Особенности структурно-функциональной организации и физико-химические свойства нелизосомальных пептидгидролаз мозга животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Генгин, Михаил Трофимович

• Генгин, Михаил Трофимович
• доктор биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации доктор биологических наук Генгин, Михаил Трофимович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЕ ФЕРМЕНТЫ НЕРВНОЙ ТКАНИ

НЕЛИЗОСОМАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ.

1.1. Краткая историческая справка изучения протеолитических ферментов нервной ткани.

1.2. Общая характеристика пептидгидролаз нервной ткани не-лизосомальной локализации и особенности их функций.

1.3. Характеристика протеолитических ферментов нервной ткани нелизосомальной локализации и их биологическая роль.

1.3.1. Эндопептидазы.

1.3.1.1. Сигнальные пептидазы.

1.3.1.2. Прогормон-конвертазы.

1.3.1.3. Са2+ -зависимая нейтральная протеиназа.

1.3.1.4. Нейтральная эндопептидаза 24.11.

1.3.1.5. Эндопептидаза 24.15.

1.3.1.6. Эндопептидаза 24.16.

1.3.1.7.Пролилэндопептидаз а.

1.3.1.8. Динорфин-превращающий фермент.

1.3.1.9. Тиоловая прогормон-конвертаза.

1.3.1.10. АТФ, убиквитин-зависимая мультикаталити-ческая протеиназа.

1.3.2. Дипептидилкарбоксипептидазы.

1.3.2.1. Ангиотензинпревращающий фермент.

1.3.3. Карбоксипептидазы.

1.3.3.1. Карбоксипептидаза Н.

1.3.3.2. Карбоксипептидаза Б.

1.3.3.3. Карбоксипептидаза М.

1.3.3.4. Карбоксипептидаза Ъ.

1.3.4. Трипептидиламинопептидазы.

1.3.4.1. Трипептидиламинопептидаза 1.

1.3.5. Дипептидиламинопептидазы.

1.3.5.1. Дипептидиламинопептидаза III.

1.3.5.2. Дипептидиламинопептидаза IV.

1.3.6. Аминопептидазы.

1.3.6.1. Лейцинаминопептидаза.

1.3.6.2. Аланинаминопептидаза.

1.3.6.3. Аминопептидаза В.

1.3.6.4. Аминопептидаза М.

1.3.6.5. Аминопептидаза А.

1.3.6.6. Пироглутамил-аминопептидаза.

1.3.6.7. Аминопептидаза Р.

1.3.7. Трипептидаза.

1.3.8. Дипептидазы.

1.3.8.1. Глицилглициндипептидаза.

1.3.8.2. Глициллейциндипептидаза.

1.3.8.3. Карнозиназа.

1.3.8.4.Пролидаз а.

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАЕШЙ.

2.1. Материал и условия проведения исследований.

2.2. Методы получения клеточных, субклеточных и суборгано-идных структур мозга.

2.2.1. Метод получения обогащенных фракций нейронов и глии.

2.2.2. Метод получения субклеточных фракций мозга.

2.2.3. Метод получения очищенных митохондрий.

2.2.4. Метод получения субмитохондриальных фракций.

2.3. Методы выделения и очистки протеолитических ферментов из мозга животных.

2.3.1. Методы выделения и очистки карбоксипептидазо-В-подобных ферментов.

2.3.1.1. Метод выделения, очистки мембраносвязанных карбоксипептидазо-В-подобных ферментов.

2.3.1.2. Метод выделения и очистки растворимой формы карбоксипептидазы Н.

2.3.1.3. Метод выделения и очистки растворимой формы ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы.

2.3.2. Метод выделения и очистки растворимой формы ами-нотрипептидазы.

2.3.3. Метод выделения и очистки мембранносвязанной аминопептидазы.

2.3.4. Метод выделения и очистки глицилглициндипептидазы.

2.3.4.1. Исследование множественности молекулярных форм глицилглициндипептидазы.

2.4. Метод выделения и очистки низкомолекулярного термостабильного ингибитора карбоксипептидазо-В-подобных ферментов.

2.5. Физико-химические методы анализа свойств протеолитических ферментов мозга и их специфичности действия.

2.5.1. Исследование молекулярной гетерогенности ггептидгидролаз нервной ткани с использованием электрофореза в ПА АГ.

2.5.2. Определение молекулярной массы очищенных форм пептидгидролаз мозга методом электрофореза в ПААГ.

2.5.3. Определение молекулярной массы очищенных форм пептидгидролаз мозга методом гель-фильтрации.

2.5.4. Применение метода тонкослойной хроматографии для изучения субстратной специфичности пептидгидролаз мозга.

2.6. Методы определения активности протеолитических ферментов нервной ткани и количественного содержания белка

2.6.1. Методы определения активности карбоксипептидазо-В-подобных ферментов.

2.6.1.1. Метод определение активности карбоксипепти-дазы Н.

2.6.1.2. Метод определение активности ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы.

2.6.2. Метод определение активности ангиотензинпревра-щающего фермента.

2.6.3. Методы определения активности аминотрипептидазы и глицилглициндипептидазы.

2.6.4. Метод определения активности энкефалинаминопеп-тидазы.

2.6.5. Методы определения белка.

2.7. Методы статистической обработки экспериментальных данных.

Глава III. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНОЙ И

ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ЭКЗОПЕПТИДАЗ

НЕРВНОЙ ТКАНИ КОТОВ.

3.1. Исследование регионального распределения пептидгидролаз нервной ткани.

3.2. Особенности клеточного (нейрон, глия) распределения пептидгидролаз нервной ткани.

3.3. Исследование субклеточной локализации пептидгидролаз мозга кошек.

3.4. Особенности распределения и некоторые свойства пептидгидролаз митохондрий и субмитохондриальных структур серого вещества больших полушарий головного мозга.

Глава IV. ВЫДЕЛЕНИЕ, ОЧИСТКА, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СПЕЦИФИЧНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПЕПТИДГИДРОЛАЗ НЕЛИЗОСОМАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ.

4.1. Выделение, очистка, физико-химические свойства и специфичность действия аминотрипептидазы мозга.

4.2. Выделение, очистка, физико-химические свойства и субстратная специфичность мембраносвязанной аминопептидазы мозга.

4.3. Выделение, очистка, физико-химические свойства и субстратная специфичность глицилглициндипептидазы мозга животных.

4.3.1. Выделение и очистка глицилглициндипептидазы из мозга быка.

4.3.2. Исследование гетерогенности и физико-химических свойств глицилглициндипептидазы головного мозга кошек.

