ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ ПЕПТИДГИДРОЛАЗ В ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ЧЕЛОВЕКА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Столяров Антон Анатольевич

• Столяров Антон Анатольевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Столяров Антон Анатольевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ФЕРМЕНТЫ ОБМЕНА РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ И

ПЕПТИДОВ

1.1. Энзимологические основы образования, модификации и деградации регуляторных пептидов

1.2. Характеристика протеолитических ферментов обмена регуляторных пептидов

1.2.1. Дипептидилкарбоксипептидазы

1.2.1.1. Пептидил-дипептидаза А

1.2.2. Карбоксипептидазы

1.2.2.1. Карбоксипептидаза Е

1.2.2.2. Фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбоксипептидаза

1.2.3. Аминопептидазы

1.2.3.1. Лейциламинопептидаза

1.2.4. Кислые протеазы. Катепсин Б

1.3. Роль пептидогидролаз в обмене регуляторных белков и

пептидов

1.3.1. Общая характеристика регуляторных пептидов

1.3.2. Регуляторные белки

1.3.2.1. Гормоны белковой природы

1.3.2.2. Нейротрофические и ростовые факторы

1.3.2.3. Цитокины

1.4. Роль пептидергической системы в этиологии и патогенезе

злокачественных новообразований

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материал и условия проведения исследований

2.2. Методы исследования

2.2.1. Определение активности карбоксипептидазы Е

2.2.2. Определение активности фенилметилсульфо-нилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы

2.2.3. Определение активности пептидил-дипептидазы А

2.2.4. Определение активности лейцин-аминопептидазы

2.2.5. Определение активности кислых протеаз и катепсина

В

2.2.6. Метод определения белка

2.2.7. Методы статистической обработки

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изучение активности кислых протеаз

3.2. Изучение активности катепсина Э

3.3. Изучение активности карбоксипептидазы Е

3.4. Изучение активности фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы

3.5. Изучение активности пептидил-дипептидазы А

3.6. Изучение активности лейцил-аминопептидазы

3.7. Корреляционный анализ активности кислых протеаз, катепсина D, карбоксипептидазы Е (КПЕ), ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы (ФМСФ-КП), пептидил-дипептидазы А (ПДА) и лейцинаминопептидазы (ЛАП) в злокачественных новообразованиях молочной железы, желудка, кишечника, почек, печени и легких

человека

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВИП - вазоактивный интестинальный пептид

ГРФ - гонадотропин-рилизинг-фактор

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ГЭМЯК - гуанидиноэтилмеркаптоянтарная кислота

дансил - 5-диметиламинонафтален-1 -сульфонил

ДИФФ - диизопропилфторфосфат

ДНФ - динитрофторбензол

ДТТ - дитиотреитол

кбз - карбобензокси

КОС - кислотно-основное состояние

КПА - карбоксипептидаза А

КПВ - карбоксипептидаза В

ЛАП - лейцинаминопептидаза

ЛКП - лизин-карбоксипептидаза

ЛКПВ - лизосомальная карбоксипептидаза В

МСГ - меланоцитостимулирующие гормоны

ПДА - пептидил-дипептидаза А

ПОМК - проопиомеланокортин

ПХМБ - п-хлормеркурийбензоат

ПХМФС - п-хлормеркурийфенилсульфонат

СТГ - соматотропный гормон

Т-3 - трийодтиронин

Т-4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ФМСФ - фенилметилсульфонилфторид

ФМСФ-КП - фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбоксипептидаза

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

BE - избыток буферных оснований крови

BDNF - нейротрофический фактор мозга

CANP - кальций-активируемая нейтральная протеиназа

CNTF - цилиарный нейротрофический фактор

DBI - ингибиторы связывания диазепама

DSIP - дельта-сон индуцирующий пептид

Mec - метилкумарид

NEP - нейтральная эндопептидаза

PC - прогормонконвертаза

PTP - тиоловая прогормонконвертаза

TGF - трансформирующий фактор роста

IGF - инсулинподобный фактор роста

EGF - эпителиальный фактор роста

ВВЕДЕНИЕ

Изучение механизмов канцерогенеза позволит значительно усовершенствовать диагностику злокачественных заболеваний и снизить смертность от рака путем повышения эффективности лечения. К настоящему времени имеется достаточно большое количество экспериментальных работ, раскрывающих роль регуляторных пептидов и белков в развитии злокачественных новообразований в организме человека [68, 288, 304]. Описано участие ростовых факторов в процессе роста и дифференцировки опухолевых клеток [4, 44, 303], участие пептидных и белковых гормонов в перестройке метаболизма [157], участие цитокинов и иммуномодулирующих пептидов в регуляции функции иммунной системы при развитии опухоли [136]. Тем не менее, остаются вопросы о механизмах роста концентраций активных форм пептидов при развитии злокачественных новообразований. В ряде работ показано увеличение экспрессии генов, кодирующих предшественники пептидных молекул [280], однако концентрация биоактивных форм пептидов зависит не столько от работы генома, сколько от активности ферментов их обмена и модификации [296]. Интерес к изучению активности протеолитических ферментов в злокачественных и доброкачественных новообразованиях вызван их комплексным участием в процессах канцерогенеза путём процессинга, модификации или инактивации регуляторных пептидов и ростовых факторов, вовлеченных в этиологию и патогенез злокачественных новообразований [208]. Предполагается исключительно высокая роль пептидгидролаз в инвазии опухолевых клеток [304]. Тем не менее, значение пептидгидролаз в механизме канцерогенеза не до конца выяснено. Большая часть исследований выполнена на лабораторных животных [22]. В связи с вышесказанным, актуальным является исследование роли пептидгидролаз в развитии злокачественных новообразований человека.

Цель исследования - исследование роли пептидгидролаз в развитии злокачественных новообразований на основании изучения закономерностей изменения активности ферментов обмена регуляторных пептидов - кислых протеаз, катепсина D, карбоксипептидазы Е (КПЕ), ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы (ФМСФ-КП), пептидил-дипептидазы А (ПДА) и лейцинаминопептидазы (ЛАП) в опухолях молочной железы, желудка, кишечника, почек, печени и легких человека.

Задачи исследования:

1. Изучить активности пептидгидролаз в здоровых тканях и доброкачественных новообразованиях молочной железы, желудка, кишечника, почек, печени, легких человека;

2. Изучить активности пептидгидролаз в злокачественных новообразованиях молочной железы, желудка, кишечника, почек, печени, легких человека;

3. Провести корреляционный анализ полученных результатов для комплексной оценки участия пептидгидролаз в развитии злокачественных новообразований.

Научная новизна работы

Впервые изучено распределение активности ФМСФ-КП в тканях человека. Показано повышение активности протеаз в доброкачественных опухолях, которое приводит к утрате тканеспецифического характера распределения активности ферментов, характерного для здоровых тканей. Впервые продемонстрирован рост активности комплекса пептидгидролаз в злокачественных новообразованиях различных органов. Установлено значительное, более чем на порядок, повышение активности ферментов процессинга пептидов - КПЕ и ФМСФ-КП в кишечнике, желудке, молочной железе и почках человека. На основании данных об изменении тканеспецифического характера распределения, высоком росте активностей и

усилении корреляционных связей катепсина D, КПЕ, ФМСФ-КП сделан вывод о важности вклада протеолитических процессов, катализируемых этими ферментами, в развитие злокачественных новообразований.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты работы значительно расширяют фундаментальные представления о роли пептидгидролаз в канцерогенезе. Практический интерес представляют собой данные о существенном росте активности кислых протеаз, катепсина D, КПЕ, ФМСФ-КП, ПДА, ЛАП в злокачественных новообразованиях, что даёт возможность разработки методов диагностики и лечения с использованием специфических ингибиторов ферментов. На основании полученных в рамках представленного исследования данных показана возможность применения биохимических тестов по определению активности пептидгидролаз в диагностике.

Полученные сведения об активности протеолитических ферментов в злокачественных новообразованиях молочной железы, желудка, кишечника и почек человека включены в программу спецкурсов «Химия и биохимия протеолитических ферментов», «Биохимия и молекулярная биология», «Энзимология», «Современные методы в биохимии» и специального практикума по биохимии для бакалавров и магистров по профилю подготовки «Биохимия» в Пензенском государственном университете.

Методология и методы диссертационного исследования

При выполнении диссертационной работы были проанализированы опухолевые новообразования и здоровые ткани 160 человек, извлеченные в ходе хирургических операций в ГБУЗ Пензенский областной онкологический диспансер. Активность ферментов оценивали спектрофотометрическими и флуориметрическими методами с использованием специфических субстратов и ингибиторов. Статистическая обработка результатов проводилась с

помощью программного обеспечения Microsoft Excel

Положения, выносимые на защиту:

1. Активности ферментов обмена регуляторных пептидов - кислых протеаз, катепсина D, карбоксипептидазы E, ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы, пептидил-дипептидазы А, лейцинаминопептидазы в доброкачественных опухолях молочной железы, желудка, кишечника, почек, печени и легких человека существенно повышаются по сравнению со здоровыми тканями, что сопровождается утратой тканеспецифического паттерна в распределении активности протеолитических ферментов.

2. Развитие в протоковой карциноме молочной железы, почечноклеточном раке, аденокарциноме желудка и толстой кишки сопровождается значительным ростом активности основных карбоксипептидаз - карбоксипептидазы E и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы, в то время как не только в здоровых, органах, но и в доброкачественных новообразованиях активность данных ферментов существенно ниже.

3. Высокий рост активностей и усиление корреляционных связей катепсина D, карбоксипептидазы E, ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы свидетельствуют о важной роли этих ферментов в механизме развития злокачественных новообразований.

Степень достоверности

Достоверность результатов исследования подтверждается объемом фактического материала (160 обследованных пациентов), применением современных методик определения активности ферментов и использованием методов статистической обработки данных, полностью соответствующих поставленным задачам.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ ПЕПТИДГИДРОЛАЗ В ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ЧЕЛОВЕКА»

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на 6 Международных и Всероссийских конференциях и съездах:

• Фундаментальные и прикладные исследования в современной науке: Международная научно-практической конференция, посвященная 70-летию Победы в Великой Отечественной войне, Пенза, 2015

• Российская наука в современном мире: Международная научно-практическая конференция, Москва, 2015

• Наука и современность - 2014: Международная научно-практическая конференция, Майкоп, 2014

• Биология - наука XXI века: 18-ая Пущинская международная школа-конференция молодых ученых, Пущино, 2014

• Культурное и историческое наследие в образовании и науке: IX Международная научно-методическая конференция, Пенза, 2013

• V Всероссийский с международным участием медико-биологический Конгресс молодых учёных «Симбиоз-Россия 2012», Тверь, 2012

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК министерства образования и науки РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объём работы

Диссертация представлена на 131 страницах текста, состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, результаты исследования и их обсуждение, заключение, список литературы, который включает в себя 1 4 рисунков, 17 таблиц и библиографический список, содержащий 307 источников, из них 71 отечественных и 236 зарубежных.

Личный вклад автора

Автором лично выполнялись регистрация образцов на месте хирургического извлечения, лабораторное определение активности всех исследованных ферментов, осуществлялись статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Глава I. ФЕРМЕНТЫ ОБМЕНА РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ И ПЕПТИДОВ

Регуляторные пептиды - чрезвычайно обширная группа физиологически активных веществ, оказывающих сильное влияние почти на все процессы, протекающие в живых организмах. Этот класс молекул объединяет несколько групп веществ, значительно различающихся по химической формуле, локализации в организме и осуществляемым функциям, что существенно усложняет попытки создания единой системы классификации нейропептидов. Регуляторные пептиды по своей химической структуре представляют собой относительно небольшие цепочки из остатков аминокислот. Данные молекулы образуются в организме под действием ферментов протеолиза из значительно более крупных молекул-предшественников [31, 40, 45, 123, 164, 150, 152, 263]. Имеется большое количество экспериментальных данных, которые формируют представления о том, что неразрывной частью пептидергической системы является большой класс регуляторных белков, принимающих участие не только в контроле соматических функций, но и осуществляющих регуляцию большого количества высших функций ЦНС [146, 250, 291, 161, 279, 305]. Протеолитические ферменты (протеазы, пептидгидролазы, пептидазы) -достаточно большая группа биологических катализаторов, которая относится к 3 классу, 4 подклассу (К.Ф. 3.4.) в соответствии с общепринятой классификацией. Протеазы катализируют реакции расщепления пептидных связей в молекулах полипептидов. Протеолитические ферменты классифицируют по совокупности признаков: по специфичности действия (субстратной специфичности), по организации каталитического центра ферментативной молекулы и по механизму действия на белки (экзо- и эндопептидазы). В последнее время общепринятым является представление о том, что пептидазы опосредованно осуществляют регуляцию физиологических процесов, лежащим в основе механизмов

функционирования нервной системы, а также вовлекаются в регуляцию процессов роста и дифференцировки тканей организма человека и животных [1, 45, 99, 35].

1.1. Энзимологические основы образования, модификации и деградации регуляторных пептидов

Источником чрезвычайно высокого разнообразия ключевых молекул пептидергической системы является комплексная работа молекулярных систем альтернативного сплайсинга молекул пре-мРНК и последовательного ограниченного протеолиза полипептидных предшественников, которые в своей структуре имеют последовательности сразу нескольких регуляторных пептидных молекул [35, 253, 147, 148]. Именно процессам ограниченного протеолиза отводят первостепенную роль, поскольку концентрация биологически активных форм пептидов опосредуется соотношением между скоростями их образования и распада.

Регуляторные белки и предшественники пептидов синтезируются на рибосомах зернистого эндоплазматического ретикулума в виде высокомолекулярных неактивных препропептидов [125, 231]. Типичными представителями являются: проопиомеланокортин, препроэнкефалин А, препроэнкефалин В, предшественник гонадотропин-рилизинг-фактора [253]. В различных видах тканей из одного и того же полипептидного предшественника образуютсяразные активные формы пептидов [59]. Так в аденогипофизе из молекулы проопиомеланокортина получаются в основном АКТГ, Р-липотропин и Р-эндорфин. В средней доле гипофиза они расщепляются далее с образованием а-МСГ и фрагментов Р-эндорфина [253]. По-видимому, подобная тканеспецифичность может быть связана с разной комбинацией ферментов в разнличных тканях и/или с разными путями регуляции каталитической активности.

На К-конце молекул пре-пропептидов находится сигнальная последовательность из приблизительно 20 аминокислотных остатков, которая определяет пути сортировки новосинтезированной молекулы механизмом ее взаимодействия со специфическими рецепторами эндоплазматического ретикулума и транспортировки предшественника регуляторной молекулы в канал ретикулума [263]. После отщепления сигнальной последовательности происходит формирование конечной третичной структуры полипептидной молекулы путём осуществления ковалентной модификации - фосфорилирования, ацетилирования, сульфирования илиамидирования. Данные преобразования защищают молекулу в ходе следующих этапов протеолитического процессинга, который продолжается до формирования биологически активных форм пептидов [15, 147]. Реакции эндо - и экзопротеолиза, происходящие в ходе роцессинга активных форм пептидов, осуществляется при транспортировке молекул предшественников по просвету эндоплазматического ретикулума, каналлам комплекса Гольджи и в секреторных везикулах, где содержится необходимое соотношение различных протеолитических ферментов, а также системы поддержания постоянного значения рН внутри везикул [159].

Эндопротеолиз пептидной молекулы осуществляется

трипсиноподобными протеазами (про-вазопрессин-превращающий фермент [216], проопиомеланокортин-превращающий фермент, тиоловая прогормонконвертаза [88], продинорфин-превращающего фермента [124], субтилизиновых эндопептидаз группы фурина [264], эндотелин-превращающего фермента [46]. В результате их действия, как правило, осуществляется гидролиз пропептидов по парам остатков аргинина и лизина - основных аминокислот [275]. Молекулы, образовавшиеся в результате действия эндопептидаз, подвергаются далее экзопротеолизу аминопептидазо-В - и/или карбоксипептидазо-В-подобными ферментами. При этом происходит отщепление "лишних" К- или, как правило, С-концевых остатков аргинина и лизина. Заключительный этап процессинга, после которого

образуются биологически активные формы пептидов, и осуществляющие её ферменты, наиболее важны для понимания механизмов регуляции концентрации регуляторных пептидов в патогенезе различных заболеваний [147, 148]

Деградация активных форм пептидов осуществляются по нелизосомальному пути действием обширного набора протеолитических ферментов [242, 35], хотя имеется ряд экспериментальных работ, свидетельствующих о том, что лизомальный протеолиз может вносить большой вклад в пути обмена регуляторных пептидов, особенно при различных функциональных расстройствах [67].

1.2. Характеристика протеолитических ферментов обмена регуляторных пептидов

Нелизосомальные пептидгидролазы представлены комплексом растворимых и мембрансвязанных ферментов, осуществляющих образование, модификацию или разрущение соответствующей полипептидной молекулы в конкретном месте организма в определенное время. Главной задачей данной системы, в отличие от протеолитических ферментов лизосом, осуществляющих полный гидролиз молекул до индивидуальных аминокислот, является многоэтапное преобразование активных форм регуляторных пептидов из одной в другую. Особенности системы протеолиза нелизосомальной локализации обусловлены множеством факторов. Первостепенным фактором является пространственная и временная разобщенность в локализации и функционировании пептидгидролаз. Протеазы нелизосомального пути преимущественно находятся в мембрансвязанном состоянии [1, 98, 35]. Пептидгидролазы, присутствуя в различных субклеточных компартментах, лишены возможности одновременно расщеплять полипептид до индивидуальных аминокислот. Пространственная разобщенность, таким образом,

представляет собой эффективный фактор, сдерживающий расщепление полипептидов нелизосомальными пептидгидролазами и является главным фактором, определяющим особенность их функций.

Вторым основополагающим фактором является то, что в отличие от лизосом в гиалоплазме находится только 3-4 эндопептидазы, что значительно ограничивает возможность их участия в основной схеме тотального протеолиза. Данными ферментами являются протеасома [248], кальпаин [281] и нейтральные эндопептидазы 24.15 и 24.16 [227].

Кроме того, специфические свойства цитоплазматических пептидгидролаз по сравнению с лизосомальными, например, их высокая лабильность [227], зависимость каталитических свойств от катионов металлов [242], органиченная субстратная специфичность по отношению к цитоплазматическим белкам и пептидам [1, 275, 147, 148] исключает нелизосомальные пептидгидролазы от участия в генерализованном протеолизе.

В заключение, особенности структурно-функциональной организации нелизосомальных пептидаз в клетке, дают возможность сделать вывод о преимущественном участии этих ферментов в синтезе и преобразовании биологически активных форм регуляторных белков и нейропептидов. В исследовании функциональной роли нелизосомальных протеолитических ферментов в последнее время достигнуты большие успехи. Сформированный нами обзор по наиболее исследованным представителям данной группы ферментов, является свидетельством большоего внимания к нелизосомальным пептидгидролазам, но тем не менее это лишь начальные этапы в выяснении их функциональной роли.

1.2.1. Дипептидилкарбоксипептидазы

1.2.1.1. Пептидил-дипептидаза А

Ангиотензинпревращающий фермент пептидил-дипептидаза А (ПДА) имеет ярко выраженные признаки пептидилдипептидазы, а также слабые трипептидилкарбоксипептидазную и эндопептидазную активность [187]. Фермент получен из тканей различных видов животных [51]. В тканях млекопитающих ПДА присутствует в соматической и тестикулярной молекулярной форме, которые различаются по физико-химическим и иммунологическим свойствам.

В состав эндотелиальной формы входят неидентичные каталитические С- и ^домены. В каждом из данных доменов находится активный центр и центр связывания 7п2+ с общей молекулярной массой 150-180 кДа [83]. Для тестикулярной формы с Мг 90-100 кДа характерно наличие одиночной полипептидной цепи и соответствие С-домену эндотелиальной формы [83]. Экспрессия представленных изоэнзимов происходит их одного гена [232]. Также в литературе встречается определение нейрональной формы фермента с Мг 170 кДа, отличающейся от эндотелиальной формы по степени гликозирования [91].

Анализ различных источников показал, что оптимум рН среды ПДА составляет 7,6-8,2, однако для проявления его максимальной активности необходимо воздействие ионов С1- [62]. На каждый каталитический центр молекулы фермента приходится один ковалентно связанный ион 7п2+. ПДА в значительной степени ингибируется хелатирующими агентами - ЭДТА и о-фенантролином - за счет брадикининпотенциирующего фактора, дитиотреитола, 2-меркаптоэтанола и додецилсульфата натрия [188]. Такие вещества как тиорфан, бацитрацин, ^этилмалеимид, пуромицин, фосфорамидон, при этом ГЭМЯК - специфичный ингибитор металл-зависимых основных карбоксипептидаз не влияет на активность фермента [8,

123]. На основе данных исследований создан новый класс пептидных аналогов субстратов пептидил-дипептидазы А с константой ингибирования порядка 10-50 нМ, наиболее известными из которых являются каптоприл, еналаприл, лизиноприл [127].

In vitro ПДА способен катализировать процесс расщепления более 30 биологически активных пептидов и их предшественников [10, 132, 271]. Основные функциональные реакции это превращение ангиотензина I в ангиотензин II (Km = 4-70 мкМ), поэтапное отщепление двух дипептидов с C-конца брадикинина, расщепление неокиоторфина на киоторфин (Km = 0,58 мМ), мет-энкефалин-арг6-фен7 с образованием мет-энкефалина (Km = 0,30 мМ). Помимо этого, фермент осуществляет образование мет-энкефалин-арг6 из мет-энкефалин-арг6-гли7-лей8, способствует последовательному отщеплению двух дипептидов с C-конца динорфина A 1-8, расщеплению натрийуретического фактора из мозга и предсердий, вазопрессина, окситоцина, вещества P, вещества K, холецистокинина, нейротензина, энкефалина, нейрокинина A и B, гастрина, люлиберинабомбезина, Р-эндорфина, инсулина. В ряде научных публикаций последних лет утверждается, что Р-амилоидный пептид может подвергаться гидролизу при помощи N-концевого домена пептидил-дипептидазы А [57, 50, 306].

Вне живого организма активность ПДА может подавляться многими биологически активными пептидами и их предшественниками, к примеру, неокиоторфином, брадикинином, мет-энкефалин-арг6-фен7, веществом P, Р-липотропином, лей-энкефалин-арг6 и небольшой группой дипептидов[10].

В тканях животных и человека наблюдается широкая экспрессия фермента. Наиболее высокое его содержание обнаружено в легких, семенниках, почках (активность ПДА ниже, чем в легких в 25 раз), плазме крови (активность ПДА примерно в 200 раз ниже, чем в легких) [49]. Степень активности ПДА в мозге практически сопоставима с его активностью в почках [117]. Локализация фермента в синаптосомах объясняет его высокое содержание в гипофизе и стриатонигральном тракте [112]. В последнем ПДА

присутствует только в нейрональной форме, поскольку связан с фракцией мембран, содержащей большое количество мускариновых рецепторов [91].

Фермент активно учувствует в процессе регуляции физиологических функций организма, обеспечивает нормальную работу сердца, легких, почек, системную регуляцию кровотока в виду преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, являющегося выраженным вазоконстриктором, и разрушении брадикинина, проявляющего вазодилататорные свойства [187, 207]. Актуальные исследования показали, что ПДА оказывает влияние на поведенческий статус животных, путём влияния на их устойчивость к эмоционально-болевому стрессу, мотивационному поведению, агрессивности, склонности к потреблению алкоголя, принимает участие в формировании наследственной формы гипертонии, этиологии и патогенезе болезни Альцгеймера, активно вовлекается в ответ на потребление этанола и действие холиноблокаторов [25, 38, 49, 55, 64]. Ингибиторы пептидил-дипептидазы А оказывают прямое влияние на количество потребления воды и этанола, значительно усиливают обезболивающий эффектмет-энкефалин-арг6-лей7 и угнетают его распад в мозге. Кроме того, каптоприл является антидепрессантом, пролонгирует и усиливает анальгетические эффекты Ме^ и Leu-энкефалинов, однако данные эффекты блокирует налоксон[70, 225].

Результаты исследования дают возможность сделать вывод о наличии широкого спектра субстратной специфичности ПДА и его участии в обмене большого количества регуляторных пептидов. Активность фермента является одним из ключевых факторов, определяющих функциональное состояние всех систем живого организма.

1.2.2. Карбоксипептидазы

1.2.2.1. Карбоксипептидаза Е

Карбоксипептидаза Е (КПЕ, около 20 лет известная как карбоксипептидаза Н, энкефалинконвертаза, КФ 3.4.17.10) была впервые изолирована из мозга и хромаффинных гранул надпочечников млекопитающих [154]. Экспрессия данного фермента к настоящему времени установлена во многих органах и тканях, однако ее присутствие в них может существенно различаться, иногда на несколько порядков и практически всегда коррелирует с концентрацией биологически активных форм пептидов и интенсивностью их обмена [170, 274]. В клетках карбоксипептидаза Е присутствует в двух формах: растворимой с молекулярной массой 53-57 кДа и связанной с мембранами (Мг 55-57 кДа). И та и другая формы представляют собой одноцепочечные гликопротеины, которые транскрибируются из одного гена. Связанная с мембранами форма фермента отличается от растворимой формы наличием С-концевой аминокислотной последовательности из 21 остатка аминокислот [222]. При изменении величины рН в щелочную сторону мембранная форма фермента переходит в растворимую [153, 171]. КПЕ синтезируется на рибосомах в виде неактивного зимогена с молекулярной массой 75000 [230]. Предшественник фермента превращается в активную форму действием набора трипсиноподобных протеаз внутри секреторных везикул [139]. Неактивная форма с Мг 65000 образуется первой [185], далее она переходит в активные формы в результате ограниченного протеолиза [139, 246]. Каталитическая активность солюбилизированной формы фермента в пересчете на одну молекулу выше, чем у мембраной формы. Процентное сотношение между разными формами фермента меняется в процессе созревания секреторных везикул [152].

Можно предполагать, что мембрансвязанная форма карбоксипептидазы Е ассоциирована с мембранами эндоплазматического ретикулума и поверхностными элементами аппарата Гольджи, в то время как растворимая форма фермента - с содержимым секреторных везикул [170], причем их соотношение данных форм как правило отличается в различных типах клеток. Совместная локализация солюбилизированной формы фермента с биологически активными пептидами - энкефалинами, Р-эндорфином, АКТГ, окситоцином, вазопрессином, инсулином, глюкагоном, атриальным натрийуретическим фактором и веществом Р наблюдается в секреторных гранулах многих клеток [147, 185, 114, 258, 274, 170].

КПЕ имеет исключительную специфичность ко всем субстратам пептидной природы с остатками основных аминокислот на С-конце молекулы. Фермент отщепляет остатки аргинина от арг8-вазопрессин-гли-лиз-арг [258], а также превращает 125!-мет-энкефалин-арг6 и 1251-мет-энкефалин-лиз6 в 1251-мет-энкефалин [184]. Карбоксипептидаза Е отщепляет остаткок -лиз15-лиз16-арг17 с карбоксильного конца фрагмента АКТГ в результате поэтапных действий, а также остаток аргинина с карбоксильного конца гиппурил^-арг и лей-энкефалин-арг [184]. Кроме того, фермент может отщеплять остаток гистидина с С-конца проокситоцина (с очень низким сродством) [272].

КПЕ представляет собой типичный тиолзависимый металлофермент, активный центр которого содержит Zn2+ [155]. Данная карбоксипептидаза имеет рН оптимум 5,5-6,0, активируется ионами М2+ в 2-3 раза, ионами Со2+ в 5-10 раз, ингибируется аминопропилмеркаптоянтарной кислотой, 2-меркаптометил-3-гуанидилэтилтиопропановой кислотой, ПХМФС, СиС12, ^02, ЭДТА и 1,10-фенантролином. ^этилмалеимид, ФМСФ, хлорид кальция и сульфат цинка не влияют на активность фермента [153, 278]. ГЭМЯК и гуанидинопропилянтарная кислота представляют собой наиболее эффективные ингибиторы карбоксипептидазы Е с К! 8,8 нМ и 7,5 нМ, соответственно [155]. Фермент достточно сильно ингибируется продуктами

реакции: мет- и лей-энкефалинами, окситоцином, вазопрессином, веществом Р, тиреолиберином [186]. В первичной последовательности КПЕ присутствует Са2+-связывающий домен [235], при этом ионы Са2+ влияют на стабильность фермента и способность к связыванию с цитоплазматическими мембранами [274].

Активности фермента и концентрация мРНК КПЕ в мозге и соматических тканях коррелируют между собой [95, 149, 155]. Наибольшее содержание мРНК КПЕ найдено в пирамидальных клетках гиппокампа, в аденогипофизе и промежуточной доле гипофиза, базолатеральной миндалине, глиальных клетках боковых желудочков мозга, супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Средние концентрации мРНК фермента у крыс зарегистрированы в промежуточной оливе, таламусе, коре мозжечка и медиальном коленчатом ядре. Минимальное содержание найдено в бледном шаре, латеральном гипоталамусе, гранулярном клеточном слое гиппокампа и в ретикулярной формации ствола мозга.

Важным является тот факт, что концентрация мРНК карбоксипептидазы Е может быстро изменяться в ответ на воздействия, приводящие в конечном итоге к изменению концентрации биологически активных форм регуляторных пептидов или уровня их матричной РНК [8]. При этом в случае синтеза дефектной (неактивной молекулы КПЕ) (например мутация в гене, кодирующем фермент) нарушается синтез и секреция практически всех биологически активных пептидов [106, 150, 247].

Субстратная специфичность, физико-химические свойства, тканевая, клеточная и субклеточная локализация данного фермента свидетельствуют о том, что карбоксипептидаза Еучаствует в процессинге многих биологически активных пептидов, таких как энкефалины, Р-эндорфин, окситоцин, вазопрессин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, нейротензин, вещество Р и многие другие [8, 149, 152].

Показано, что активность фермента в экспериментах изменяется в ответ на фармакологические воздействия на культуры клеток и организм

животных: введение агонистов и антагонистов нейромедиаторных систем [65, 66, 63, 21], транквилизаторов [31, 25, 28], половых стероидных гормонов [29, 30] и глюкокортикоидов [27], гормонов пептидной природы [45] и предшественников энкефалинов [35]. КПЕ принимает участие в регуляции онтогенеза [31], и полового созревания [71], вовлекается в формирование алкогольной и наркотической зависимости [36, 17, 13], принимает участие в протекании стресс-реакции [37, 39, 9, 8, 60], и является, таким образом, одним из важнейших факторов гуморальной регуляции организма.

1.2.2.2. Фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбоксипептидаза

Первые работы, свидетельствующие о существовании карбоксипептидазы, отщепляющей остатки аргинина и лизина с С-конца синтетических пептидов, но при этом отличающегося от всех известных описанных в литературе металлокарбоксипептидаз, проведены на кафедре химии и биохимии Пензенского государственного педагогического института в 1993 году [36]. Подробная информация о физико-химических свойствах, тканевом, клеточном и субклеточном распределении активности была опубликована 1995 году, фермент был назван фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбоксипептидаза (ФМСФ-КП) [24, 18].

Данная, не описанная до этого карбоксипетидаза, отщепляет аргинин и лизин с карбоксильного конца предшественников активных форм пептидов. Фермент имеет молекулярную массу 100-110 кДа и обладает максимальной каталитической активностью при значении рН 6,0-6,5 [26]. 1 мМ ФМСФ и ПХМБ ингибируют фермент на 100 %, иодоацетамид подавляет активность на 40% ГЭМЯК (специфический ингибитор карбоксипептидазы Е), хелатирующие вещества (ЭДТА), агенты на сульфгидрильные группы (Ы-этилмалеимид), а также соли Со2+ не влияют на активность фермента.

Активность фермента стабилизируется NaCl при отклонениях величины рН от оптимума [20].

Физико-химические свойствам ФМСФ-ингибируемой

карбоксипептидазы идентичны лизосомальной карбоксипептидазе А (КФ 3.4.16.1), но значительно отличается от нее распределением активности в тканях и субстратной специфичностью [35, 100, 175, 254].

Распределении активности ФМСФ-КП в органах и тканях изучено у нескольких видов млекопитающих [20, 18, 71, 23]. Максимальная активность данного фермента найдена в надпочечниках, значительно ниже - в гипофизе, селезенке, легких, почках, семенниках, печени. Существенным является тот факт, что в надпочечниках, где образуется и депонируется значительное количество энкефалинов, активность данной карбоксипептидазына на порядок выше, чем активность карбоксипептидазы Е. Более того, сродство ФМСФ-КП к дансил-фен-лей-арг во много раз выше, чем у КПЕ [23]. Эти факты позволяют предположить, что наиболее подходящими субстратами in vivo для данного фермента являются предшественники энкефалинов (энкефалин- лей5(мет5)-арг6).

Большое количество имеющихся к настоящему времени данных позволяют предположить участие ФМСФ-КП в процессинге ряда нейропептидов [16, 35, 71]. Имеется большое количество экспериментальных данных о вовлечении фермента в регуляцию онтогенеза [18, 22], полового созревания [71, 23], развитие стресс-реакций [35]. Активность ФМСФ-КП меняется при введении лабораторным животным различных фармакологических агентов [65, 66, 63], растворов этанола [22, 23], половых стероидных гормонов и глюкокортикоидов [29]. Таким образом, можно сделать вывод, что ФМСФ-КП представляет собой фермент с достаточно широким спектром физиологической активности, однако, в отличие от других ферментов обмена регуляторных белков и пептидов, ее биологическая роль описана недостаточно полно.

1.2.3. Аминопептидазы

1.2.3.1. Лейциламинопептидаза

Лейциламинопептидаза (ЛАП, лейцинаминопептидаза, аминопептидаза I-III, аминопептидаза S, КФ 3.4.11.1) представляет собой фермент с очень широкой субстратной специфичностью, который способен отщеплять любые аминокислоты, кроме аргинина и лизина с N-конца пептидов [163]. По данным Fraticante [144] и Хрусталевой [163] фермент имеет молекулярную массу приблизительно 62000, по данным Gibson [163] - 270000, по данным Shimamura [268] - 53000, что указывает на возможность существования сложной четвертичной структуры молекулы. В активном центре аминопептидалы находится ион Zn2+, фермент проявляет максимальную активность при величине pH 7,0-7,4. In vitro лейцинаминопептидаза активируется ионами Mn2+, ингибируется бестатином, амастатиноми ПХМФС, при этомарфаменин A и пуромицин не влияют на его активность [163, 262, 268]. Фермент катализирует отщепление тирозина от субстрата тир-гли-гли, тир-гли-гли-фен, лей-энкефалина, динорфина-(1-8), динорфина-(1-10) и динорфина-(1-13), что указывает на его сродство к группе опиодных пептидов. Максимальная скорость гидролиза наблюдается улей-энкефалина, при увеличении длины пептидной цепи скорость гидролиза субстрата резко снижается, что охарактеризовано для всех экзопептидаз [163, 224, 268]. Фермент широко экспрессируется во всех отделах нервной системы [163], где он обнаружен и в растворимой и в мембранной фракциях головного и спинного мозга [224, 163, 268], при этом особенно высокая активность обнаружена в миелине [268]. На сегодняшний день активность фермента обнаружена практически во всех тканях организма [200], отмечается достаточно высокая активность в плазме крови [200]. На основании полученных экспериментальных данных можно предположить, что ЛАП

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Столяров Антон Анатольевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азарян А.В. Пептидгидролазы нервной системы и их биологические функции // Ереван. - Айастан. - 1989. - 208 с.

2. Ашмарин И.П. Структурно-функциональная классификация регуляторных пептидов. Что включать в нее для минимальной ориентации широкого круга нейрохимиков и нейрофизиологов, аспирантов и студентов старших курсов? // Нейрохимия. - 2007, - T 24, - № 2. - С. 180-185.

3. Ашмарин И.П., Королева С.В., Мясоедов Н.Ф. Синактоны -функционально связанные комплексы эндогенных регуляторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006, - Т. 69, - № 5. - С. 3-6.

4. Березов Т.Т., Кузнецов И.Н., Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Булычева И.В., Бабкина И.В., Дворова Е.К., Мачак Г.Н., Алиев М.Д. Фактор роста эндотелия сосудов и его растворимые формы рецепторов в сыворотке крови больных первичными саркомами костей // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2009, - № 6. - С. 18-20.

5. Вернигора А.Н, Никишин Н.Н, Генгин М.Т. Протеолитические ферменты и регуляция уровня активности нейропептидов // Биохимия. - 1995. - т.60. -№10. - С.1575-1579.

6. Вернигора А.Н. Влияние некоторых фармакологических препаратов на активность ферментов обмена нейропептидов при стрессе // Известия Пензенского государственного педагогического университета им. В.Г. Белинского. - 2007, - № 5. - С. 55-59.

7. Вернигора А.Н., Бардинова Ж.С., Сметанин В.А., Генгин М.Т. Активность основных карбоксипептидаз в тканях самок крыс на разных стадиях эстрального цикла // Укр. биохим. журн. - 2003. - 75, № 5. - С. 99102

8. Вернигора А.Н., Генгин М.Т, Никишин Н.Н. Об участии некоторых ферментов обмена нейропептидов в механизмах эмоционального стресса // Физиол. журн. - 1995. - 81. № 5. - С. 103-112.

9. Вернигора А.Н., Генгин М.Т, Макарова В.В. Влияние стрессовых факторов на активность карбоксипептидазы Н в отделах головного мозга крыс // Укр. биохим. журн. - 1992. - 64. № 2. - С. 45-49. Н124.

10. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. 40 лет изучения ангиотензинпревращающего фермента: проблемы и достижения // Укр. биохим. журн. - 1998. - 70, № 2. - С. 3-14.

11. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Влияние однократного эмоционально -болевого стресса на активность основных карбоксипептидаз в отделах мозга и надпочечниках крыс // Украинский биохимический журнал. - 2004, -Т 76, -N 3. - С. 68-73.

12. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Влияние этанола на активность карбоксипептидазы Н в гипофизе и некоторых отделах головного мозга крыс при различных стрессирующих воздействиях // Физиол. жур. им. Сеченова -1993. - 79, № 3. С 34-37.

13. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Влияние этанола на активность растворимой и мембрано-связанной карбоксипептидазы Н в отделах головного мозга крыс при иммобилизационном стрессе. // Вопр. мед. химии.

- 1994. - 40. № 1. - С. 54-56.

14. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Выделение, частичная очистка, характеристика и тканевое распределение фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы кошки // Биохимия. - 2003. - Т.68, вып 1.

- С. 96-102.

15. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Механизмы регуляции активности и биологическая роль карбоксипептидазы H - фермента процессинга нейропептидов // Биохимия. - 1995 .- 60, № 12. - С. 1953-1963.

16. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и участие в обмене нейропептидов // Биохимия. -1996. - 61, № 5. - С. 771-785.

17. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Свойства основных, отщепляющих остатки аргинина и лизина карбоксипептидаз и их роль в функционировании биологически активных пептидов // Укр. биохим. журн.- 1993.-т.65.-№1.-С.3-12.

18. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Влияние этанола, диазепама и резерпина на активность ангиотензинпревращающего фермента и карбоксипептидазы N в норме и при стрессе // Вопр. мед. химии. - 1996. - Т. 42, № 2. - С. 127-130.

19. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н., Щетинина Н.В. Активность карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу // Физиол. журн. - 1994. - 80, № 4. С. 23-26.

20. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Салдаев Д.А., Щетинина Н.В. Распределение активности фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы в нервной ткани котов // Нейрохимия - 1997. - 14, № 4.

21. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Щетинина Н.В., Спиридонов Д.А. Влияние гидроксибутирата натрия на активность карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента в различных отделах мозга крыс // Укр. биохим. журн.- 1999. - 71, № 2.- С. 91-92.

22. Вернигора А.Н., Михайлова О.Е., Генгин М.Т., Рыжкова Ю.А., Мухина Е.С. Влияние хронического потребления этанола на активность основных карбоксипептидаз в отделах мозга крыс // Укр. биохим. журн. - 2002. - Т. 74, № 6. - С. 128-130.

23. Вернигора А.Н., Мухина Е.С., Балыкова Н.В., Генгин М.Т. Влияние хронического потребления этанола на активность основных карбоксипептидаз в отделах мозга пренатально алкоголизированных крыс // Нейрохимия. - 2003. - Т. 20, № 1. - С. 56-59.

24. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Влияние глюкортикоидов на активность растворимой и мембраносвязанной форм карбоксипептидазы Н in vivo // Укр. биохим. журн. - 1995. - 67, № 6. - С. 93-98.

25. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Влияние диазепама на активность карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента в отделах мозга крыс с различной эмоциональностью в норме и при стрессе // Физиол. журн. им. Сеченова. - 1994. - Т. 80, № 12. - С. 108-113.

26. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. О взаимосвязи между активностью карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента // Биохимия. - 1995. - 60, N 1. - С. 144-149.

27. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Частичная характеристика фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы из головного мозга кошки // Биохимия. - 1995. - 60, № 11. - с. 1860-1866.

28. Вернигора А.Н., Правосудова Н.А., Генгин М.Т., Сметанин В.А. Влияние диазепама на активность карбоксипептидазы Н в отделах мозга и надпочечниках крыс // Нейрохимия. - 2005, - Т. 22, - № 1. - С. 73-75.

29. Вернигора А.Н., Салдаев Д.А. Влияние половых стероидных гормонов на активность фенилметилсульфонилторидингибируемой карбоксипептидазы при стрессе // Известия Пензенского государственного педагогического университета им. В.Г. Белинского. - 2009, - № 18. - С. 39-43.

30. Вернигора А.Н., Салдаев Д.А., Генгин М.Т. Влияние тестостерона и прогестерона на активность карбоксипептидазы Н в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и надпочечниках мышей // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2000, - Т. 86, - № 4. - С. 455458.

31. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Исследование активности основных (отщепляющих остатки аргинина и лизина) карбоксипептидаз у крыс разного возраста // Биохимия. - 1996.- 61, № 10.- С. 1848-1856.

32. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Распределение активности ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в тканях и отделах головного

мозга ежа европейского (Erinaceus europaeus) // Укр. биохим. журн. - 1996. -68, № 5. - С. 118-121.

33. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Салдаев Д.А., Генгин М.Т. Распределение активности основных карбоксипептидаз в тканях лабораторных животных разных видов // Жур. эволюц. биохим. физиол. -2002. - Т. 38, № 1. - С. 25-27.

34. Генгин М.Т. Новая КП нервной ткани. Региональное распределение и некоторые физико-химические свойства // Нервная система. - Л. - ЛГУ. -1991.- С. 29-30.

35. Генгин М.Т. Особенности структурно-функциональной организации и физико-химические свойства нелизосомальных пептидгидролаз мозга животных: Автореф. дис. док. биол. наук. Москва. 2002. 35 с.

36. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Влияние этанола на активность карбоксипептидазы Н в мозге крыс. // Укр.биохим.журн. - 1993. - т. 65. -№1. - С. 100-103.

37. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Ферменты процессинга опиоидных пептидов и методы определения их активности // Укр. биохим. журн. - 1994. - т.66. - №2. - С.3-17.

38. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин Н.Н. Влияние эмоционально-болевого стресса на активность КПН - фермента процессинга нейропептидов головного мозга крыс // Физиол. ж. - 1994.- 80.-№3.- С.23-27.

39. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Керимов В.Ю. Эффект эмоционального стресса на активность карбоксипептидазы Н в отделах головного мозга крыс с различной к нему устойчивостью // Вопр. мед. химии.- 1995.- т.41, №4.- С.8-9.

40. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Щетинина Н.В. Активность карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови крыс в норме и при эмоциональном стрессе // Укр. биохим. журн. -1994. - 66, № 2. - С. 139-142.

41. Генгин М.Т., Соловьев В.Б., Сметанин В.А., Пазялова А.А., Симкина О.В., Коновалов А.Н., Кузичкин Д.С., Шашкина Н.К., Генгина Н.М., Субботина К.Б. Влияние атропина на активность ангиотензин-превращающего фермента и карбоксипептидазы N в сыворотке крови крыс // Украинский биохимический журнал. - 2005. - Т. 77, № 6. - С. 78-80.

42. Гомазков О.А. Нейротрофические и ростовые факторы мозга: регуляторная специфика и терапевтический потенциал // Успехи физиологических наук. - 2005, - Т. 36, - № 2. - С. 22-40.

43. Гомазков О.А. Нейротрофические факторы мозга. Справочно-информационное издание. - М.: Изд-во НИИ биомед. х. - 2004, - 311 с.

44. Гомазков О.А. Ростовые и нейротрофические факторы в регуляции трансформации стволовых клеток и нейрогенеза // Нейрохимия. - 2007, - Т. 24, - № 2. - С. 101-120.

45. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов.- М.: Наука. 1993, 160 с.

46. Гомазков О.А. Эндотелин-превращающий фермент: функциональный аспект // Биохимия. - 1998, - Т 63, - № 2. - С. 156-164.

47. Гомазков О.А., Комиссарова Н.В., Петрий О.П., Панфилов А.Д. Возрастные и регионарные изменения ангиотензинпревращающей и кининдеградирующей активности в мозге агрессивных крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1987. - 104, № 7. - С. 18-20.

48. Гомазков О.А., Панфилов А.Д., Комиссарова Н.В., Ростовцев А.П. Влияние длительного потребления этанола на физиологическое состояние и изменения активности пептидаз мозга у мурицидных (агрессивных) крыс // Журн. высш. нервн. деят. - 1992. - 42, № 4. - Р. 771-777.

49. Гомазков О.А., Панфилов А.Д., Ростовцев А.П., Комиссарова Н.В., Фомин В.В., Григорьянц О.О. Регионарная активность энкефалин- и ангиотензин П-образующих пептидаз мозга и периферических тканей у крыс с различным влечением к этанолу // Вопр. мед. химии. - 1991. - 37, N 4. - С. 33-37.

50. Елисеева Ю.Е., Кугаевская Е.В. // Тезисы докладов и стендовых сообщений VI симпозиума: «Химия протеолитических ферментов». - М.: ИБХ РАН, 2007. - С. 26.

51. Елисеева Ю.Е., Орехович В.Н. Выделение и изучение специфичности карбоксикатепсина // Докл. АН СССР. - 1963. - 153. - С. 954-956.

52. Злобнова О.А., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Зяблов Е.В. Сравнительная оценка нарушений функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при раке молочной железы и раке щитовидной железы // Современные проблемы науки и образования. - 2012.

- № 3.

53. Ковальзон В.М., Фесенко Г.Н., Калихевич В.Н., Ардемасова З.А., Королева С.В., Ашмарин И.П. "Cкрытые" свойства нейропептидов: гипногенная активность трипептидного комплекса DSIP + NPY + ANP // Нейрохимия. - 2006, - Т. 23, - № 1. - С. 63-66.

54. Козина Л.С., Арутюнян А.В., Стволинский С.Л., Степанова М.С., Маклецова М.Г., Хавинсон В.Х. Регуляторные пептиды защищают нейроны мозга от гипоксии в экспериментах in vivo // Доклады Академии наук. - 2008.

- Т. 418. - № 3. - С. 419-422.

55. Комиссарова Н.В., Гомазков О.А., Карпицкий В.В., Владимирова Н.И. Регионарные изменения активности ангиотензинпревращающего фермента в мозге крыс с развивающейся наследственно обусловленной гипертонией // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1985. - 100, № 12. - С. 682-684.

56. Королева С.В., Ашмарин И.П. Разработка и применение экспертной системы анализа функционального континуума регуляторных пептидов (обзорная статья) // Биоорганическая химия. - 2006, - Т. 32, - № 3. - С. 249257.

57. Кугаевская Е.В., Елисеева Ю.Е., Торопыгин И.Ю. // Тезисы докладов и стендовых сообщений VI симпозиума: «Химия протеолитических ферментов». - М.: ИБХ РАН, 2007. - С. 165.

58. Николаева А.А., Королева С.В., Ашмарин И.П. Построение обобщенной схемы индукционных связей между норадреналином и регуляторными пептидами // Нейрохимия. - 2008, - Т. 25, - № 3. - С. 191-201.

59. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов // Вестн. АМН СССР. - 1984. - № 8. - С. 3-11.

60. Панченко Л.Ф., Фирстова Н.В., Митюшина Н.В., Генгин М.Т. Регуляторные пептиды и ферменты их обмена при стрессе // Нейрохимия. -2000. - 17, № 2. - С. 83-92.

61. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз и цитокины // Успехи совр. биол. - 1999, - Т. 119, - № 4. - С. 359-367.

62. Сахаров И.Ю., Данилов С.М., Духанина Е.А. Получение и молекулярно -кинетические свойства ангиотензинпревращающего фермента из сердца человека // Биохимия. - 1986. - 51, N 11. - С. 1836-1842.

63. Сметанин В.А., Бардинова Ж.Б., Петрушова О.П., Венедиктов А.А., Даркина Ю.Ф. Влияние адреноблокаторов на активность карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в мозге крыс // Известия Пензенского государственного педагогического университета имени В.Г. Белинского - 2008. - Т 10, - № 6. - С. 213-215.

64. Соловьев В.Б., Генгин М.Т. Активность пептидил-дипептидазы А и карбоксипептидазы N в сыворотке крови пациентов с болезнью Альцгеймера // Украинский биохимический журнал. - 2007. - Т. 79, № 6. - С. 103-105.

65. Соловьев В.Б., Генгин М.Т. Влияние ареколина и атропина на активность карбоксипептидазы Н и фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы в нервной ткани крыс // Биомедицинская химия, 2008. Т. 54, № 2. - С. 201-209.

66. Соловьев В.Б., Генгин М.Т. Влияние никотина на активность основных карбоксипептидаз в отделах мозга и надпочечниках крыс // Нейрохимия. -2008. - Т. 25, - № 4. - С. 1-6.

67. Соловьев В.Б., Генгин М.Т. Роль нейропептидов и ферментов их обмена в адаптационных процессах и регуляции метаболизма при физической работе. М.: Общество с ограниченной ответственностью "Актуальность.РФ", 2016, 220 С.

68. Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: Вектор-Бест,2013. - 80 с.

69. Хавинсон В.Х., Соловьев А.Ю., Шатаева Л.К. Молекулярный механизм взаимодействия олигопептидов и двойной спирали ДНК // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006, - Т. 141, - № 4. - С. 443447.

70. Шварц Г.Я., Фаермарк И.В. Влияние каптоприла на эффекты лей- и мет-энкефалинов in vitro и in vivo // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1987. - 103, № 6. - С. 692-694.

71. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Активность основных карбоксипептидаз у крыс разного пола // Укр. биохим. журн. - 1997. - Т. 70, № 3. - С. 110-113.

72. Abbud R.A., Kelleher R., Melmed S. Cell-specific pituitary gene expression profiles after treatment with leukemia inhibitory factor reveal novel modulators for proopiomelanocortin expression // Endocrinology. - 2004, - V145, - N 2. - P. 867-880.

73. Aboelenain M, Kawahara M, Balboula AZ, Montasser Ael-M, Zaabel SM, Okuda K, Takahashi M. Status of autophagy, lysosome activity and apoptosis during corpus luteum regression in cattle // J Reprod Dev. 2015. N 61(3). p. 229236.

74. Acheson A., Lindsay M. Diverse roles of neurotrophic factor in health and disease // Seminars in the neuroscience. - 1994, - V 6. - P. 333-341.

75. Akaneya Y., Sohya K., Kitamura A., Kimura F., Washburn C., Zhou R., Ninan I., Tsumoto T., Ziff E.B. Ephrin-A5 and EphA5 interaction induces synaptogenesis

during early hippocampal development // PLoS One. - 2010, - V 5, - N 8. - P. 12486-12490.

76. Akerud P., Holm PC., Castelo-Branco G., Sousa K., Rodriguez F.J., Arenas E. Persephin-overexpressing neural stem cells regulate the function of nigral dopaminergic neurons and prevent their degeneration in a model of Parkinson's disease // Mol. Cell. Neurosci. - 2002, - V 21, - N 2. - P. 205-222.

77. Alberch J., Perez-Navarro E., Canals J.M. Neuroprotection by neurotrophins and GDNF family members in the excitotoxic model of Huntington's disease // Brain Res. Bull. - 2002, - V 57, - N 6. - P. 817-822.

78. Allan S.M., Pinteaux E. The interleukin-1 system: an attractive and viable therapeutic target in neurodegenerative disease // Curr. Drug Target CNS Neurol. Disord. - 2003, - V 2, - N 5. - P. 293-302.

79. Anand P. Neurotrophic factors and their receptors in human sensory neuropathies // Prog Brain Res. - 2004, - V 146. - P. 477-492.

80. Andreassen C.S., Jakobsen J., Flyvbjerg A., Andersen H. Expression of neurotrophic factors in diabetic muscle--relation to neuropathy and muscle strength // Brain. - 2009, - V 132. - P. 2724-2733.

81. Andres R., Forgie A., Wyatt S., Chen Q., de Sauvage F.J., Davies A.M. Multiple effects of artemin on sympathetic neurone generation, survival and growth // Development. - 2001, - V 128, - N 19. - P. 3685-3695.

82. Annunziata M., Granata R., Ghigo E. The IGF system // Acta Diabetol. - 2011,

- V 48, - N 1. - P. 1-9.

83. Anthony C.S., Corradi H.R., Schwager S.L., Redelinghuys P., Georgiadis D., Dive V., Acharya K.R., Sturrock E.D. The N domain of human angiotensin-I-converting enzyme: the role of N-glycosylation and the crystal structure in complex with an N domain-specific phosphinic inhibitor, RXP407 // J Biol. Chem.

- 2010, - V 285, - N 46. - P. 35685-35693.

84. Anton F.S., Marchionni M.A., Lee K.F., Rakis P. Role of GGF/neuregulin signalling in interaction between migrating neurones and radial glia in the

developing cerebral cortex // Development. - 1997, - V 124, - N 18. - P. 35013510.

85. Anubhuti A.S. Role of neuropeptides in appetite regulation and obesity: a review // Neuropeptides. - 2006, - V. 40. - P. 375-401

86. Ashmarin I.P., Karazeeva E.P. Search for evolutionary ancient, relict, regulatory peptides // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. -2007, - T. 43, - № 1. - C. 123-125.

87. Avital A., Goshen I., Kamsler A., Segal M., Iverfeldt K., Richter-Levin G., Yirmiya R. Impaired interleukin-1 signaling is associated with deficits in hippocampal memory processes and neural plasticity // Hippocampus. - 2003, - V 13, - N 7. - P. 826-834.

88. Azaryan A.V., Hook V.Y.H. Unique cleavage specificity of prohormone thiol protease related to proenkephalin processing // FEBS Lett. - 1994. - 341, N 2-3. -P. 197-202.

89. Baraczka K., Pozsonyi T., Szuts I., Ormos G., Nekam K. Increased levels of tumor necrosis alpha and soluble vascular endothelial adhesion molecule-1 in the cerebrospinal fluid of patients with connective tissue diseases and multiple sclerosis // Acta Microbiol. Immunol. Hung. - 2003, - V 50, - N 4. - P. 339-348.

90. Baraniuk J.N., Whalen G., Cunningham J., Clauw D.J. Cerebrospinal fluid levels of opioid peptides in fibromyalgia and chronic low back pain // BMC Musculoskelet Disord. - 2004, - V 5. - P. 48-55.

91. Barnes K., Turner A.J., Kenny A.J. Membrane localization of endopeptidase-24.11 and peptidyl dipeptidase A (angiotensin converting enzyme) in the pig brain: a study using subcellular fractionation and electron microscopic immunocytochemistry // J. Neurochem. - 1992. - 58, N 6. - P. 2088-2096.

92. Barnes R.B., Namnoum A.B., Rosenfeld R.L., Layman L.C. The role of LH and FSH in ovarian androgen secretion and ovarian follicular development: clinical studies in a patient with isolated FSH deficiency and multicystic ovaries: case report. // Hum Reprod. - 2002, - V. 17. - P. 88-91.

93. Biber K., Zuurman M.W., Dijkstra I., Boddeke H. Chemokines in the brain: neuroimmunology and beyong // Curr. Opinion Pharmacol. - 2002. - V 2, - P. 6368.

94. Binder D. BDNF and epilepsy: too much of a good thing? // Trends Neurosci. -2001. - V 24, - N 1. - P. 47-53.

95. Birch N.P., Rodriguez C., Dixon J.E., Mezey E. Distribution of carboxypeptidase H messenger RNA in rat brain using in situ hybridization histochemistry: implications for neuropeptide biosynthesis // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1990. - 7, N 1. - P. 53-59.

96. Biswas S.S., Hughes G.C., Scarborough J.E., Domkowski P.W. Intramyocardial and intracoronary basic fibroblast growth factor in porcine hibernating myocardium: A comparative study // J Thorac. Cardiovasc. Surg. -2004, - V 127, - N 1. - P. 34-43.

97. Blackledge G., Averbuch S. Gefitinib ('Iressa', ZD1839) and new epidermal growth factor receptor inhibitors // Br J Cancer. - 2014, - V 90, - N 3, - P. 566-572.

98. Bohley P. Intracellular proteolysis // Hydrolytic Enzymes. - Amsterdam, 1987. - P. 307-332.

99. Bond J.S., Beynon R.J.U. Proteolysis and physiological regulation // Molec. Aspects Med. - 1987. - 9. - P. 173-287.

100. Bonten E.J, Galjart N.J, Willemsen R, Usmany M, Vlak JM, d'Azzo A. Lysosomal protective protein/cathepsin A. Role of the "linker" domain in catalytic activation // Biol Chem. - 1995. - 270. N 44. - P. 26441-26445.

101. Brain S.D., Cox H.M. Neuropeptides and their receptors: innovative science providing novel therapeutic targets // Br J Pharmacol. - 2006, - V 147. - p. 202211.

102. Briozzo P., Morisset M., Capony F., Rougeot C., Rochefort H., In vitro degradation of extracellular matrix with Mr 52,000 cathepsin D secreted by breast cancer cells // Cancer Res. 1988. N 48. p. 3688-3692.

103. Brouillet J.P., Dufour F., Lemamy G., Garcia M., Schlup N., Grenier J., et al. Increased cathepsin D level in serum of patients with metastatic breast

carcinoma detected with a specific pro-cathepsin D immunoassay // Cancer. 1997. N 79. p. 2132-2136.

104. Bullet P, Stocklin R. Insect antimicrobial peptides: structures, properties and gene regulation // Protein Pept Lett. 2005, 12, p. 3-11

105. Buning H., Hacker U.T. Inhibitors of Angiogenesis // Adv Exp Med Biol. 2016. N 917. p. 261-285.

106. Cain B.M., Wang W.G., Beinfeld M.C. Cholecystokinin (CCK) levels are greatly reduced in the brains but not the duodena of Cpe(fat)/Cpe(fat) mice - a regional difference in the involvement of carboxypeptidase E (Cpe) in pro-CCK processing // Endocrinology. - 1997. - 138, N 9. - P. 4034-4037.

107. Campenot R.B., MacInnis B.L. Retrograde transport of neurotrophins: Fact and function // J Neurobiol. - 2004, - V 58, - N 2. - P. 217-229.

108. Capony F., Rougeot C., Montcourrier P., Cavaille's V., Salazar G., Rochefort H. Increased secretion, altered processing, and glycosylation of pro-cathepsin D in human mammary cancer cells // Cancer Res. 1989. N 49, p. 39043909.

109. Cavaill'es V., Augereau P., Rochefort H. Cathepsin D gene is controlled by a mixed promoter and estrogens stimulate only TATA dependent transcription in breast cancer cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1993. N 90. p. 203-207.

110. Chalazonitis A. Neurotrophin-3 in the development of the enteric nervous system // Prog. Brain Res. - 2004, - V 146. - P. 243-263.

111. Chaldakov G.N., Fiore M., Stankulov I.S., Manni L., Hristova M.G., Antonelli A., Ghenev P.I., Aloe L. Neurotrophin presence in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome: a role for NGF and BDNF in cardiovascular disease? // Prog. Brain Res. 2004, - V 146. - P. 279-289.

112. Changaris D.G., Lesousky N.W., Miller J.J., Levy R.S. Subcellular localization in rat brain of angiotensin-related carboxypeptidase activity distinct from converting enzyme // Pathol. Immunopathol. Res. - 1988. - 7, N 3. - P. 200207.

113. Chen T., Amons R., Clegg J.S., Warner A.H., MacRae T.H. Molecular characterization of artemin and ferritin from Artemia franciscana // Eur. J Biochem. - 2003, - V 270, - N 1, - P. 137-145.

114. Chesselet M.F., Hook V.Y. Carboxypeptidase H-like immunoreactivity in the striatum of cats and monkeys // Regul. Pept. - 1988. - 20, N 2. - P. 151-159.

115. Choi S.Y., Hwang J.J., Koh J.Y. NR2A induction and NMDA receptor-dependent neuronal death by neurotrophin-4/5 in cortical cell culture // J Neurochem. - 2004, - V 88, - N 3. - P. 708-716.

116. Ciccocioppo R., Economidou D., Fedeli A., Angeletti S., Weiss F., Heilig M., Massi M. Attenuation of ethanol self-administration and of conditioned reinstatement of alcohol- seeking behavior by the antiopioid peptide nociceptin/orphanin FQ in alcohol-preferring rats // Psychopharmacology (Berl). -2004, - V 172, - N 2. - P. 170-178.

117. Correa F.M.A., Plunkett L.M., Saavedra J.M. Quantitative distribution of angiotensin-converting (kininase II) in discrete areas of the rat brain by autoradiography with computerized microdensitometry // Brain Res. - 1986. - 375, N 2. - P. 259-266.

118. Corry D.B., Kheradmand F. Biology and therapeutic potential of the interleukin-4/interleukin-13 signaling pathway in asthma. // Am. J Respir. Med. -2002, - V 1, - N 3. - P. 185-193.

119. Croiset G., Nijsen M.J., Kamphuis P.J. Role of corticotropin-releasing factor, vasopressin and the autonomic nervous system in learning and memory // Eur J Pharmacol. - 2000, - V 405. - P. 225-234.

120. Das B., Sabban E.L., Kilbourne E.J., Fricker L.D. Regulation of carboxypeptidase E by membrane depolarization in PC12 pheochromocytoma cells: comparison with mRNAs encoding other peptide- and catecholamine-biosynthetic enzymes // J. Neurochem. - 1992. - 59, N 6. - P. 2263-2270.

121. Dechant G., Neumann H. Neurotrophins // Adv. Exp. Med. Biol. - 2002, - V 513. - P. 303-334.

122. Delcroix J., Valletta J., Wu C., Howe C.L., Lai C.F., Cooper J.D., Belichenko P.V., Salehi A., Mobley W.C. Trafficking the NGF signal: implications for normal and degenerating neurons // Prog. Brain Res. - 2004. - V 146. - P. 3-23.

123. Demmer W., Brand K. A dipeptidyl carboxypeptidase in brain synaptic membranes active in the metabolism of enkephalin containing peptides // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1983. - 114, N 2. - P. 804-812.

124. Devi L. Tissue distribution of a dynorphin-processing endopeptidase // Endocrinology. - 1993. - 132, N 3. - P. 1139-1144.

125. Dores R.M., Baron A.J. Evolution of POMC: origin, phylogeny, posttranslational processing, and the melanocortins // Ann. NY Acad. Sci. - 2011, -

V 1220, - N 1. - P. 34-48.

126. Du Z.Y., Shi M.H., Ji C.H., Yu Y. Serum pleiotrophin could be an early indicator for diagnosis and prognosis of non-small cell lung cancer // Asian Pac J Cancer Prev. 2015. N 16(4). p. 1421-1425.

127. Edwards C.R., Padfield P.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: past, present and bright future // Lancet. - 1985. - 8419. - P. 30-34.

128. Edye M.E., Brough D., Allan S.M. Acid-dependent Interleukin-1 (IL-1) Cleavage Limits Available Pro-IL-ip for Caspase-1 Cleavage // J Biol Chem. 2015. N 16; 290 (V 42). p. 25374-25381.

129. Einarsdottir E., Carlsson A., Minde J., Toolanen G., Svensson O., Solders G., Holmgren G., Holmberg D., Holmberg M. A mutation in the nerve growth factor beta gene (NGFB) causes loss of pain perception // Hum. Mol. Genet. -2004, - V 13, - N 8. - P. 799-805.

130. Emanueli C., Schratzberger P., Kirchmair R., Madeddu P. Paracrine control of vascularization and neurogenesis by neurotrophins // Br J Pharmacol. - 2003, -

V 140, - N 4. - P. 614-619.

131. Endres M., Fan G., Hirt L., Jaenisch R. Stroke damage in mice after knocking the neutrophin-4 gene into the brain-derived neurotrophic factor locus // J Cereb. Blood Flow Metab. - 2003, - V 23, - N 2. - P. 150-153.

132. Erdos E.G., Skidgel R.A. Angiotensin-I-converting enzyme // Lab. Inuest. -1987. - 56, - N 4. - P. 345-348.

133. Escot C., Zhao Y., Puech C., Rochefort H. Cellular localisation by in situ hybridisation of cathepsin D, stromelysin 3, and urokinase plasminogen activator RNAs in - breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1996. N 38. p. 217-226.

134. Fahnestock M., Yu G., Coughlin M.D. ProNGF: a neurotrophic or an apoptotic molecule? // Prog. Brain Res. - 2004, - V 146. - P. 107-110.

135. Falfushynska H.I., Gnatyshyna L.L., Deneha H.V., Osadchuk O.Y., Stoliar O.B. Manifestations of oxidative stress and molecular damages in ovarian cancer tissue // Ukr Biochem J. 2015. V 87. N 5. p. 93-102.

136. Feng Y.X., Zhao J.S., Li J.J., Wang T., Cheng S.Q., Yuan Y., Wang F., Wang X.F., Xie D. Liver cancer: EphrinA2 promotes tumorigenicity through Rac1 /Akt/NF-kappaB signaling pathway 120 // Hepatology. - 2010, - V 51. - N 2.

- P. 535-544.

137. Ferrandina G., Scambia G., Bardelli F., Panici B., Mancuso S., Messori A. Relationship between cathepsin-D content and disease-free survival in node-negative breast cancer patients: a meta-analysis // Br. J. Cancer/ 1997. N 76. p. 661-666.

138. Ferrazzani S., Leardi P., Magnotti D.L., De Carolis S., Moneta E., Porcelli G., Volpe A.R., Menini E., Liberale I. Aldosterone, kallikrein, kininase I and II in normal and hypertension complicated pregnancy // Adv. Exp. Med. Biol. - 1989, -V 247. - P. 455-461.

139. Fiedorek F.T.Jr., Parkinson D. Carboxypeptidase H processing and secretion in rat clonal beta-cell lines // Endocrinology. - 1992. - V. 131, № 3. - P. 10541062.

140. Figiel M., Maucher T., Rozyczka J., Bayatti N., Engele J. Regulation of glial glutamate transporter expression by growth factors // Exp Neurol. - 2003. - V 183,

- N 1. - P. 124-135.

141. Florholmen G., Andersson K.B., Yndestad A., Austbo B., Henriksen U.L., Christensen G. Leukaemia inhibitory factor alters expression of genes involved in

rat cardiomyocyte energy metabolism // Acta Physiol. Scand. - 2004, - V 180, - N 2. - P. 133-142.

142. Foekens J.A., Look M.P., Bolt-de Vries J., Meijer-van Gelder M., van Putten W.L.J., Klijn J.G.M. Cathepsin D in primary breast cancer: prognostic evaluation involving 2810 patients // Br. J. Cancer. 2015. N 79. p. 300-307.

143. Foster E.S., Kimber I., Dearman R.J. Relationship between protein digestibility and allergenicity: comparisons of pepsin and cathepsin // Toxicology. 2013. N 5, V 309. p. 30-38.

144. Fraticante L.I., Rotrosen I., Siekiorski I., Fracer H., Gershon S. Enkephalin inactivation by N-terminal tyrosine cleavage: purification and partial characterisation of a highly specific enzyme from human brain // Life Sci. - 1980. - 26, N 20. - P. 1697-1706.

145. Freeman R.S., Burch R.L., Crowder R.J., Lomb D.J., Schoell M.C., Straub J.A., Xie L. NGF deprivation-induced gene expression: after ten years, where do we stand? // Prog. Brain Res. - 2004, - V 146. - P. 111-126.

146. Freire C., Ramos R., Amaya E., Fernández M.F., Santiago-Fernández P., Lopez-Espinosa M.J., Arrebola J.P., Olea N. Newborn TSH concentration and its association with cognitive development in healthy boys // Eur. J Endocrinol. -2010,- V 163, - N 6. - P. 901-909.

147. Fricker L.D. Neuropeptide-Processing Enzymes: Applications for Drug Discovery // AAPS Journal. - 2005, - V. 07, - N 02. - P. 449-455.

148. Fricker L.D. Neuropeptidomics to Study Peptide Processing in Animal Models of Obesity // Endocrinology. - 2007, - V. 148, - N 9. - P. 4185-4190

149. Fricker L.D., Adelman J.P., Douglass J., Thompson R.C, von Strandmann R.P, Hutton J AD. Isolation and sequence analysis of cDNA for rat carboxypeptidase E [EC 3.4.17.10], a neuropeptide processing enzyme // Mol. Endocrinol. - 1989. - 3, N 4. - P. 666-673.

150. Fricker L.D., Berman Y.L., Leiter E.H., Devi L.A. Carboxypeptidase E activity is deficient in mice with the fat mutation. Effect on peptide processing // J. Biol. Chem. - 1996. - 271, N 48. - P. 30619-30624.

151. Fricker L.D., Das B., Angeletti R.H. Identification of the pH dependent membrane anchor of carboxypeptidase E (EC 3.4.17.10) // J. Biol. Chem. - 1990. -265, N 5. - P. 2476-2282.

152. Fricker L.D., Das B., Klein R.S., Greene D., Jung Y.K. Regulation of carboxypeptidase E (enkephalin convertase) // NIDA Res. Monogr. - 1991. - № 111. - P. 171-187.

153. Fricker L.D., Rigual R.J., Diliberto E.J.Jr., Viveros O.H. Reflex splanchnic nerve stimulation increases levels of carboxypeptidase E mRNA and enzymatic activity in the rat adrenal medulla // J. Neurochem. - 1990. - 55, N 2. - P. 461467.

154. Fricker L.D., Snyder S.H. Enkephalin convertase: purification and charasterization of a specific enkephalin-synthesizing carboxypeptidase localized to adrenall chromaffin granules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1982. - 79. - P. 3886-3890.

155. Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of enkephalin convertase, an enkephaline-synthesizing carboxypeptidase // J. Biol. Chem. -1983. - 258, N 18. - P. 10950-10955.

156. Friguls B., Petegnief V., Justicia C., Pallas M., Planas A.M. Activation of ERK and Akt signaling in focal cerebral ischemia: modulation by TGF-alpha and involvement of NMDA receptor // Neurobiol. Dis. - 2002, - V 11, - N 3. - P. 443456.

157. Fu P., Sodian R., Luders C., Lemke T., Kraemer L. Effects of basic fibroblast growth factor and transforming growth factor-beta on maturation of human pediatric aortic cell culture for tissue engineering of cardiovascular structures // Asaio J. - 2004, - V 50, - N 1. - P. 9-14.

158. Gabriel C., Ali C., Lesne S., Fernandez-Monreal M., Docagne F., Plawinski L., Buisson A., Vivien D. Transforming growth factor alpha-induced expression of type 1 plasminogen activator inhibitor in astrocytes rescues neurons from excitotoxicity // FASEB J. - 2003, - V 17, - N 2. - P. 277-279.

159. Gainer H., Russel J.T., Loh Y.P. The enzymology and intracellular organization of peptide precursor processing: the secretory vesicle hypothesis // Neuroendocrinology. - 1985. - 40, N 1. - P. 171-184.

160. Gallagher S.P. Oconnor B. A Study of a highly specific pyroglutamyl aminopeptidase type-II from the membrane fraction of bovine brain // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 1998. - 30, N 1. - P. 115-133.

161. García-García F., Acosta-Peña E., Venebra-Muñoz A., Muriüo-Rodríguez E. Sleep-inducing factors // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2009, - V 8, - N 4, -P. 235-244.

162. Gardell L.R., Wang R., Ehrenfels C., Ossipov M.H., Rossomando A.J. Multiple actions of systemic artemin in experimental neuropathy // Nat. Med. -2003, - V 9, - N 11. - P. 1383-1389.

163. Gibson A.M., Biggins J.A., Lauffart B., Mantle D., McDermott J.R. Human brain leucyl aminopeptidase: Isolation, characterization and specificity against some neuropeptides // Neuropeptides. - 1991. - 19, N 3. - P. 163-168.

164. Glebova N.O., Ginty D.D. Heterogeneous requirement of NGF for sympathetic target innervation in vivo // J Neurosci. - 2004, - V 24, - N 3. - P. 743-751.

165. Golden J.P., Milbrandt J., Johnson E.M. Neurturin and persephin promote the survival of embryonic basal forebrain cholinergic neurons in vitro // Exp Neurol. - 2003, - V 184, - N 1. - P. 447-455.

166. Granato M., Lacconi V., Peddis M., Lotti L.V., Di Renzo L., et. al. HSP70 inhibition by 2-phenylethynesulfonamide induces lysosomal cathepsin D release and immunogenic cell death in primary effusion lymphoma // Cell Death Dis. 2013. N 18;4. p. 730.

167. Grazul-Bilska A.T., Johnson M.L., Bilski J.J., Redmer D.A., Reynolds L.P., Abdullah A., Abdullah K.M. Wound healing: the role of growth factors // Drugs Today (Barc). - 2003, - V 39, - N 10. - P. 787-800.

168. Grondin R., Zhang Z., Ai Y., Gash D.M., Gerhardt G.A. Intracranial delivery of proteins and peptides as a therapy for neurodegenerative diseases // Prog. Drug Res. - 2003, - V 61. - P. 101-123.

169. Grupp L.A. Effects of angiotensin II and an angiotensin converting enzyme inhibitor on alcochol intake in P and NP rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -1992. - 41, N 1. - P. 105-108.

170. Guest P.C., Arden S.D., Rutherford N.G., Hutton J.C. The posttranslational processing and intracellular sorting of carboxypeptidase H in the islets of Langerhans // Mol. Cell. Endocrinol. - 1995. - 113, N 1, P. 99-108.

171. Guest P.C., Ravazzola M., Davidson H.W., Orci L., Hutton J.C. Molecular heterogeneity and cellular localization of carboxypeptidase H in the islets of Langerhans // Endocrinology. - 1991. - 129, N 2. - P. 734-740.

172. Gui L, Zeng Q, Xu Z, Zhang H, Qin S, et. al. IL-2, IL-4, IFN-y or TNF-a enhances BAFF-stimulated cell viability and survival by activating Erk1/2 and S6K1 pathways in neoplastic B-lymphoid cells // Cytokine. 2016. N 25. (84). p. 37-46.

173. Hamilton J.A., Whitty G., White A.R., Jobling M.F., Thompson A., Barrow C.J. Alzheimer's disease amyloid beta and prion protein amyloidogenic peptides promote macrophage survival, DNA synthesis and enhanced proliferative response to CSF-1 (M-CSF) // Brain Res. - 2002, - V 940, - N 1-2, - P. 49-54.

174. Han K.Y., Hwang J.W., Bae G.U., Kim S.N., Kim Y.K. Akt regulation of Aven contributes to the sensitivity of cancer cells to chemotherapeutic agents // Mol Med Rep. 2015; N 11(5). p. 3866-3871.

175. Hanna W.L., Turbov J.M., Jackman H.L., Tan Fulong, Froelich C.J. Dominant chymotrypsin-like esterase activity in human lymphocyte granules is mediated by the serine carboxypeptidase called cathepsin A-like protective protein // Immunol. - 1994. - 153, N 10, P. 4663-4672.

176. Hanzel C.E., Almeira Gubiani M.F., Verstraeten S.V. Endosomes and lysosomes are involved in early steps of Tl(III)-mediated apoptosis in rat pheochromocytoma (PC12) cells // Arch Toxicol. 2012. N 86(11). p. 1667-1680.

177. Harvima R.J., Yabe K., Fraki J.E., Fukuyama K., Epstein W.L. Hydrolysis of histones by proteinases // Biochem J. 1988. 15. V 250 (3). p. 859-864.

178. Hayes A.J., Mostyn-Jones A., Koban M.U., A'Hern R., Burton P., Thomas J.M. Serum vascular endothelial growth factor as a tumour marker in soft tissue sarcoma // Br J Surg. - 2004, - V 91, - N 2. - P. 242-247.

179. Hendriks D., Vingron M., Vriend G., Wang W., Nalis D., Scharpe S. On the specificity of carboxypeptidase N, a comparative study // Biol. Chem. Hoppe Seyler. - 1993, - V 374, - N 9. - P. 843-849.

180. Herzog C.D., Otto T. Administration of transforming growth factor-alpha enhances anatomical and behavioral recovery following olfactory nerve transaction // Neuroscience. - 2002, - V 113, - N 3. - P. 569-580.

181. Hibbert A.P., Morris S.J., Seidah N.G., Murphy R.A. Neurotrophin-4, alone or heterodimerized with brain-derived neurotrophic factor, is sorted to the constitutive secretory pathway // J Biol. Chem. - 2003, - V 278, N 48. - P. 4812948136.

182. Hillis J., O'Dwyer M., Gorman A.M. Neurotrophins and B-cell malignancies // Cell Mol Life Sci. 2016. N 73(1). p. 41-56.

183. Hokfelt T., Xu Z.D., Broberger C., Sergeyev V., Ubink R., Diez M. Neuropeptides--an overview // Neuropharmacology. - 2000, - V 39, - N 8. - P. 1337-1356.

184. Hook V.Y. Carboxypeptidase B-like activity for the processing of enkephalin precursors in the membrane component of bovine adrenomedullary chromaffin granules // Neuropeptides. - 1984. - 4, N 2. - P. 117-126.

185. Hook V.Y., Affolter H.U., Palkovits M. Carboxypeptidase H in the hypothalamo neurohypophysial system: evidence for processing and activation of a prohormone processing enzyme during axonal transport // J. Neurosci. - 1990. -10, N 10. - P. 3219-3226.

186. Hook V.Y.H., LaGamma E.F. Product inhibit of carboxypeptidase H // J. Biol. Chem. - 1987. - 262, N 26. - P. 12583-12588.

187. Hooper N.M. Angiotensin converting enzyme: implications from molecular biology for its physiological functions // Int. J. Biochem. - 1991. - 23, N 7/8. - P. 641-647.

188. Hooper N.M., Turner A.J. Charasterization of angiotensin-converting enzyme from pig brain // Biochem. Soc. Trans. - 1986. - 14, N 6. - P. 1249-1250.

189. Horne A.W., Shaw J.L., Murdoch A., McDonald S.E., Williams A.R., Jabbour H.N., Duncan W.C., Critchley H.O. Placental growth factor: a promising diagnostic biomarker for tubal ectopic pregnancy // J Clin. Endocrinol. Metab. -2011, - V 96, - N 1. - P. 104-108.

190. Hudkins K.L., Gilbertson D.G., Carling M., Taneda S., Hughes S.D., Holdren M.S. Exogenous PDGF-D Is a Potent Mesangial Cell Mitogen and Causes a Severe Mesangial Proliferative Glomerulopathy // J Am. Soc. Nephrol. - 2004, -V 15, - N 2. - P, 286-298.

191. Hui K.S., Saito M., Hui M. A novel neuron specific aminopeptidase in rat brain synaptosomes - its identification, purification, and characterization. - J. Biol. Chem. - 1998. - 273, N 47. - P. 31053-31060.

192. Hung K.E., Faca V., Song K., Sarracino D.A., Richard L.G., Krastins B., et al. Comprehensive proteome analysis of an Apc mouse model uncovers proteins associated with intestinal tumorigenesis // Cancer Prev Res (Phila). 2009. N 2 (3). p. 224-233.

193. Inaoka Y., Tamaoki H. Purification and characterization of enkephalinase B from rat brain membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 1987. - 925. - P. 27-35.

194. Ishii J., Yazawa T., Chiba T., Shishido-Hara Y., Arimasu Y., Sato H., Kamma H. PROX1 Promotes Secretory Granule Formation in Medullary Thyroid Cancer Cells // Endocrinology. 2016. N 157(3):1289-98.

195. Joensuu H., Toikkanen S., Isola J., Stromal cell cathepsin D expression and long-term survival in breast cancer // Br. J. Cancer. 2014. N 71. p. 155-159.

196. Johansson A.C., Steen H., K. et al., Cathepsin D mediates cytochrome c release and caspase activation in human fibroblast apoptosis induced by staurosporine // Cell Death Differ. 2003, 10, p. 1253-1259.

197. Jovanovic J.N., Thomas P., Kittler J.T., Smart T.G., Moss S.J. Brain-derived neurotrophic factor modulates fast synaptic inhibition by regulating GABA(A) receptor phosphorylation, activity, and cell-surface stability // J Neurosci. - 2004, -V 24, - N 2. - P. 522-530.

198. Kabasawa Y. The expression pattern of the chick pleiotrophin and its possible role in early embryogenesis // Kokubyo Gakkai Zasshi. - 2002, - V 69, -N 3. - P. 215-223.

199. Kariagina A., Romanenko D., Ren S.G., Chesnokova V. Hypothalamic-pituitary cytokine network // Endocrinology. - 2004, - V 145, - N 1. - P. 104-112.

200. Kawai M., Araragi K., Shimizu Y., Hara Y. Identification of placental leucine aminopeptidase and triton-slowed aminopeptidase N in serum of pregnant women // Clin Chim Acta. - 2009, - V 400, - N 1-2. - P. 37-41.

201. Keil C., Maskos K., Than M., Hoopes J.T., Huber R., Tan F., Deddish P.A., Erdös E.G., Skidgel R.A., Bode W. Crystal structure of the human carboxypeptidase N (kininase I) catalytic domain // J Mol Biol. - 2007, - V 366, -N 2. - P. 504-516.

202. Keller M, Ebstein F, Bürger E, Textoris-Taube K, Gorny X, Urban S, Zhao F, Dannenberg T, Sucker A, Keller C, Saveanu L, Krüger E, Rothkötter HJ, Dahlmann B, Henklein P, Voigt A, Kuckelkorn U, Paschen A, Kloetzel PM, Seifert U. The proteasome immunosubunits, PA28 and ER-aminopeptidase 1 protect melanoma cells from efficient MART-126-35 -specific T-cell recognition // Eur J Immunol. 2015 Dec; 45 (12), p. 3257-3268

203. Khaibullina A.A., Rosenstein J.M., Krum J.M. Vascular endothelial growth factor promotes neurite maturation in primary CNS neuronal cultures. // Brain Res. Dev. Brain Res. - 2004, - V 148, - N 1. - P. 59-68.

204. Kim D.H., Zhao X., Tu C.H., Casaccia-Bonnefil P., Chao M.V. Prevention of apoptotic but not necrotic cell death following neuronal injury by neurotrophins signaling through the tyrosine kinase receptor // J Neurosurg. - 2004, - V 100, - N 1. - P. 79-87.

205. Kim H.S., Kim J., Nam K.H., Kim W.H. Clinical significance of midkine expression in sporadic desmoid tumors // Oncol Lett. 2016. N 11(3). p. 1677-1684.

206. Kim S.H., Hwang K.A., Choi K.C. Treatment with kaempferol suppresses breast cancer cell growth caused by estrogen and triclosan in cellular and xenograft breast cancer models // J Nutr Biochem. 2016. N 28. p. 70-82.

207. Kokubu T., Takada Y. Biochemistry of human converting enzyme // Clin. Exp. Hypertens. - 1987. - A9. - P. 217-228.

208. Kollermann J., Helpap B. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor Flk-1 in benign, premalignant, and malignant prostate tissue // Am. J Clin. Pathol. - 2001 - V 116, - N 1. - P. 115-121.

209. Kozlowski L., Zakrzewska I., Tokajuk P., Wojtukiewicz M.Z. Concentration of interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) and interleukin-10 (IL-10) in blood serum of breast cancer patients // Rocz. Akad. Med. Bialymst. - 2003, - V 48. - P. 82-84.

210. La Rosa S., Uccella S., Marchet S., Capella C., Lloyd R.V. Localization of inhibins and activins in normal endocrine cells and endocrine tumors of the gut and pancreas: an immunohistochemical and in situ hybridization study // J Histochem. Cytochem. - 2004, - V 52, - N 2. - P. 217-225.

211. Lee T.K., Murthy S.R., Cawley N.X., Dhanvantari S., Hewitt S.M., et. al. An N-terminal truncated carboxypeptidase E splice isoform induces tumor growth and is a biomarker for predicting future metastasis in human cancers // J Clin Invest. 2011. N 121(3). p. 880-892.

212. Levin, Y., Skidgel, R.A., Erdos E.G. Isolation and characterization of the subunits of human plasma carboxypeptidase N (kininase I) // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1982, - V 79. - P. 4618-4622.

213. Li B., Fu J., Chen P., Zhuang W. Impairment in immunomodulatory function of mesenchymal stem cells from multiple myeloma patients // Arch. Med. Res. - 2010, - V 41, - N 8. - P. 623-633.

214. Linares C.I., Ferrín G., Aguilar-Melero P., González-Rubio S., et al. Sensitivity to anti-Fas is independent of increased cathepsin D activity and

adrenodoxin reductase expression occurring in NOS-3 overexpressing HepG2 cells // Biochim Biophys Acta. 2015. N 1853(5). p. 1182-1194.

215. Liu A., Shao C., Jin G., Liu R., Hao J., Shao Z., Liu Q., Hu X. Downregulation of CPE regulates cell proliferation and chemosensitivity in pancreatic cancer // Tumour Biol. 2014. N 35(12). p. 12459-12465.

216. Loh Y.P., Birch N.P., Castro M.G. Pro-opiomelanocortin and pro-vasopressin converting enzyme in pituitary secretory vesicles // Biochimie. - 1988. - 70, N 1. - P. 11-16.

217. Lucini C., Costagliola C., Borzacchiello G., Castaldo L. Neurotrophin 3 and its receptor TrkC immunoreactivity in glucagon cells of buffalo pancreas // Nat. Neurosci. - 2003, - V 6, - N 3. - P. 221-222.

218. Lysenko L.A., Kantserova N.P., Krupnova M.Y., Veselov A.E., Nemova N.N. Intracellular Protein Degradation in Growth of Atlantic Salmon, Salmo salar L // Bioorg Khim. 2015. N 41 (6). p. 717-724.

219. Ma N., Wu S.S., Ma Y.X., Wang X., Zeng J., Tong G., Huang Y., Wang S. Nerve growth factor receptor-mediated gene transfer // Mol Ther. - 2004, - V 9, -N 2. - P. 270-281.

220. Mackay K.B., Loddick S.A., Naeve G.S., Vana A.M., Verge G.M., Foster A.C. Neuroprotective effects of insulin-like growth factor-binding protein ligand inhibitors in vitro and in vivo // J Cereb. Blood Flow Metab. - 2003, - V 23, - N 10. - P. 1160-1167.

221. Mandava S., Makowski L., Devarapalli S., Uzubell J., Rodi D.J. RELIC--a bioinformatics server for combinatorial peptide analysis and identification of protein-ligand interaction sites // Proteomics. - 2004, - N 4. - P. 1439-1460

222. Manser, E., Fernandez, D., Loo,L., Goh, P.Y., Monfries, C., Hall, C. and Lim,L. Human carboxypeptidase E: isolation and characterisaton of the cDNA, sequence conservation, expression and processing in vitro // Biochem. J. - 1990, -V 267. - P. 517-525.

223. Margaryan N.V., Kirschmann D.A., Lipavsky A., Bailey C.M., Hendrix M.J., Khalkhali-Ellis Z. New insights into cathepsin D in mammary tissue development and remodeling // Cancer Biol Ther. 2010, N 1. 10 (5). p. 457-466.

224. Marks N., Berg M., Kastin A., Coy D. Evidence for conversion of N-Tyr-MIF-1 into MIF-1 by a specific brain aminopeptidase // Neurochem. Intern. -1984. - 6. - P. 347-353.

225. Martin P., Massol J., Puech A.J. Captopril as an antidepressant? Effects on the learned helplessness paradigm in rats // Biol. Psyhiatry. - 1990. - 27, № 9. - P. 968-974.

226. Melzer I.M., Fernández S.B., Bosser S., Lohrig K., et. al. The Apaf-1-binding protein Aven is cleaved by Cathepsin D to unleash its anti-apoptotic potential // Cell Death Differ. 2012. N 19(9). p. 1435-1445.

227. Mentlein R., Dahms P. Endopeptidase-24.16 and endopeptidase-24.15 are responsible for the degradation of somatostatin, neurotensin, and other neuropeptides by cultivated rat cortical astrocytes // J. Neurochem. - 1994. - 62, 1. - P. 27-36.

228. Merighi A. Targeting the glial-derived neurotrophic factor and related molecules for controlling normal and pathologic pain // Expert Opin Ther Targets. 2015. N 20 (2). p. 193-208.

229. Merighi A., Carmignoto G., Gobbo S., Lossi L., Salio C., Vergnano A.M., Zonta M. Neurotrophins in spinal cord nociceptive pathways // Prog Brain Res. -2004, - V 146. - P. 291-321.

230. Mitra A., Song L.X., Fricker L.D. The C-terminal region of carboxypeptidase E is involved in membrane-binding and intracellular routing in Att-20 cells // J. Biol. Chem. - 1994. - V. 269, № 31. - P. 19876-19881.

231. Monje L., Varayoud J., Muñoz-de-Toro M., Luque E.H., Ramos J.G. Exposure of neonatal female rats to bisphenol A disrupts hypothalamic LHRH pre-mRNA processing and estrogen receptor alpha expression in nuclei controlling estrous cyclicity // Reprod. Toxicol. - 2010, - V 30, - N 4. - P. 625-634.

232. Mungunsukh O., Marquez A.P., Lee Y.H., Thiel G., Day R.M. Characterization of the bovine angiotensin converting enzyme promoter: essential roles of Egr-1, ATF-2 and Ets-1 in the regulation by phorbol ester // Gene. - 2008,

- V 421, - N 1-2. - P. 81-88.

233. Nadji M., Fresno M., Nassiri M., Conner G., Herrero A., Morales A.R., Cathepsin D in host stromal cells, but not in tumor cells, is associated with aggressive behavior in node-negative breast cancer // Hum. Pathol. 1996, N 27. p. 890-895.

234. Nagano K. Alteration of cathepsin-D expression in atrophied muscles and apoptotic myofibers by hindlimb unloading in a low-temperature environment // J Phys Ther Sci. 2015. N 27 (11). p. 3585-3591.

235. Nalamachu S.R., Song L.X., Fricker L.D. Regulation of carboxypeptidase E

- effect of Ca2+ on enzyme-activity and stability // J. Biol. Chem. - 1994. - V. 269, № 15. - P. 11192-11195.

236. Nanba D., Toki F., Higashiyama S. Roles of charged amino acid residues in the cytoplasmic domain of proHB-EGF // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004, - V 320, - N 2. - P. 376-282.

237. Nassenstein C., Braun A., Erpenbeck V.J., Lommatzsch M., Schmidt S., Krug N. The neurotrophins nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3, and neurotrophin-4 are survival and activation factors for eosinophils in patients with allergic bronchial asthma // J Exp. Med. - 2003, - V 198, - N 3. - P. 455-467.

238. Nath R., Davis M., Probert A.W., Kupina N.C., Ren X.D., Schielke G.P., Wang K.K.W. Processing of Cdk5 activator P35 to Its truncated form (P25) by calpain in acutely injured neuronal cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. - 274, N 1. - P. 16-21.

239. Nishishita T., Lin P.C. Angiopoietin I., PDGF-B, and TGF-beta gene regulation in endothelial cell and smooth muscle cell interaction // J Cell Biochem.

- 2004. - V 91, - N 3. - P. 584-593.

240. Nomiyama H., Osada N., Yoshie O. A family tree of vertebrate chemokine receptors for a unified nomenclature // Dev Comp Immunol. - 2011, - N 2. - P. 1120.

241. Norman J.A., Autry W.L., Barbaz B.S. Angiotensin-converting enzyme inhibitors potentiate the analgesic activity of [Met]-enkephalin-Arg6-Phe7 by inhibiting its degradation in mouse brain // Mol. Pharmacol. - 1985. - 28, N 6. - P. 521-526.

242. O'Cuinn G. Peptide methabolism in cytoplasm of brain cells // Biochem. Soc. Trans. - 1998. - 6, N 3. - P. 279-292.

243. O'Donoghue A.E., Poller D.N., Bell J.A., Galea M.H., Elston C.W., Blamey R.W., et al. Cathepsin D in primary breast carcinoma: adverse prognosis is associated with expression of cathepsin D in stromal cells // Breast Cancer Res. Treat. 1995. N 33. p. 137-145.

244. Ohri S.S., Vashishta A., Vetvickova J., Fusek M., Vetvicka V. Procathepsin D expression correlates with invasive and metastatic phenotype of MDA-MB-231 derived cell lines // Int J Biol Macromol. 2007. N 1. 41 (2). p. 204-209.

245. Oliveira C.S., Pereira H., Alves S., Castro L., Baltazar F., et al. Cathepsin D protects colorectal cancer cells from acetate-induced apoptosis through autophagy-independent degradation of damaged mitochondria // Cell Death Dis. 2015. N 18. V 6. p. 1788.

246. Parkinson D. Two soluble forms of bovine carboxypeptidase H have different NH2-terminal sequences // J. Biol. Chem. - 1990. - V. 265, № 28. - P. 17101-17105.

247. Perloff M.D., Kream R.M., Beinfeld M.C. Reduced levels of substance P in the brains of Cpe(fat)/Cpe(fat) mice // Peptides. - 1998. - 19, N 6. - P. 1115-1117.

248. Piccinini M., Tazartes O., Mostert M., Musso A., Demarchi M., Rinaudo M.T. Structural and functional characterization of 20S and 26S proteasomes from bovine brain // Mol. Brain Res. - 2000. - 76, N 1. - P. 103-114.

249. Pisano M, Palomba A, Tanca A, Pagnozzi D, Uzzau S, Addis MF, Dettori MA, Fabbri D, Palmieri G, Rozzo C. Protein expression changes induced in a

malignant melanoma cell line by the curcumin analogue compound D6 // BMC Cancer. 2016 18; 16 (1), p. 317

250. Plaza A., Garcia-Esteve L., Ascaso C., Navarro P., Gelabert E., Halperin I., Valdes M., Martin-Santos R. Childhood sexual abuse and hypothalamus-pituitary-thyroid axis in postpartum major depression // J Affect. Disord. - 2010, - V 122, -N 1-2. - P. 159-163.

251. Plummer T.H., Erdos E.G. Human plasma carboxypeptidase N // Methods Enzymol. - 1981, - V 80. - P. 442-449.

252. Pranjol M.Z., Gutowski N., Hannemann M., Whatmore J. The Potential Role of the Proteases Cathepsin D and Cathepsin L in the Progression and Metastasis of Epithelial Ovarian Cancer // Biomolecules. 2015. N 20;5(4). p. 3260-3279.

253. Pritchard L.E., White A. Neuropeptide Processing and Its Impact on Melanocortin Pathways // Endocrinology. 2008. 148, N 9. P. 4201-4207.

254. Pshezhetsky A.V., Potier M. Direct affinity purification and supramolecular organization of human lysosomal cathepsin A // Arch. Biochem. Biophys. - 1994. - 313, N 1. - P. 64-70.

255. Rochefort H. Cathepsin D in breast cancer: a tissue marker associated with metastasis // Eur. J. Cancer. 1992. N 28A. p. 1780-1783.

256. Roger P., Montcourrier P., Maudelonde T., Brouillet J.P., Page's A., Laffargue F., et al. Cathepsin D immunostaining in paraffin-embedded breast cancer cells and macrophages. Correlation with cytosolic assay // Human Path. 1994. N 25. p. 863-871.

257. Roth S.M., Metter E.J., Lee M.R., Hurley B.F., Ferrell R.E. C174T polymorphism in the CNTF receptor gene is associated with fat-free mass in men and women // J Appl. Physiol. - 2003, - V 95, - N 4. - P. 1425-1430.

258. Rouille Y., Chauvet J., Acher R. Partial conversion of vasopressinyl-Gly-Lys-Arg into pharmacologically active vasopressin through secretory granule carboxypeptidase E and alpha-amidating processing enzymes // Biochem. Int. -1992. - 26, N 4. - P.739-746.

259. Saad W.A., Camargo L.A., Renzi A., Junior L.A., Rodrigues A.J., Saad W.A. Alterations in the water intake caused by central inhibition of angiotensin-converting enzyme in the rat // Neurosci. Lett. - 1992. - 134, N 2. - P. 212-214.

260. Saftig P., Hetman M., Schmahl W., Weber K., Heine L., Mossmann H., et al., Mice deficient for the lysosomal proteinase cathepsin D exhibit progressive atrophy of the intestinal mucosa and profound destruction of lymphoid cells // Eur. Mol. Bio. J. 1999, 14. p. 3599-3608.

261. Sapi E. The role of CSF-1 in normal physiology of mammary gland and breast cancer: an update // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2004, - V 229, - N 1. -P. 1-11.

262. Schnebli H.P., Phillipps M.A., Barclay R.K. Isolation and characterization of an enkephalin-degrading aminopeptidase from rat brain // Biochim. Biophys. Acta. - 1979. - 569, N 1. - P. 89-98.

263. Schrul B., Kapp K., Sinning I., Dobberstein B. Signal peptide peptidase (SPP) assembles with substrates and misfolded membrane proteins into distinct oligomeric complexes // Biochem J. - 2010, - V. 427, N 3. - P. 523-534.

264. Seidah N.G., Chretien M. Proprotein and prohormone convertases of the subtilisin family - recent developments and future perspectives // Trends Endocrinol. Met. - 1992. - 3, N 4. - P. 133-140.

265. Selicharova I., Sanda M., Mladkova J., Ohri S.S., Vashishta A., Fusek M., Jiracek J., Vetvicka V. 2-DE analysis of breast cancer cell lines 1833 and 4175 with distinct metastatic organ-specific potentials: comparison with parental cell line MDA-MB-231 // Oncol Rep. 2008. N 19 (5). p. 1237-1244.

266. Shaw C. Neuropeptides and their evolution // Parasitology. - 1996. - 113. -P. S35-S45.

267. Sheng Y., Xu J., You Y., Xu F., Chen Y. Acid-Sensitive Peptide-Conjugated Doxorubicin Mediates the Lysosomal Pathway of Apoptosis and Reverses Drug Resistance in Breast Cancer // Mol Pharm. 2015. N 12(7). p. 2217-2228.

268. Shimamura M., Hazato T., Iwaguchi T. A new aminopeptidase in monkey cerebral membrane fraction: hydrolysis of enkephalin // Brain Res. - 1988. - 445. - P. 350-353.

269. Shtatland T., Guettler D., Kossodo M. Pivovarov M., Weissleder R. PepBank - a database of peptides based on sequence text mining and public peptide data sources // BMC Bioinformatics. - 2007. - N 8. - P. 280-290.

270. Skidgel R.A., Erdos E.G. Structure and function of human plasma carboxypeptidase N, the anaphylatoxin inactivator // Int Immunopharmacol. -2007, - V 7, - N 14. - P. 1888-1899.

271. Skidgel R.A., Erdos E.G. The broad substrate specificity of human angiotensin I converting enzyme // Clin. Exp. Hypertens. - 1987. - A9, N 2/3. - P. 243-259.

272. Smyth D.G., Maruthainar K., Darby N.J., Fricker L.D. Catalysis of slow C terminal processing reactions by carboxypeptidase H // J. Neurochem. - 1989. -53, N 2. - P. 489-493.

273. Song C., Phillips A.G., Leonard B. Interleukin 1 beta enhances conditioned fear memory in rats: possible involvement of glucocorticoids // Eur J Neurosci. -2003, - V 18, - N 7. - P. 1739-1743.

274. Song L.X., Fricker L. Processing of procarboxypeptidase E into carboxypeptidase E occurs in secretory vesicles // J. Neurochem. - 1995. - 65, N 1, P. 444-453.

275. Steiner D.F. The biosynthesis of biologically active peptides: a perspective // Peptide Biosynthesis and Processing (Fricker L.D., ed.).- CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991.- P. 1-16.

276. Stoka V., Turk V., Turk B. Lysosomal cathepsins and their regulation in aging and neurodegeneration // Ageing Res Rev. 2016.N 26. pii: S1568-1637 (16). p. 30067-30068

277. Su S., Zhu X., Lin L., Chen X., Wang Y., Zi J., et al. Lowering endogenous cathepsin D abundance results in ROS accumulation and cell senescence // Mol Cell Proteomics. 2015. pii: mcp.M115.050179.

278. Supattapone S., Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of a membrane-bound enkephalin-forming carboxypeptidase, «enkephalin convertase» // Neurochem. - 1984. - 42, N 4. - P. 1017-1023.

279. Takayanagi Y., Onaka T. Roles of prolactin-releasing peptide and RFamide related peptides in the control of stress and food intake // FEBS J. - 2010, - V 277,

- N 24. - P. 4998-5005.

280. Tang H.Y., Beer L.A., Chang-Wong T., Hammond R., Gimotty P., Coukos G., Speicher D.W. A xenograft mouse model coupled with in-depth plasma proteome analysis facilitates identification of novel serum biomarkers for human ovarian cancer // J Proteome Res. 2012. N 3; 11 (2). p. 678-91.

281. Tetsuji H., Kenji T. Purification and charasterization of a calcium-activated neutral protease from monkey brain and its action on neuropeptides // J. Biochem.

- 1984. - 96, N 3. - P. 775-784.

282. Têtu B., Brisson J., Lapointe H., Wang C.S., Bernard P., Blanchette C., Cathepsin D expression by cancer and stromal cells in breast cancer: an immunohistochemical study of 1348 cases // Breast Cancer Res. Treat. 1999, 55 p. 137-147.

283. Thelen M. Dancing to the tune of chemokines // Nat. Immunol. - 2001, - V 2. - P. 129-134.

284. Tiwari R.V., Parajuli P., Sylvester P.W. Synergistic anticancer effects of combined y-tocotrienol and oridonin treatment is associated with the induction of autophagy // Mol Cell Biochem. 2015. N 408 (1-2). p. 123-137.

285. Tsujimura A, Taguchi K, Watanabe Y, Tatebe H, Tokuda T, Mizuno T, Tanaka M. Lysosomal enzyme cathepsin B enhances the aggregate forming activity of exogenous a-synuclein fibrils // Neurobiol Dis. 2015, N 73. p 244-253.

286. Umezawa H., Aoyagi T., Morishima H., Matsuzaki M., Hamada M., Takeuchi T. Pepstatin, a new pepsin inhibitor produced by Actinomycetes // J. Antibiot. 1970. N 23. p. 259-262.

287. Vega A., Luther J.A., Birren S.J., Morales M.A. Segregation of the classical transmitters norepinephrine and acetylcholine and the neuropeptide Y in

sympathetic neurons: modulation by ciliary neurotrophic factor or prolonged growth in culture // Dev Neurobiol. - 2010, - V 70, - N 14. - P. 913-928.

288. Vetvicka V, Fusek M. Cathepsin D: Autoantibody profiling as a diagnostic marker for cancers // World J Clin Oncol. 2013. N 10. V 4. p. 1-3.

289. Vezenkov L.L., Sanchez C.A., Bellet V., Martin V., Maynadier M., Bettache N., Lisowski V., Martinez J., Garcia M., Amblard M., Hernandez J.F. Structure-Activity Relationships of JMV4463, a Vectorized Cathepsin D Inhibitor with Antiproliferative Properties: The Unique Role of the AMPA-Based Vector // ChemMedChem. 2016, N 11 (3), p. 302-308.

290. Westley B.R., May F.E. Prognostic value of cathepsin D in breast cancer // Br. J. Cancer. 1999. N 79. p. 189-190.

291. Wilhelm J., Heberlein A., Karagulle D., Groschl M., Kornhuber J., Riera R., Frieling H., Bleich S., Hillemacher T. Prolactin serum levels during alcohol withdrawal are associated with the severity of alcohol dependence and withdrawal symptoms // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2011, - V 35, - N 2. - P. 235-239.

292. Wilk S., Wilk E., Magnusson R.P. Purification, characterization, and cloning of a cytosolic aspartyl aminopeptidase // J. Biol. Chem. - 1998. - 273, N 26. - P. 15961-15970.

293. Willemse J.L., Hendriks D.F. A rapid and sensitive assay for the quantitation of carboxypeptidase N, an important regulator of inflammation // Clin Chim Acta. - 2006, - V 371, - N 1-2. - P. 124-129.

294. Willemse J.L., Polla M., Olsson T., Hendriks D.F. Comparative substrate specificity study of carboxypeptidase U (TAFIa) and carboxypeptidase N: development of highly selective CPU substrates as useful tools for assay development // Clin. Chim. Acta. - 2008, - V 387, - N 1-2. - P. 158-160.

295. Wirth M.J., Brun A., Grabert J., Patz S., Wahle P. Accelerated dendritic development of rat cortical pyramidal cells and interneurons after biolistic transfection with BDNF and NT4/5 // Development. - 2003, - V 130, - N 23. - P. 5827-5838.

296. Yamamoto H., Yamada T., Takabayashi T., Sunaga H., Oh M., Narita N., Kojima A., Fujieda S. Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor/Thymidine Phosphorylase Enhanced Human IgE Production // Allergol Int. - 2011, - V 60, -N 1. - P. 79-85.

297. Yamamoto M., Ito Y., Mitsuma N., Hattori N., Sobue G. Pain-related differential expression of NGF, GDNF, IL-6, and their receptors in human vasculitic neuropathies // Intern Med. - 2003, - V 42, - N 11. - P. 1100-1103.

298. Yamashita T., Shimada H., Tanaka S., Araki K., Tomifuji M., Mizokami D., et. al. Serum midkine as a biomarker for malignancy, prognosis, and chemosensitivity in head and neck squamous cell carcinoma // Cancer Med. 2016. N 5(3). p. 415-425.

299. Yang C.L., Liu Y.Y., Zhang Q., Ran L., Zhang Z., Jiang R. The preclinical evaluation of TIC10/0NC201 as an anti-pancreatic cancer agent // Biochem Biophys Res Commun. 2016. N 24. pii: S0006-291X(16 p. )30814-30822.

300. Yang Z., Bagheri-Yarmand R., Wang R.A., Adam L., Papadimitrakopoulou V.V., Clayman G.L. The Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor ZD1839 (Iressa) Suppresses c-Src and Pak1 Pathways and Invasiveness of Human Cancer Cells // Clin. Cancer Res. - 2004, - V 10, - N 2. - P. 658-667.

301. Zeleznik T.Z., Puizdar V., Dolenc I. Expression, purification and auto-activation of cathepsin E from insect cells // Protein Pept Lett. 2015, 22(6). p. 52531.

302. Zhang J., Jin Y., Xu S., Zheng J., Zhang Q.I., et. al. AGR2 is associated with gastric cancer progression and poor survival // Oncol Lett. 2016. N 11 (3). p. 20752083.

303. Zheng N., Wei W., Wang Z. Emerging roles of FGF signaling in hepatocellular carcinoma // Transl Cancer Res. 2016. N 5(1). p. 1-6.

304. Zhou K, Liang H, Liu Y, Yang C, Liu P, Jiang X. Overexpression of CPE-AN predicts poor prognosis in colorectal cancer patients // Tumour Biol. 2013 Dec;34(6):3691-3699.

305. Ziegler S.G., Thornton J.E. Low luteinizing hormone enhances spatial memory and has protective effects on memory loss in rats // Horm Behav. - 2010, -V 58, - N 5. - P. 705-713.

306. Zou K., Yamaguchi H., Akatsu H., Sakamoto T., Ko M., Mizoguchi K., Gong J.S., Yu W., Yamamoto T., Kosaka K., Yanagisawa K., Michikawa M. Angiotensin-converting enzyme converts amyloid beta-protein 1-42 (Abeta(1-42)) to Abeta(1-40), and its inhibition enhances brain Abeta deposition // J Neurosci. -2007, - V 27, - N 32. - P. 8628-8635.

307. Zou Q., Cui D., Liang S., Xia S., Jing Y., Han B. Aging up-regulates ARA55 in stromal cells, inducing androgen-mediated prostate cancer cell proliferation and migration // J Mol Histol. 2016. N 47 (3). p. 305-315.