РФ) РЖ занимает 2-е место в структуре смертности от злокачественных опухолей, уступая лишь раку легкого [13]. В настоящий момент регистрируется рост заболеваемости среди молодого населения, что требует изучения и поиска наиболее эффективных методов лечения [17, 44, 118].

Хирургическое вмешательство при локализованном и местнораспространенном РЖ и КЭП остается единственным радикальным методом лечения [38, 44]. С целью снижения частоты рецидивов после операции предпочтение отдается комплексным стратегиям лечения, которые могут включать периоперационную неоадъювантную и/или адъювантную химиотерапию (НАХТ/АХТ) [55, 121]. При этом консенсус в отношении выбора периоперационного режима химиотерапии у больных местнораспространенным РЖ и КЭП в настоящее время не достигнут [51, 56].

Крупнейшее и наиболее значимое исследование адъювантной инфузионной химиотерапии при РЖ и КЭП (MAGIC) показало преимущество по отдаленным результатам над только хирургическим подходом. Однако лишь 42% пациентов смогли полностью завершить лечение по протоколу, включая операцию и все три курса послеоперационной химиотерапии по схеме ECF. Приведенные данные подчеркивают сложность проведения всех послеоперационных курсов химиотерапии как одну из основных проблем периоперационного подхода в лечении местнораспространенного РЖ. Несмотря на значительное отклонение от протокола в исследовании MAGIC, общая выживаемость (ОВ) была значительно выше в группе комбинированного лечения (отношение рисков [ОР] смерти 0,75,

95% ДИ 0,60-0,93), как и выживаемость без прогрессирования (ВБП) (ОР для прогрессирования 0,66) [42].

Оптимальный режим неоадъювантного лечения при РЖ и КЭП окончательно не установлен и варьируется в том числе в зависимости от функционального статуса пациента. При сохранном статусе пациента (ECOG 0-1) и отсутствии клинически значимой сопутствующей патологии рекомендовано проведение периоперационной химиотерапии по схеме FLOT [21]. Пациентам с более низким функциональным статусом и высоким риском осложнений могут быть рекомендованы двухкомпонентные платиносодержащие режимы FOLFOX или CAPOX [46]. Также существует несколько исследований по изучению других трехкомпонентных схем при РЖ. В 2018 году на международном конгрессе ESMO были представлены результаты исследования по применению схемы FOLFIRINOX в качестве первой линии терапии при диссеминированном НЕК2-негативном РЖ. Данный режим показал приемлемый профиль токсичности. Медиана ВБП и медиана ОВ составили 7,83 мес. и 16,8 мес. соответственно [141].

Таким образом, оптимальная схема химиотерапии при РЖ и КЭП в неоадъювантном режиме не определена, при этом большая часть пациентов не может перенести полный объем послеоперационной химиотерапии по схеме FLOT ввиду первичной кахексии, большого объема вмешательства, низкого функционального статуса, что может влиять на отдаленные результаты лечения. Необходимо исследование новых подходов в комбинированной терапии пациентов с местнораспространенным РЖ, в том числе проведение всех курсов химиотерапии на дооперационном этапе по схеме FOLFIRINOX.

Цель исследования

Целью данного исследования является улучшение отдаленных результатов лечения пациентов с местнораспространенным РЖ и КЭП.

Задачи исследования

1. Оценить влияние используемых схем на показатели непосредственной эффективности в зависимости от морфологического подтипа РЖ и КЭП.

2. Оценить влияние степени лечебного патоморфоза при использовании неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX и периоперационной схемы FLOT на отдаленные результаты лечения.

3. Оценить отдаленные результаты использования неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX в сравнении с периоперационной химиотерапией по схеме FLOT.

4. Сравнить переносимость неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX и периоперационной схемы FLOT на основании клинико-инструментальных данных.

Научная новизна

В настоящий момент схема химиотерапии FOLFIRINOX не зарегистрирована в качестве неоадъювантного режима для лечения РЖ и КЭП. Учитывая небольшую долю пациентов, способных перенести все послеоперационные курсы терапии, в данной работе все химиотерапевтическое лечение проводилось на дооперационном этапе с целью повышения вероятности проведения полного объема лечения и, как следствие, улучшения отдаленных результатов. В данной работе впервые будут изучены показатели патоморфологического ответа и выживаемости при использовании схемы FOLFIRINOX по сравнению с текущим стандартным режимом FLOT при данной локализации в рамках неоадъювантного лечения.

Методология и методы исследования

В настоящей работе были исследованы следующие режимы химиотерапии:

• FLOT (доцетаксел 50 мг/м2 в/в капельно, оксалиплатин 85 мг/м2 в/в капельно, кальция фолинат 200 мг/м2 в/в капельно, 5-фторурацил 2600 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, цикл 14 дней);

• FOLFIRINOX (иринотекан 180 мг/м2 в/в капельно, оксалиплатин 85 мг/м2 в/в капельно, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в капельно, 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в струйно + 2400 мг/м2 в/в 48-часовая инфузия, цикл 14 дней).

Нежелательные явления (НЯ) оценивались в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v.5.0).

Объем хирургического вмешательства определялся в каждом отдельном случае в зависимости от местной распространенности опухоли и поражения лимфоузлов.

Оценка лечебного патоморфоза проводилась на операционном материале по трем шкалам: K. Becker, A. Mandart, Г.А. Лавникова.

Статистическая обработка была проведена с использованием программного обеспечения: Jamovi v. 2.3.26, GraphPad Prism v. 9.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При сравнении профилей токсичности схем FLOT и FOLFIRINOX, режим FOLFIRINOX показал более низкий профиль в отношении частоты развития нейропатии и гепатотоксичности по сравнению с режимом FLOT.

2. Результаты непосредственной эффективности лечения показали отсутствие статистически значимых различий по достижению лечебного патоморфоза между режимами FLOT и FOLFIRINOX.

3. Тотальная неоадъювантная химиотерапия по схеме FOLFIRINOX показала более высокую однолетнюю ВБП (90,4%) по сравнению с периоперационным режимом FLOT (67,5%) [p=0,29].

4. Выявлена тенденция в отсутствии улучшения показателей выживаемости относительно степени лечебного патоморфоза.

5. При однофакторном анализе неблагоприятными прогностическими факторами были метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (ypN2), наличие лимфатической, васкулярной и периневральной инвазии независимо от схемы лечения.

Достоверность научных положений и выводов

Степень достоверности результатов исследования подтверждена проведением проспективно-ретроспективного нерандомизированного контролируемого клинического исследования, которое позволило получить статистически обоснованную объективную информацию.

Представленная работа выполнена на базе дневного стационара лекарственного лечения опухолей (заведующий отделением к.м.н. Коломейцева А.А.) и отделения химиотерапии (заведующий отделением д.м.н. Болотина Л.В.) отдела лекарственного лечения опухолей (руководитель отдела д.м.н., проф. Феденко А.А.) МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Достижение первичной конечной точки в виде однолетней выживаемости без прогрессирования (ВБП), достаточный период наблюдения за пациентами, применение современных методов исследования и статистической обработки позволяют говорить о достоверности полученных результатов и обоснованности выводов.

Практическая значимость работы

На основании проведённого исследования показан приемлемый профиль токсичности тотальной неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX у пациентов с местнораспространенным РЖ и КЭП. Определены неблагоприятные факторы, влияющие на ВБП и прогноз заболевания. Установлено отсутствие прямой корреляции между степенью лечебного патоморфоза и однолетней ВБП независимо от схемы лечения. Выявлен наиболее выраженный патоморфологический ответ после проведенного лечения по схеме FOLFIRINOX при диффузном подтипе опухоли по Lauren.

Режим FOLFIRINOX показал свою эффективность в виде улучшения однолетней ВБП и управляемый профиль токсичности, сопоставимый с периоперационным режимом FLOT. Таким образом, схема FOLFIRINOX имеет перспективу ее использования в качестве тотального неоадъювантного режима при местнораспространенном РЖ и КЭП и может быть рассмотрена к применению у ряда пациентов.

Личный вклад автора

Автором была сформулирована основная идея работы, обоснованы цель, задачи, определена методология исследования, проведено лечение пациентов, сбор и анализ полученных результатов исследования.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы были доложены, обсуждены и одобрены на научно-практических конференциях и конгрессах:

1. Межрегиональная конференция «Новые технологии в области лечения и диагностики онкологических заболеваний». МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Москва, 01.11.2022.

2. Конкурс молодых ученых в рамках IX Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2023». Санкт-Петербург, 09.06.2023.

3. IX Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи 2023». Санкт-Петербург, 08.07.2023.

4. XXVII Российский онкологический конгресс. Москва, 15.11.2023.

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 6 работ. Из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией (ВАК) РФ, одна из которых включена в международную наукометрическую базу данных SCOPUS, а также 3 тезиса в сборниках международных конгрессов и конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 133 страницах, разделена на введение, 3 главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение), заключение, выводы, список сокращений и список литературы. Работа дополнена 22 таблицами и проиллюстрирована 10 рисунками. Перечень использованной литературы включает 159 источников на русском и английском языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

За 2020 год согласно отчету GLOBOCAN (ВОЗ) было выявлено более 1 миллиона новых случаев РЖ, при этом у мужчин частота встречаемости РЖ была в два раза выше, чем у женщин [93]. За данный период РЖ стал причиной смерти порядка 768.000 человек, причем подавляющее большинство всех случаев (до 75%) приходится на регионы Азии, где только в Китае за 2020 год зарегистрировано 373.000 летальных исходов по причине РЖ, а в Японии - 46.000 [122, 137]. В РФ за 2021 год было выявлено 32.000 случаев РЖ. В структуре смертности от злокачественных опухолей РЖ занимает 2-е место, уступая лишь раку легкого [13]. Заболеваемость и смертность при данной локализации имеет прямую корреляцию с увеличением возраста [91, 149]. РЖ относительно редко встречается у лиц моложе 45 лет, исключение составляют наследственные синдромы, основными из которых являются наследственный диффузный РЖ (HDGC), аденокарцинома желудка и проксимальный полипоз желудка (GAPPS) и семейный кишечный РЖ (FIGC) [114, 134]. Однако последние эпидемиологические исследования демонстрируют рост заболеваемости среди пациентов мужского пола моложе 50 лет при локализации опухоли в некардиальных отделах желудка и ассоциированных с инфицированием H. Pylori [24, 44, 91].

При РЖ существуют такие факторы риска, как инфицирование H. Pylori [49] и вирусом Эпштейна-Барра [99], нитрозосодержащие продукты [72], высокое потребление соли и консервированных продуктов [140], наличие в анамнезе лучевой терапии на область брюшной полости [66] и др. Существование таких установленных факторов, а также возможности эндоскопической диагностики стали основой для создания мер по профилактике и ранней диагностике РЖ [111, 127]. В Японии и Южной Корее, как в странах с высокой заболеваемостью РЖ, были разработаны программы скрининга, основанные на проведении регулярной гастроскопии. Такие меры привели к существенному снижению смертности от РЖ в развитых странах Азии [78]. Однако в странах со средним и низким уровнем заболеваемости РЖ попытки внедрения массового эндоскопического обследования

не показали свою эффективность [90]. Ограниченные возможности скрининга, высокая распространенность факторов риска и преимущественно бессимптомное течение заболевания на ранних стадиях приводит к неудовлетворительным результатам первичной диагностики РЖ [61, 126]. У 62% пациентов с впервые выявленным РЖ процесс является местнораспространенным или метастатическим, в связи с чем относительная 5-летняя выживаемость при РЖ не превышает 35% [12, 143, 159].

Хирургическое вмешательство у пациентов с локализованным или местнораспространенным РЖ остается единственным радикальным методом лечения [1, 44]. Учитывая высокую частоту рецидивов и худшие показатели выживаемости после только хирургического лечения, оптимальным является комбинированный подход, включающий периоперационную химиотерапию [6, 7, 121]. В РФ стандартным периоперационным методом является лекарственный [25, 116]. За последние десятилетия было исследовано несколько режимов периоперационной терапии в рамках мультимодального подхода с целью уменьшения частоты местных и отдаленных рецидивов и улучшения показателей выживаемости у пациентов после операции по поводу РЖ [11, 133]. Однако оптимальная стратегия периоперационного лечения резектабельного РЖ на текущий момент является предметом дискуссий [4].

Важным аспектом изучения РЖ и КЭП является определение предикторов наилучшего ответа на тот или иной метод лечения, что может быть обусловлено гистологической структурой опухоли, а также наличием определенных биологических маркеров [76]. На этапе изучения эффективности цитостатических препаратов высокая степень лечебного патоморфоза являлась суррогатным признаком, влияющим на ОВ [77]. Однако при РЖ и КЭП данная зависимость не определена, что требует дальнейшего изучения.

1.1. Гистологические типы РЖ как прогностический фактор

К настоящему времени для РЖ создано множество систем патоморфологической классификации, однако до сих пор существуют разногласия

относительно того, какие из них обладают достоверным прогностическим потенциалом. В 1968 году Nakamura et al. начали подразделять рак желудка на дифференцированный и недифференцированный [100]. Наиболее распространенной остается гистологическая классификация по Lauren (1965 г.), подразделяющая РЖ на кишечный и диффузный типы [86]. Эти два типа РЖ отличаются по эпидемиологическим характеристикам и прогнозу [33]. Кроме того, существует группа пациентов, у которых обнаруживается как кишечный, так и диффузный тип, который определяется как смешанный [9]. Поскольку биологическое поведение кишечного и диффузного типов РЖ сильно отличается, прогностическое значение классификации по Lauren возрастает по сравнению с другими [128]. Результаты исследования Yun-Chi Chen et. al. продемонстрировали лучшую 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) у пациентов с кишечным типом РЖ (57,7%) по сравнению с диффузным (45,6%) и смешанным типами (43,4%, р <0,001). Клинико-патологические характеристики показали, что больные РЖ кишечного типа были старше (р <0,001), преобладали мужчины (р <0,001), с меньшим размером опухоли (р <0,001), по локализации преобладал дистальный отдел желудка (р <0,001), более высоко дифференцированная опухоль (р <0,001), меньшая глубина инвазии и менее выраженная лимфоваскулярная инвазия (р <0,001) [41]. В некоторых исследованиях гистологические типы РЖ по классификации Lauren не показали влияния на исход заболевания [35, 53, 96], тогда как другие исследования продемонстрировали прогностическую значимость данной системы [153]. Некоторые исследователи показали, что классификация Lauren может быть использована как независимый прогностический фактор [60, 106].