4.4. Выделение, очистка и исследование физико-химических свойств карбоксипептидазо-В-подобных ферментов мозга животных.

4.4.1. Выделение, очистка и физико-химические свойства растворимых форм карбоксипептидазо-В-подобных ферментов мозга кошек.

4.4.1.1. Идентификация новой ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы головного мозга кошек.

4.4.1.2. Метод выделения и очистки кобальтсгимули-руемой растворимой карбоксипептидазы (карбоксипептидазы Н) из головного мозга животных.

4.4.2. Выделение и очистка мембраносвязанных форм ферментов с карбоксипептидазо-В-подобной специфичностью действия.

4.4.3. Исследование физико-химических свойств очищеных препаратов растворимых и мембраносвязанных форм карбоксипептидазы Н и ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы головного мозга кошек.

4.4.3.1. Исследование физико-химических свойств карбоксипептидазы Н.

4.4.3.2. Исследование свойств мембраносвязанной формы ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы. 187 4.4.4. Выделение, очистка и физико-химические свойства растворимой ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы из печени кошки.

Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ

АКТИВНОСТИ ПЕПТ ИД- ГИДР О Л АЗ НЕРВНОЙ ТКАНИ.

5.1. Исследование влияния энкефалинов и их предшествен.пиков на активность пептидгидролаз головного мозга и периферических органов крыс.

5.1.1. Исследование влияния Геи- и МеГэнкефалинов на активность ферментов обмена регуляторных пептидов мозга и периферических органов крыс.

АКТГ -АПФ

БСА -ГЭБ -ГЭМЯК дансил -ДИФФ-ДНФ дтт кбз -КПА

КПВ

КПЭ кпн -лкпв

ПААГ -ПВП -ПОМК -ПХМБ -ПХМФС ПЭГ -ТХУ тэмэд

ФМСФ цнс

ЭГТА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ адренокорти котропный гормон ангиотензинпревращающий фермент бычий сывороточный альбумин гематоэнцефалический барьер гуанидиноэтилмеркаптоянтарная кислота

5-диметиламинонафтален-1 -сульфонил диизопропилфторфосфат динитрофторбензол дитиотреитол карбобензокси карбоксипептидаза А карбоксипептидазаВ карбоксипептидаза Э карбоксипептидаза Н лизосомальная карбоксипептидаза В нитроанилид полиакриламидный гель поливиниопирролидон проопиомеланокортин п-хлормеркурийбензоат п-хлормеркурийфенилсульфонат полиэтиленгликоль трихлоруксусная кислота

КДчГДЧ,Ы-тетраметилэтилендиамин фенилметилсульфонилфторид центральная нервная система этиленгликольтетрауксусная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности структурно-функциональной организации и физико-химические свойства нелизосомальных пептидгидролаз мозга животных»

Внутриклеточные протеолитические ферменты - уникальная для каждого типа клеток группа биологических катализаторов, в совокупности обеспечивающих обмен белка - важнейшего для живого организма процесса.

Протеолиз включен во все процессы, связанные с превращением белка с момента его синтеза и до полного гидролиза [73, 122, 135, 278, 291, 372]. Все без исключения структурные, функциональные белки, ферменты, гормоны пептидной природы, многочисленные по строению и функциям ре-гуляторные пептиды находятся под контролем пептидгидролаз, что ставит в зависимость клеточный метаболизм и организм в целом от состояния протеолитических ферментов, и на основании чего ферменты протеолиза можно характеризовать как глобальные регуляторы метаболизма.

Удивительным, однако, является то, что, несмотря на исключительный характер важности биологической роли тканевых пептидгидролаз, они длительное время находились в стороне от внимания исследователей. Лишь в последние годы положение существенно изменилось, и в настоящее время протеолитические ферменты стали предметом исследований ряда научных школ и лабораторий.

На сегодня сформировалось новое представление о биологической роли тканевых пептидгидролаз. Протеолитические ферменты стали рассматривать не только и не столько как инструмент деградации белка в клетке, но как регуляторный аппарат, обеспечивающий уровень функционально активных форм белков, ферментов, гормонов, регуляторных пептидов [12, 30, 31, 40, 61, 62, 71, 135, 206, 226, 435].

Открытие нейропептидов и установление их свойств как медиаторов и модуляторов функций нейронов [3, 4, 46, 71, 120, 191, 257, 405, 415, 428], послужило мощным стимулом изучения протеолитических ферментов нервной ткани. Для некоторых медиаторов и модуляторов пептидной природы установлено, что их генез и распад катализируется специфическими пептидгидролазами в связи с чем отдельные пептидгидролазы рассматривают как ферменты обмена нейромедиаторов и нейромодуляторов [30, 127, 145, 155, 165, 195, 208, 221, 241, 242, 244, 302, 398, 417], участвующих в специфических для мозга процессах. Отсюда возросший интерес к изучению этой группы ферментов и исследование протеолитических ферментов нервной ткани, механизмов регуляции их активности в норме, а также при различных патологических и физиологических состояний превратилось в одно из актуальнейших направлений современной нейрохимии.

Для понимания биологической роли пептидгидролаз мозга важными являются сведения о внутриклеточной локализации, об особенностях регионального, клеточного распределения, физико-химических свойствах очищенных форм ферментов, о механизмах регуляции их активности, специфичности действия и др.

И если для ферментов лизосом эти сведения имеют более или менее системный характер [2, 292, 374], что позволило понять и сформулировать основную концепцию о их биологической роли [2, 99, 374], то для пептидгидролаз нелизосомальной локализации эти сведения остаются относительно немногочисленными. Более того, учитывая тенденцию роста интереса к пептидгидролазам мозга в последние годы, по-видимому, следует ожидать открытия в нервной ткани новых протеолитических ферментов.

На сегодня не изучены в большинстве своем физико-химические свойства очищенных форм ферментов нелизосомальной локализации, специфичность действия, не ясна функциональная роль в клетке.

Практически отсутствуют сведения о механизмах регуляции активности большинства известных на сегодня пептидгидролаз нервной ткани.

Изучение протеолитических ферментов существенно сдерживается из-за отсутствия эффективных методов выделения и получения их в очищенном виде. Лишь для отдельных ферментов разработаны эффективные методы выделения. Отсутствуют сведения о метаболизме собственно про-теолитических ферментов нервной ткани. Остается неизученным вопрос о роли протеолитических ферментов в патогенезе нейрологических заболеваний. Не менее важной является проблема выяснения роли пептидгидро-лаз в адаптационных процессах при стрессе и т. п. .

Цель исследования. На основе изучения физико-химических свойств высокоочигценных форм пептидгидролаз, особенностей их клеточного, регионального распределения, субклеточной локализации, специфичности действия, механизмов регуляции активности, обосновать место и роль отдельных ферментов в белковом катаболизме, их значение в обеспечении специфических функций нервной системы.

Задачи исследования. Задачей настоящей работы было разработка новых и усовершенствование ранее известных методов выделения и очистки пептидгидролаз нелизосомальной локализации нервной ткани, выделение и изучение физико-химических свойств, специфичности действия высокоочигценных форм ферментов. Изучение особенностей регионального, клеточного распределения, их внутриклеточной локализации, структурной, надмолекулярной организации. Исследование активности пептидгидролаз, механизмов взаимосвязи и взаимовлияния в мозге при введении ряда регуляторных пептидов, их предшественников и специфических ингибиторов.

В связи с этим проводились следующие исследования:

• изучали региональное, клеточное распределение, субклеточную и суборганоидную локализацию карбоксипептидазо-В-подобных ферментов, аминотрипептидаз, дипептидаз;

• из мозга животных выделяли в высокоочищенном виде и изучали физико-химические свойства и специфичность действия растворимых и мембраносвязанных форм карбоксипептидазо-В-подобных пептидаз, аминопептидаз, глицилглициндипептидазы, для выделения которых использовались высокоэффективные методы, разработанные нами;

Особое внимание уделено изучению карбоксипептидазо-В-подобным ферментам, поскольку им приписывается важная роль в обмене физиологически активных пептидов, в том числе энкефалинов. Изучено многообразие форм этих ферментов, среди которых идентифицирован новый фермент, анализу подвергнуты каждая из выделенных форм, всестороннему изучению подвергнуто состояние ферментов и механизмы регуляции активности при введении энкефалинов и их предшественников, при действии высокоспецифических ингибиторов отдельных пептидгидролаз.

Научная новизна исследования.

1. Проведены комплексные исследования клеточного, субклеточного, суборганоидного распределения, физико-химических свойств, специфичности действия, механизмов регуляции активности растворимых и мембраносвязанных карбоксипептидазы Н, ФМСФ-ингибируемой КП, аминоди-, аминотрипептидазы нервной ткани животных.

2. Разработаны новые высокоэффективные методы выделения и очистки ряда пептидгидролаз:

• карбоксипептидазы Н;

• растворимой формы аминотрипептидазы;

• глицилглициндипептидазы;

• мембраносвязанной формы аминопептидазы (энкефалинами-нопептидазы);

• ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы.

3. Впервые в тканях животных обнаружен новый фермент с карбок-сипептидазо-В-подобной специфичностью действия; Изучены физико-химические кинетические свойства и специфичность действия выделенного и очищенного препарата фермента, идентифицированного нами как карбоксипептидазо-В-подобный фермент, ингибируемый ФМСФ.

4. Впервые получены сведения о многообразии молекулярных форм и на основе кинетического исследования - доказательства субъединичного строения глицилглициндипептидазы.

5. Получены новые данные о строении мембраносвязанной формы аминотрипептидазы и на основании изучения физико-химических свойств и специфичности действия выдвинута гипотеза о роли фермента в обмене энкефалинов.

6. Впервые показана функциональная взаимосвязь между карбоски-пептидазой Н и ангиотензинпреврагцающим ферментом мозга.

7. Впервые в мозге обнаружен низкомолекулярный, термостабильный ингибитор, выделенный нам в частично очищенной форме, эффективно подавляющий активность карбоксипептидазо-В-подобных ферментов.

8. Разработана схема функционального взаимодействия пептидгид-ролаз нелизосомальной локализации с обоснованием их роли в обмене ре-гуляторных петидов.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты по изучению физико-химических свойств гомогенных и высокоочищенных форм пептидгидролаз, особенностей регионального, клеточного распределения, субклеточной и суборганоидной локализации, надмолекулярной их организации, установлению механизмов регуляции активности фермен тов являются вкладом в теоретическую нейрохимию для формирования представления о внутриклеточной организации системы протеолиза нелизосомальной локализации и ее особенностях в нервной ткани.

Практическая значимость. Практическую значимость имеют разработанные и используемые в работе методы выделения и очистки протеоли-тических ферментов в исследовательской практике и в биотехнологии. Полученные сведения о протеолитических ферментах нервной ткани, механизмах регуляции их активности, а также разработанные методы очистки, методы определения активности протеолитических ферментов включены в программу спецкурсов «Нейрохимия», «Этимология», «Современные методы биохимии» и специального практикума по биохимии для студентов по специальностей «Биохимия» и «Химия-биология» в Пензенском госпе-дуниверситете. Разработанные микрометоды определения активности исследуемых ферментов, методы выделения и очистки карбоксипептидазо-Б-подобных ферментов, метод получения высокоочищенного препарата гли-цилглициндипептидазы, аминотрипептидазы нашли применение на ряде кафедр и в ЦНИЛ института усовершенствования врачей (Пенза), на кафедре химии и биохимии Пензенского госпедуниверситета. Методы определения активности АПФ и карбоксипептидазы N внедрены в практику лечения больных с сосудистой патологией мозга и аллергическими заболе-ваеиями в качестве разработанного нами совместно с сотрудниками ПГИУВ диагностических тестов, а также внедрены в практику научных исследований на кафедрах нейропатологии, анестезиологии и реанимации, аллергологии, лабораторной диагностики, в ЦНИЛ Пензенского института усовершенствования врачей.

На защиту выносятся основные положения диссертационной работы: методы выделения и очистки карбоксипептидазо-Б-подобных ферментов (растворимой и мембраносвязанной форм КПН, ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы), растворимых форм глицилглицинди-пептидазы, аминотрипептидазы, мембраносвязанной формы аминопепти-дазы. Особенности регионального и клеточного распределения, субклеточной и суборганоидной локализации пептидгидролаз нелизосомальной локализации. Характерные физико-химические, кинетические свойства и специфичность действия исследуемых пептидгидролаз множественность молекулярных форм глицилглициндипептидазы и карбоксипептидазо-В-подобных ферментов, идентификация и физико-химические свойства и специфичность действия новой ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы. Закономерности изменения активности исследуемых пептидгидролаз мозга

17 и периферических органов при введении животным энкефалинов и их предшественников, специфических ингибиторов пептидгидролаз.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены: на VIII Международном симпозиуме по гемосорбции (Киев, 1986), Международном симпозиуме "Physiological and biochemical basis of brain activiti" (Санкт-Петербург, 1994), Международной конференции "Neurochemistri and pharmacology of drag addiction and alcoholism" (Санкт-Петербург, 1996), VIII Международном конгрессе Чешско-Словацкого нейрохимического общества "Possibiliti of publication in molecular and chemical neuropathology", (Мартин, Словакия, 1996), IX Европейском конгрессе "Intensive care Medicine", Глазков, 1996, V Всероссийском съезде анестезиологов и реанимо-тологов, (Москва, 1996), IX Международном конгрессе Чешско-Словацкого нейрохимического общества, (Мартин, Словакия, 1998).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста, состоит из введения, семи глав, общего заключения, выводов, включает 27 таблиц, 63 рисунка и список литературы, содержащий 489 наименований на русском и иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Генгин, Михаил Трофимович

ВЫВОДЫ

1. Проведены комплексные исследования физико-химических свойств, специфичности действия, регионального, клеточного, субклеточного и суборганоидного ( митохондрии) распределения пептидгидролаз нелисомальной локализации головного мозга животных.

2. Разработаны методы выделения и очистки протеолитических ферментов из мозга животных:

- метод выделения и очистки аминотрипептидазы [К.Ф.3.4.11.4];

- метод выделения и очистки карбоксипептидазы Н [ К.Ф.3.4.17.10];

- метод выделения энкефалинаминопептидазы [К.Ф.3.4.11.2]; метод выделения ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы [К.Ф.3.4.17.] (ранее не описанный фермент).

3.Из мозга кошек выделен высокоочищенный препарат аминотрипептидазы и охарактеризован по физико-химическим свойствам и специфичности действия. Фермент гомогенен при электрофорезе в 7, 5 % ПААГ. Мг 70 кДа, рН оптимум действия - 7,6. Кт по гидролизу гли-гли-гли составляет 0,69 мМ. Фермент является типичной аминотрипептидазой; не гидролизует дипептиды и более сложные пептиды.

4. Выделенная из мозга кощек и очищенная до гомогенного состояния карбоксипептидаза Н с оптимумом рН действия 5,6 имеет Мг 50-52 кДа, специфически ингибируется гуанидиноэтилмеркаптоянтарной кислотой, активируется ионами Со2+, в активном центре фермента находится 7лГ+. Растворимая и мембраносвязанная формы фермента идентичны по физико-химическим и другим свойствам; в мозге карбоксипептидаза Н представлена двумя формами, различающимися по значению изоэлектрической точки (р1 4,8 и 5,25). Фермент катализирует реакцию отщепления с С-конца пептидов основные аминокислоты и является одним из группы кар-боксипептидаз, участвующем в генезе регуляторных пептидов .

5. Очищенный препарат мембраносвязанной аминопептидазы имеет Мг 252 кДа, рН оптимум действия по гидролизу А1а-п-нитроанилида - 7,0. Препарат фермента диссоциирует при электрофорезе на две белковые зоны с (0,70 и 0,82), равно как и в присутствии ионов фосфата. Диссоциация фермента сопровождается появлением иной специфичности действия, обеспечивающей более глубокий гидролиз энкефалинов, на основании чего аминопептидазе может принадлежать роль не только в инактивации энкефалинов, но и в полном гидролизе их после связывания с рецепторами.

6. Методом электрофореза в ПААГ и гель-фильтрации в мозге животных идентифицирован новый, ранее не описанный фермент с карбоксипеп-тидазо-В-подобной специфичностью действия. По совокупности физико-химических свойств (Мг 100-110 кДа, рН оптимум 6,2, Кт по дансил-Р1те-Ьеи-А^ - 48 мкМ, ингибируется фенилметилсульфонилфторидом и п-хлормеркурийбензоатом) частично очищенный препаратт фермента отличается от известных ферментов с подобной специфичностью действия. Так как фермент ингибируется фенилметилсульфонилфторидом он обозначен нами как ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза. По всем исследуемым критериям обнаруженная карбоксипептидаза вполне может претендовать на роль фермента процессинга регуляторных пептидов.

7. Исследованы физико-химические свойства и кинетические параметры глицилглициндипептидазы мозга, что позволило установить субъединичную структуру фермента. Расчет коэффициента Хилла (г|„) указывает на два центра связывания субстрата в молекуле фермента. Преимущественная локализация фермента в гиалоплазме предполагает его участие в гидролизе пептидов на заключительных стадиях катаболизма белка. Вместе с тем сравнительно высокая активность фермента в структурах поясничного утолщения спинного мозга не исключает специфических его функций как поставщика аминокислоты глицина-медиатора торможения структур спинного мозга.

8. Изучено влияние энкефалинов и их предшественников на активность ферментов, предположительно участвующих в обмене данных пептидов - КПН, ФМСФ -ингибируемой КП, АИФ в отделах головного мозга крыс. В отличие от опытов in vitro, где пептиды выступают как ингибиторы исследуемых ферментов, in vivo пептиды в подавляющем большинстве своем вызывали повышение активности. Полученные данные указывают на существование функциональной взаимосвязи в функционировании пеп-тидергических систем, непременными звеньями которых являются ферменты, участвующие в обмене регуляторных пептидов.

9. Доказательством существования функционального континиума регуляторных пептидов являются исследования с введением двух взаимоисключающих высокоспецифических ингибиторов: гуанидиноэтилмеркапто-янтарной кислоты - ингибитора карбоксипептидазы Н, каптоприла - ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Показано перекрестное действие и того и другого ингибитора на активность карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента.

10. В качестве эндогенных регуляторов активности ферментов обмена регуляторных пептидов (карбоксипептидазы Н, ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы, ангиотензинпревращающего фермента, аминопепти-дазы) выступают предшественники регуляторных пептидов, активная форма пептидов и возможно фрагменты пептидов, образованных действием на них пептидгидролаз. Эндогенные, термостабильные, низкомолекулярные (500-2000 Да) пептиды выделены нами из мозга, выступают как ингибиторы по отношению к КПН, мембраносвязанной аминаминопепти-дазе.

11. Ферменты обмена регуляторных пептидов представлены в нервной ткани в виде функционального континиума. Структурно компоненты могут быть разобщены (различная субклеточная локализация ферментов),

275 однако, функциональная связь континуума динамична и осуществляется через субстраты и продукты реакций компонентов континиума.

12. На основании полученных результатов и обобщенных данных литературы разработана схема функционального взаимодействия и участия пептидгидролаз нелизосомальной локализации в трансформации поссинте-тических форм белков (препробелков) и роли отдельных пептидгидролаз в генезе и инактивации регуляторных пептидов мозга.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Генгин, Михаил Трофимович, 2002 год

1. Авроров В.H. ГЭБ. Его значение в норме и при патологии глаза и пути регуляции с целью получения терапевтического эффекта // Лекция. -Воронеж, 1982. - 11 с.

2. Азарян A.B. Пептидгидролазы нервной системы и их биологические функции // Ереван. Айастан. - 1989. - 208 с.

3. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // ВИНИТИ. Сер. физиолог, чел. жив. 1988. - 34. - 184 с.

4. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды. Функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - 51, №4. - С. 531-542.

5. Бабичев В.Н., Миронов С.Ф. Нейропептиды мозга и их нейроэндокринные эффекты // Пробл. эндокринол. 1991. - № 3. -С. 78-85.

6. Беляев H.A., Генгин М.Т., Годына C.B., Панченко Л.Ф. Способ определения активности энкефалинконвертазы // Авт. св. № 4335579/28 от 15.03.1989.

7. Беляев H.A., Колесанова Е.Ф., Баронец Ю.В., Панченко Л.Ф. Некоторые показатели метаболизма энкефалинов в головном мозге крысы после введения бестатина // Биохимия. 1993. - 58, № 7. - С. 10331046.

8. Белш Я.В., Гриненко О.Г., Смерчинська Л.С. Визначення проте-олггичноГ активное^ тканин з выкористанням протамшу як субстрату // Укр. 6íoxím. журн. 1968. - 40. - С. 532-537.

9. Боброва И. И. К вопросу о проникновении гемато-офтальмического (ГОБ) барьера при экспериментальном гиперэргическом воспалении сосудистого тракта глаза // Физиология и патология гисто-гематических барьеров. -М.: Наука, 1968. С. 316.

10. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. 40 лет изучения ангиотензинпревра-щающего фермента: проблемы и достижения // Укр. биохим. журн. -1998.-70, №2.-С. 3-14.

11. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Механизмы регуляции активности и биологическая роль карбоксипептидазы Н фермента процессинга нейропептидов//Биохимия. - 1995 .-60, № 12.-С. 1953-1963.

12. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и участие в обмене нейропептидов // Биохимия 1996,- 61, № 5,- С. 771-785.

13. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин H.H. Об участии некоторых ферментов обмена нейропептидов в механизмах эмоционального стресса//Физиол. журн, 1995. - 81, № 5. - С. 103-112.

14. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин H.H. Очистка и физико-химические свойства растворимой карбоксипептидазы Н из серого вещества головного мозга кошки // Биохимия. 1992. - 57, № 11. - С. 1712-1719.

15. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин H.H., Щетинина Н.В. Активность карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу // Физиол. журн. 1994. - 80, № 4. С. 23-26.

16. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Салдаев Д.А., Щетинина Н.В. Распределение активности фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы в нервной ткани котов // Нейрохимия. 1997. -14, № 4.

17. Вернигора А.Н., Никишин H.H., Генгин М.Т. Множественность молекулярных форм растворимых карбоксипептидазо-Б-подобных ферментов головного мозга кошки // Укр. биохим. журн,- 1993,- 65, № 4,-С. 17-21.

18. Вернигора А.Н., Никишин H.H., Генгин М.Т. О взаимосвязи между активностью карбоксипептидазы Н и ангиотензинпревращающего фермента//Биохимия.- 1995.- 60, N 1.-С. 144-149.

19. Вернигора А.Н., Никишин H.H., Генгин М.Т. Частичная характеристика основной фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы из головного мозга кошки // Биохимия. 1995. - 60, № п.- С. 1860-1866.

20. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Активность PMSF-ингибируемой карбоксипептидазы в тканях и отделах головного мозга ежа европейского (ERINACEUS EUROPAEUS) // Укр. биохим. ж. 1996.-68, № 5.-с. 118-121.

21. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Исследование активности основных (отщепляющих остатки аргинина и лизина) карбок-сипептидаз у крыс разного возраста // Биохимия. 1996. - 61, № 10. -С. 1848-1856.

22. Власова Т.И., Каменский A.A., Ашмарин И.П. Влияние энкефалинов на двигательную активность и поведение крыс в условиях «открытого поля» // Журн. высш. нервн. деят. 1983. - 33, № 6. - С. 1079-1084.

23. Гааль Э., Медьеши Г., Верецкеи JT. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. -М.: Мир, 1982.

24. Генгин М.Т., Вернигора А.Н., Никишин H.H., Щетинина Н.В. Активность карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови крыс в норме и при эмоциональном стрессе //Укр. биохим. журн, 1994.-66, №2.-С. 139-142.

25. Генгин М.Т., Мелешко В.И., Рева А.Д. Региональное, клеточное распределение, субклеточная и суборганоидная локализация аминотрипептидазы нервной ткани кошек // Нейрохимия. 1985. - 4, № З.-С. 117-125.

26. Генгин М.Т., Мелешко В.И., Рева А.Д. Способ выделения аминотри-пептидазы//Авт. св. № 1170778 от 01.04.1985.

27. Генгин М.Т., Шаинская A.M., Рева А.Д. Глицилглицин-дипептидаза нервной ткани кошек // Биохимия. 1982. - 47, № 9. - С. 1488-1493.

28. Герпг гейн Л.М., Доведова Е.Л., Узбеков М.Г., Галикова Т.Д., Сергутина A.B., Ашмарин И.П. Пролонгированное действие тетрапептидамина на особенности обмена белков и медиаторов в отдельных микроструктурах мозга // Нейрохимия. 1984. - 3, № 3. -С. 236-243.

29. Гомазков O.A. Физиологически активные пептиды. М.: Изд-во Инст. Биомед. Химии РАМН, 1995.- 143 с.

30. Гомазков O.A. Функциональная биохимия регуляторных пептидов-М.: Наука. 1993, 160 с.

31. Гомазков O.A. Энзимологические основы физиологического действия регуляторных пептидов // Биологические науки. 1986. - № 2. -С. 13-23.

32. Гомазков O.A., Григорьянц О.О. Регуляция биосинтеза энкефалинов: биохимические и физиологические аспекты // Усп. совр. биол. -1989. 108, № 1 (4). - С. 109-124.

33. Гомазков O.A., Комиссарова Н.В., Петрий О.П., Панфилов А.Д. Возрастные и регионарные изменения ангиотензинпревращающей и ки-ниндеградирующей активности в мозге агрессивных крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1987. - 104, № 7. - С. 18-20.

34. Гулидова Г.П., Сорокина И.П. Некоторые условия спектрофотомет-рического определения активности сукцинатдегидрогеназы и цито-хромоксидазы в митохондриях мозга // Бюлл. эксперим. биол. мед. -1967. -63. С. 41-44.

35. Данн М.Дж. Почечная эндокринология. М.: Медицина, 1987. - 672 с.

36. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты: в 3-х т. М.: Мир, 1982. - 1220 с.

37. Дмитриев А.Д. Биосинтез нейропептидов // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Фармакол. химиотерапевт, средства. 1982. - 43. - С. 749.

38. Елисеева Ю.Е., Барсукова И.С., Орехович В.Н. Обнаружение ингибиторов карбоксикатепсина (ангиотензин-1-превращающего фермента) в лейкоцитах человека // Докл. АН СССР. 1988. - 302, № 2. - С. 992-994.

39. Елисеева Ю.Е., Орехович В.Н. Выделение и изучение специфичности карбоксикатепсина // Докл. АН СССР. 1963. - 153. - С. 954-956.

40. Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В., Шавгулидзе Т.В., Мессина Е., Джа-конелло А., Салерно К., Перриконе Р. Эндогенный активатор ангиотензинпревращающего фермента // Вопр. мед. химии. 1994. - 40, № 3. - С. 35-37.

41. Еропкин М.Ю. Роль протеолиза в процессинге и инактивации нейро-пептидов, его возможная связь с некоторыми функциями мозга // Усп. совр. биол. 1983. - 95, № 1. - С. 65-83.

42. Ерошенко Т.М. Физиологические свойства регуляторных пептидов // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Физиол. Чел. Жив. 1989. - 51. -С. 1-164.

43. Ерошенко Т.М., Титов С.А., Лукьянова Л.Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов. -М.: 1991. -203 с.

44. Жерносеков Д.Д., Генгин М.Т., Рева А.Д., Шрам С.И. Выделение из мозга и очитска мембраносвязанной аминопептидазы, гидролизую-щей энкефалины // Докл. АН УССР. Сер. Б. - 1985. - № 1. - С. 6567.

45. Зубатов A.C., Лузиков В.Н. Митохондриальные протеиназы и их роль в биогенезе митохондрий // Функциональная активность ферментов и пути ее регуляции / Под ред. Северина С.Е. ML: Изд-во МГУ, 1981.-С. 59-70.

46. Каган З.С. Аллостерическая регуляция ферментов и регуляторные энзимопатии // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Биологич. химия. -М., 1989.-28. 148 с.

47. Кассиль Г.Н. Некоторые аспекты современных представлений о ГЭБ // Физиология и патология гисто-гематических барьеров. М., 1968. - С.170-178.

48. Колесанова Е.Ф. Сравнительная характеристика растворимой и мембранной аминопептидаз мозга // Автореф. канд. дис. М. - 1986.

49. Колодзейская М.В., Пилявская A.C. Пептидазы. Киев: Наукова думка, 1982,- 174 с.

50. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики. М.: Мир, 1979. - 190 с.

51. Коробов Н.В. Даларгин опиоидоподобный пептид периферического действия // Фармакол. и тоскикол. - 1988. - № 4. -С. 35-38.

52. Кост O.A., Ламзина H.A., Казанская Н.Ф. Микрогетерогенность ан-гиотензин-превращающего фермента, как фактор регуляции его в организме // Механизмы регуляции клеточной активности: (Ташкент, 18-22 сент. 1989 г.): Тез. докл. Москва, 1989. - С. 40.

53. Кугаевская Е.В., Павлихина Л.В., Елисеева Ю.Е. Участие сериновой протеиназы в превращении высокомолекулярной (600 кДа) формы ангиотензин 1-превращающего фермента в низкомолекулярную (190 кДа) // Вопр. мед. химии. 1994. - 40, N 3. - С. 9-11.

54. Курганов Б.И. Аллостерические ферменты. М.: Наука, 1978. 248 с.

55. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

56. Локшина Л.А. Реакции ограниченного протеолиза и их регуляторное значение//Усп. биол. химии, 1987.- 18.-С. 162-184.

57. Локшина Л.А. Регуляторная роль протеолитичсских ферментов // Мол. биология. 1979. - 13, № 6. - С. 1205-1229.

58. Дубинина Е.Е., Пальчик А.Б., Бурмистров С.О., Шабалов H.H. Определение множественности форм лейцинаминопептидазы плазмы крови // Укр. биохим. журн. 1994. - 66, № 3. - С. 95-99.

59. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: в 2-х томах. М.: Мир, 1993. - 795 с.

60. Масюк Т.В., Весельский С.П., Масюк А.И. Влияние энкефалинов на секреторную функцию печени // Физиол. журн. 1998. - 84, № 4. -С. 399-405.

61. Мелешко В.П., Еенгин М.Т., Рева А.Д. Выделение, очистка и физико-химические свойства аминотрипептидазы мозга кошек // Нейрохи-мия. 1986. - 5, № 1. - с. 20-28.

62. Мелешко В.П., Еенгин М.Т., Рева А.Д. Очистка и свойства аминотрипептидазы мозга кошек // Докл. АН УССР. Сер. Б. - 1983. - № 11.-С. 73-75.

63. Менджерицкий A.M., Лысенко A.B., Ускова H.H. Протеолитические процессы в мозге и сыворотке крови при гипокинезии и адаптивном влиянии 5-сон индуцирующего пептида // Биохимия. -1995. 60, № 4.-С. 585-593.

64. Нерохимия / Под ред. Ашмарина И.П. и Стукалова П.В. М.: Инст. Биомед. химии РАМН, 1996 - 469 с.

65. Никишин H.H., Вернигора А.Н., Еенгин М.Т. Активность ангиотен-зинпревращающего фермента в отделах головного мозга крыс, обладающих различной устойчивостью к эмоциональному стрессу в норме и при стрессе // Укр. биохим. журн. 1994. - 66, № 5. - С. 53-57.

66. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов // Веста. АМН СССР. 1984. - № 8. - С. 3-11.

67. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985.

68. Палладии A.B., Велик Я.В., Полякова Н.М. Белки головного мозга и их обмен-Киев: Наукова думка, 1972.-316 с.

69. Панченко Л.Ф., Фирстова Н.В., Митюшина Н.В., Генгин М.Т. Регуля-торные пептиды и ферменты их обмена при стрессе // Нейрохимия. -2000. 17, №2.-С. 83-92.

70. Покровский A.A., Арчаков Л.А., Герасимов Л.Н. Ферментативные методы идентификации субклеточных фракций // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1968. - С. 38.

71. Покровский A.A., Тутельян В.А. Лизосомы. -М.: Наука, 1976. -382 с.

72. Раевский К.С. Эндогенные опиоидные пептиды как возможные ней-ропередатчики // Итого науки и техники ВИНИТИ. Фармакол. химиотерапевт. средства. 1982. - 43. - С. 185-213.

73. Рева А.Д., Шаинская A.M., Генгин М.Т., Лепехин Е.А. Выделение и свойства глицилглициндипептидазы головного мозга крупного рогатого скота// Нейрохимия. 1982. - 1, № 2. - С. 118-127.

74. Ростовцев А.П., Григорьянц О.О., Гомазков O.A. Субстраты для исследования энкефалииобразующей карбоксипептидазы в мозге и надпочечниках крысы // Вопр. мед. химии. -1988. 34, № 1. - С. 126129.

75. Сахаров И.Ю., Данилов С.М., Духанина Е.А. Получение и молеку-лярно-кинетические свойства ангиотензинпревращающего фермента из сердца человека // Биохимия. 1986. - 51, N 11.-С. 1836-1842.

76. Сахаров И.Ю., Данилов С.М., Сухова Н.В. Очистка и исследование физико-химических свойств ангиотензинпревращающего фермента из печени человека // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1987. - 103, N 3. -С.308-310.

77. Силонова Г.В., Ливанова Н.Б., Курганов Б.И. Аллостерическое инги-бирование фос-форилазы Б из мышц кролика // Мол. биология. -1969.-3, №5.-С. 768-784.

78. Флеров М.А. Распределение и метаболизм фосфолипидов в нейронах и нейроглии // Вопр. мед. химии. 1978. - 24, № 2. - С. 174-186.

79. Фридрих П. Ферменты: четвертичная структура и надмолекулярные комплексы. М.: Мир, 1986.-374 с.

80. Хрусталева H.A. Выделение, очистка, некоторые физико-химические свойства лейцинаминопептидазы миелина и диагностическое значение этого фермента при демиелинизирующих заболеваниях // Автореф. канд. дис. Москва. - 1987.

81. Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. М.: Мир, 1990. - 384 с.

82. Циперович A.C., Авдеев В.Г. Дипептидазы // Усп. биол. химии. М.: Наука, 1978,- 19. -С. 61-82.

83. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир, 1980.

84. Шварц Г.Я., Фаермарк И.В. Влияние каптоприла на эффекты лей- и мет-энкефалинов in vitro и in vivo // Бюлл. эксперим. биол. мед. -1987.- 103, №6.-С. 692-694.

85. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин МЛ. Определение активности ангиотензинпревращающего фермента с использованиемдансил-Phe-Ala-Arg в качестве субстрата // Укр. биохим. журн. -2001,-73, № 5.-С. 60-63.

86. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Фирстова Н.В. Тканевое и региональное распределение активности фенилметилсульфо-нилфторидингибируемой карбоксипептидазы и других карбоксипеп-тидаз у крыс // Укр. биохим. журн. 1997. - 70, № 3. - С. 23-28.

87. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Фирстова Н.В. Тканевое и региональное распределение активности фенилметилсульфо-нилфторидинигибируемой карбоксипептидазы и других карбокси-пептидаз у крыс // Укр. биохим. журн. 1997. - 70, № 3. - С. 23-28.

88. Янг К.-Ю., Хонг Дж.С., Фратта В., Коста Э. Энкефалины мозга крыс. Распределение и биосинтез // Эндорфины / Коста Э., Трабукки М. -М.: Мир, 1981.-С.155-165.

89. Acker G., Molineaux С., Orlowski М. Synaptosomal membrane-bound endopeptidase 24.15 generates Leu-enkephalin from dynorphin)8, a- and (3-neoendorphin, and Met-enkephalin from Met-enkephalin-Arg6-Gly7-Leu8 // J. Neurochem. 1987. - 18, N 1. - P. 284-292.

90. Adams E., Smith E.L. Proteolytic activity of pituitary extracts // J. Biol. Chem. -1951.-191,N3.-P. 651-658.

91. Agrawal Y., Vanha-Perttula T. Studies of the multiple forms of amino-peptidase A in bovine seminal vesicle secration // Int. J. Biochem. 1986. - 18, N5.-P. 465-471.

92. Almenoff J., Orlowski M. Biochemical and immunological properties of a membrane-bound brain metal loendopeptidase: comparision with thermolysin-like kidney neutral metalloendopeptidase // J. Neurochem. -1984.-42, N 1.-P. 151-157.

93. Almenoff J., Wilk S., Orlowsmi M. Membrane bound pituitary metalloendopeptidase: apparent identity to enkephalinase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981. - 102, N 1. - P. 206-214.

94. Amsterdam J.G.C., Buuren K.J.H., Soubijn W. Purification and charasterization of enkephalin-degradating enzymes from calf-brain striatum // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. - 1 15, N 2. - P. 632-641.

95. Ansell G., Richter D. Evidence for neutral proteinase in brain tissue // Biochim. Biophys. Acta. 1954. - 13. - P. 92-97.

96. Ansell G., Richter D. The proteolytic activity of brain tissue // Biochim. Biophys. Acta. 1954. - 13. - P. 87-91.

97. Ansorge W. Fast and sensitive detection of protein and DNA bands by treatment with potassium permangence // J. Biochem. Biophys. Methods. 1985,- 11.-P. 13-20.

98. Aprison M.H., Davidoff R.A., Werman R. Glycin: its metabolic and possible transmitter role in nervous tissue // Handbook of Neurochemistry / Lajtha A. (ed.). New-York: Plenum Press, 1970. - N 3. - P. 381-393.

99. Arregui A., Iversen L.L. Beta-lipotropin potently inhibits a purified an-giotensin-converting enzyme from human brain // Biochem. Pharmacol. -1979.-28.-P.-2693-2696.

100. Aspartic proteinases and their inhibitors / Kostka V. (ed.) Walter de Gruyter, Berlin. - 1985.

101. Azaryan A., Banay-Schwartz M., Lajtha A. Presence of ATP, ubiquitin-dependent proteinase and multicatalytic proteinase complex in brain // Neurochem. Res. 1989. - 14. - P. 995-1001.

102. Azaryan A.V., Hook V.Y.H. Distinct properties of prohormone thiol protease (ptp) compared to cathepsin B, cathepsin L, and cathepsin H evidence for ptp as a novel cysteine protease // Arch. Biochem. Biophys. -1994. 314, N l.-P. 171-177.

103. Azaryan A.V., Hook V.Y.H. Unique cleavage specificity of prohormone thiol protease related to proenkephalin processing // FEBS Lett. 1994. -341, N2-3.-P. 197-202.

104. Back S.A., Gorenstein C. Fluorescent histochemical localization of neutral endopeptidase-24.11 (enkephalinase) in the rat spinal cord // J. Comp. Neurol. 1989. - 280, N 3. - P. 436-450.

105. Bader M.F., Simon J.P., Sontag J.M., Langley K., Aunis D. Role of calcium in secretion and synthesis in bovine adrenal chromaffin cells // Adv. Exp. Med. Biol. 1990. - 269. - P. 93-97.

106. Balow R.M., Ragnarson U., Zetterqvist O. Trypeptidil aminopeptidase in the extralysosomal fraction of rat liver // J. Biol. Chem. 1983. - 258, N 19.-P. 11622-11628.

107. Banayschwartz M., Deguzman T., Palkovits M., Lajtha A. Calpain activity in adult and aged human brain regions // Neurochem. Res. 1994. -19, N5.-P. 563-567.

108. Barnes K., Bourne A., Cook P.A., Turner A.J., Kenny A.1. Membrane peptidases in the peripheral nervous system of the pig: their localization by immunohistochemistry at light and electron microscopic levels // Neurosci. 1991. -44, N 1. - P. 245-261.

109. Barnes K., Kenny A.J. Endopeptidase-24.11 in the adenohypophysis of the pig is localized in the gonadotrophic cells // Peptides. 1988. - 9, N 1. -P. 55-63.

110. Barnes K., Kenny A.J., Turner A.J. Localization of aminopeptidase N and dipeptidyl peptidase IV in pig striatum and in neuronal and glial cell cul-tures//Eur. J.Neurosci. 1994.-6, N4. -P. 531-537.

111. Barnes K., Turner A.J., Kenny A.J. Electronmicroscopic immunocytochemistry of pig brain shows that endopeptidase-24.11 is localized in neuronal membranes // Neurosci. Lett. 1988. - 94, N 1-2. -P. 64-69.

112. Barret A.J. Introduction: the classification of proteinases // Protein degradation health and disease. Amsterdam, 1980. - P. 1-13. d4

113. Baume S., Patey G., Scwartz J.-C. Subcellular distribution of enkephalin-dipeptidyl carboxypeptidase (enkephalinase) in rat brain // Neuroci. -1981.-6,N3.-P. 315-321.

114. Benuck M., Marks N. Charasterization of a distinct membrane bound dipeptidyl carboxypeptidase inactivating enkephalin in brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1980. - 95, N 2. - P. 822-828.

115. Benuck M., Marks N. Co-identity of brain angiotensin converting enzyme with a membrane bound dipeptidyl carboxypeptidase inactivating met-enkephalin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1979. - 88, N 1. - P. 215-221.

116. Berg M. and Marks N. Formation of des-Tyr dynorphins 5-17 by a purified cytosolic aminopeptidase of rat brain // J. Neurosci. Res. 1984. - 11.-P. 313-321.

117. Bergman A.E., Baurer K. Purification and characterization of «enkephali-nase B» and dipeptidylaminopeptidase III // Biol. Chem. Hoppe-Seyler.1986.- 367, Suppl. P. 302.

118. Berman Y.L., Rattan A.K., Carr K., Devi L. Regional distribution of neuropeptide processing endopeptidases in adult rat brain // Biochimie. -1994. 76, N 3-4. - P. 245-250.

119. Bernstein H.-G., Kirschke H., Bruszis S., Wiederanders B., Rinne A., Jarvinen M., Hopsu-Havu V., Schirpke H., Dorn A. Lysosomal proteinases and their inhibitors in the CNS // Abstr. 2nd IBRO Congr ess, Budapest. 1987.-P. S608.

120. Bernstein K.E., Martin B.M., Edwards A.S., Bernstein E.A. Mouse angiotensin-converting enzyme is a protein composed of two homologous domains // J. Biol. Chem. 1989. - 264, N 20. - P. 11945-1195l.d93,37

121. Birch N., Loh P. Characterization of an aminopeptidase activity in bovine pituitary secretory vesicles // Soc. Neurosci. Abstr. 1986. - 12. - P. 1047.

122. Bohley P. Intracellular proteolysis // Hydrolytic Enzymes. Amsterdam,1987.-P. 307-332.

123. Bond J.S., Beynon R.J.U. Proteolysis and physiological regulation 11 Mo-lec. Aspects Med. 1987.-9.-P. 173-287.

124. Bond J.S., Butler C.P.E. Intracellular proteases 11 Ann. Rev. Biochem. -1987.-56.-P. 333-364.

125. Borloo M., De Meester I. Dipeptidyl peptidase IV: development, design, synthesis and biological evaluation of inhibitors // Verh. K. Acad. Gen-eeskd. Belg. 1994. - 56, N 1. - P. 57-88.

126. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantition of microgram quantities of protein utilising the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. 1971. - 72. - P. 248-254.

127. Brecher A. The distribution and activity of calf brain peptidases // J. Neu-rochem. 1965,- 10.-P. 1-6.

128. Brecher A., Koski I. Mammalian brain dipeptidases // Arch. Int. Physiol. Biochem. 1967. - 75. - P. 821-834.

129. Brecher A., Koski I. Studies on mammalian brain dipeptidases // Arch. Int. Physiol. Biochem. 1967.- 75.-P. 821-834.

130. Brecher A.S., Suszkwin J.B. Brain arylamidase. Purification and characterization of the soluble bovine enzyme // Biochem. J. 1969. - 112, N 3. -P. 335-342.

131. Browne P., O'Cuinn G. The purification and characterization of a proline dipeptidase from guinea pig brain // J. Biol. Chem. 1983. - 258, N 10. -P. 6147-6154.

132. Bull H.G., Thornberry N.A., Cordes E.H. Purification of angiotensin-converting enzyme from rabbit lung and human plasma by affinity chromatography // J. Biol. Chem. 1985. - 260, N 5. - P. 2963-2972.

133. Burgess T.L., Kelly R.B. Constitutive and regulpted secretion of protein // Annu. Rev. Cell. Biol. 1987. - 3. - P. 243-293.

134. Campbell B.J., Lin Y.-C., Davis R.V., Ballew E. The purification and properties of a particulate renal dipeptidase // Biochim. Biophys. Acta. -1966. 118.-P. 371-386.

135. Chakrabarti A.K., Yoshida Y., Powers J.M., Singh I., Hogan E.L., Banik N.L. Calcium-activated neutral proteinase in rat brain myelin and subcellular fractions //J. Neurosci. Res. 1988. - 20, N 3. - P. 351-358.

136. Changaris D.G., Lesousky N.W., Miller J.J., Levy R.S. