Разработка молекулярной классификации рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Данилова Наталья Владимировна

• Данилова Наталья Владимировна
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Данилова Наталья Владимировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Эпидемиология, гистологическая классификация и новые подходы к разработке молекулярных классификаций рака желудка

Перспективные прогностические маркеры рака желудка

Маркеры микросателлитной нестабильности

Маркеры желудочной и кишечной дифференцировки

Молекулы адгезии

Регулятор апоптоза р53

Маркеры вируса Эпштейна-Барр (LMP-1, EBER)

Маркеры иммунного микроокружения (CD4, CD8, CD68, CD1a)

Ингибитор контрольных точек иммунитета PD-L1

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Маркеры микросателлитной нестабильности

3.2. Маркеры желудочной и кишечной дифференцировки

3.3. Молекулы адгезии

3.4. Супрессор опухолевого роста р53 и онкопротеин HER2

3.5. Маркеры вируса Эпштейна-Барр

3.6. Маркеры иммунного микроокружения и ингибитор контрольных точек иммунитета PD-L1

3.7. Иммуногистохимические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака желудка

3.8. Разработка алгоритма разделения рака желудка на молекулярные подтипы

3.9. Молекулярная классификация рака желудка

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

4.1. Маркеры микросателлитной нестабильности

4.2 Маркеры желудочной и кишечной дифференцировки

4.3 Молекулы адгезии

4.4. Белок-регулятор апоптоза р53 и онкопротеинНЕЯ2

4.5. Маркеры вируса Эпштейна-Барр (LMP-1, EBER)

4.6. Маркеры иммунного микроокружения (CD4, CD8, CD68, CD1a) и ингибитор контрольных точек иммунитета PD-L1

4.7. Сравнение прогностических характеристик различных маркеров

4.8. Алгоритм иммуногистохимического тестирования рака желудка для определения молекулярного подтипа опухоли

4.9. Молекулярная классификация рака желудка

Выводы

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка молекулярной классификации рака желудка»

Введение

Актуальность. Рак желудка продолжает оставаться ведущей причиной заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний в мире. По оценкам авторов, в мире диагностируется около 950 000 новых случаев рака желудка в год и 720 000 случаев смерти от рака желудка, что делает его пятым по распространенности и третьим по уровню смертности среди всех онкологических заболеваний [261]. Большинство пациентов с раком желудка на момент постановки диагноза имеют продвинутые стадии заболевания с общей пятилетней выживаемостью 20-40% [75, 104]. Рак желудка плохо отвечает на химиотерапию, только у 2030% пациентов в опухоли регистрируется значимый патоморфологический регресс [250]. Таргетная терапия, применяемая для лечения рака желудка, ограничена тремя препаратами: трастузумаб для пациентов с HER2-позитивным раком желудка [42], рамуцирумаб (анти-VEGFR2) в качестве второй линии терапии [87, 279] и пембролизумаб (анти-PD-l) для лечения пациентов чьи опухоли экспрессируют PD-L1 в качестве третьей линии терапии [289].

Для определения прогноза рака желудка используется множество различных маркеров, в частности маркеры микросателлитной нестабильности (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2), маркеры желудочной/кишечной дифференцировки (MUC2, CDX2, MUC5AC, CD 10), молекулы адгезии (E-кадгерин, ß-катенин, Клаудин-1, Клаудин-3, Клаудин-4, CD44), маркеры вируса Эпштейна-барр (LMP-1, малые вирусные РНК, EBER), регулятор апоптоза р53, ингибитор контрольных точек иммунитета PD-L1, маркеры иммунного микроокружения (CD4, CD8, CD68, CD1a), однако данные по их экспрессии и прогностической значимости в литературе крайне противоречивы, что требует дальнейшего подробного изучения. Более того, в исследовательских работах, как правило, используется ограниченный набор прогностических маркеров, а исследования, охватывающие весь спектр возможных маркеров в литературе единичны.

Классификация рака желудка основывается, в первую очередь, на гистологических критериях [14, 107] и предполагает прогнозирование степени агрессивности опухоли в зависимости от конкретного варианта морфологического строения и степени дифференцировки опухоли, однако, поскольку большинство опухолей желудка представлены аденокарциномами, ее прогностическое значение невелико. Классификация по системе TNM c выделением клинико-патологических стадий также направлена на оценку прогноза заболевания. Хотя стадия по TNM учитывается при определении показаний и выборе объема оперативного вмешательства, ни одна из классификаций не подразумевает дифференциального подхода к консервативному лечению конкретного пациента [228].

В последние десятилетия в онкологической практике широко применяется персонализированный подход к лечению опухолей с применением таргетных препаратов, направленных на различные звенья канцерогенеза. Одним из перспективных направлений разработки персонифицированных подходов к терапии рака желудка является изучение его геномики и молекулярного фенотипа. Начиная с 2013 года отдельные группы исследователей пытаются создать молекулярно-генетические классификации рака желудка, самыми крупными из которых являются TCGA [28] и ACRG [73]. Однако несмотря на то, что использование новых генетических методов и многочисленные попытки разработать молекулярные классификации рака желудка на их основе имеют большую перспективу, чем гистологическая классификация, остается неясным возможно ли использование новых молекулярных классификаций для коренных изменений в тактике лечения пациентов и улучшения выживаемости данной группы больных.

Для того чтобы адаптировать молекулярно-генетические классификации к рутинной практике несколькими группами были предложены их иммунофенотипические аналоги, не требующие сложных и дорогостоящих методов исследования [48, 75, 76, 96, 228]. Анализ попыток классификации рака желудка иммуногистохимическим методом показывает, что большинство из них выполнены методом ТМА (tissue microarray, метод тканевых микрочипов). Имеется лишь два исследования, где использовался полноценный операционный материал от больных - R. S. Gonzalez с соавт [96]. и F. Di Pinto с соавт [75], но эти исследования выполнены на крайне малой выборке пациентов (58 и 60 случаев соответственно), что не позволяет получить надежных и воспроизводимых результатов.

Таким образом, в области разработки молекулярной классификации рака желудка в последние годы был достигнут значительный прогресс, однако крупные и подробные исследования проведены лишь генетическими методами, а аналогичные исследования с использованием иммуногистохимических методов в литературе отсутствуют. Имеющиеся немногочисленные иммуногистохимические классификации обладают значительным количеством недостатков (небольшие выборки, использование метода ТМА, небольшая панель маркеров) и не отвечают современным запросам на создание молекулярной классификации рака желудка, а также не дают ответа на вопрос какие из имеющихся иммуногистохимических маркеров являются наиболее прогностически значимыми для рака желудка. В отечественной литературе подобные исследования отсутствуют.

Целью настоящего исследования явилось изучение комплекса морфологических и молекулярно-биологических характеристик, определяющих прогноз рака желудка, и разработка новой молекулярной классификации рака желудка

Для реализации цели работы решались следующие задачи:

1. Исследовать экспрессию маркеров микросателлитной нестабильности при раке желудка (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2), ее прогностические характеристики и связь с клинико-морфологическими параметрами рака желудка.

2. Исследовать экспрессию маркеров желудочной и кишечной дифференцировки при раке желудка (MUC2, CDX2, MUC5AC, CD 10), ее прогностические характеристики и связь с клинико-морфологическими параметрами рака желудка.

3. Исследовать экспрессию молекул адгезии при раке желудка (ß-катенин, Е-кадгерин, клаудин-1, клаудин-3, клаудин-4, CD44), ее прогностические характеристики и связь с клинико-морфологическими параметрами рака желудка.

4. Исследовать экспрессию онкопротеина HER2 и белка-супрессора опухолевого роста р53 при раке желудка, ее прогностические характеристики и связь с клинико-морфологическими параметрами рака желудка.

5. Исследовать роль вируса Эпштейна-Барр в канцерогенезе рака желудка посредством изучения экспрессии маркера LMP-1 и малых вирусных РНК (EBER), их связи с клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками опухоли.

6. Исследовать экспрессию маркеров иммунного микроокружения при раке желудка (CD4, CD8, CD68, CD1a) и экспрессию ингибитора контрольных точек иммунитета PDL1, их прогностические характеристики и связь с клинико-морфологическими параметрами рака желудка.

7. Выявить благоприятные прогностически значимые иммуногистохимические и молекулярно-биологические факторы для рака желудка

8. Предложить пошаговый алгоритм иммуногистохимического тестирования рака желудка для определения его молекулярных характеристик.

9. Разработать молекулярную классификацию рака желудка на основании данных об экспрессии и прогностической значимости указанных маркеров.

Научная новизна. Впервые проведен анализ экспрессии полного спектра прогностических маркеров рака желудка на крупной выборке пациентов (310 случаев) с использованием полноразмерного операционного материала от больных. Проведенное комплексное морфологическое исследование с применением иммуногистохимии и гибридизации in situ позволило разработать и обосновать новую молекулярную классификацию рака желудка и выделить 5 молекулярных подтипов рака желудка: MRR-негативный, EBER-позитивный, Е-кадгерин-аберрантный, CDX2-позитивный и CDX2-негативный.

Впервые на крупной выборке пациентов (более 300) при исследовании операционного материала рака желудка посредством иммуногистохимического метода выделен MMR-негативный молекулярный подтип рака желудка, характеризующийся лучшей выживаемостью и по клинико-морфологическим характеристикам совпадающий с MSI-подтипами, выделяемыми другими авторами. Показано, что MUC2 значимо чаще экспрессируется в муцинозных опухолях желудка, а MUC5AC напротив - в дискогезивных раках.

Впервые выявлена связь между положительной экспрессией CD 10 и язвенным макроскопическим типом по классификации R. Bormann, а также впервые показано, что CDX2-позитивные опухоли имеют значимо меньший размер и реже являются субтотальными по распространенности. Нами доказано, что отдельно взятые маркеры желудочной и кишечной дифференцировки связаны с некоторыми клинико-мофрологическими параметрами, чаще всего с гистологическим типом опухоли, однако значимой предиктивной и прогностической нагрузки данные маркеры не несут и могут быть лишь вспомогательными элементами в комплексной оценке характеристик опухоли.

Впервые выявлено, что группа с аберрантной экспрессией Е-кадгерина характеризуется преобладанием женщин (p=0,035), большим процентом опухолей с субтотальной/тотальной локализацией (p=0,005), большим количеством инфильтративно-язвенных и диффузно-инфильтративных форм рака (p=0,023), большей долей крупных опухолей (более 8 см) (p=0,001), преобладанием дискогезивного гистологического типа (p=0,000), более низкими степенями дифференцировки тубулярных, папиллярных и смешанных карцином (p=0,000), значимо большим количеством случаев с выявленными перстневидными клетками в опухолях (p=0,000), значимо большим количеством случаев с наличием эмболов в лимфатических сосудах (p=0,001). Также в группе с аберрантной экспрессией Е-кадгерина отмечена большая частота отдаленного метастазирования (p=0,024), большая частота продвинутых клинических стадий (III и IV стадия, р=0,009).

Впервые показано, что CLAUl-позитивные опухоли значимо чаще локализуются в дистальной части желудка, и значимо реже характеризуются субтотальным/тотальным поражением желудка, в них значимо реже встречаются перстневидные клетки.

Впервые установлено, что для CLAUS-позитивных опухолей более характерны экзофитный и чашеподобный типы роста, а для CLAUS-негативных - диффузно-инфильтративный и инфильтративно-язвенный типы (p=0,041), в группе ^АШ-позитивных опухолей значимо преобладают высокодифференцированные новообразования (p=0,001), а в группе CLAU3-негативных - низкодифференцированные опухоли (p=0,001). Впервые показано, что в группе с аберрантной экспрессией р53 преобладают тубулярный, папиллярный и смешанный гистологические типы (р=0,000), значимо более высокие степени дифференцировки (p=0,011) и

значимо меньшее количеством случаев с выявленными перстневидными клетками в опухолях (p=0,000).

Впервые выявлено, что группа EBER-позитивных аденокарцином характеризуется меньшим количеством диффузно-инфильтративных форм рака, значимым преобладанием тубулярного гистологического типа (р=0,040), значимо более низкими степенями дифференцировки (p=0,008), значимо меньшим количеством случаев с выявленными перстневидными клетками в опухолях (p=0,001) и значимым преобладанием промежуточного подтипа по P. Lauren (р=0,000).

Впервые показано, что PD-Ы-позитивными значимо чаще являются новообразования, относящиеся к 1 и 2 макроскопическим типам по классификации R. Bormann (SP142 - p=0,000, SP263 - р=0,001), а также опухоли тубулярного гистологического типа (SP142 - p=0,000, SP263

- р=0,000), значимо преобладают случаи с отсутствием перстневидных клеток (SP142 - p=0,000, SP263 - р=0,000) и промежуточный подтип по классификации P. Lauren (SP142 - p=0,000, SP263

- р=0,000).

Впервые показано, что положительная экспрессия PD-L1(SP142) является значимым независимым благоприятным прогностическим фактором и сопряжена со снижением шансов летального исхода в 4,35 раза.

Впервые предложен пошаговый алгоритм иммуногистохимического тестирования образцов рака желудка для разработки наиболее персонифицированного подхода к лечению пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в работе данные впервые позволят ввести в практику новый подход к классификации рака желудка на основе уровня экспрессии маркеров, выявленных иммуногистохимическим методом в конкретной опухоли. Кроме того, впервые исследовано прогностическое значение экспрессии иммуногистохимических маркеров на крупной выборке операционного материала от пациентов с раком желудка. По результатам проведенного исследования даны рекомендации о более предпочтительных методах лечебного воздействия на тот или иной подтип опухолей.

Полученные результаты способствуют улучшению морфологической диагностики рака желудка и позволяют внедрить в практику новые подходы для персонифицированного лечения пациентов.

Методология и методы диссертационного исследования. На выборке из 310 пациентов исследован широкий комплекс характеристик рака желудка, включая экспрессию 21 иммуногистохимического маркера (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, MUC2, CDX2, MUC5AC, CD10, бета-катенин, Е-кадгерин, клаудин-1, клаудин-3, клаудин-4, CD44, HER2, р53, LMP-1, CD4, CD8, CD68, CD1a), а также малых вирусных РНК вируса Эпштейна-Барр (EBER) и их связи с клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками опухоли.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную и диагностическую работу отдела клинической патологии МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова, в учебный процесс курса патологической анатомии кафедры физиологии и общей патологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО МГУ имени М.В.Ломоносова, а также в диагностическую работу патолого-анатомического отделения ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Впервые на выборке из 310 случаев полноразмерного операционного материала рака желудка проведена комплексная оценка широкого спектра иммуногистохимических факторов, участвующих в канцерогенезе и их сравнение с различными клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками опухоли.

2. Выявлены факторы, влияющие на клиническое течение рака желудка. Установлено, что отсутствие маркеров микросателлитной нестабильности в опухоли характерно пожилых пациентов и значимо улучшает прогноз заболевания. Не выявлено значимого влияния МиС-статуса опухоли на стадию заболевания и выживаемость пациентов. Показана связь аберрантной экспрессии Е-кадгерина с наличием большого количества метастазов в лимфатические узлы, высокой частотой отдаленного метастазирования и продвинутыми клиническими стадиями. Выявлены новые факты, характеризующие ББУ-ассоциированные опухоли желудка.

3. Разработан оригинальный алгоритм пошагового иммуногистохимичсекого тестирования рака желудка для выявления молекулярных подтипов. С помощью иммуногистохимического метода разработана новая молекулярная классификация рака желудка и выделено 5 молекулярных подтипов рака: ММЯ-негативный, ЕБЕЯ-позитивный, Е-кадгерин аберрантный, СБХ2-позитивный и СБХ2-негативный подтипы, среди которых СБХ2-позитивный и СБХ2-негативный подтипы выделены впервые. Целесообразность выделения подтипа, связанного с аберрантной экспрессией р53 не подтверждена.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Результаты работы получены на обширной выборке из 310 пациентов, в каждом случаев использован полноразмерный операционный материал. В работе использовано множество статистических методов (и-критерий Манна-Уитни, критерий Хи-квадрат, точный критерий Фишера, критерий Краскела-Уоллиса) в зависимости от распределения и вида переменных. Уровень значимости (р) в целом не превышал 0.050 во всех вышеописанных сравнениях. Для множественных сравнений в трех группах исследования использовалась поправка Бонферони, уровень значимости р принимался равным 0.050/3=0.017.