Классификация ВОЗ 2019 года представляется наиболее подробной среди всех патоморфологических классификационных систем. Примечательно, что классификация ВОЗ включает не только аденокарциному желудка, но и другие подтипы опухолей данной локализации, встречающихся с меньшей частотой (Таблица 1) [48]. Аденокарцинома желудка подразделяется на несколько подгрупп, включая папиллярную, тубулярную, муцинозную, которые соотносятся с кишечным типом по классификации Lauren. Дискогезивные карциномы включают

перстневидноклеточную карциному и относятся к диффузному типу, соответственно [34]. Все остальные классифицированные аденокарциномы желудка встречаются значительно реже [40, 114]. По классификации ВОЗ наиболее распространенным типом РЖ является тубулярная аденокарцинома, за которой следуют папиллярный и муцинозный подтипы. Перстневидноклеточная карцинома составляет около 10% случаев РЖ и определяется наличием перстневидных клеток в более чем 90% опухоли [10, 15, 85]. Прогноз перстневидноклеточной карциномы неоднозначен: большинство авторов описывают более неблагоприятный прогноз по сравнению с другими подтипами РЖ [64, 110]. Другие исследования показывают, что перстневидноклеточная карцинома желудка не отличается по прогнозу от других типов РЖ [62, 132]. Пациенты с папиллярной аденокарциномой имеют плохой прогноз, высокий потенциал к метастазированию, расположение опухоли в проксимальной части желудка, в популяции представлены лицами более старшего возраста на момент постановки диагноза [67, 150]. Другое исследование показало, что пациенты с низкодифференцированной и муцинозной аденокарциномой имеют худший прогноз по сравнению с папиллярным и тубулярным подтипами [3, 157]. Kawamura et а1 также выявили, что муцинозная аденокарцинома является фактором неблагоприятного прогноза [34, 83]. Классификация ВОЗ более широко используется для изучения редких гистологических типов РЖ [80]. Пациенты с аденосквамозной карциномой желудка также имеют неблагоприятный прогноз [47, 139]. В одной публикации, посвященной гепатоидному типу аденокарциномы, медиана выживаемости 182 пациентов с первичным поражением желудка составила 13 месяцев, а у 63,9% выявлено метастазирование в лимфатические узлы [125]. Большинство редких типов РЖ описаны в виде клинических случаев, поэтому систематическое исследование для определения прогноза для них не представляется возможным.

Таблица 1 - Сопоставление гистологических классификаций Lauren и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [33].

Классификация Lauren Классификация ВОЗ (2019 г.)

Кишечный тип Папиллярная аденокарцинома 8260/3 Тубулярная аденокарцинома 8211/3 Муцинозная аденокарцинома 8480/3

Диффузный тип Перстневидно-клеточная карцинома 8490/3 Дискогезивная карцинома 8490/3

Неопределенный тип Карцинома из париетальных клеток 8214/3 Смешанная аденокарцинома 8255/3 Микропапиллярная карцинома 8265/3 Мукоэпидермоидная карцинома 8430/3 Медуллярная карцинома с лимфоидной стромой 8512/3 Гепатоидная аденокарцинома 8576/3 Карцинома из клеток Панета Плоскоклеточная карцинома 8070/3 Аденоплоскоклеточная карцинома 8560/3 Недифференцированная карцинома 8020/3 • Крупноклеточная карцинома с рабдоидным фенотипом 8014/3 • Плеоморфная карцинома 8022/3 • Саркоматоидная карцинома 8033/3 • Карцинома с остеокластоподобными гигантскими клетками 8035/3 Гастробластома 8976/1 Нейроэндокринная опухоль 8240/3 • Нейроэндокринная опухоль G1 8240/3 • Нейроэндокринная опухоль G2 8249/3 • Нейроэндокринная опухоль G3 8249/3 • Гастринома 8153/3 • Соматостатинома 8156/3 • Карциноид из энтерохромаффинных клеток 8241/3 • Злокачественный карциноид из ECL-клеток 8242/3 Нейроэндокринная карцинома 8246/3 • Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

15

8013/3

• Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома

8041/3

Смешанная нейроэндокринная и ненейроэндокринная

опухоль (MiNEN)

Согласно классификации Атласа генома злокачественных опухолей (TCGA) РЖ подразделяется на четыре молекулярных подтипа: ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барра (EBV), РЖ с микросателлитной нестабильностью (MSI), с хромосомной нестабильностью (CIN) и геномно стабильный (GS) РЖ [72]. Подтип EBV был связан с лучшим прогнозом, а подтип GS — с худшим. Пациенты с подтипами MSI и CIN имели более низкие показатели ОВ, чем пациенты с подтипом EBV, но лучшую ОВ, чем пациенты с подтипом GS (p=0,004 и 0,03 в двух когортах соответственно) [105, 112]. В настоящее время определение молекулярного подтипа РЖ по классификации TCGA не является обязательным этапом первичной диагностики, поскольку, за исключением определения MSI, не влияет на выбор тактики лечения [136, 155]. Тем не менее согласно данным ретроспективных анализов пациенты с подтипом CIN имеют наибольшую пользу от адъювантной химиотерапии (ОР = 0,39; 95% ДИ = 0,16-0,94; p = 0,03), а в группе GS -наименьшую пользу (ОР = 0,83; 95% ДИ 0,36-1,89; p = 0,65). Однако эти данные еще предстоит валидировать на более крупной когорте пациентов.

Также существуют другие гистологические классификации РЖ. Классификация Goseki (1992 года) подразделяет РЖ на 4 группы в зависимости от дифференцировки опухоли и содержания внутриклеточного муцина. Однако большинство исследований, посвященных этому вопросу, не смогли подтвердить прогностическую независимость данной классификации. При этом было показано, что классификация Goseki, как и классификации Ming, Grundmann, Caneiro, японская гистологическая классификация имеют прямую корреляцию с общепринятыми системами классификации ВОЗ и Lauren [37, 58, 75, 95, 97]. Однако ни одна из этих классификационных систем не используется во всем мире для исследовательских целей, поскольку не было подтверждено преимуществ какой-либо одной классификации над другими.

1.2. Роль лечебного патоморфоза как прогностического фактора при

лечении РЖ

Основной целью НАХТ при РЖ является уменьшение объема опухоли и повышение частоты достижения полной резекции опухоли (R0) [44]. В качестве отдельного критерия эффективности НАХТ может быть рассмотрена степень регрессии опухоли как суррогатная конечная точка, предположительно коррелирующая с отдаленными результатами [90]. Таким образом, гистологическое исследование операционного материала после проведенного неоадъювантного лечения с определением степени лечебного патоморфоза крайне актуально в клинической практике для оценки эффективности неоадъювантной терапии, прогнозирования отдаленных исходов и определения послеоперационной тактики лечения.

Одной из систем оценки лечебного патоморфоза в РФ является шкала Г.А. Лавниковой, разработанная в 1976 г. [2]. Согласно данной классификации выделяют 4 степени: I — опухолевая ткань сохранилась, имеются только дистрофические изменения в опухолевых клетках; II — присутствуют очаги некроза и фиброза, но большая часть опухоли сохранена; III — некроз, фиброз, сохранено менее половины опухоли в виде отельных очагов; IV — опухолевых клеток не обнаружено. Также существует несколько систем оценки гистологического ответа опухоли на проводимое лечение, созданных для попытки прогнозирования течения РЖ. В клинических рекомендациях Ассоциации онкологов России, одобренных Минздравом РФ, по лечению рака желудка «оценка лечебного патоморфоза рекомендуется в соответствии с классификацией Becker K. или Mandard A.M.» [14]

В Китайской академии медицинских наук было проведено ретроспективное исследование по сравнению пяти систем оценки степени регрессии опухоли (Tumor Regression Grade — TRG) РЖ, включая шкалы Mandard-TRG, Becker-TRG, China-TRG, системы Японской ассоциации рака желудка JGCA-TRG, а также Колледжа американских патологов CAP-TRG [158]. Послеоперационный гистологический материал 192 пациентов с аденокарциномами желудка и КЭП был оценен по пяти

шкалам. Степень лечебного патоморфоза по всем пяти системам TRG достоверно коррелировала с дифференцировкой опухоли, послеоперационными категориями T и N, стадией заболевания по AJCC, наличием лимфоваскулярной или периневральной инвазии, а также размером опухоли [65, 145]. По сравнению с другими системами TRG, отсутствие патоморфоза или низкая его степень как по системе оценки Mandard-TRG, так и по JGCA-TRG были связаны с более высоким риском смерти и прогрессирования заболевания [115]. Медиана ОВ пациентов с частичным ответом (near pCR) в системе Mandard - TRG2 составила 84,4 месяца, в то время как медиана ОВ у пациентов с частичным патоморфологическим ответом по системе JGCA-TRG составила 57,8 месяца. Таким образом, разделение почти полного ответа и частичного ответа для оценки в системе Mandard-TRG могло бы быть более обоснованным для прогнозирования отдаленных результатов.

В исследовании Yilin Tong было проведено сравнение прогностического потенциала шкал Mandard-TRG и Becker-TRG у пациентов с местнораспространенным РЖ. Степень патоморфоза была независимым предиктором выживаемости, при этом существенной разницы между этими двумя системами выявлено не было [138]. Таким образом, вопрос о том, какая классификация обладает наибольшим прогностическим потенциалом при РЖ, остается дискутабельным.

В одном из наиболее крупных мета-анализов по изучению прогностической роли степени патоморфологической регрессии проанализированы данные 1143 пациентов с РЖ после неоадъювантной химиотерапии и радикального хирургического лечения. Средняя частота ПО составила 6,74%. ОР для пациентов, достигших полной патоморфологической регрессии в первичной опухоли и лимфатических узлах, составило 0,5 (95% ДИ, 0,25-0,98; р = 0,04), 0,34 (95% ДИ 0,21-0,55; р<0,0001) и 0,44 (95% ДИ, 0,30-0,63; p<0,0001) для однолетней, 3-летней и 5-летней ОВ соответственно. Суммарное ОР для 3-летней ВБП составило 0,43 (95% ДИ, 0,25-0,72; p = 0,002) [90]. Пациенты с резектабельным РЖ и КЭП, достигшие полной регрессии опухоли после неоадъювантной химиотерапии, могут получить лучшие отдаленные результаты, чем пациенты с остаточной опухолью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Седова Мария Васильевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бобрышев, А. А. Роль адъювантной химиотерапии в лечении местнораспространенного рака желудка / А. А. Бобрышев [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - № 20(1). - С.133-140.

2. Лавникова, Г. А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли / Г. А. Лавникова // Методические рекомендации. - 1976. - №1. - С. 1-13.

3. Геворкян, Ю. А. Молекулярные особенности злокачественных опухолей желудка / Ю. А. Геворкян [и др.] // Южно-российский онкологический журнал. -2023. - №4(1). - С.65-78.

4. Голодников, М.А. Предварительные результаты использования предоперационной химиотерапии в лечении низкодифференцированной аденокарциномы желудка / М. А. Голодников [и др.] // Байкальский медицинский журнал. - 2014. - №6. - С.52-55.

5. Горбунова, В. А. Терапия рамуцирумабом при аденокарциноме желудка и пищеводно-желудочного соединения поздних стадий: систематический обзор / В. А. Горбунова [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2017. - №3. - С.116-121.

6. Манцырев, Е. О. и др. Оценка эффективности периоперационной химиотерапии в комплексном лечении рака желудка / Е. О. Манцырев [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2021 - Т. 20. - №2. - С.17-22.

7. Кудрявцев, Д.Д. Периоперационная химиотерапия рака желудка FLOT4. Опыт одного центра / Д.Д. Кудрявцев, В.Ю. Скоропад, И.В. Колобаев, В.Н. Шитарева // Злокачественные опухоли. - 2021. - №3. - С.52.

8. Липатов, О.Н. Антиангиогенная терапия метастатического рака желудка / О.Н. Липатов [и др.] // Поволжский онкологический вестник. - 2020. - №4(44) - С53-62.

9. Михалева, Л.М. Смешанный тип рака желудка: классификация, морфологическая диагностика и прогноз заболевания / Л. М. Михалева, Э. П.

Акопян, К. Ю. Мидибер, О. А. Васюкова // Клиническая медицина. - 2020. - №3. - С.197-202.

10. Михалева, Л.М. Патоморфологические и молекулярно-генетические особенности диффузного типа рака желудка / Л. М. Михалева [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - №2. - С.168-175.

11. Нечаева, М.Н. Собственный опыт адъювантной химиотерапии при операбельном раке желудка (ретроспективный анализ) / М.Н. Нечаева, М.Л. Левит, М.Ю. Вальков // Вестник РНЦРР. - 2013. - №13. - С.14.

12. Пирогов, С.С. Ранний рак желудка: современный взгляд на проблему / С. С. Пирогов, В. В. Соколов, М. М. Беляков, А. Д. Каприн // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - №5. - С.71-86.

13. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022. - илл. - 252 с.

14. Рак желудка. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / Ассоциация онкологов России. - Москва, 2020. - 95 с. - Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_zheludka.pdf

15. Степанов, И.В. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности интестинального и диффузного типа карцином желудка / И.В. Степанов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №4. - С.55-66.

16. Чанг, Х.К. Рецептор человеческого эпидермального фактора роста HER2 при раке желудка (результаты многоцентрового клинического исследования) / Х.К. Чанг [и др.] // Креативная хирургия и онкология. - 2013. - №4. - С.16-22.

17. Alagesan, P. Cancer Progress and Priorities: Gastric Cancer / P. Alagesan, C. Jessica, K. Garman, M. Epplein // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. -2023. - №4(32). - C. 473-486.

18. Al-Batran, S.-E. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction

adenocarcinoma (FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised phase 2/3 trial / S.-E Al-Batran [et al.] // The Lancet Oncology. -2016. - № 12 (17). - C.1697-1708.

19. Al-Batran, S.-E. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial / S.-E Al-Batran [et al.] // The Lancet. - 2019. - №10184 (393). - C.1948-1957.

20. Al-Batran, S.-E. Perioperative atezolizumab in combination with FLOT versus FLOT alone in patients with resectable esophagogastric adenocarcinoma: DANTE, a randomized, open-label phase II trial of the German Gastric Group of the AIO and the SAKK / S.-E Al-Batran [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - № 15(37). C.4142-4142.

21. Al-Batran, S.-E. 1424MO Perioperative FLOT plus ramucirumab versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma- Updated results and subgroup analyses of the randomized phase II/III trial RAMSES/FLOT7 of the German AIO and Italian GOIM / S.-E Al-Batran [et al.] // Annals of Oncology. - 2020. - №31. - C.901.

22. Al-Batran, S.-E. Surgical and pathological outcome, and pathological regression, in patients receiving perioperative atezolizumab in combination with FLOT chemotherapy versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma: Interim results from DANTE, a randomized, multicenter, phase IIb trial of the FLOT-AIO German Gastric Cancer Group and Swiss SAKK / S.-E Al-Batran [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. - № 16(40). - C.4003-4003.

23. Alderson, D. Neoadjuvant cisplatin and fluorouracil versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine followed by resection in patients with oesophageal adenocarcinoma (UK MRC OE05): an open-label, randomised phase 3 trial / D. Alderson [et al.] // The Lancet Oncology. - 2017. - № 9(18). - C.1249-1260.

24. Alipour, M. Molecular Mechanism of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer / M. Alipour // Journal of Gastrointestinal Cancer. - 2021. - №1(52). - C. 23-30.

25. Allen, C. J. Staging laparoscopy and peritoneal cytology in patients with early stage gastric adenocarcinoma / C.J. Allen [et al.] // World Journal of Surgical Oncology. -2020. №1(18). - C. 39.

26. André, T. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study / T. André [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - № 2(41). - C.255-265.

27. Antonia, S. J. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer / S.J. Antonia [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - № 20(377). - C.1919-1929.

28. Ashraf, N. French FNCLCC/FFCD 9703 study / N. Ashraf, S. Hoffe, R. Kim // The Oncologist. - 2014. - № 4(19). - C.431-431.

29. Avgustinovich, A.V. Short-term efficacy and toxicity of total neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable gastric cancer/ A.V. Avgustinovich [et al.] // Siberian journal of oncology. - 2022. - № 1(21). - C.11-19.

30. Bang, Y.-J. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial / Y.-J. Bang [et al.] // The Lancet. - 2012. - № 9813(379). - C.315-321.

31. Bang, Y.-J. KEYNOTE-585: Phase III study of perioperative chemotherapy with or without pembrolizumab for gastric cancer / Y.-J. Bang [et al.] // Future Oncology. -2019. - № 9(15). - C.943-952.

32. Becker, K. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy / K. Becker [et al.] // Cancer. - 2003. - № 7(98). -C.1521-1530.

33. Berlth, F. Pathohistological classification systems in gastric cancer: Diagnostic relevance and prognostic value / F. Berlth [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - № 19(20). - C.5679.

34. Businello, G. Current molecular biomarkers evaluation in gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: pathologist does matter / G. Businello [et al.] // Updates in Surgery. - 2023. - №2(75). - C. 291-303.

35. Calli, D. Correlation of histological classifications of gastric carcinomas with location and prognosis / D. Calli [et al.] // Gastroenterologie clinique et biologique. -2002. - № 6-7(26). - C.610-5.

36. Camera, S. Does immunotherapy change the treatment paradigm in metastatic gastric cancer? / S. Camera [et al.] // Medical Oncology. - 2022. - №12(39). - C. 224.

37. Carneiro, F. New elements for an updated classification of the carcinomas of the stomach / F. Carneiro, M. Seixas, M. Sobrinho-Simoes // Pathology, research and practice. - 1995. - № 6(191). - C.571-84.

38. Caruso, S. Laparoscopic vs. Open Gastrectomy for Locally Advanced Gastric Cancer: A Propensity Score-Matched Retrospective Case-Control Study / S. Caruso [et al.] // Current Oncology. - 2022. - №3(29). - C. 1840-1865.

39. Cavalcanti, S. Combined surgery and chemotherapy in the treatment of gastric cancer. Personal method / S. Cavalcanti, J. Araûjo // Revista brasileira de cirurgia. -1965. - № 3(50). - C.190-6.

40. Chen, L.-T. A rare case of gastric adenocarcinoma of fundic gland type / L.-T. Chen., J.-H. Wu, W.-F. Huang // The American Journal of the Medical Sciences. -2023. - №3(366). - C. 40-41.

41. Chen, Y.-C. Clinicopathological Variation of Lauren Classification in Gastric Cancer / Y.-C. Chen [et al.] // Pathology oncology research: POR. - 2016. - № 1(22). -C.197-202.

42. Cunningham, D. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer / D. Cunningham[et al.] // New England Journal of Medicine. - 2006. - № 1(355). - C.11-20.

43. Cunningham, D. Peri-operative chemotherapy with or without bevacizumab in operable oesophagogastric adenocarcinoma (UK Medical Research Council ST03):

primary analysis results of a multicentre, open-label, randomised phase 2-3 trial / D. Cunningham [et al.] // The Lancet Oncology. - 2017. - № 3(18). - C.357-370.

44. Cutsem, E. V. Gastric cancer / E.V. Cutsem [et al.] // Lancet. - 2016. -№10060(388). - C.2654-2664.

45. Ebarevich E. Irinotecan, oxaliplatin, 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFIRINOX) as first- line therapy in advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal adenocarcinoma (G/GEA) / E. Obarevich, N. Besova, E. Trusilova, V. Gorbunova // Annals of Oncology. - 2018. - №29(8). - С.227.

46. Elimova E. It is time to stop using epirubicin to treat any patient with gastroesophageal adenocarcinoma / E. Elimova [et al.] // Journal of Clinical Oncology.

- 2017. - № 4(35). - C.475-477.

47. Faria, G. R. Primary gastric adenosquamous carcinoma in a Caucasian woman: a case report / G. R. Faria [et al.] // Journal of medical case reports. - 2010. - №4. -C.351.

48. Flejou, J.-F. WHO Classification of digestive tumors: the fourth edition. / J.-F Flejou [et al.] // Annales de pathologie. - 2011. - №5(31). - C.27-31.

49. Ford, A. C. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials / A. C. Ford [et al.] // BMJ. - 2014. - №201(348). -C.3174-3174.

50. Franz, J. L. The treatment of gastric cancer with combined surgical resection and chemotherapy / J. L. Franz, A. B. Cruz // Journal of Surgical Oncology. - 1977. - № 2(9). - C.131-137.

51. Fritsch, R. Oxaliplatin in perioperative chemotherapy for gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma / R. Fritsch, J. Hoeppner // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. - 2019. - №4(13). - C. 285-291.

52. Fuchs, C. S. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial / C. S. Fuchs [et al.] // The Lancet. - 2014.

- №9911(383). - C.31-39.

53. Garnier, P. Prognostic value of the Lauren and Ming classifications in gastric adenocarcinoma. Multidimensional analysis / P. Garnier [et al.] // Gastroenterologie clinique et biologique. - 1988. - № 6-7(12). - C.553.

54. Goetze, T. O. Perioperative FLOT plus ramucirumab for resectable esophagogastric adenocarcinoma: A randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM / T. O. Goetze [et al.] // International Journal of Cancer. - 2023. - №153(1). - C.153-163.

55. Grassadonia, A. Optimizing the Choice for Adjuvant Chemotherapy in Gastric Cancer / A. Grassadonia [et al.] // Cancers. - 2022. - №19(14). - C. 4670.

56. Grizzi, G. Preferred neoadjuvant therapy for gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis / G. Grizzi [et al.] // Gastric Cancer. - 2022. - №5(25). - C. 982-987.

57. Gronnier, C. Perioperative Cetuximab with Cisplatin and 5-Fluorouracil in Esogastric Adenocarcinoma: A Phase II Study / C. Gronnier [et al.] // Cancers. - 2023. - №7(15). - C.2188.

58. Grundmann, E. Histological classification of gastric cancer from initial to advanced stages / E. Grundmann, W. Schlake // Pathology, research and practice. - 1982. -№3(173). - C.260-74.

59. Guan, W.-L. Gastric cancer treatment: recent progress and future perspectives / W.-L. Guan, Y. He, R.-H. Xu // Journal of Hematology & Oncology. - 2023. - №1(16). -C. 57.

60. Guglielmi, A. Prognostic value of histologic classifications of advanced stomach cancer: comparative study of Lauren's and Goseki's classifications / A. Guglielmi [et al.] // Chirurgia italiana. - 1997. - №3(49). - C.45-9.

61. Gullo, I. Recent advances in the pathology of heritable gastric cancer syndromes / I. Gullo, R. S. Post, F. Carneiro // Histopathology. - 2021. - №1(78). - C. 125-147.

62. Hall, C. E. Management of Gastric Cancer / C. E. Hall, F. B. Maegawa, A. Patel, E. Lin // The American Surgeon. - 2023. - №6(89). - C. 2713-2720.

63. Hartgrink, H. H. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the Dutch randomised FAMTX trial / H.H. Hartgrink [et al.] // European Journal of Surgical Oncology (EJSO). - 2004. - №6(30). - C.643-649.

64. Hass, H. G. Signet ring cell carcinoma of the stomach is significantly associated with poor prognosis and diffuse gastric cancer (Lauren's): single-center experience of 160 cases / H.G. Hass [et al.] // Onkologie. - 2011. - №12(34). - C.682.

65. Hayashi, M. Prognostic value of tumor regression grade following the administration of neoadjuvant chemotherapy as treatment for gastric/gastroesophageal adenocarcinoma: A meta-analysis of 14 published studies / M. Hayashi, T. Fujita, H. Matsushita // European Journal of Surgical Oncology. - 2021. - №8(47). - C. 19962003.

66. Henderson, T. O. Secondary Gastrointestinal Cancer in Childhood Cancer Survivors / T.O. Henderson [et al.] // Annals of Internal Medicine. 2012. № 11 (156). C. 757.

67. Hirata, Y. Early stage gastric adenocarcinoma: clinical and molecular landscapes / Y. Hirata [et al.] // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2023. - №7(20). - C. 453469.

68. Hofheinz, R. Trastuzumab in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel as perioperative treatment for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Gastric Cancer Study Group / R. Hofheinz [et al.] // International Journal of Cancer. - 2021. - №6(149). -C.1322-1331.

69. Hofmann, M. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study / M. Hofmann [et al.] // Histopathology. - 2008. - №7(52). - C.797-805.

70. Ilhan, N. C-reactive protein, procalcitonin, interleukin-6, vascular endothelial growth factor and oxidative metabolites in diagnosis of infection and staging in patients with gastric cancer / N. Ilhan [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2004. -№8(10). - C.1115.

71. Iwatsuki, M. Phase II study of S-1 and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced adenocarcinoma of the gastric or esophagogastric junction: KSCC1601 / M. Iwatsuki [et al.] // Gastric Cancer. - 2022. - №1(25). - C. 180-187.

72. Jakszyn, P. Endogenous versus exogenous exposure to N -nitroso compounds and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-EURGAST) study / P. Jakszyn [et al.] // Carcinogenesis. - 2006. - №7(27). -

C.1497-1501.

73. Janjigian, Y. Y. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial / Y.Y. Janjigian [et al.] // The Lancet. - 2021. - №10294(398). - C.27-40.

74. Janjigian, Y. Y. MATTERHORN: phase III study of durvalumab plus FLOT chemotherapy in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer / Y.Y. Janjigian [et al.] // Future Oncology. - 2022. - №20(18). - C.2465-2473.

75. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma: 3rd English edition / Japanese Gastric Cancer Association // Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. - 2011. - №2(14). - C.101-12.

76. Johnston, F. M. Updates on Management of Gastric Cancer / F. M. Johnston, M. Beckman // Current Oncology Reports. - 2019. - №8(21). - C. 67.

77. Joshi, S. S. Current treatment and recent progress in gastric cancer / S. S. Joshi, B.

D. Badgwell // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - №3(71). - C. 264-279.

78. Jun, J. K. Effectiveness of the Korean National Cancer Screening Program in Reducing Gastric Cancer Mortality / J.K. Jun [et al.] // Gastroenterology. - 2017. -№6(152). - C.1319-1328.

79. Kao, Y.-C. Clinicopathological differences in signet ring cell adenocarcinoma between early and advanced gastric cancer / Y.-C. Kao [et al.] // Gastric Cancer. - 2019. - №2(22). - C. 255-263.

80. Kawamura, H. A clinicopathologic study of mucinous adenocarcinoma of the stomach / H.A. Kawamura [et al.] // Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. - 2001. -№2(4). - C.83.

81. Kelly, R. J. Safety and Efficacy of Durvalumab and Tremelimumab Alone or in Combination in Patients with Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma / R.J. Kelly [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2020. - №4(26). -C.846-854.

82. Kelsen, D. Neoadjuvant therapy of high-risk gastric cancer: a phase II trial of preoperative FAMTX and postoperative intraperitoneal fluorouracil-cisplatin plus intravenous fluorouracil / D. Kelsen [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1996. -№6(14). - C.1818-1828.

83. Kemi, N. A. Histological assessment of stromal maturity as a prognostic factor in surgically treated gastric adenocarcinoma / N. A. Kemi [et al.] // Histopathology. -2019. - №6(75). - C. 882-889.

84. Kim, M. A. EGFR in gastric carcinomas: prognostic significance of protein overexpression and high gene copy number / M.A. Kim [et al.] // Histopathology. -2008. - №6(52). - C.738-746.

85. Kushima, R. The updated WHO classification of digestive system tumours—gastric adenocarcinoma and dysplasia / R. Kushima // Der Pathologe. - 2022. - №1(43). - C.8-15.

86. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma / P. Lauren // Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica. - 1965. - №1(64). - C.31-49.

87. Levenson, G. Tumor downstaging after neoadjuvant chemotherapy determines survival after surgery for gastric adenocarcinoma / S. Levenson [et al.] // Surgery. -2021. - №6(170). - C. 1711-1717.

88. Li, K. Advances in clinical immunotherapy for gastric cancer / K. Li [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. - 2021. - №2(1876). - C. 188615.

89. Li, S. Neoadjuvant therapy with immune checkpoint blockade, antiangiogenesis, and chemotherapy for locally advanced gastric cancer / S. Li [et al.] // Nature Communications. - 2023. - №1(14). - C. 8.

90. Li, Z. Correlation of pathological complete response with survival after neoadjuvant chemotherapy in gastric or gastroesophageal junction cancer treated with radical surgery: A meta-analysis / Z. Li [et al.] // PloS one. - 2018. - №1(13). - C.18.

91. López, M. J. Characteristics of gastric cancer around the world / M. J. López [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2023. - №181. - C. 103841.

92. Ma, J. Neoadjuvant Therapy of DOF Regimen Plus Bevacizumab Can Increase Surgical Resection Ratein Locally Advanced Gastric Cancer / J. Ma [et al.] // Medicine.

- 2015. - №42(94). - C.1489.

93. Machlowska, J. Gastric Cancer: Epidemiology, Risk Factors, Classification, Genomic Characteristics and Treatment Strategies / J. Machlowska [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - №11(21). - C. 4012.

94. Maresch, J. Her-2/neu gene amplification and over-expression in stomach and esophageal adenocarcinoma: From pathology to treatment / J. Maresch [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2012. - №3(82). - C.310-322.

95. Ming, S. C. Gastric carcinoma. A pathobiological classification / S.C. Ming // Cancer. - 1977. - №6(39). - C.2475.

96. Mönig, S. Histological grading in gastric cancer by Goseki classification: correlation with histopathological subtypes and prognosis / S. Mönig [et al.] // Anticancer research.

- 2001. - №1B(21). - C.617-20.

97. Mönig, S. p53 expression in gastric cancer: clinicopathological correlation and prognostic significance / S. Mönig [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 1997. -№42(12). - C. 2463-2467.

98. Moore, J. L. Effect of peri-operative chemotherapy regimen on survival in the treatment of locally advanced oesophago-gastric adenocarcinoma - A comparison of the FLOT and 'MAGIC' regimens / J. L. Moore [et al.] // European Journal of Cancer. -2022. - №163. - C. 180-188.

99. Murphy, G. Meta-analysis Shows That Prevalence of Epstein-Barr Virus-Positive Gastric Cancer Differs Based on Sex and Anatomic Location / G. Murphy, R. Pfeiffer, M.C. Camargo, C.S. Rabkin // Gastroenterology. - 2009. - №3(137). - C.824-833.

100. Nakamura, K. Carcinoma of the stomach in incipient phase: its histogenesis and histological appearances / K. Nakamura, H. Sugano, K. Takagi // Gan. - 1968. -№3(59). - C.251.

101. Ohara, T. On the effect of chemotherapy (with nitromin) combined with surgical operation of the stomach cancer / T. Ohara, H. Tokuyama, J. Tokuoka // Gan. - 1956. -№3-4(47). - C.326.

102. Ohtsu, A. Bevacizumab in Combination With Chemotherapy As First-Line Therapy in Advanced Gastric Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study / A. Ohtsu [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2011. -№30(29). - C.3968-3976.

103. Panda, S. K. Evolution of treatment in gastric cancer - a systematic review / S. K. Panda [et al.] // Journal of the Egyptian National Cancer Institute. - 2022. - №1(34). -C. 12.

104. Plum, P. S. Extension of resection after positive intraoperative pathology during surgery for gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: a retrospective cohort study / P. S. Plum [et al.] // International Journal of Surgery. - 2023. - №8(109).

- C. 2324-2333.

105. Puliga, E. Microsatellite instability in Gastric Cancer: Between lights and shadows / E. Puliga, S. Corso, F. Pietrantonio, S. Giordano // Cancer Treatment Reviews. - 2021.

- №95. - C. 102175.

106. Qiu, M. Clinicopathological characteristics and prognostic analysis of Lauren classification in gastric adenocarcinoma in China / M. Qiu [et al.] // The International Journal of Biological Marker. - 2009. - №24(4). - C.258-264.

107. Raimondi, A. Tremelimumab and Durvalumab Combination for the Non-OperatIve Management (NOM) of Microsatellite InstabiliTY (MSI)-High Resectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The Multicentre, Single-Arm, Multi-Cohort, Phase II INFINITY Study / A. Raimondi [et al.] // Cancers. - 2021. - №11(13). - C.2839.

108. Ramaswamy, A. Perioperative Modified FLOT Versus EOX in Locally Advanced Resectable Gastric and Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma: Results of a Matched-Pair Analysis / A. Ramaswamy [et al.] // Journal of Gastrointestinal Cancer. -2023. - №3(54). - C. 820-828.

109. Raufi, A. G. Abstract CT009: Phase II trial of perioperative pembrolizumab plus capecitabine and oxaliplatin followed by adjuvant pembrolizumab for resectable gastric and gastroesophageal junction (GC/GEJ) adenocarcinoma / A.G. Raufi [et al.] // Cancer Research. - 2022. - №12(82). - C.9.

110. Ribeiro, M. M. Prognostic significance of Lauren and Ming classifications and other pathologic parameters in gastric carcinoma / M. M. Ribeiro, J. A. Sarmento, M. A. Sobrinho Simöes, J. Bastos // Cancer. - 1981. - №4(47). - C.780.

111. Rima, F. A. Clinicopathologic Features of Gastric and Gastrooesophageal Junction Adenocarcinoma / F. A. Rima [et al.] // Mymensingh medical journal: MMJ. - 2020. -№1(29). - C. 195-201.

112. Röcken, C. Predictive biomarkers in gastric cancer / C. Röcken // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2023. - №1(149). - C. 467-481.

113. Rullier, A. Impact of Colloid Response on Survival After Preoperative Radiotherapy in Locally Advanced Rectal Carcinoma / A. Rullier [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2005. - №5(29). - C.602-606.

114. Rustgi, S. D. Epidemiology of Gastric Malignancies 2000-2018 According to Histology: A Population-Based Analysis of Incidence and Temporal Trends / S. D. Rustgi [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2023. - №13(21). - C. 3285-3295.

115. Sanz A. L. Evidencia en seguimiento y pronóstico del cáncer de unión esofagogástrica / A. L. Sanz [et al.] // Cirugía Española. - 2019. - №8(97). - C. 465469.

116. Sasako, M. Optimizing adjuvant therapies for the treatment of gastric cancer: with a special focus on Asia / M. Sasako // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2019. -№11(19). - C. 939-945.

117. Schulz, C. NeoFLOT: Multicenter phase II study of perioperative chemotherapy in resectable adenocarcinoma of the gastroesophageal junction or gastric adenocarcinoma-Very good response predominantly in patients with intestinal type tumors / C. Schulz [et al.] // International Journal of Cancer. - 2015. - №3(137). - C.678-685.

118. Sexton, R. E. Gastric cancer: a comprehensive review of current and future treatment strategies / R.E. Sexton, M. N. A. Hallak, M. Diab, A. S. Azmi // Cancer and Metastasis Reviews. - 2020. - №4(39). - C. 1179-1203.

119. Shitara, K. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer / K. Shitara [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - №25(382). -C.2419-2430.

120. Smyth, E. VESTIGE: Adjuvant immunotherapy in patients with resected esophageal, gastroesophageal junction and gastric cancer following preoperative chemotherapy with high risk for recurrence (n+ and/or r1): an open label randomized controlled phase-2-study / E. Smyth [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2020. - №9. -C.1320.

121. Smyth, E.C. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / E.C. Smyth [et al.] // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2016. - №5(27). - C.38-49.

122. Smyth E. C. Gastric cancer / E.C. Smyth [et al.] // The Lancet. - 2020. -№396(10251). - C.635-648.

123. Stahl, M. Perioperative chemotherapy with or without epidermal growth factor receptor blockade in unselected patients with locally advanced oesophagogastric adenocarcinoma: Randomized phase II study with advanced biomarker program of the German Cancer Society (AIO/CAO STO-0801) / M. Stahl [et al.] // European Journal of Cancer. - 2018. - №93. - C.119-126.

124. Stewart, R. Identification and Characterization of MEDI4736, an Antagonistic Anti-PD-L1 Monoclonal Antibody / M. Stewart [et al.] // Cancer Immunology Research. - 2015. - №9(3). - C.1052-1062.

125. Su, J.-S. Clinicopathological characteristics in the differential diagnosis of hepatoid adenocarcinoma: a literature review / J.-S. Su [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2013. - №3(19). - C.321-7.

126. Suh, Y.-S. Comprehensive Molecular Characterization of Adenocarcinoma of the Gastroesophageal Junction Between Esophageal and Gastric Adenocarcinomas / Y.-S. Suh [et al.] // Annals of Surgery. - 2022. - №4(275). - C. 706-717.

127. Sumida, C. Gastric adenocarcinoma of fundic gland type with autoimmune gastritis / C. Sumida [et al.] // Clinical Journal of Gastroenterology. - 2023. - №2(16). - C. 146151.

128. Sumida, Y. Adenocarcinoma arising from heterotopic gastric mucosa in the postoperative stomach for 5 years / Y. Sumida [et al.] // Gastrointestinal Endoscopy. -2019. - №4(90). - C. 685-686.

129. Sun, W. A phase II study of perioperative mFOLFOX chemotherapy plus pembrolizumab combination in patients with potentially resectable adenocarcinoma of the esophageal, gastroesophageal junction (GEJ), and stomach / W. Sun [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. - №4(40). - C.329.

130. Tabernero, J. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study / J. Tabernero [et al.] // The Lancet Oncology. - 2018. - №10(19). - C.1372-1384.

131. Tabernero, J. KEYNOTE-859: a Phase III study of pembrolizumab plus chemotherapy in gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma / J. Tabernero [et al.] // Future Oncology. - 2021. - №22(17). - C.2847-2855.

132. Taghavi, S. Prognostic significance of signet ring gastric cancer / S. Taghavi, S. N. Jayarajan, A. Davey, A. I. Willis // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2012. - №28(30). - C.3493.

133. Taieb, J. Treatment of gastric adenocarcinoma: A rapidly evolving landscape / J. Taieb [et al.] // European Journal of Cancer. - 2023. - №195. - C. 113370.

134. Taja-Chayeb, L. Hereditary diffuse gastric cancer (HDGC). An overview / L. Taja-Chayeb [et al.] // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2022. -№4(46). - C.101.

135. Takahari, D. Phase 2 study of trastuzumab deruxtecan in the neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma (EPOC2003) / D. Takahari [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. - №16(40).

- C.309.

136. Tan P. Single-cell profiling of gastric cardia adenocarcinoma reveals drivers of cancer sternness and therapeutic targets / P. Tan, Y. Chu // Gut. - 2024. - №1(73). - C. 1-2.

137. Tokunaga, M. Perioperative chemotherapy for locally advanced gastric cancer in Japan: current and future perspectives / M. Tokunaga [et al.] // Surgery Today. - 2020.

- №1(50). - C.30-37.

138. Tong, Y. Evaluation and Comparison of Predictive Value of Tumor Regression Grades according to Mandard and Becker in Locally Advanced Gastric Adenocarcinoma / M. Tong [et al.] // Cancer Research and Treatment. - 2021. -№1(53). - C.112-122.

139. Toyota, N. Adenosquamous carcinoma of the stomach associated with separate early gastric cancer (type Ilc) / N. Toyota, S. Minagi, T. Takeuchi, N. Sadamitsu // Journal of gastroenterology. - 1996. - №1(31). - C.105.

140. Tsugane, S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence / S. Tsugane, S. Sasazuki // Gastric Cancer. - 2007. - №2(10). - C.75-83.

141. Ueno, M. Pembrolizumab for advanced biliary adenocarcinoma: Results from the multicohort, phase II KEYNOTE-158 study / M. Ueno [et al.] // Annals of Oncology. -2018. - №29. - C.210.

142. Wagner, A. D. E0RTC-1203-GITCG - the "INNOVATION"-trial: Effect of chemotherapy alone versus chemotherapy plus trastuzumab, versus chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab, in the perioperative treatment of HER2 positive, gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma on pathologic response rate: a randomized phase II-intergroup trial of the EORTC-Gastrointestinal Tract Cancer

Group, Korean Cancer Study Group and Dutch Upper GI-Cancer group / A.D. Wagner [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - №1(19). - C.494.

143. Wainberg, Z. A. Event-Free Survival as a Surrogate for Overall Survival in Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: A Meta-analysis in the Neoadjuvant ± Adjuvant Setting / Z.A. Wainberg [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2023. -№7(29). - C. 1360-1367.

144. Wang Y. Progress of Gastric Cancer Surgery in the era of Precision Medicine / Y. Wang [et al.] // International Journal of Biological Sciences. - 2021. - №4(17). - C. 1041-1049.

145. Warsinggih. Association of clinicopathological features and gastric cancer incidence in a single institution / Warsinggih [et al.] // Asian Journal of Surgery. - 2022. - №1(45). - C. 246-249.

146. Waters, J. S. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial / J.C. Waters [et al.] // British Journal of Cancer. - 1999. - №1-2(80). - C.269-272.

147. Wilke, H. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial / H. Wilke [et al.] // The Lancet Oncology. - 2014. - №11(15). - C.1224-1235.

148. Wo, J. Y. A Pilot Study of Neoadjuvant FOLFIRINOX followed by Chemoradiation for Gastric and Gastroesophageal Cancer: Preliminary Results and Prognostic Implications of ctDNA / J. Y. Wo [et al.] // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 2019. - №1(105). - C.85-86.

149. Yang, K. A comprehensive update on early gastric cancer: defining terms, etiology, and alarming risk factors / K. Yang [et al.] // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. - 2021. - №3(15). - C. 255-273.

150. Yasuda, K. Papillary adenocarcinoma of the stomach / K. Yasuda [et al.] // Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. - 2000. - №1(3). - C.33-38.

151. Ychou, M. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: An FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial / M. Ychou [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - №13(29). - C.1715-1721.

152. Yen, C.-C. Surgery alone, adjuvant tegafur/gimeracil/octeracil (S-1), or platinum-based chemotherapies for resectable gastric cancer: real-world experience and a propensity score matching analysis / C.-C. Yen [et al.] // BMC Cancer. - 2021. -№1(21). - C.796.

153. Yu, C.-W. Pathological prognostic factors in the second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant therapy in resectable gastric cancer / C.-W. Yu [et al.] // British Journal of Cancer. - 1995. - №5(71). - C.1106-1110.

154. Yu, J. Effect of S-1 plus oxaliplatin compared with fluorouracil, leucovorin plus oxaliplatin as perioperative chemotherapy for locally advanced, resectable gastric cancer / J. Yu [et al.] // JAMA Network Open. - 2022. - №2(5). - C.426.

155. Zeng, Y. Molecular pathogenesis, targeted therapies, and future perspectives for gastric cancer / Y. Zeng, R. U. Jin // Seminars in Cancer Biology. - 2022. - №86. - C. 566-582.

156. Zhang, X. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial / X. Zhang [et al.] // The Lancet Oncology. - 2021. - №8(22). - C.1081-1092.

157. Zheng, H. The pathobiological behaviors and prognosis associated with Japanese gastric adenocarcinomas of pure WHO histological subtypes / H. Zheng [et al.] // Histology and histopathology. - 2010. - №4(25). - C.445.

158. Zhu, Y. Comparison of five tumor regression grading systems for gastric adenocarcinoma after neoadjuvant chemotherapy: a retrospective study of 192 cases from National Cancer Center in China / Y. Zhu [et al.] // BMC gastroenterology. -2017. - №1(17). - C.41.

159. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program SEER*Stat Database, released April 2022, based on the November 2021 submission. Accessed

March 5, 2023. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www. seer. cancer. gov.