Материалы исследования доложены на научно-практических конференциях: 29th European Congress of Pathology (Amsterdam, 2017), 30th European Congress of Pathology (Bilbao, 2018), 31th European Congress of Pathology (Nice, 2019), XLIII-XLIV международной научно-практической конференции «Экспериментальные и теоретические исследования в современной науке» (Новосибирск, 2019), 4th National Congress on Regenerative Medicine (Москва, 2019), 33th European Congress of Pathology (август 2021), VII Всероссийской Конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2022).

Публикации. По теме диссертации с 2017 по 2022 гг. опубликовано 28 работ, в том числе -19 в журналах, рекомендованных ВАК, и входящих в базы данных Wev of Science и Scopus.

Объем и структура диссертации. Объем рукописи составляет 490 страниц, состоит из введения, описания материалов и методов исследования, 9 разделов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический аппарат работы представлен 300 источниками литературы, в том числе 274 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 180 рисунками и 133 таблицами.

Глава 1. Обзор литературы

Эпидемиология, гистологическая классификация и новые подходы к разработке молекулярных классификаций рака желудка

Рак желудка продолжает оставаться ведущей причиной заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний в мире. По оценкам авторов, в мире диагностируется около 950 000 новых случаев рака желудка в год и 720 000 случаев смерти от рака желудка, что делает его пятым по распространенности и третьим по уровню смертности среди всех онкологических заболеваний [261]. Большинство пациентов с раком желудка на момент постановки диагноза имеют продвинутые стадии заболевания с общей пятилетней выживаемостью 20-40% [75, 104]. Рак желудка плохо отвечает на химиотерапию, только у 20-30% пациентов в опухоли регистрируется значимый патоморфологический регресс [250]. Таргетная терапия, применяемая для лечения рака желудка ограничена тремя препаратами: трастузумаб для пациентов с HER2-позитивным раком желудка [42], рамуцирумаб (анти-VEGFR2) в качестве второй линии терапии и пембролизумаб (анти-PD-!) для лечения пациентов чьи опухоли экспрессируют PD-L1 в качестве третьей линии терапии [289].

Таким образом, рак желудка представляет собой распространенное онкологическое заболевание с крайне гетерогенным клиническим течением, гистологическими характеристиками и исходами, что требует скорейшей разработки новых подходов к классификации этих опухолей.

Основными факторами риска для развития рака желудка являются: диета с высоким содержанием соли, курение и инфекционные агенты (Helicobacter pylori [264] и вирус Эпштейна-Барр [188]), рентгеновское и гамма-излучение, а также работа на предприятиях по производству резины [300]. В соответствии с комплексной этиологией рака желудка, а также анатомическими и функциональными различиями разных отделов желудка, данное заболевание представляется чрезвычайно гетерогенным [67].

Классификация рака желудка основывается в первую очередь на гистологических критериях [14, 107]. Широко применяется и классификация P. Lauren, которая подразумевает выделение двух подтипов рака желудка: диффузного и кишечного [151], отражающие эпидемиологическую неоднородность заболевания: развитие рака кишечного типа в большей степени связано с воздействием факторов окружающей среды - питания, образа жизни, инфекций, диффузного - с наследственной предрасположенностью. В классификации ВОЗ 2019 года выделяют

тубулярный, папиллярный, муцинозный, некогезивный/перстневидноклеточный, а также другие подтипы рака желудка [299]. Классификация ВОЗ предполагает прогнозирование степени агрессивности опухоли в зависимости от конкретного варианта морфологического строения и степени дифференцировки опухоли, однако, поскольку большинство опухолей желудка представлены аденокарциномами, ее прогностическое значение невелико. Классификация по системе TNM c выделением клинико-патологических стадий направлена на оценку прогноза заболевания, выживаемость пациентов закономерно снижается по мере увеличения стадии. Хотя стадия по TNM учитывается при определении показаний и выборе объема оперативного вмешательства, ни одна из классификаций не подразумевает дифференциального подхода к консервативному лечению конкретного пациента [228].

В последние десятилетия в онкологической практике стал широко применяться персонализированный подход к лечению опухолей с применением таргетных препаратов, направленных на различные звенья канцерогенеза. Однако, большинство попыток разработать персонифицированный подход к терапии рака желудка были неудачными [125]. Единственным методом таргетной терапии рака желудка является применение Трастузумаба для лечения пациентов с HER2/neu - позитивным метастатическим раком желудка, эффективность которого продемонстрирована в клинических исследованиях [42]. Было показано, что пациенты с HER2/neu - позитивным метастатическим раком желудка, получавшие Трастузумаб наряду со стандартной химиотерапией, имели большую медиану общей выживаемости, чем пациенты, получавшие только стандартную химиотерапию. Однако, успех терапии Трастузумабом лишь продемонстрировал перспективы персонифицированного подхода к лечению рака желудка, не решив всех проблем, связанных с данным заболеванием.

Одним из перспективных направлений разработки персонифицированных подходов к терапии рака желудка является изучение его геномики и молекулярного фенотипа [10].

Первой значимой попыткой классифицировать рак желудка на основании молекулярно-генетических особенностей опухолей стало исследование «Сингапур-Дьюк» («Singapore-Duke») [158], идентифицировавшее 3 отдельных с патогенетической точки зрения подтипа аденокарциномы: (а) пролиферативный, характеризующийся высокой частотой мутаций в TP53, (b) метаболический - для которого мутации в TP53 нехарактерны и (с) мезенхимальный подтип с низкой частотой мутаций в TP53, но повышенной экспрессией маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации. Авторы проводят параллель между пролиферативным и мезенхимальным типом и интестинальным и диффузным типом по P. Lauren, соответственно. Также ими была отмечена более высокая чувствительность метаболического подтипа к 5-фторурацилу, по сравнению с другими подтипами.

В 2005 году стартовал совместный проект Национального института онкологии США и Национального института изучения генома человека США под названием Атлас карциномого генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA), целью которого было углубление и систематизация знаний о генетических нарушениях, лежащих в основе развития злокачественных новообразований различных локализаций [28]. Для рака желудка было показано, что 50% опухолей развивается на основе хромосомной нестабильности (Chromosomal instability, CIN) и мутаций в TP53, около 22% - в результате дефекта MMR (классифицируется как опухоли с MSI), а также существование отдельной категории опухолей, ассоциированных с Эпштейн-Барр-вирусной инфекцией (Ebstein-Barr virus, EBV, 9 %) и характеризующихся высоким уровнем гиперметилирования ДНК, остальные 20% опухолей желудка оказались геномно-стабильными.

К моменту завершения проекта в 2017 году TCGA было детально охарактеризовано более 30 видов злокачественных опухолей, данные о молекулярных особенностях которых сегодня находятся в открытом доступе и во многом определяют направление исследований, в том числе по разработке новых противоопухолевых препаратов.

Исследователи из группы TCGA изучали образцы от 295 пациентов с раком желудка, не подвергавшихся предоперационной химио- и лучевой терапии, путем проведения полноэкзомного секвенирования, анализа количества копий генов, метилирования ДНК, РНК, микросателитной нестабильности и полногеномного секвенирования (на отдельной выборке опухолей).

Классификация, предложенная TCGA, получила наиболее широкое признание благодаря тому, что, основана на крупном массиве данных гемомного анализа, охватив все доказанные на сегодняшний день отдельные генетические аномалии, присущие аденокарциноме желудка, позволяет выделить подтипы с преобладанием определенного, четко очерченного молекулярного профиля, хорошо кореллирующие с биологическими особенностями опухоли, позволяющие выбрать предпочтительное направление лечения и предсказать его результат [237].

Группа TCGA предложила систему, которая подразумевает выделение 4 подтипов рака желудка: подтип позитивный на вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus positive, EBV), подтип с микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability, MSI), геномно-стабильный подтип (genomic stability, GS) и хромосомно нестабильный подтип (chromosome instability, CIN) [28]. Опухоли из EBV-подтипа составили 9% от исследованных случаев, и характеризовались высоким уровнем метилирования CpG-островков генома, а также наиболее высокими уровнями гиперметилирования ДНК. Данные результаты согласуются с полученными ранее данными о наличии гиперметилирования ДНК в EBV-позитивных раках желудка. Все образцы из данной группы демонстрировали высокий уровень гиперметилирования промотора гена CDKN2A (p16INK4A), однако при этом гиперметилирование гена MLH1 отсутствовало. Также в данной

группе была выявлена наиболее высокая частота мутаций PIK3CA (80%), высокая частота мутаций ARID1A (55%). Мутации TP53 выявлялись редко. Другой интересной особенностью данной группы в контексте таргетной терапии была гиперэкспрессия сигнатур (PD-L)1/2 в комбинации с усиленной экспрессией сигнатур иммунной сигнализации. Второй подтип карцином желудка - подтип с микросателлитной нестабильностью (MSI) характеризовался наличием большого количества разнообразным мутаций. Такие опухоли составили 22% от общего числа образцов. Для данного подтипа характерен высокий уровень метилирования CpG-островков генома, включая гиперметилирование промотора MLH1, в отличие от предыдущего подтипа. Мутационный анализ выявил в данном подтипе 37 мутаций генов, среди которых были TP53, KRAS, PIK3A, ARID1A, в то время как другие подтипы рака желудка демонстрировали мутации лишь в 25 генах. Оставшиеся 69% случаев были разделены на основании наличия большого количества аббераций соматических копий генов на GS-подтип (20%) и CIN-подтип (50%). GS-подтип включал в себя преимущественно раки желудка с диффузной морфологией и наибольшую частоту мутаций гена CDH1, что соответствует диффузному подтипу рака желудка по классификации P. Lauren. В GS-подтипе была повышена частота мутаций гена RHOA (ras homolog family member A) и часто встречался химерный ген CLDN18-ARHGAP, а также повышенная экспрессия генов белков клеточной адгезии. Опухоли подтипа CIN составляли 50% от всех образцов. В данной группе выявлена выраженная анеуплоидия, а также амплификация генов рецепторов тирозинкиназ (RTK), высокая доля мутаций TP53 и преимущественно кишечная морфология.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Данилова Наталья Владимировна, 2023 год

Литература

1. Гаганов, Л. Е. Иммуногистохимическая экспрессия галектина-3 и е-кадхерина в различных иммунофенотипических вариантах рака желудка / Л. Е. Гаганов, И. А. Казанцева, Л. Е. Гуревич, Е. И. Устинова // Технологии живых систем. - 2012. - Т. 9. -№ 3. - C. 28-31.

2. Гурцевич, В. Э. Молекулярно-биологическое и клинико-морфологическое исследование опухолей желудка, ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барр / В. Э. Гурцевич, Е. В. Новикова, Е. Ю. Борисова, В. Н. Степина, Л. С. Яковлева, М. И. Давыдов, А. А. Клименков, С. Н. Неред, Г. А. Франк, А. А. Козловский, В. А. Бритвина, Н. Н. Петельникова, Р. М. Рузабакиев, М. Токунага, Д. Г. Заридзе // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2000. - C. 27-31.

3. Гурцевич, В. Э. Полиморфизм гена LMP1 у больных ВЭБ-негативными формами рака желудка / В. Э. Гурцевич, К. В. Смирнова, С. В. Дидук, Е. В. Гончарова, Л. Н. Щербак, Н. Б. Сенюта, А. М. Ковригина, В. Н. Степина, М. П. Никулин, Л. С. Яковлева // Вопросы вирусологии. - 2010. - Т. 55. - C. 29-34.

4. Н. В. Данилова. Экспрессия маркеров желудочной и кишечной дифференцировки в раке желудка: обзор литературы / Н. В. Данилова // Технологии живых систем. - 2023. - 20(1).

- C. 5-17.

5. Данилова, Н. В. Маркеры стромальной инвазии при фоновых и предкарциномых изменениях железистого эпителия и аденокарциноме шейки матки / Н. В. Данилова, Ю. Ю. Андреева, Л. Э. Завалишина, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2012- № 4. - C. 2834.

6. Данилова, Н. В. Экспрессия клаудина-4 в клетках аденокарциномы желудка / Н. В. Данилова, К. А. Аникина, Н. А. Олейникова // Технологии живых систем. - 2020. - Т. 17.

- № 3. - C. 46-52.

7. Данилова, Н. В. Экспрессия клаудина-3 в раке желудка / Н. В. Данилова, К. А. Аникина, Н. А. Олейникова, Д.В. Вычужанин, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2020. - Т. 82. -№ 2. - C. 5-11.

8. Данилова, Н. В. Аденокарцинома желудка, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барр / Н. В. Данилова, П. Г. Мальков, Н. А. Олейникова, И. А. Михайлов // Архив патологии.

- 2019. - Т. 81. - № 3. - C. 74-83.

9. Данилова, Н. В. Исследование ассоциации аденокарцином желудка с малыми вирусными РНК вируса Эпштейна-Барр / Н. В. Данилова, И. А. Михайлов, Д. В. Калинин, Н. А.

Олейникова, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, В. В. Какоткин, М. Ю. Юдин, Д. В. Вычужанин, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2022. - Т. 84. - № 2. - С. 5-12.

10. Данилова, Н. В. Аденокарцинома желудка: многообразие генетических нарушений в опухолевых клетках как теоретическая основа разработки таргетных препаратов / Н. В. Данилова, И. А. Михайлов, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Практическая онкология.

- 2019. - Т. 20. - № 2. - С. 144-154.

11. Данилова, Н. В. Экспрессия белка LMP-1 в раке желудка и железистом эпителии перитуморальной области / Н. В. Данилова, И. А. Михайлов, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2019. - Т. 81. - № 6. - С. 24-33.

12. Данилова, Н. В. Экспрессия е-кадгерина в опухолевых эмболах при раке желудка / Н. В. Данилова, И. А. Михайлов, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2021.

- Т. 83. - № 3. - С. 11-19.

13. Данилова, Н. В. Персистенция антигенов вируса Эпштейна-Барр при раке желудка -характеристика воспалительных клеточных реакций в опухоли / Н. В. Данилова, И. А. Михайлов, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, В. В. Какоткин, М. Ю. Юдин // Архив патологии. - 2021. - Т. 83. - № 1. - С. 18-24.

14. Данилова, Н. В. Классификация эпителиальных опухолей желудка ВОЗ 2019 г., 5-е издание / Н. В. Данилова, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2020. -Т. 82. - № 4. - С. 58-69.

15. Данилова, Н. В. Аденокарцинома в гигантском гиперпластическом полипе желудка / Н. В. Данилова, П. В. Попов, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков, О. А. Харлова, Х. И. Юсупова, М. А. Агапов // Архив патологии. - 2017. - Т. 79. - № 6. - С. 43-52.

16. Данилова, Н. В. Экспрессия PD-L1 в EBV-ассоциированном раке желудка / Н. В. Данилова, Т. Н. Сотникова, Д. В. Калинин, Н. А. Олейникова, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, В. В. Какоткин, Д. В. Вычужанин, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2022. - Т. 84. - № 4. - С. 5-12.

17. Данилова, Н. В. Характеристики иммунного микроокружения нормальной слизистой оболочки перитуморальной области - дополнительный независимый прогностический фактор при раке желудка / Н. В. Данилова, В. М. Хомяков, А. В. Чайка, И. А. Михайлов, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - Т. 20.

- № 1. - С. 74-86.

18. Данилова, Н. В. Микросателлитная нестабильность в раке желудка - предиктор благоприятного прогноза / Н. В. Данилова, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, Н. А. Олейникова, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2022. - Т. 84. - № 6.

- С. 5-15.

19. Данилова, Н. В. Экспрессия муцинов в раке желудка: связь MUC-статуса с клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками опухоли / Н. В. Данилова, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, Н. А. Олейникова, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков, Т. Н. Сотникова // Архив патологии. - 2023. - Т. 85. - № 1. - C. 16-28.

20. Данилова, Н. В. Аберрантная экспрессия р53 в карциноме желудка и ее связь с HER2-статусом / Н. В. Данилова, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, Н. А. Олейникова, В. В. Какоткин, Д. В. Вычужанин, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2023. - 12(1). - C. 46-58.

21. Завалишина, Л. Э. Сравнительный анализ определения HER-2 -статуса рака желудка в биопсийном и операционном материале / Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, И. Ю. Виноградов, Н. В. Данилова, О. А. Кузнецова, Г. А. Франк // Архив патологии. - 2014. -№ 6. - C. 22-28.

22. Засадкевич, Ю. М. Роль кадгеринов в норме и при развитии рака молочной железы / Ю. М. Засадкевич, А. А. Бриллиант, С. В. Сазонов // Архив патологии. - 2015. - Т. 77. - № 3. - C. 57-64.

23. Михалева, Л. М. Морфологические и иммуногистохимические особенности тяжелой дисплазии и раннего рака желудка / Л. М. Михалева, А. Е. Бирюков // Архив патологии.

- 2017. - Т. 79. - № 4. - C. 22-28.

24. Немцова, М. В. Молекулярно-генетическая патология при раке желудка / М. В. Немцова, И. И. Быков, Н. В. Чекунова, Д. В. Залетаев, А. И. Глухов, Т. В. Хоробрых // Технологии живых систем. - 2013. - Т. 10. - № 3. - C. 36-47.

25. Ротин, Д. Л. Микросателлитная нестабильность и карцинома желудка. Обзор литературы / Д. Л. Ротин, О. В. Паклина, И. О. Тинькова, Д. Н. Греков // Российский биотерапевтический журнал. - 2019. - Т. 18. - № 4. - C. 17-24.

26. Чекунова, Н. В. Молекулярно-генетические изменения в слизистой культи желудка больных, перенесших субтотальную дистальную резекцию желудка по поводу рака / Н. В. Чекунова, И. И. Быков, Т. В. Хоробрых, М. В. Немцова // Технологии живых систем.

- 2014. - Т. 11. - № 3. - C. 46-51.

27. Frank, G. A. PD-L1 status in breast cancer / G. A. Frank, O. A. Kuznetsova, L. E. Zavalishina, Y. Y. Andreeva, E. M. Olyushina, I. Y. Vinogradov, M. I. Vinogradov, E. P. Kulikov, M. V. Shomova // Arkh Patol. - 2019. - Т. 81. - № 2. - P. 3-9.

28. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma // Nature. - 2014. - Vol. 513. - № 7517. - Р. 202-209.

29. Aaltonen, L. A. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer / L. A. Aaltonen, P. Peltomaki, F. S. Leach, P. Sistonen, L. Pylkkanen, J. P. Mecklin, H. Jarvinen, S. M. Powell, J. Jen, S. R. Hamilton // Science. - 1993. - Vol. 260. - № 5109. - P. 812-816.

30. Agata, Y. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes / Y. Agata, A. Kawasaki, H. Nishimura, Y. Ishida, T. Tsubata, H. Yagita, T. Honjo // Int Immunol. - 1996. - Vol. 8. - № 5. - P. 765-772.

31. Ahadi, M. The Expression of p53, CD44, Ki-67, and HER-2/neu Markers in Gastric Cancer and Its Association with Histopathological Indicators: A Retrospective Study / M. Ahadi, A. Moradi, L. Musavinejad, A. Movafagh, A. Moradi // Asian Pac J Cancer Prev. - 2020. - Vol. 21. - № 6. - P. 1607-1614.

32. Ahn, S. High-throughput Protein and mRNA Expression-based Classification of Gastric Cancers Can Identify Clinically Distinct Subtypes, Concordant With Recent Molecular Classifications / S. Ahn, S. J. Lee, Y. Kim, A. Kim, N. Shin, K. U. Choi, C. H. Lee, G. Y. Huh, K. M. Kim, N. Setia, G. Y. Lauwers, D. Y. Park // Am J Surg Pathol. - 2017. - Vol. 41. - № 1. - P. 106-115.

33. Ahrends, T. CD4(+) T Cell Help Confers a Cytotoxic T Cell Effector Program Including Coinhibitory Receptor Downregulation and Increased Tissue Invasiveness. / T. Ahrends, A. Spanjaard, B. Pilzecker, N. Babala, A. Bovens, Y. Xiao, H. Jacobs, J. Borst // Immunity. -2017. - Vol. 47. - P. 848-861.e845.

34. Ajani, J. A. Gastric adenocarcinoma. / J. A. Ajani, J. Lee, T. Sano, Y. Y. Janjigian, D. Fan, S. Song // Nature reviews. Disease primers. - 2017. - Vol. 3. - P. 17036.

35. Akyurek, N. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in gastric carcinomas: their relationship with clinicopathologic parameters and prognosis / N. Akyurek, G. Akyol, A. Dursun, D. Yama9, N. Gunel // Pathol Res Pract. - 2002. - Vol. 198. - № 10. - P. 665-674.

36. Alpaugh, M. L. Cooperative role of E-cadherin and sialyl-Lewis X/A-deficient MUC1 in the passive dissemination of tumor emboli in inflammatory breast carcinoma / M. L. Alpaugh, J. S. Tomlinson, S. Kasraeian, S. H. Barsky // Oncogene. - 2002. - Vol. 21. - № 22. - P. 36313643.

37. Ando, K. Discrimination of p53 immunohistochemistry-positive tumors by its staining pattern in gastric cancer / K. Ando, E. Oki, H. Saeki, Z. Yan, Y. Tsuda, G. Hidaka, Y. Kasagi, H. Otsu, H. Kawano, H. Kitao, M. Morita, Y. Maehara // Cancer Med. - 2015. - Vol. 4. - № 1. - P. 7583.

38. Arzimanoglou, I. I. Microsatellite instability in human solid tumors / I. I. Arzimanoglou, F. Gilbert, H. R. Barber // Cancer. - 1998. - Vol. 82. - № 10. - P. 1808-1820.

39. Backert, S. Type IV Secretion and Signal Transduction of Helicobacter pylori CagA through Interactions with Host Cell Receptors / S. Backert, N. Tegtmeyer // Toxins (Basel). - 2017. -Vol. 9. - № 4. - P. 115.

40. Bai, Y. Q. Ectopic expression of homeodomain protein CDX2 in intestinal metaplasia and carcinomas of the stomach / Y. Q. Bai, H. Yamamoto, Y. Akiyama, H. Tanaka, T. Takizawa, M. Koike, O. Kenji Yagi, K. Saitoh, K. Takeshita, T. Iwai, Y. Yuasa // Cancer Lett. - 2002. -Vol. 176. - № 1. - P. 47-55.

41. Bang, Y. J. Pembrolizumab alone or in combination with chemotherapy as first-line therapy for patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: results from the phase II nonrandomized KEYN0TE-059 study / Y. J. Bang, Y. K. Kang, D. V. Catenacci, K. Muro, C. S. Fuchs, R. Geva, H. Hara, T. Golan, M. Garrido, S. I. Jalal, C. Borg, T. Doi, H. H. Yoon, M. J. Savage, J. Wang, R. P. Dalal, S. Shah, Z. A. Wainberg, H. C. Chung // Gastric Cancer. - 2019. - Vol. 22. - № 4. - P. 828-837.

42. Bang, Y. J. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial / Y. J. Bang, E. Van Cutsem, A. Feyereislova,

H. C. Chung, L. Shen, A. Sawaki, F. Lordick, A. Ohtsu, Y. Omuro, T. Satoh, G. Aprile, E. Kulikov, J. Hill, M. Lehle, J. Rüschoff, Y. K. Kang // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - № 9742. -P. 687-697.

43. Bebb, J. R.. Effects of Helicobacter pylori on the cadherin-catenin complex / J. R. Bebb, L. Leach, A. Zaitoun, N. Hand, D. P. Letley, R. Thomas, J. C. Atherton // J Clin Pathol. - 2006. -Vol. 59. - № 12. - P. 1261-1266.

44. Becker, K. F.. Analysis of E-cadherin in diffuse-type gastric cancer using a mutation-specific monoclonal antibody / K. F. Becker, E. Kremmer, M. Eulitz, I. Becker, G. Handschuh, C. Schuhmacher, W. Muller, H. E. Gabbert, A. Ochiai, S. Hirohashi, H. Hofler // Am J Pathol. -1999. - Vol. 155. - № 6. - P. 1803-1809.

45. Berger, M. F. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations / M. F. Berger, E. Hodis, T. P. Heffernan, Y. L. Deribe, M. S. Lawrence, A. Protopopov, E. Ivanova,

I. R. Watson, E. Nickerson, P. Ghosh, H. Zhang, R. Zeid, X. Ren, K. Cibulskis, A. Y. Sivachenko, N. Wagle, A. Sucker, C. Sougnez, R. Onofrio, L. Ambrogio, D. Auclair, T. Fennell, S. L. Carter, Y. Drier, P. Stojanov, M. A. Singer, D. Voet, R. Jing, G. Saksena, J. Barretina, A. H. Ramos, T. J. Pugh, N. Stransky, M. Parkin, W. Winckler, S. Mahan, K. Ardlie, J. Baldwin, J. Wargo, D. Schadendorf, M. Meyerson, S. B. Gabriel, T. R. Golub, S. N. Wagner, E. S. Lander, G. Getz, L. Chin, L. A. Garraway // Nature. - 2012. - Vol. 485. - № 7399. - P. 502-506.

46. Berx, G. Involvement of members of the Cadherin superfamily in cancer / G. Berx, F. van Roy // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2009. - Vol. 1. - № 6. - P. a003129.

47. Biesold, C. CD 44 exon v6 as a predictor of lymphatic metastases in cervical carcinoma--an immunocytochemical study of 94 cases / C. Biesold, U. Kohler, L. C. Horn, K. Bilek, R. Kade, C. Emmert // Arch Gynecol Obstet. - 1995. - Vol. 256. - № 3. - P. 147-153.

48. Birkman, E. M. Gastric cancer: immunohistochemical classification of molecular subtypes and their association with clinicopathological characteristics / E. M. Birkman, N. Mansuri, S. Kurki, A. Älgars, M. Lintunen, R. Ristamäki, J. Sundström, O. Carpen // Virchows Arch. - 2018. -Vol. 472. - № 3. - P. 369-382.

49. Biswas, K. H. Molecular Mobility-Mediated Regulation of E-Cadherin Adhesion / K. H. Biswas // Trends Biochem Sci. - 2020. - Vol. 45. - № 2. - P. 163-173.

50. Böger, C.. PD-L1 is an independent prognostic predictor in gastric cancer of Western patients / C. Böger, H. M. Behrens, M. Mathiak, S. Krüger, H. Kalthoff, C. Röcken // Oncotarget. -2016. - Vol. 7. - № 17. - P. 24269-24283.

51. Boland, C. R. The biochemical basis of microsatellite instability and abnormal immunohistochemistry and clinical behavior in Lynch syndrome: from bench to bedside / C. R. Boland, M. Koi, D. K. Chang, J. M. Carethers // Fam Cancer. - 2008. - Vol. 7. - № 1. - P. 4152.

52. Boland, C. R. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer / C. R. Boland, S. N. Thibodeau, S. R. Hamilton, D. Sidransky, J. R. Eshleman, R. W. Burt, S. J. Meltzer, M. A. Rodriguez-Bigas, R. Fodde, G. N. Ranzani, S. Srivastava // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - № 22. - P. 5248-5257.

53. Boland, C. R. Historical Perspective on Familial Gastric Cancer / C. R. Boland, M. B. Yurgelun // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2017. - Vol. 3. - № 2. - P. 192-200.

54. Brungs, D. Expression of cancer stem cell markers is prognostic in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma / D. Brungs, A. Lochhead, A. Iyer, M. Illemann, P. Colligan, N. G. Hirst, A. Splitt, W. Liauw, K. L. Vine, S. Pathmanandavel, M. Carolan, T. M. Becker, M. Aghmesheh, M. Ranson // Pathology. - 2019. - Vol. 51. - № 5. - P. 474-480.

55. Bure, I. V.. Roles of E-cadherin and Noncoding RNAs in the Epithelial-mesenchymal Transition and Progression in Gastric Cancer / I. V. Bure, M. V. Nemtsova, D. V. Zaletaev // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20. - № 12. -.

56. Busuttil, R. A. A signature predicting poor prognosis in gastric and ovarian cancer represents a coordinated macrophage and stromal response. / R. A. Busuttil, J. George, R. W. Tothill, K.

Ioculano, A. Kowalczyk, C. Mitchell, S. Lade, P. Tan, I. Haviv, A. Boussioutas // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2014. - Vol. 20. - P. 2761-2772.

57. Busuttil, R. A. Role of p53 in the progression of gastric cancer / R. A. Busuttil, G. V. Zapparoli, S. Haupt, C. Fennell, S. Q. Wong, J. M. Pang, E. A. Takeno, C. Mitchell, N. Di Costanzo, S. Fox, Y. Haupt, A. Dobrovic, A. Boussioutas // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5. - № 23. - P. 12016-12026.

58. Butte, M. J. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses / M. J. Butte, M. E. Keir, T. B. Phamduy, A. H. Sharpe, G. J. Freeman // Immunity. - 2007. - Vol. 27. - № 1. - P. 111-122.

59. Cao, L. CD44(+) CD324(-) expression and prognosis in gastric cancer patients / L. Cao, X. Hu, J. Zhang, P. Liang, Y. Zhang // J Surg Oncol. - 2014. - Vol. 110. - № 6. - P. 727-733.

60. Carneiro, F. Signet ring cell carcinoma of the stomach: a morphometric, ultrastructural, and DNA cytometric study / F. Carneiro, M. Moutinho-Ribeiro, L. David, M. Seixas, F. Sansonetty, P. Soares, A. Serrano, M. Sobrinho-Simöes // Ultrastruct Pathol. - 1992. - Vol. 16. - № 6. -P. 603-614.

61. Carvalho, J. Lack of microRNA-101 causes E-cadherin functional deregulation through EZH2 up-regulation in intestinal gastric cancer / J. Carvalho, N. C. van Grieken, P. M. Pereira, S. Sousa, M. Tijssen, T. E. Buffart, B. Diosdado, H. Grabsch, M. A. Santos, G. Meijer, R. Seruca, B. Carvalho, C. Oliveira // J Pathol. - 2012. - Vol. 228. - № 1. - P. 31-44.

62. Challoner, B. R. Computational Image Analysis of T-Cell Infiltrates in Resectable Gastric Cancer: Association with Survival and Molecular Subtypes / B. R. Challoner, K. von Loga, A. Woolston, B. Griffiths, N. Sivamanoharan, M. Semiannikova, A. Newey, L. J. Barber, D. Mansfield, L. C. Hewitt, Y. Saito, N. Davarzani, N. Starling, A. Melcher, H. I. Grabsch, M. Gerlinger // Cancer Med. - 2021. - Vol. 113. - № 1. - P. 88-98.

63. Chan, A. O. E-cadherin in gastric cancer / A. O. Chan // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - № 2. - P. 199-203.

64. Chan, A. O.. Eradication of Helicobacter pylori infection reverses E-cadherin promoter hypermethylation / A. O. Chan, J. Z. Peng, S. K. Lam, K. C. Lai, M. F. Yuen, H. K. Cheung, Y. L. Kwong, A. Rashid, C. K. Chan, B. C. Wong // Gut. - 2006. - Vol. 55. - № 4. - P. 463468.

65. Chang, H. Programmed death-ligand 1 expression in gastric adenocarcinoma is a poor prognostic factor in a high CD8+ tumor infiltrating lymphocytes group / H. Chang, W. Y. Jung, Y. Kang, H. Lee, A. Kim, H. K. Kim, B. K. Shin, B. H. Kim // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. -№ 49. - P. 80426-80434.

66. Chen, G. T. Cancer: leaping the E-cadherin hurdle / G. T. Chen, M. L. Waterman // Embo j. -2015. - Vol. 34. - № 18. - P. 2307-2309.

67. Chen, K. Mutational landscape of gastric adenocarcinoma in Chinese: implications for prognosis and therapy / K. Chen, D. Yang, X. Li, B. Sun, F. Song, W. Cao, D. J. Brat, Z. Gao, H. Li, H. Liang, Y. Zhao, H. Zheng, M. Li, J. Buckner, S. D. Patterson, X. Ye, C. Reinhard, A. Bhathena, D. Joshi, P. S. Mischel, C. M. Croce, Y. M. Wang, S. Raghavakaimal, H. Li, X. Lu, Y. Pan, H. Chang, S. Ba, L. Luo, W. K. Cavenee, W. Zhang, X. Hao // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - Vol. 112. - № 4. - P. 1107-1112.

68. Chen, Y. Genome-wide search and identification of a novel gel-forming mucin MUC19/Muc19 in glandular tissues / Y. Chen, Y. H. Zhao, T. B. Kalaslavadi, E. Hamati, K. Nehrke, A. D. Le, D. K. Ann, R. Wu // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2004. - Vol. 30. - № 2. - P. 155-165.

69. Chiaravalli, A. M. The role of histological investigation in prognostic evaluation of advanced gastric cancer. Analysis of histological structure and molecular changes compared with invasive pattern and stage / A. M. Chiaravalli, M. Cornaggia, D. Furlan, C. Capella, R. Fiocca,

G. Tagliabue, C. Klersy, E. Solcia // Virchows Arch. - 2001. - Vol. 439. - № 2. - P. 158-169.

70. Cho, H. Gastric cancer is highly prevalent in Lynch syndrome patients with atrophic gastritis /

H. Cho, M. Yamada, S. Sekine, N. Tanabe, M. Ushiama, M. Hirata, G. Ogawa, M. Gotoh, T. Yoshida, T. Yoshikawa, Y. Saito, A. Kuchiba, I. Oda, K. Sugano // Gastric Cancer. - 2021. -Vol. 24. - № 2. - P. 283-291.

71. Choi, Y. Y. Is microsatellite instability a prognostic marker in gastric cancer? A systematic review with meta-analysis / Y. Y. Choi, J. M. Bae, J. Y. An, I. G. Kwon, I. Cho, H. B. Shin, T. Eiji, M. Aburahmah, H. I. Kim, J. H. Cheong, W. J. Hyung, S. H. Noh // J Surg Oncol. - 2014. - Vol. 110. - № 2. - P. 129-135.

72. Coati, I. Claudin-18 expression in oesophagogastric adenocarcinomas: a tissue microarray study of 523 molecularly profiled cases / I. Coati, G. Lotz, G. N. Fanelli, S. Brignola, C. Lanza, R. Cappellesso, A. Pellino, S. Pucciarelli, G. Spolverato, V. Guzzardo, G. Munari, G. Zaninotto, M. Scarpa, L. Mastracci, F. Farinati, S. Realdon, P. Pilati, S. Lonardi, N. Valeri, M. Rugge, A. Kiss, F. Loupakis, M. Fassan // Br J Cancer. - 2019. - Vol. 121. - № 3. - P. 257-263.

73. Cristescu, R. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes / R. Cristescu, J. Lee, M. Nebozhyn, K. M. Kim, J. C. Ting, S. S. Wong, J. Liu, Y. G. Yue, J. Wang, K. Yu, X. S. Ye, I. G. Do, S. Liu, L. Gong, J. Fu, J. G. Jin, M. G. Choi, T. S. Sohn, J. H. Lee, J. M. Bae, S. T. Kim, S. H. Park, I. Sohn, S. H. Jung, P. Tan, R. Chen, J. Hardwick, W. K. Kang, M. Ayers, D. Hongyue, C. Reinhard, A. Loboda, S. Kim, A. Aggarwal // Nat Med. - 2015. - Vol. 21. - № 5. - P. 449-456.

74. de Jong, A. E. Microsatellite instability, immunohistochemistry, and additional PMS2 staining in suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer / A. E. de Jong, M. van Puijenbroek, Y. Hendriks, C. Tops, J. Wijnen, M. G. Ausems, H. Meijers-Heijboer, A. Wagner, T. A. van Os, A. H. Brocker-Vriends, H. F. Vasen, H. Morreau // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - № 3. - P. 972-980.

75. Di Pinto, F. Are Immunohistochemical Markers Useful in Phenotypic Gastric Cancer Classification? / F. Di Pinto, R. Armentano, G. Arborea, N. Schena, R. Donghia, A. M. Valentini // Oncology. - 2020. - Vol. 98. - № 8. - P. 566-574.

76. Díaz Del Arco, C. Immunohistochemical classification of gastric cancer based on new molecular biomarkers: a potential predictor of survival / C. Díaz Del Arco, L. Estrada Muñoz, E. Molina Roldán, M. Cerón Nieto, L. Ortega Medina, S. García Gómez de Las Heras, M. J. Fernández Aceñero // Virchows Arch. - 2018. - Vol. 473. - № 6. - P. 687-695.

77. Diskin, B. PD-L1 engagement on T cells promotes self-tolerance and suppression of neighboring macrophages and effector T cells in cancer / B. Diskin, S. Adam, M. F. Cassini, G. Sanchez, M. Liria, B. Aykut, C. Buttar, E. Li, B. Sundberg, R. D. Salas, R. Chen, J. Wang, M. Kim, M. S. Farooq, S. Nguy, C. Fedele, K. H. Tang, T. Chen, W. Wang, M. Hundeyin, J. A. K. Rossi, E. Kurz, M. I. U. Haq, J. Karlen, E. Kruger, Z. Sekendiz, D. Wu, S. A. A. Shadaloey, G. Baptiste, G. Werba, S. Selvaraj, C. Loomis, K. K. Wong, J. Leinwand, G. Miller // Nat Immunol. - 2020. - Vol. 21. - № 4. - P. 442-454.

78. Dolled-Filhart, M. Development of a Prototype Immunohistochemistry Assay to Measure Programmed Death Ligand-1 Expression in Tumor Tissue / M. Dolled-Filhart, D. Locke, T. Murphy, F. Lynch, J. H. Yearley, D. Frisman, R. Pierce, R. Weiner, D. Wu, K. Emancipator // Arch Pathol Lab Med. - 2016. - Vol. 140. - № 11. - P. 1259-1266.

79. Epstein, M. A. Virus particles in cultured lymphoblasts from burkitt's lymphoma. / M. A. Epstein, B. G. Achong, Y. M. Barr // Lancet (London, England). - 1964. - Vol. 1. - P. 702703.

80. Fang, W. L. Microsatellite instability is associated with a better prognosis for gastric cancer patients after curative surgery / W. L. Fang, S. C. Chang, Y. T. Lan, K. H. Huang, J. H. Chen, S. S. Lo, M. C. Hsieh, A. F. Li, C. W. Wu, S. H. Chiou // World J Surg. - 2012. - Vol. 36. -№ 9. - P. 2131-2138.

81. Fernández Aceñero, M. J. CDX2 expression can predict response to neoadjuvant therapy in gastric carcinoma / M. J. Fernández Aceñero, M. L. Sánchez de Molina, A. Caso, P. Vorwald, D. G. Olmo, J. Palomar, L. Estrada, C. Díaz Del Arco // Rom J Morphol Embryol. - 2017. -Vol. 58. - № 4. - P. 1275-1278.

82. Ferreira, A. C. E-cadherin impairment increases cell survival through Notch-dependent upregulation of Bcl-2 / A. C. Ferreira, G. Suriano, N. Mendes, B. Gomes, X. Wen, F. Carneiro, R. Seruca, J. C. Machado // Hum Mol Genet. - 2012. - Vol. 21. - № 2. - P. 334-343.

83. Ferreira, B. Terminal alpha1,4-linked N-acetylglucosamine in Helicobacter pylori-associated intestinal metaplasia of the human stomach and gastric carcinoma cell lines / B. Ferreira, N. T. Marcos, L. David, J. Nakayama, C. A. Reis // J Histochem Cytochem. - 2006. - Vol. 54. - № 5. - P. 585-591.

84. Freeman, G. J. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation / G. J. Freeman, A. J. Long, Y. Iwai, K. Bourque, T. Chernova, H. Nishimura, L. J. Fitz, N. Malenkovich, T. Okazaki, M. C. Byrne, H. F. Horton, L. Fouser, L. Carter, V. Ling, M. R. Bowman, B. M. Carreno, M. Collins,

C. R. Wood, T. Honjo // J Exp Med. - 2000. - Vol. 192. - № 7. - P. 1027-1034.

85. Fridman, W. H. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. / W. H. Fridman, F. Pages, C. Sautes-Fridman, J. Galon // Nature reviews. Cancer. - 2012 - T. 10.1038/nrc3245.- № 12. - P. 298-306.

86. Fuchs, C. S. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial / C. S. Fuchs, T. Doi, R. W. Jang, K. Muro, T. Satoh, M. Machado, W. Sun, S. I. Jalal, M. A. Shah, J. P. Metges, M. Garrido, T. Golan, M. Mandala, Z. A. Wainberg,

D. V. Catenacci, A. Ohtsu, K. Shitara, R. Geva, J. Bleeker, A. H. Ko, G. Ku, P. Philip, P. C. Enzinger, Y. J. Bang, D. Levitan, J. Wang, M. Rosales, R. P. Dalal, H. H. Yoon // JAMA Oncol. - 2018. - Vol. 4. - № 5. - P. e180013.

87. Fuchs, C. S. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial / C. S. Fuchs, J. Tomasek, C. J. Yong, F. Dumitru, R. Passalacqua, C. Goswami, H. Safran, L. V. Dos Santos, G. Aprile, D. R. Ferry, B. Melichar, M. Tehfe, E. Topuzov, J. R. Zalcberg, I. Chau, W. Campbell, C. Sivanandan, J. Pikiel, M. Koshiji, Y. Hsu, A. M. Liepa, L. Gao, J. D. Schwartz, J. Tabernero // Lancet. - 2014. - Vol. 383. - № 9911. - P. 31-39.

88. Fujimori, T. Ectopic expression of N-cadherin perturbs histogenesis in Xenopus embryos / T. Fujimori, S. Miyatani, M. Takeichi // Development. - 1990. - Vol. 110. - № 1. - P. 97-104.

89. Fujimoto A., Differences between gastric signet-ring cell carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma: A comparison of histopathologic features determined by mucin core protein and trefoil factor family peptide immunohistochemistry / A. Fujimoto, Y. Ishikawa, T. Ishii, A.

Yamada, Y. Igarashi, Y. Ohmoto, M. Kaise // Pathol Int. - 2017. - Vol. 67. - № 8. - Р. 398403.

90. Fukayama, M. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma. / M. Fukayama, T. Ushiku // Pathology, research and practice. - 2011. - Vol. 207. - Р. 529-537.

91. Gabbert, H. E. Prognostic value of E-cadherin expression in 413 gastric carcinomas / H. E. Gabbert, W. Mueller, A. Schneiders, S. Meier, R. Moll, W. Birchmeier, G. Hommel // Int J Cancer. - 1996. - Vol. 69. - № 3. - Р. 184-189.

92. Garon, E. B. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer / E. B. Garon, N. A. Rizvi, R. Hui, N. Leighl, A. S. Balmanoukian, J. P. Eder, A. Patnaik, C. Aggarwal, M. Gubens, L. Horn, E. Carcereny, M. J. Ahn, E. Felip, J. S. Lee, M. D. Hellmann, O. Hamid, J. W. Goldman, J. C. Soria, M. Dolled-Filhart, R. Z. Rutledge, J. Zhang, J. K. Lunceford, R. Rangwala, G. M. Lubiniecki, C. Roach, K. Emancipator, L. Gandhi // N Engl J Med. - 2015. -Vol. 372. - № 21. - Р. 2018-2028.

93. Geramizadeh, B. Mucin profile expression in gastric adenocarcinoma / B. Geramizadeh, M. Mokhtari, S. Sefidbakht, M. Rahsaz // Middle East J Dig Dis. - 2012. - Vol. 4. - № 4. - Р. 211-215.

94. Go, S. I. CD44 Variant 9 Serves as a Poor Prognostic Marker in Early Gastric Cancer, But Not in Advanced Gastric Cancer / S. I. Go, G. H. Ko, W. S. Lee, R. B. Kim, J. H. Lee, S. H. Jeong, Y. J. Lee, S. C. Hong, W. S. Ha // Cancer Res Treat. - 2016. - Vol. 48. - № 1. - Р. 142-152.

95. Gon9alves, A. R. Prognostic significance of p53 protein expression in early gastric cancer / A. R. Gon9alves, A. J. Carneiro, I. Martins, P. A. de Faria, M. A. Ferreira, E. L. de Mello, H. S. Foga9a, C. C. Elia, H. S. de Souza // Pathol Oncol Res. - 2011. - Vol. 17. - № 2. - Р. 349355.

96. Gonzalez, R. S. Immunohistochemistry as a surrogate for molecular subtyping of gastric adenocarcinoma / R. S. Gonzalez, S. Messing, X. Tu, L. A. McMahon, C. L. Whitney-Miller // Hum Pathol. - 2016. - Vol. 56. - Р. 16-21.

97. Graham, D. Y. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits. / D. Y. Graham // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148. - Р. 719-731.e713.

98. Guinney, J. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer / J. Guinney, R. Dienstmann, X. Wang, A. de Reynies, A. Schlicker, C. Soneson, L. Marisa, P. Roepman, G. Nyamundanda, P. Angelino, B. M. Bot, J. S. Morris, I. M. Simon, S. Gerster, E. Fessler, E. M. F. De Sousa, E. Missiaglia, H. Ramay, D. Barras, K. Homicsko, D. Maru, G. C. Manyam, B. Broom, V. Boige, B. Perez-Villamil, T. Laderas, R. Salazar, J. W. Gray, D. Hanahan, J. Tabernero, R. Bernards, S. H. Friend, P. Laurent-Puig, J. P. Medema, A. Sadanandam, L.

Wessels, M. Delorenzi, S. Kopetz, L. Vermeulen, S. Tejpar // Nat Med. - 2015. - Vol. 21. - №

11. - Р. 1350-1356.

99. Gulley, M. L. Guidelines for interpreting EBER in situ hybridization and LMP1 immunohistochemical tests for detecting Epstein-Barr virus in Hodgkin lymphoma / M. L. Gulley, S. L. Glaser, F. E. Craig, M. Borowitz, R. B. Mann, S. J. Shema, R. F. Ambinder // Am J Clin Pathol. - 2002. - Vol. 117. - № 2. - Р. 259-267.

100. Guo, R. J. The role of Cdx proteins in intestinal development and cancer / R. J. Guo, E. R. Suh, J. P. Lynch // Cancer Biol Ther. - 2004. - Vol. 3. - № 7. - Р. 593-601.

101. Gürbüz, Y. How do gastric carcinoma classification systems relate to mucin expression patterns? An immunohistochemical analysis in a series of advanced gastric carcinomas / Y. Gürbüz, V. Kahlke, G. Klöppel // Virchows Arch. - 2002. - Vol. 440. - № 5. - Р. 505-511.

102. Han, J. P. Expression of immunohistochemical markers according to histological type in patients with early gastric cancer / J. P. Han, S. J. Hong, H. K. Kim, H. S. Kim, Y. N. Lee, T. H. Lee, J. S. Lee // Scand J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 51. - № 1. - Р. 60-66.

103. Harada, K. Tumor-associated macrophage infiltration is highly associated with PD-L1 expression in gastric adenocarcinoma / K. Harada, X. Dong, J. S. Estrella, A. M. Correa, Y. Xu, W. L. Hofstetter, K. Sudo, H. Onodera, K. Suzuki, A. Suzuki, R. L. Johnson, Z. Wang, S. Song, J. A. Ajani // Gastric Cancer. - 2018. - Vol. 21. - № 1. - Р. 31-40.

104. Hartgrink, H. H. Gastric cancer / H. H. Hartgrink, E. P. Jansen, N. C. van Grieken, C. J. van de Velde // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - № 9688. - Р. 477-490.

105. Hassn Mesrati, M. CD44: A Multifunctional Mediator of Cancer Progression / M. Hassn Mesrati, S. E. Syafruddin, M. A. Mohtar, A. Syahir // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11. - №

12. - 1850.

106. Hause, R. J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types / R. J. Hause, C. C. Pritchard, J. Shendure, S. J. Salipante // Nat Med. - 2016. -Vol. 22. - № 11. - Р. 1342-1350.

107. Hayakawa, Y. Oesophageal adenocarcinoma and gastric cancer: should we mind the gap? / Y. Hayakawa, N. Sethi, A. R. Sepulveda, A. J. Bass, T. C. Wang // Nat Rev Cancer. - 2016. - Vol. 16. - № 5. - Р. 305-318.

108. Herbst, R. S. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients / R. S. Herbst, J. C. Soria, M. Kowanetz, G. D. Fine, O. Hamid, M. S. Gordon, J. A. Sosman, D. F. McDermott, J. D. Powderly, S. N. Gettinger, H. E. Kohrt, L. Horn, D. P.

Lawrence, S. Rost, M. Leabman, Y. Xiao, A. Mokatrin, H. Koeppen, P. S. Hegde, I. Mellman, D. S. Chen, F. S. Hodi // Nature. - 2014. - Vol. 515. - № 7528. - P. 563-567.

109. Hewitt, K. J. The claudin gene family: expression in normal and neoplastic tissues / K. J. Hewitt, R. Agarwal, P. J. Morin // BMC Cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 186.

110. Higgins, J. M. Direct and regulated interaction of integrin alphaEbeta7 with E-cadherin / J. M. Higgins, D. A. Mandlebrot, S. K. Shaw, G. J. Russell, E. A. Murphy, Y. T. Chen, W. J. Nelson, C. M. Parker, M. B. Brenner // J Cell Biol. - 1998. - Vol. 140. - № 1. - P. 197-210.

111. Hondo, F. Y. Characterization Of The Mucin Phenotype Can Predict Gastric Cancer Recurrence After Endoscopic Mucosal Resection / F. Y. Hondo, H. Kishi, A. V. Safatle-Ribeiro, F. C. S. Pessorrusso, U. Ribeiro, F. Maluf-Filho // Arq Gastroenterol. - 2017. - Vol. 54. - № 4. - P. 308-314.

112. Hoorens, P. R. Genome wide analysis of the bovine mucin genes and their gastrointestinal transcription profile / P. R. Hoorens, M. Rinaldi, R. W. Li, B. Goddeeris, E. Claerebout, J. Vercruysse, P. Geldhof // BMC Genomics. - 2011. - Vol. 12. - P. 140.

113. Hori, T. A novel orthotopic implantation model of human esophageal carcinoma in nude rats: CD44H mediates cancer cell invasion in vitro and in vivo / T. Hori, Y. Yamashita, M. Ohira, Y. Matsumura, K. Muguruma, K. Hirakawa // Int J Cancer. - 2001. - Vol. 92. - № 4. -P. 489-496.

114. Huang, J. The expression of claudin 1 correlates with P-catenin and is a prognostic factor of poor outcome in gastric cancer / J. Huang, J. Li, Y. Qu, J. Zhang, L. Zhang, X. Chen, B. Liu, Z. Zhu // Int J Oncol. - 2014. - Vol. 44. - № 4. - P. 1293-1301.

115. Huang, J. Claudin-1 enhances tumor proliferation and metastasis by regulating cell anoikis in gastric cancer / J. Huang, L. Zhang, C. He, Y. Qu, J. Li, J. Zhang, T. Du, X. Chen, Y. Yu, B. Liu, Z. Zhu // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 3. - P. 1652-1665.

116. Huang, W. B. CD10-positive stromal cells in gastric carcinoma: correlation with invasion and metastasis / W. B. Huang, X. J. Zhou, J. Y. Chen, L. H. Zhang, K. Meng, H. H. Ma, Z. F. Lu // Jpn J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 35. - № 5. - P. 245-250.

117. Hwang, T. L. Claudin-4 expression in gastric cancer cells enhances the invasion and is associated with the increased level of matrix metalloproteinase-2 and -9 expression / T. L. Hwang, T. T. Changchien, C. C. Wang, C. M. Wu // Oncol Lett. - 2014. - Vol. 8. - № 3. - P. 1367-1371.

118. Hwang, T. L. Claudin-4 expression is associated with tumor invasion, MMP-2 and MMP-9 expression in gastric cancer / T. L. Hwang, L. Y. Lee, C. C. Wang, Y. Liang, S. F. Huang, C. M. Wu // Exp Ther Med. - 2010. - Vol. 1. - № 5. - P. 789-797.

119. Ibrahim, E. M. Upregulation of CD44 expression by interleukins 1, 4, and 13, transforming growth factor-beta1, estrogen, and progestogen in human cervical adenocarcinoma cell lines / E. M. Ibrahim, R. L. Stewart, K. Corke, A. D. Blackett, J. A. Tidy, M. Wells // Int J Gynecol Cancer. - 2006. - Vol. 16. - № 4. - P. 1631-1642.

120. ilhan, O. Prognostic significance of MUC1, MUC2 and MUC5AC expressions in gastric carcinoma / O. ilhan, U. Han, B. Onal, S. Y. ^elik // Turk J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 21. -№ 4. - P. 345-352.

121. Imai, S. Cell-to-cell contact as an efficient mode of Epstein-Barr virus infection of diverse human epithelial cells. / S. Imai, J. Nishikawa, K. Takada // Journal of virology. - 1998. - Vol. 72. - P. 4371-4378.

122. Ionov, Y. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis / Y. Ionov, M. A. Peinado, S. Malkhosyan, D. Shibata, M. Perucho // Nature. - 1993. - Vol. 363. - № 6429. - P. 558-561.

123. Issa, J. P. CIMP, at last / J. P. Issa, L. Shen, M. Toyota // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - № 3. - P. 1121-1124.

124. Iwakiri, D. Role of EBERs in the pathogenesis of EBV infection. / D. Iwakiri, K. Takada // Advances in cancer research. - 2010. - Vol. 107. - P. 119-136.

125. Jacome, A. A. Personalized medicine in gastric cancer: Where are we and where are we going? / A. A. Jacome, A. K. Coutinho, E. M. Lima, A. C. Andrade, J. S. Dos Santos // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22. - № 3. - P. 1160-1171.

126. Jiang, K. Differentially expressed genes ASPN, COL1A1, FN1, VCAN and MUC5AC are potential prognostic biomarkers for gastric cancer / K. Jiang, H. Liu, D. Xie, Q. Xiao // Oncol Lett. - 2019. - Vol. 17. - № 3. - P. 3191-3202.

127. Jiang, W. Tumor-infiltrating immune cells and prognosis in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. / W. Jiang, K. Liu, Q. Guo, J. Cheng, L. Shen, Y. Cao, J. Wu, J. Shi, H. Cao, B. Liu, K. Tao, G. Wang, K. Cai // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 62312-62329.

128. Johansson, M. E. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria / M. E. Johansson, M. Phillipson, J. Petersson, A. Velcich, L. Holm, G. C. Hansson // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - Vol. 105. - № 39. - P. 15064-15069.

129. Johansson, M. E. The gastrointestinal mucus system in health and disease / M. E. Johansson, H. Sjovall, G. C. Hansson // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 10. -№ 6. - P. 352-361.

130. Jung, H. The expression of claudin-1, claudin-2, claudin-3, and claudin-4 in gastric cancer tissue / H. Jung, K. H. Jun, J. H. Jung, H. M. Chin, W. B. Park // J Surg Res. - 2011. - Vol. 167. - № 2. - P. e185-191.

131. Kabashima, A. Gastric or intestinal phenotypic expression in the carcinomas and background mucosa of multiple early gastric carcinomas / A. Kabashima, T. Yao, K. Sugimachi, M. Tsuneyoshi // Histopathology. - 2000. - Vol. 37. - № 6. - P. 513-522.

132. Kakiuchi, M. Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma / M. Kakiuchi, T. Nishizawa, H. Ueda, K. Gotoh, A. Tanaka, A. Hayashi, S. Yamamoto, K. Tatsuno, H. Katoh, Y. Watanabe, T. Ichimura, T. Ushiku, S. Funahashi, K. Tateishi, I. Wada, N. Shimizu, S. Nomura, K. Koike, Y. Seto, M. Fukayama, H. Aburatani, S. Ishikawa // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46. - № 6. - P. 583-587.

133. Kamata, I. Significance of lymphatic invasion and cancer invasion-related proteins on lymph node metastasis in gastric cancer / I. Kamata, Y. Ishikawa, Y. Akishima-Fukasawa, K. Ito, Y. Akasaka, M. Uzuki, A. Fujimoto, H. Morita, S. Tamai, T. Maehara, K. Ogata, R. Shimokawa, Y. Igarashi, K. Miki, T. Ishii // J Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Vol. 24. - № 9. - P. 1527-1533.

134. Kanda, T. Epstein-Barr virus strain variation and cancer / T. Kanda, M. Yajima, K. Ikuta // Cancer Sci. - 2019. - Vol. 110. - № 4. - P. 1132-1139.

135. Kane, M. F. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair-defective human tumor cell lines / M. F. Kane, M. Loda, G. M. Gaida, J. Lipman, R. Mishra, H. Goldman, J. M. Jessup, R. Kolodner // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - № 5. - P. 808-811.

136. Kang, H. G. E-cadherin cell-cell adhesion in ewing tumor cells mediates suppression of anoikis through activation of the ErbB4 tyrosine kinase / H. G. Kang, J. M. Jenabi, J. Zhang, N. Keshelava, H. Shimada, W. A. May, T. Ng, C. P. Reynolds, T. J. Triche, P. H. Sorensen // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - № 7. - P. 3094-3105.

137. Katona, B. W. Gastric Cancer Genomics: Advances and Future Directions / B. W. Katona, A. K. Rustgi // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2017. - Vol. 3. - № 2. - P. 211-217.

138. Kawakubo, M. Natural antibiotic function of a human gastric mucin against Helicobacter pylori infection / M. Kawakubo, Y. Ito, Y. Okimura, M. Kobayashi, K. Sakura, S. Kasama, M.

N. Fukuda, M. Fukuda, T. Katsuyama, J. Nakayama // Science. - 2004. - Vol. 305. - № 5686. - P. 1003-1006.

139. Kerckhoffs, K. G. P. Mucin expression in gastric- and gastro-oesophageal signet-ring cell cancer: results from a comprehensive literature review and a large cohort study of Caucasian and Asian gastric cancer / K. G. P. Kerckhoffs, D. H. W. Liu, L. Saragoni, R. S. van der Post, R. Langer, M. Bencivenga, M. Iglesias, G. Gallo, L. C. Hewitt, G. E. Fazzi, A. M. Vos, F. Renaud, T. Yoshikawa, T. Oshima, A. Tomezzoli, G. de Manzoni, T. Arai, R. Kushima, F. Carneiro, H. I. Grabsch // Gastric Cancer. - 2020. - Vol. 23. - № 5. - P. 765-779.

140. Khatun, S. The role played by bacterial infections in the onset and metastasis of cancer / S. Khatun, T. Appidi, A. K. Rengan // Curr Res Microb Sci. - 2021. - Vol. 2. - P. 100078.

141. Kim, D. H. Mucin expression in gastric cancer: reappraisal of its clinicopathologic and prognostic significance / D. H. Kim, N. Shin, G. H. Kim, G. A. Song, T. Y. Jeon, D. H. Kim, G. Y. Lauwers, D. Y. Park // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 137. - № 8. - P. 1047-1053.

142. Kodama, H. Prognostic impact of CD44-positive cancer stem-like cells at the invasive front of gastric cancer / H. Kodama, S. Murata, M. Ishida, H. Yamamoto, T. Yamaguchi, S. Kaida, T. Miyake, K. Takebayashi, R. Kushima, M. Tani // Br J Cancer. - 2017. - Vol. 116. - № 2. -P. 186-194.

143. Kulangara, K. Clinical Utility of the Combined Positive Score for Programmed Death Ligand-1 Expression and the Approval of Pembrolizumab for Treatment of Gastric Cancer / K. Kulangara, N. Zhang, E. Corigliano, L. Guerrero, S. Waldroup, D. Jaiswal, M. J. Ms, S. Shah, D. Hanks, J. Wang, J. Lunceford, M. J. Savage, J. Juco, K. Emancipator // Arch Pathol Lab Med. - 2019. - Vol. 143. - № 3. - P. 330-337.

144. Kuo, W. L. Differential expression of claudin-4 between intestinal and diffuse-type gastric cancer / W. L. Kuo, L. Y. Lee, C. M. Wu, C. C. Wang, J. S. Yu, Y. Liang, C. H. Lo, K. H. Huang, T. L. Hwang // Oncol Rep. - 2006. - Vol. 16. - № 4. - P. 729-734.

145. Kushima, R. Differential p53 protein expression in stomach adenomas of gastric and intestinal phenotypes: possible sequences of p53 alteration in stomach carcinogenesis / R. Kushima, W. Müller, M. Stolte, F. Borchard // Virchows Arch. - 1996. - Vol. 428. - № 4-5. -P. 223-227.

146. Kwak, Y. Tumor immune response and immunotherapy in gastric cancer / Y. Kwak, A. N. Seo, H. E. Lee, H. S. Lee // J Pathol Transl Med. - 2020. - Vol. 54. - № 1. - P. 20-33.

147. Kwon, M. J. Emerging roles of claudins in human cancer / M. J. Kwon // Int J Mol Sci. -2013. - Vol. 14. - № 9. - P. 18148-18180.

148. Kwon, M. J. Claudin-4 overexpression is associated with epigenetic derepression in gastric carcinoma / M. J. Kwon, S. H. Kim, H. M. Jeong, H. S. Jung, S. S. Kim, J. E. Lee, M. C. Gye, O. C. Erkin, S. S. Koh, Y. L. Choi, C. K. Park, Y. K. Shin // Lab Invest. - 2011. - Vol. 91. -№ 11. - P. 1652-1667.

149. Lang, T. Searching the Evolutionary Origin of Epithelial Mucus Protein Components-Mucins and FCGBP / T. Lang, S. Klasson, E. Larsson, M. E. Johansson, G. C. Hansson, T. Samuelsson // Mol Biol Evol. - 2016. - Vol. 33. - № 8. - P. 1921-1936.

150. Latchman, Y. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation / Y. Latchman, C. R. Wood, T. Chernova, D. Chaudhary, M. Borde, I. Chernova, Y. Iwai, A. J. Long, J. A. Brown, R. Nunes, E. A. Greenfield, K. Bourque, V. A. Boussiotis, L. L. Carter, B. M. Carreno, N. Malenkovich, H. Nishimura, T. Okazaki, T. Honjo, A. H. Sharpe, G. J. Freeman // Nat Immunol. - 2001. - Vol. 2. - № 3. - P. 261-268.

151. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification / P. Lauren // Acta Pathol Microbiol Scand. - 1965. - Vol. 64. - P. 31-49.

152. Le Floc'h, A.. Alpha E beta 7 integrin interaction with E-cadherin promotes antitumor CTL activity by triggering lytic granule polarization and exocytosis / A. Le Floc'h, A. Jalil, I. Vergnon, B. Le Maux Chansac, V. Lazar, G. Bismuth, S. Chouaib, F. Mami-Chouaib // J Exp Med. - 2007. - Vol. 204. - № 3. - P. 559-570.

153. Leach, F. S. Expression of the human mismatch repair gene hMSH2 in normal and neoplastic tissues / F. S. Leach, K. Polyak, M. Burrell, K. A. Johnson, D. Hill, M. G. Dunlop, A. H. Wyllie, P. Peltomaki, A. de la Chapelle, S. R. Hamilton, K. W. Kinzler, B. Vogelstein // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56. - № 2. - P. 235-240.

154. Lee, J.-H. Clinicopathological and molecular characteristics of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: a meta-analysis. / J.-H. Lee, S.-H. Kim, S.-H. Han, J.-S. An, ES. Lee, Y.-S. Kim // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2009. - Vol. 24. - P. 354365.

155. Lee, J. S. Prognostic role of tumor-infiltrating lymphocytes in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis / J. S. Lee, H. S. Won, S. Sun, J. H. Hong, Y. H. Ko // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97. - № 32. - P. e11769.

156. Lee, P. P. Characterization of circulating T cells specific for tumor-associated antigens in melanoma patients / P. P. Lee, C. Yee, P. A. Savage, L. Fong, D. Brockstedt, J. S. Weber, D. Johnson, S. Swetter, J. Thompson, P. D. Greenberg, M. Roederer, M. M. Davis // Nat Med. -1999. - Vol. 5. - № 6. - P. 677-685.

157. Lee, S. K. Loss of the tight junction protein claudin 4 correlates with histological growth-pattern and differentiation in advanced gastric adenocarcinoma / S. K. Lee, J. Moon, S. W. Park, S. Y. Song, J. B. Chung, J. K. Kang // Oncol Rep. - 2005. - Vol. 13. - № 2. - P. 193199.

158. Lei, Z. Identification of molecular subtypes of gastric cancer with different responses to PI3-kinase inhibitors and 5-fluorouracil / Z. Lei, I. B. Tan, K. Das, N. Deng, H. Zouridis, S. Pattison, C. Chua, Z. Feng, Y. K. Guan, C. H. Ooi, T. Ivanova, S. Zhang, M. Lee, J. Wu, A. Ngo, S. Manesh, E. Tan, B. T. Teh, J. B. So, L. K. Goh, A. Boussioutas, T. K. Lim, H. Flotow, P. Tan, S. G. Rozen // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145. - № 3. - P. 554-565.

159. Leteurtre, E. Relationships between mucinous gastric carcinoma, MUC2 expression and survival / E. Leteurtre, F. Zerimech, G. Piessen, A. Wacrenier, X. Leroy, M. C. Copin, C. Mariette, J. P. Aubert, N. Porchet, M. P. Buisine // World J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. -№ 21. - P. 3324-3331.

160. Leung, W. K. Microsatellite instability in gastric intestinal metaplasia in patients with and without gastric cancer / W. K. Leung, J. J. Kim, J. G. Kim, D. Y. Graham, A. R. Sepulveda // Am J Pathol. - 2000. - Vol. 156. - № 2. - P. 537-543.

161. Li, F. CD4/CD8 + T cells, DC subsets, Foxp3, and IDO expression are predictive indictors of gastric cancer prognosis / F. Li, Y. Sun, J. Huang, W. Xu, J. Liu, Z. Yuan // Cancer Med. -2019. - Vol. 8. - № 17. - P. 7330-7344.

162. Liang, Q. Integrative identification of Epstein-Barr virus-associated mutations and epigenetic alterations in gastric cancer. / Q. Liang, X. Yao, S. Tang, J. Zhang, T. O. Yau, X. Li, C.-M. Tang, W. Kang, R. W. M. Lung, J. W. Li, T. F. Chan, R. Xing, Y. Lu, K. W. Lo, N. Wong, K. F. To, C. Yu, F. K. L. Chan, J. J. Y. Sung, J. Yu // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147. - P. 1350-1362.e1354.

163. Liu, K. Tumor-Infiltrating Immune Cells Are Associated With Prognosis of Gastric Cancer. / K. Liu, K. Yang, B. Wu, H. Chen, X. Chen, X. Chen, L. Jiang, F. Ye, D. He, Z. Lu, L. Xue, W. Zhang, Q. Li, Z. Zhou, X. Mo, J. Hu // Medicine. - 2015. - Vol. 94. - P. e1631.

164. Liu, X. High PD-L1 expression in gastric cancer (GC) patients and correlation with molecular features / X. Liu, M. G. Choi, K. Kim, K. M. Kim, S. T. Kim, S. H. Park, R. Cristescu, S. Peter, J. Lee // Pathol Res Pract. - 2020. - Vol. 216. - № 4. - P. 152881.

165. Liu, X. E-cadherin and gastric cancer: cause, consequence, and applications / X. Liu, K. M. Chu // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. - P. 637308.

166. Liu, Y. J. Expression and significance of CD44s, CD44v6, and nm23 mRNA in human cancer / Y. J. Liu, P. S. Yan, J. Li, J. F. Jia // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - № 42. - P. 6601-6606.

167. Lu, L. Clinicopathological and prognostic significance of cancer stem cell markers CD44 and CD133 in patients with gastric cancer: A comprehensive meta-analysis with 4729 patients involved / L. Lu, M. Wu, L. Sun, W. Li, W. Fu, X. Zhang, T. Liu // Medicine (Baltimore). -2016. - Vol. 95. - № 42. - P. e5163.

168. Luchini, C. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach / C. Luchini, F. Bibeau, M. J. L. Ligtenberg, N. Singh, A. Nottegar, T. Bosse, R. Miller, N. Riaz, J. Y. Douillard, F. Andre, A. Scarpa // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30. - № 8. - P. 1232-1243.

169. Luo, B. Expression of Epstein-Barr virus genes in EBV-associated gastric carcinomas. / B. Luo, Y. Wang, X.-F. Wang, H. Liang, L.-P. Yan, B.-H. Huang, P. Zhao // World journal of gastroenterology. - 2005. - Vol. 11. - P. 629-633.

170. Ma, J. PD-L1 expression and the prognostic significance in gastric cancer: a retrospective comparison of three PD-L1 antibody clones (SP142, 28-8 and E1L3N) / J. Ma, J. Li, M. Qian, W. Han, M. Tian, Z. Li, Z. Wang, S. He, K. Wu // Diagn Pathol. - 2018. - Vol. 13. - № 1. -P. 91.

171. Machlowska, J. The Pattern of Signatures in Gastric Cancer Prognosis / J. Machlowska, R. Maciejewski, R. Sitarz // Gastric Cancer. - 2018. - Vol. 19. - № 6. -.

172. Makrilia, N. Cell adhesion molecules: role and clinical significance in cancer / N. Makrilia, A. Kollias, L. Manolopoulos, K. Syrigos // Cancer Invest. - 2009. - Vol. 27. - № 10. - P. 1023-1037.

173. Mantovani, A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes / A. Mantovani, S. Sozzani, M. Locati, P. Allavena, A. Sica // Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23. - № 11. - P. 549-555.

174. Marabelle, A. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study / A. Marabelle, D. T. Le, P. A. Ascierto, A. M. Di Giacomo, A. De Jesus-Acosta, J. P. Delord, R. Geva, M. Gottfried, N. Penel, A. R. Hansen, S. A. Piha-Paul, T. Doi, B. Gao, H. C. Chung, J. Lopez-Martin, Y. J. Bang, R. S. Frommer, M. Shah, R. Ghori, A. K. Joe, S. K. Pruitt, L. A. Diaz, Jr. // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38. - № 1. - P. 1-10.

175. Mareel, M. Cancer invasion and metastasis: interacting ecosystems / M. Mareel, M. J. Oliveira, I. Madani // Virchows Arch. - 2009. - Vol. 454. - № 6. - P. 599-622.

176. Masood, M. A. CDX2 as a prognostic marker in gastric cancer / M. A. Masood, A. Loya, M. A. Yusuf // Gastric Cancer. - 2016. - Vol. 79. - № 2. - P. 197-200.

177. Mateus, A. R. E-cadherin mutations and cell motility: a genotype-phenotype correlation /

A. R. Mateus, J. Simoes-Correia, J. Figueiredo, S. Heindl, C. C. Alves, G. Suriano, B. Luber, R. Seruca // Exp Cell Res. - 2009. - Vol. 315. - № 8. - P. 1393-1402.

178. Matsuda, Y. Gastric and intestinal claudin expression at the invasive front of gastric carcinoma / Y. Matsuda, S. Semba, J. Ueda, T. Fuku, T. Hasuo, H. Chiba, N. Sawada, Y. Kuroda, H. Yokozaki // Cancer Sci. - 2007. - Vol. 98. - № 7. - P. 1014-1019.

179. Mattheolabakis, G. Hyaluronic acid targeting of CD44 for cancer therapy: from receptor biology to nanomedicine / G. Mattheolabakis, L. Milane, A. Singh, M. M. Amiji // J Drug Target. - 2015. - Vol. 23. - № 7-8. - P. 605-618.

180. Mayer, B. De-novo expression of CD44 and survival in gastric cancer / B. Mayer, K. W. Jauch, U. Gunthert, C. G. Figdor, F. W. Schildberg, I. Funke, J. P. Johnson // Lancet. - 1993. -Vol. 342. - № 8878. - P. 1019-1022.

181. Mendonsa, A. M. E-cadherin in contact inhibition and cancer / A. M. Mendonsa, T. Y. Na,

B. M. Gumbiner // Oncogene. - 2018. - Vol. 37. - № 35. - P. 4769-4780.

182. Modrich, P. Mechanisms in eukaryotic mismatch repair / P. Modrich // J Biol Chem. -2006. - Vol. 281. - № 41. - P. 30305-30309.

183. Mook, O. R. The role of gelatinases in colorectal cancer progression and metastasis / O. R. Mook, W. M. Frederiks, C. J. Van Noorden // Biochim Biophys Acta. - 2004. - Vol. 1705. -№ 2. - P. 69-89.

184. Moris, D. The expression of Claudin-4 in gastric cancer tissue: A single center experience / D. Moris, D. Schizas, A. Michalinos, P. Kanavidis, N. Dimitrokallis, A. Alexandrou, E. Misiakos, T. Liakakos // J buon. - 2017. - Vol. 22. - № 2. - P. 403-409.

185. Morris, M. A. Role of the Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein-1, LMP1, in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma. / M. A. Morris, C. W. Dawson, L. S. Young // Future oncology (London, England). - 2009. - Vol. 5. - P. 811-825.

186. Munz, C. Epstein-Barr Virus-Specific Immune Control by Innate Lymphocytes. / C. Munz // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 1658.

187. Muro, K. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial / K. Muro, H. C. Chung, V.

Shankaran, R. Geva, D. Catenacci, S. Gupta, J. P. Eder, T. Golan, D. T. Le, B. Burtness, A. J. McRee, C. C. Lin, K. Pathiraja, J. Lunceford, K. Emancipator, J. Juco, M. Koshiji, Y. J. Bang // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17. - № 6. - P. 717-726.

188. Murphy, G. Meta-analysis shows that prevalence of Epstein-Barr virus-positive gastric cancer differs based on sex and anatomic location / G. Murphy, R. Pfeiffer, M. C. Camargo, C. S. Rabkin // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137. - № 3. - P. 824-833.

189. Na, T. Y. The functional activity of E-cadherin controls tumor cell metastasis at multiple steps / T. Y. Na, L. Schecterson, A. M. Mendonsa, B. M. Gumbiner // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - Vol. 117. - № 11. - P. 5931-5937.

190. Nakagawa, H. Mismatch repair gene PMS2: disease-causing germline mutations are frequent in patients whose tumors stain negative for PMS2 protein, but paralogous genes obscure mutation detection and interpretation / H. Nakagawa, J. C. Lockman, W. L. Frankel, H. Hampel, K. Steenblock, L. J. Burgart, S. N. Thibodeau, A. de la Chapelle // Cancer Res. -2004. - Vol. 64. - № 14. - P. 4721-4727.

191. Nakamura, T. Loss of phenotypic expression is related to tumour progression in early gastric differentiated adenocarcinoma / T. Nakamura, T. Yao, A. Kabashima, K. Nishiyama, Y. Maehara, M. Tsuneyoshi // Histopathology. - 2005. - Vol. 47. - № 4. - P. 357-367.

192. Nishiguchi, Y. Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity in gastric cancer / Y. Nishiguchi, R. Fujiwara-Tani, T. Sasaki, Y. Luo, H. Ohmori, S. Kishi, S. Mori, K. Goto, W. Yasui, M. Sho, H. Kuniyasu // Oncotarget. - 2019. - Vol. 10. - № 22. - P. 2189-2202.

193. Nishimura, H. Immunological studies on PD-1 deficient mice: implication of PD-1 as a negative regulator for B cell responses / H. Nishimura, N. Minato, T. Nakano, T. Honjo // Int Immunol. - 1998. - Vol. 10. - № 10. - P. 1563-1572.

194. Nishimura, H. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor / H. Nishimura, M. Nose, H. Hiai, N. Minato, T. Honjo // Immunity. - 1999. - Vol. 11. - № 2. - P. 141-151.

195. Ogden, S. R. p120 and Kaiso regulate Helicobacter pylori-induced expression of matrix metalloproteinase-7 / S. R. Ogden, L. E. Wroblewski, C. Weydig, J. Romero-Gallo, D. P. O'Brien, D. A. Israel, U. S. Krishna, B. Fingleton, A. B. Reynolds, S. Wessler, R. M. Peek, Jr. // Mol Biol Cell. - 2008. - Vol. 19. - № 10. - P. 4110-4121.

196. Ohtani, S. Expression of tight-junction-associated proteins in human gastric cancer: downregulation of claudin-4 correlates with tumor aggressiveness and survival / S. Ohtani, M.

Terashima, J. Satoh, N. Soeta, Z. Saze, S. Kashimura, F. Ohsuka, Y. Hoshino, M. Kogure, M. Gotoh // Gastric Cancer. - 2009. - Vol. 12. - № 1. - Р. 43-51.

197. Oki, Y. Epigenetic mechanisms in AML - a target for therapy / Y. Oki, J. P. Issa // Cancer Treat Res. - 2010. - Vol. 145. - Р. 19-40.

198. Ott, P. A. T-Cell-Inflamed Gene-Expression Profile, Programmed Death Ligand 1 Expression, and Tumor Mutational Burden Predict Efficacy in Patients Treated With Pembrolizumab Across 20 Cancers: KEYNOTE-028 / P. A. Ott, Y. J. Bang, S. A. Piha-Paul, A. R. A. Razak, J. Bennouna, J. C. Soria, H. S. Rugo, R. B. Cohen, B. H. O'Neil, J. M. Mehnert, J. Lopez, T. Doi, E. M. J. van Brummelen, R. Cristescu, P. Yang, K. Emancipator, K. Stein, M. Ayers, A. K. Joe, J. K. Lunceford // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37. - № 4. - Р. 318-327.

199. Oue, N. Molecular carcinogenesis of gastric cancer: Lauren classification, mucin phenotype expression, and cancer stem cells / N. Oue, K. Sentani, N. Sakamoto, N. Uraoka, W. Yasui // Int J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 24. - № 7. - Р. 771-778.

200. Oue, N. Clinicopathologic and molecular characteristics of gastric cancer showing gastric and intestinal mucin phenotype / N. Oue, K. Sentani, N. Sakamoto, W. Yasui // Cancer Sci. -2015. - Vol. 106. - № 8. - Р. 951-958.

201. Pal, A. D. Epstein-Barr virus latent membrane protein-2A alters mitochondrial dynamics promoting cellular migration mediated by Notch signaling pathway. / A. D. Pal, N. P. Basak, A. S. Banerjee, S. Banerjee // Carcinogenesis. - 2014. - Vol. 35. - Р. 1592-1601.

202. Papandreou, C. N. Is methylation the key to CD10 loss? / C. N. Papandreou, D. M. Nanus // J Pediatr Hematol Oncol. - 2010. - Vol. 32. - № 1. - Р. 2-3.

203. Paredes, J. Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer / J. Paredes, J. Figueiredo, A. Albergaria, P. Oliveira, J. Carvalho, A. S. Ribeiro, J. Caldeira, A. M. Costa, J. Simoes-Correia, M. J. Oliveira, H. Pinheiro, S. S. Pinho, R. Mateus, C. A. Reis, M. Leite, M. S. Fernandes, F. Schmitt, F. Carneiro, C. Figueiredo, C. Oliveira, R. Seruca // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1826. - № 2. - Р. 297-311.

204. Park, C. K. Receptor tyrosine kinase amplified gastric cancer: Clinicopathologic characteristics and proposed screening algorithm / C. K. Park, J. S. Park, H. S. Kim, S. Y. Rha, W. J. Hyung, J. H. Cheong, S. H. Noh, S. K. Lee, Y. C. Lee, Y. M. Huh, H. Kim // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 44. - Р. 72099-72112.

205. Park, K. K. Correlations of Human Epithelial Growth Factor Receptor 2 Overexpression with MUC2, MUC5AC, MUC6, p53, and Clinicopathological Characteristics in Gastric Cancer Patients with Curative Resection / K. K. Park, S. I. Yang, K. W. Seo, K. Y. Yoon, S. H. Lee, H. K. Jang, Y. M. Shin // Gastroenterol Res Pract. - 2015. - Vol. 2015. - Р. 946359.

206. Paust, S. Engagement of B7 on effector T cells by regulatory T cells prevents autoimmune disease / S. Paust, L. Lu, N. McCarty, H. Cantor // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - Vol. 101. - № 28. - P. 10398-10403.

207. Pece, S. Signaling from E-cadherins to the MAPK pathway by the recruitment and activation of epidermal growth factor receptors upon cell-cell contact formation / S. Pece, J. S. Gutkind // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - № 52. - P. 41227-41233.

208. Perri, F. Aberrant DNA methylation in non-neoplastic gastric mucosa of H. Pylori infected patients and effect of eradication / F. Perri, R. Cotugno, A. Piepoli, A. Merla, M. Quitadamo, A. Gentile, A. Pilotto, V. Annese, A. Andriulli // Am J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - № 7. - P. 1361-1371.

209. Phan, Q. T. Als3 is a Candida albicans invasin that binds to cadherins and induces endocytosis by host cells / Q. T. Phan, C. L. Myers, Y. Fu, D. C. Sheppard, M. R. Yeaman, W. H. Welch, A. S. Ibrahim, J. E. Edwards, Jr., S. G. Filler // PLoS Biol. - 2007. - Vol. 5. - № 3.

- P. e64.

210. Pinto-de-Sousa, J. Mucins MUC1, MUC2, MUC5AC and MUC6 expression in the evaluation of differentiation and clinico-biological behaviour of gastric carcinoma / J. Pinto-de-Sousa, L. David, C. A. Reis, R. Gomes, L. Silva, A. Pimenta // Virchows Arch. - 2002. -Vol. 440. - № 3. - P. 304-310.

211. Polom, K. Meta-analysis of microsatellite instability in relation to clinicopathological characteristics and overall survival in gastric cancer / K. Polom, L. Marano, D. Marrelli, R. De Luca, G. Roviello, V. Savelli, P. Tan, F. Roviello // Br J Surg. - 2018. - Vol. 105. - № 3. - P. 159-167.

212. Pulko, V. B7-h1 expressed by activated CD8 T cells is essential for their survival / V. Pulko, K. J. Harris, X. Liu, R. M. Gibbons, S. M. Harrington, C. J. Krco, E. D. Kwon, H. Dong // J Immunol. - 2011. - Vol. 187. - № 11. - P. 5606-5614.

213. . Reis, C. A Intestinal metaplasia of human stomach displays distinct patterns of mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) expression / C. A. Reis, L. David, P. Correa, F. Carneiro, C. de Bolos, E. Garcia, U. Mandel, H. Clausen, M. Sobrinho-Simoes // Cancer Res.

- 1999. - Vol. 59. - № 5. - P. 1003-1007.

214. Reynolds, A. B. Emerging roles for p120-catenin in cell adhesion and cancer / A. B. Reynolds, A. Roczniak-Ferguson // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - № 48. - P. 7947-7956.

215. Ridley, C. Assembly of the respiratory mucin MUC5B: a new model for a gel-forming mucin / C. Ridley, N. Kouvatsos, B. D. Raynal, M. Howard, R. F. Collins, J. L. Desseyn, T. A.

Jowitt, C. Baldock, C. W. Davis, T. E. Hardingham, D. J. Thornton // J Biol Chem. - 2014. -Vol. 289. - № 23. - P. 16409-16420.

216. Riethmacher, D. A targeted mutation in the mouse E-cadherin gene results in defective preimplantation development / D. Riethmacher, V. Brinkmann, C. Birchmeier // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - Vol. 92. - № 3. - P. 855-859.

217. Rodriguez, F. J. E-cadherin's dark side: possible role in tumor progression / F. J. Rodriguez, L. J. Lewis-Tuffin, P. Z. Anastasiadis // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1826. - № 1. -P. 23-31.

218. Roessler, K. Co-expression of CDX2 and MUC2 in gastric carcinomas: correlations with clinico-pathological parameters and prognosis / K. Roessler, S. P. Mönig, P. M. Schneider, F. G. Hanisch, S. Landsberg, J. Thiele, A. H. Hölscher, H. P. Dienes, S. E. Baldus // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - № 21. - P. 3182-3188.

219. Ruemmele, F. M. Microvillous inclusion disease (microvillous atrophy) / F. M. Ruemmele, J. Schmitz, O. Goulet // Orphanet J Rare Dis. - 2006. - Vol. 1. - P. 22.

220. Rugge, M. Gastric Cancer as Preventable Disease / M. Rugge, R. M. Genta, F. Di Mario,

E. M. El-Omar, H. B. El-Serag, M. Fassan, R. H. Hunt, E. J. Kuipers, P. Malfertheiner, K. Sugano, D. Y. Graham // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2017. - Vol. 15. - № 12. - P. 18331843.

221. Ryniers, F. Plasmin produces an E-cadherin fragment that stimulates cancer cell invasion /

F. Ryniers, C. Stove, M. Goethals, L. Brackenier, V. Noe, M. Bracke, J. Vandekerckhove, M. Mareel, E. Bruyneel // Biol Chem. - 2002. - Vol. 383. - № 1. - P. 159-165.

222. Saito, M. CDX2 is involved in microRNA-associated inflammatory carcinogenesis in gastric cancer / M. Saito, H. Okayama, K. Saito, J. Ando, K. Kumamoto, I. Nakamura, S. Ohki, Y. Ishi, S. Takenoshita // Oncol Lett. - 2017. - Vol. 14. - № 5. - P. 6184-6190.

223. Satake, S. Cdx2 transcription factor regulates claudin-3 and claudin-4 expression during intestinal differentiation of gastric carcinoma / S. Satake, S. Semba, Y. Matsuda, Y. Usami, H. Chiba, N. Sawada, M. Kasuga, H. Yokozaki // Pathol Int. - 2008. - Vol. 58. - № 3. - P. 156163.

224. Sathiya Pandi, N. In silico analysis and validation of the proliferative potential of CLDN1 expression in gastric cancer / N. Sathiya Pandi, M. Manimuthu, G. V. Asha, M. Gobic, S. Rajendran // J Environ Pathol Toxicol Oncol. - 2013. - Vol. 32. - № 4. - P. 343-360.

225. Sato, Y. Expression of CD10/neutral endopeptidase in normal and malignant tissues of the human stomach and colon / Y. Sato, F. Itoh, Y. Hinoda, Y. Ohe, N. Nakagawa, R. Ueda, A. Yachi, K. Imai // J Gastroenterol. - 1996. - Vol. 31. - № 1. - P. 12-17.

226. Schlößer, H. A. Immune checkpoints programmed death 1 ligand 1 and cytotoxic T lymphocyte associated molecule 4 in gastric adenocarcinoma / H. A. Schlößer, U. Drebber, M. Kloth, M. Thelen, S. I. Rothschild, S. Haase, M. Garcia-Marquez, K. Wennhold, F. Berlth, A. Urbanski, H. Alakus, A. Schauss, A. Shimabukuro-Vornhagen, S. Theurich, U. Warnecke-Ebertz, D. L. Stippel, A. Zippelius, R. Büttner, M. Hallek, A. H. Hölscher, T. Zander, S. P. Mönig, M. von Bergwelt-Baildon // Oncoimmunology. - 2016. - Vol. 5. - № 5. - P. e1100789.

227. Seno, H. CDX2 expression in the stomach with intestinal metaplasia and intestinal-type cancer: Prognostic implications / H. Seno, M. Oshima, M. A. Taniguchi, K. Usami, T. O. Ishikawa, T. Chiba, M. M. Taketo // Int J Oncol. - 2002. - Vol. 21. - № 4. - P. 769-774.

228. Setia, N. A protein and mRNA expression-based classification of gastric cancer / N. Setia, A. T. Agoston, H. S. Han, J. T. Mullen, D. G. Duda, J. W. Clark, V. Deshpande, M. Mino-Kenudson, A. Srivastava, J. K. Lennerz, T. S. Hong, E. L. Kwak, G. Y. Lauwers // Mod Pathol. - 2016. - Vol. 29. - № 7. - P. 772-784.

229. Shannon-Lowe, C. Features distinguishing Epstein-Barr virus infections of epithelial cells and B cells: viral genome expression, genome maintenance, and genome amplification. / C. Shannon-Lowe, E. Adland, A. I. Bell, H.-J. Delecluse, A. B. Rickinson, M. Rowe // Journal of virology. - 2009. - Vol. 83. - P. 7749-7760.

230. Shareef, M. M. Tight junction protein claudin 4 in gastric carcinoma and its relation to lymphangiogenic activity / M. M. Shareef, D. M. Radi, A. M. Eid // Arab J Gastroenterol. -2015. - Vol. 16. - № 3-4. - P. 105-112.

231. Shi, D. Regulation of MUC6 Methylation Correlates with Progression of Gastric Cancer / D. Shi, X. X. Xi // Yonsei Med J. - 2021. - Vol. 62. - № 11. - P. 1005-1015.

232. Shia, J. The utility of immunohistochemical detection of DNA mismatch repair gene proteins / J. Shia, N. A. Ellis, D. S. Klimstra // Virchows Arch. - 2004. - Vol. 445. - № 5. -P. 431-441.

233. Shinozaki, A. Downregulation of microRNA-200 in EBV-associated gastric carcinoma. / A. Shinozaki, T. Sakatani, T. Ushiku, R. Hino, M. Isogai, S. Ishikawa, H. Uozaki, K. Takada, M. Fukayama // Cancer research. - 2010. - Vol. 70. - P. 4719-4727.

234. Shinozaki, A. Prominent Mott cell proliferation in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma. / A. Shinozaki, T. Ushiku, M. Fukayama // Human pathology. - 2010. - Vol. 41. -P. 134-138.

235. Shinozaki, A. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: a distinct carcinoma of gastric phenotype by claudin expression profiling. / A. Shinozaki, T. Ushiku, T. Morikawa, R. Hino, T. Sakatani, H. Uozaki, M. Fukayama // The journal of histochemistry and cytochemistry

: official journal of the Histochemistry Society. - 2009. - Vol. 57. - Р. 775-785.

236. Sivachandran, N. Contributions of the Epstein-Barr virus EBNA1 protein to gastric carcinoma. / N. Sivachandran, C. W. Dawson, L. S. Young, F.-F. Liu, J. Middeldorp, L. Frappier // Journal of virology. - 2012. - Vol. 86. - Р. 60-68.

237. Sohn, B. H. Clinical Significance of Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer Identified by The Cancer Genome Atlas Project / B. H. Sohn, J. E. Hwang, H. J. Jang, H. S. Lee, S. C. Oh, J. J. Shim, K. W. Lee, E. H. Kim, S. Y. Yim, S. H. Lee, J. H. Cheong, W. Jeong, J. Y. Cho, J. Kim, J. Chae, J. Lee, W. K. Kang, S. Kim, S. H. Noh, J. A. Ajani, J. S. Lee // Clin Cancer Res. - 2017. - Vol. 23. - № 15. - Р. 4441-4449.

238. Soini, Y. Claudins 1, 3, 4 and 5 in gastric carcinoma, loss of claudin expression associates with the diffuse subtype / Y. Soini, S. Tommola, H. Helin, P. Martikainen // Virchows Arch. -2006. - Vol. 448. - № 1. - Р. 52-58.

239. Solinas, C. Tumor infiltrating lymphocytes in gastrointestinal tumors: Controversies and future clinical implications / C. Solinas, G. Pusole, L. Demurtas, M. Puzzoni, R. Mascia, G. Morgan, R. Giampieri, M. Scartozzi // Crit Rev Oncol Hematol. - 2017. - Vol. 110. - Р. 106116.

240. Sommariva, M. E-Cadherin in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Multifaceted Actor during EMT / M. Sommariva, N. Gagliano // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 4. -.

241. A. Stockinger, A. Eger, J. Wolf, H. Beug, R. Foisner. E-cadherin regulates cell growth by modulating proliferation-dependent beta-catenin transcriptional activity / A. Stockinger, A. Eger, J. Wolf, H. Beug, R. Foisner // J Cell Biol. - 2001. - Vol. 154. - № 6. - Р. 1185-1196.

242. Strickler, J. G. p53 mutations and microsatellite instability in sporadic gastric cancer: when guardians fail / J. G. Strickler, J. Zheng, Q. Shu, L. J. Burgart, S. R. Alberts, D. Shibata // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - № 17. - Р. 4750-4755.

243. Strong, M. J. Differences in gastric carcinoma microenvironment stratify according to EBV infection intensity: implications for possible immune adjuvant therapy. / M. J. Strong, G. Xu, J. Coco, C. Baribault, D. S. Vinay, M. R. Lacey, A. L. Strong, T. A. Lehman, M. B. Seddon, Z. Lin, M. Concha, M. Baddoo, M. Ferris, K. F. Swan, D. E. Sullivan, M. E. Burow, C. M. Taylor, E. K. Flemington // PLoS pathogens. - 2013. - Vol. 9. - Р. e1003341.

244. Suraweera, N. Evaluation of tumor microsatellite instability using five quasimonomorphic mononucleotide repeats and pentaplex PCR / N. Suraweera, A. Duval, M. Reperant, C. Vaury,

D. Furlan, K. Leroy, R. Seruca, B. Iacopetta, R. Hamelin // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - № 6. - P. 1804-1811.

245. Suriano, G. The intracellular E-cadherin germline mutation V832 M lacks the ability to mediate cell-cell adhesion and to suppress invasion / G. Suriano, D. Mulholland, O. de Wever, P. Ferreira, A. R. Mateus, E. Bruyneel, C. C. Nelson, M. M. Mareel, J. Yokota, D. Huntsman, R. Seruca // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - № 36. - P. 5716-5719.

246. Suzuki, M. Interaction of CagA with Crk plays an important role in Helicobacter pylori-induced loss of gastric epithelial cell adhesion / M. Suzuki, H. Mimuro, T. Suzuki, M. Park, T. Yamamoto, C. Sasakawa // J Exp Med. - 2005. - Vol. 202. - № 9. - P. 1235-1247.

247. Svensmark, J. H. Rho GTPases in cancer: friend or foe? / J. H. Svensmark, C. Brakebusch // Oncogene. - 2019. - Vol. 38. - № 50. - P. 7447-7456.

248. Takaishi, S. Gastric cancer stem cells / S. Takaishi, T. Okumura, T. C. Wang // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. - № 17. - P. 2876-2882.

249. Takeichi, M. Roles of cadherins in patterning of the developing brain / M. Takeichi, H. Matsunami, T. Inoue, Y. Kimura, S. Suzuki, T. Tanaka // Dev Neurosci. - 1997. - Vol. 19. -№ 1. - P. 86-87.

250. Tan, I. B. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy / I. B. Tan, T. Ivanova, K. H. Lim, C. W. Ong, N. Deng, J. Lee, S. H. Tan, J. Wu, M. H. Lee, C. H. Ooi, S. Y. Rha, W. K. Wong, A. Boussioutas, K. G. Yeoh, J. So, W. P. Yong, A. Tsuburaya, H. Grabsch, H. C. Toh, S. Rozen, J. H. Cheong, S. H. Noh, W. K. Wan, J. A. Ajani, J. S. Lee, M. S. Tellez, P. Tan // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141. - № 2. - P. 476-485, 485.e471-411.

251. Teixeira, A. Expression of mucins (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) and type 1 Lewis antigens in cases with and without Helicobacter pylori colonization in metaplastic glands of the human stomach / A. Teixeira, L. David, C. A. Reis, J. Costa, M. Sobrinho-Simoes // J Pathol. - 2002. - Vol. 197. - № 1. - P. 37-43.

252. Terada, T. An immunohistochemical study of primary signet-ring cell carcinoma of the stomach and colorectum: II. Expression of MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6 in normal mucosa and in 42 cases / T. Terada // Int J Clin Exp Pathol. - 2013. - Vol. 6. - № 4. - P. 613621.

253. Thibodeau, S. N. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon / S. N. Thibodeau, G. Bren, D. Schaid // Science. - 1993. - Vol. 260. - № 5109. - P. 816-819.

254. Thibodeau, S. N. Altered expression of hMSH2 and hMLH1 in tumors with microsatellite instability and genetic alterations in mismatch repair genes / S. N. Thibodeau, A. J. French, P. C. Roche, J. M. Cunningham, D. J. Tester, N. M. Lindor, G. Moslein, S. M. Baker, R. M. Liskay, L. J. Burgart, R. Honchel, K. C. Halling // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56. - № 21. -P. 4836-4840.

255. Thiery, J. P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression / J. P. Thiery // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. - № 6. - P. 442-454.

256. Thompson, E. D. Patterns of PD-L1 expression and CD8 T cell infiltration in gastric adenocarcinomas and associated immune stroma. / E. D. Thompson, M. Zahurak, A. Murphy, T. Cornish, N. Cuka, E. Abdelfatah, S. Yang, M. Duncan, N. Ahuja, J. M. Taube, R. A. Anders, R. J. Kelly // Gut. - 2017. - Vol. 66. - P. 794-801.

257. Todd, M. C. Overexpression and delocalization of claudin-3 protein in MCF-7 and MDA-MB-415 breast cancer cell lines / M. C. Todd, H. M. Petty, J. M. King, B. N. Piana Marshall, R. A. Sheller, M. E. Cuevas // Oncol Lett. - 2015. - Vol. 10. - № 1. - P. 156-162.

258. Togasaki, K. Wnt Signaling Shapes the Histologic Variation in Diffuse Gastric Cancer / K. Togasaki, S. Sugimoto, Y. Ohta, K. Nanki, M. Matano, S. Takahashi, M. Fujii, T. Kanai, T. Sato // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 160. - № 3. - P. 823-830.

259. Tokuhara, Y. Claudin-1, but not claudin-4, exhibits differential expression patterns between well- to moderately-differentiated and poorly-differentiated gastric adenocarcinoma / Y. Tokuhara, T. Morinishi, T. Matsunaga, H. Ohsaki, Y. Kushida, R. Haba, E. Hirakawa // Oncol Lett. - 2015. - Vol. 10. - № 1. - P. 93-98.

260. J. S. Tomlinson, M. L. Alpaugh, S. H. Barsky. An intact overexpressed E-cadherin/alpha,beta-catenin axis characterizes the lymphovascular emboli of inflammatory breast carcinoma / J. S. Tomlinson, M. L. Alpaugh, S. H. Barsky // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - № 13. - P. 5231-5241.

261. Torre, L. A. Global cancer statistics, 2012 / L. A. Torre, F. Bray, R. L. Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2015. - Vol. 65. - № 2. - P. 87-108.

262. Torres, V. A. E-cadherin is required for caveolin-1-mediated down-regulation of the inhibitor of apoptosis protein survivin via reduced beta-catenin-Tcf/Lef-dependent transcription / V. A. Torres, J. C. Tapia, D. A. Rodriguez, A. Lladser, C. Arredondo, L. Leyton, A. F. Quest // Mol Cell Biol. - 2007. - Vol. 27. - № 21. - P. 7703-7717.

263. Tsai, C. Y. Is Adjuvant Chemotherapy Necessary for Patients with Deficient Mismatch Repair Gastric Cancer?-Autophagy Inhibition Matches the Mismatched / C. Y. Tsai, T. A. Lin,

S. C. Huang, J. T. Hsu, C. N. Yeh, T. C. Chen, C. T. Chiu, J. S. Chen, T. S. Yeh // Oncologist.

- 2020. - Vol. 25. - № 7. - P. e1021-e1030.

264. Uemura, N. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer / N. Uemura, S. Okamoto, S. Yamamoto, N. Matsumura, S. Yamaguchi, M. Yamakido, K. Taniyama, N. Sasaki, R. J. Schlemper // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. - № 11. - P. 784789.

265. Umar, A. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability / A. Umar, C. R. Boland, J. P. Terdiman, S. Syngal, A. de la Chapelle, J. Ruschoff, R. Fishel, N. M. Lindor, L. J. Burgart, R. Hamelin, S. R. Hamilton, R. A. Hiatt, J. Jass, A. Lindblom, H. T. Lynch, P. Peltomaki, S. D. Ramsey, M. A. Rodriguez-Bigas, H. F. Vasen, E. T. Hawk, J. C. Barrett, A. N. Freedman, S. Srivastava // J Natl Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - № 4. - P. 261-268.

266. Ushiku, T. Gastric carcinoma with osteoclast-like giant cells. Lymphoepithelioma-like carcinoma with Epstein-Barr virus infection is the predominant type. / T. Ushiku, A. Shinozaki, H. Uozaki, Y. Iwasaki, Y. Tateishi, N. Funata, Y. Seto, M. Fukayama // Pathology international.

- 2010. - Vol. 60. - P. 551-558.

267. Utsunomiya, T. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in gastric carcinomas: its relationship with the prognosis of the patients / T. Utsunomiya, S. Yonezawa, H. Sakamoto, H. Kitamura, S. Hokita, T. Aiko, S. Tanaka, T. Irimura, Y. S. Kim, E. Sato // Clin Cancer Res. -1998. - Vol. 4. - № 11. - P. 2605-2614.

268. van Roy, F. The cell-cell adhesion molecule E-cadherin / F. van Roy, G. Berx // Cell Mol Life Sci. - 2008. - Vol. 65. - № 23. - P. 3756-3788.

269. van Zijl, G. F. Initial steps of metastasis: cell invasion and endothelial transmigration / F. van Zijl, G. Krupitza, W. Mikulits // Mutat Res. - 2011. - Vol. 728. - № 1-2. - P. 23-34.

270. Vennapusa, B. Development of a PD-L1 Complementary Diagnostic Immunohistochemistry Assay (SP142) for Atezolizumab / B. Vennapusa, B. Baker, M. Kowanetz, J. Boone, I. Menzl, J. M. Bruey, G. Fine, S. Mariathasan, I. McCaffery, S. Mocci, S. Rost, D. Smith, E. Dennis, S. Y. Tang, B. Damadzadeh, E. Walker, P. S. Hegde, J. A. Williams, H. Koeppen, Z. Boyd // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2019. - Vol. 27. -№ 2. - P. 92-100.

271. Wakamatsu, Y. Expression of cancer stem cell markers ALDH1, CD44 and CD133 in primary tumor and lymph node metastasis of gastric cancer / Y. Wakamatsu, N. Sakamoto, H. Z. Oo, Y. Naito, N. Uraoka, K. Anami, K. Sentani, N. Oue, W. Yasui // Pathol Int. - 2012. -Vol. 62. - № 2. - P. 112-119.

272. Wang, H. The expression patterns of tight junction protein claudin-1, -3, and -4 in human gastric neoplasms and adjacent non-neoplastic tissues / H. Wang, X. Yang // Int J Clin Exp Pathol. - 2015. - Vol. 8. - № 1. - P. 881-887.

273. Wang, K. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer / K. Wang, S. T. Yuen, J. Xu, S. P. Lee, H. H. Yan, S. T. Shi, H. C. Siu, S. Deng, K. M. Chu, S. Law, K. H. Chan, A. S. Chan, W. Y. Tsui, S. L. Ho, A. K. Chan, J. L. Man, V. Foglizzo, M. K. Ng, A. S. Chan, Y. P. Ching, G. H. Cheng, T. Xie, J. Fernandez, V. S. Li, H. Clevers, P. A. Rejto, M. Mao, S. Y. Leung // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46. - № 6. - P. 573-582.

274. Wang, X. Hyper Expression of Mucin 5ac Indicates Poor Cancer Prognoses: A Meta-Analysis / X. Wang, F. Yan, R. Shi, X. Huang, S. Lu, L. Xu, B. Ren // Medicine (Baltimore). -2016. - Vol. 95. - № 1. - P. e2396.

275. Weiss, L. M. EBER in situ hybridization for Epstein-Barr virus / L. M. Weiss, Y. Y. Chen // Methods Mol Biol. - 2013. - Vol. 999. - P. 223-230.

276. Weissenbach, J. A second-generation linkage map of the human genome / J. Weissenbach, G. Gyapay, C. Dib, A. Vignal, J. Morissette, P. Millasseau, G. Vaysseix, M. Lathrop // Nature. - 1992. - Vol. 359. - № 6398. - P. 794-801.

277. Wi, D. H. Mucin in cancer: a stealth cloak for cancer cells / D. H. Wi, J. H. Cha, Y. S. Jung // BMB Rep. - 2021. - Vol. 54. - № 7. - P. 344-355.

278. Wijnhoven, B. P. E-cadherin-catenin cell-cell adhesion complex and human cancer / B. P. Wijnhoven, W. N. Dinjens, M. Pignatelli // Br J Surg. - 2000. - Vol. 87. - № 8. - P. 992-1005.

279. Wilke, H. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial / H. Wilke, K. Muro, E. Van Cutsem, S. C. Oh, G. Bodoky, Y. Shimada, S. Hironaka, N. Sugimoto, O. Lipatov, T. Y. Kim, D. Cunningham, P. Rougier, Y. Komatsu, J. Ajani, M. Emig, R. Carlesi, D. Ferry, K. Chandrawansa, J. D. Schwartz, A. Ohtsu // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15. - № 11. - P. 1224-1235.

280. Xiao, L. J. Clinicopathological and prognostic significance of MUC-2, MUC-4 and MUC-5AC expression in japanese gastric carcinomas / L. J. Xiao, S. Zhao, E. H. Zhao, X. Zheng, W. F. Gou, Y. N. Xing, Y. Takano, H. C. Zheng // Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13. -№ 12. - P. 6447-6453.

281. Xiong, Z. F. Phenotypic classification of gastric signet ring cell carcinoma and its relationship with K-ras mutation / Z. F. Xiong, J. Shi, Z. H. Fu, H. P. Wan, L. X. Tu // Genet Mol Res. - 2017. - Vol. 16. - № 2. -.

282. Yamamoto, H. Homeodomain protein CDX2 regulates goblet-specific MUC2 gene expression / H. Yamamoto, Y. Q. Bai, Y. Yuasa // Biochem Biophys Res Commun. - 2003. -Vol. 300. - № 4. - P. 813-818.

283. Yamashita, M. S. A. Mucin 2 (MUC2) promoter characterization: an overview / M. S. A. Yamashita, E. O. Melo // Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 374. - № 3. - P. 455-463.

284. Yan, L. H. New insights into the functions and localization of the homeotic gene CDX2 in gastric cancer / L. H. Yan, W. Y. Wei, Y. B. Xie, Q. Xiao // World J Gastroenterol. - 2014. -Vol. 20. - № 14. - P. 3960-3966.

285. Ye, Y. E-cadherin accumulation within the lymphovascular embolus of inflammatory breast cancer is due to altered trafficking / Y. Ye, J. D. Tellez, M. Durazo, M. Belcher, K. Yearsley, S. H. Barsky // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30. - № 10. - P. 3903-3910.

286. Yildirim, M. Prognostic significance of p53 in gastric cancer: a meta- analysis / M. Yildirim, V. Kaya, O. Demirpence, S. Gunduz, H. Bozcuk // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015.

- Vol. 16. - № 1. - P. 327-332.

287. Yoon, J. Y. Histo- and immunohistochemistry-based estimation of the TCGA and ACRG molecular subtypes for gastric carcinoma and their prognostic significance: A single-institution study / J. Y. Yoon, K. Sy, C. Brezden-Masley, C. J. Streutker // PLoS One. - 2019. - Vol. 14.

- № 12. - P.e0224812.

288. Yu, B. Identifying therapeutic targets in gastric cancer: the current status and future direction / B. Yu, J. Xie // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2016. - Vol. 48. - № 1. -P. 90-96.

289. Yu, Y. Molecular classification and precision therapy of cancer: immune checkpoint inhibitors / Y. Yu // Front Med. - 2018. - Vol. 12. - № 2. - P. 229-235.

290. Zang, Z. J. Exome sequencing of gastric adenocarcinoma identifies recurrent somatic mutations in cell adhesion and chromatin remodeling genes / Z. J. Zang, I. Cutcutache, S. L. Poon, S. L. Zhang, J. R. McPherson, J. Tao, V. Rajasegaran, H. L. Heng, N. Deng, A. Gan, K. H. Lim, C. K. Ong, D. Huang, S. Y. Chin, I. B. Tan, C. C. Ng, W. Yu, Y. Wu, M. Lee, J. Wu, D. Poh, W. K. Wan, S. Y. Rha, J. So, M. Salto-Tellez, K. G. Yeoh, W. K. Wong, Y. J. Zhu, P. A. Futreal, B. Pang, Y. Ruan, A. M. Hillmer, D. Bertrand, N. Nagarajan, S. Rozen, B. T. Teh, P. Tan // Nat Genet. - 2012. - Vol. 44. - № 5. - P. 570-574.

291. Zhang, C. T. Prognostic value of Muc5AC in gastric cancer: A meta-analysis / C. T. Zhang, K. C. He, F. Pan, Y. Li, J. Wu // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21. - № 36. - P. 1045310460.

292. Zhang, H. K. Expression of mucins and E-cadherin in gastric carcinoma and their clinical significance / H. K. Zhang, Q. M. Zhang, T. H. Zhao, Y. Y. Li, Y. F. Yi // World J Gastroenterol.

- 2004. - Vol. 10. - № 20. - P. 3044-3047.

293. Zhang, M. The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression in gastric cancer: a meta-analysis of 10 studies with 1,901 patients / M. Zhang, Y. Dong, H. Liu, Y. Wang, S. Zhao, Q. Xuan, Y. Wang, Q. Zhang // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 37933.

294. Zhang, M. The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression in gastric cancer: a meta-analysis of 10 studies with 1,901 patients / M. Zhang, Y. Dong, H. Liu, Y. Wang, S. Zhao, Q. Xuan, Q. Zhang // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 37933.

295. Zhang, Z. Methylation of the claudin - 3 promoter predicts the prognosis of advanced gastric adenocarcinoma / Z. Zhang, W. Yu, S. Chen, Y. Chen, L. Chen, S. Zhang // Oncol Rep. - 2018.

- Vol. 40. - № 1. - P. 49-60.

296. Zhao, J. Zinc finger E-box binding factor 1 plays a central role in regulating Epstein-Barr virus (EBV) latent-lytic switch and acts as a therapeutic target in EBV-associated gastric cancer. / J. Zhao, H. Jin, K. F. Cheung, J. H. M. Tong, S. Zhang, M. Y. Y. Go, L. Tian, W. Kang, P. P. S. Leung, Z. Zeng, X. Li, K. F. To, J. J. Y. Sung, J. Yu // Cancer. - 2012. - Vol. 118. - P. 924936.

297. Zhu, J. L. Clinicopathological significance of claudin-4 in gastric carcinoma / J. L. Zhu, P. Gao, Z. N. Wang, Y. X. Song, A. L. Li, Y. Y. Xu, M. X. Wang, H. M. Xu // World J Surg Oncol. - 2013. - Vol. 11. - P. 150.

298. Zhu, L. Microsatellite instability and survival in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis / L. Zhu, Z. Li, Y. Wang, C. Zhang, Y. Liu, X. Qu // Mol Clin Oncol. - 2015. -Vol. 3. - № 3. - P. 699-705.

299. The WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive system tumours /. // Lyon, France: IARC, 2019.

300. WHO Classification of Tumours of Digestive System / F. T. Bosman, F. Carneiro, R. H. Hruban, N. D. Theise. // Lyon, France: IARC, 2010.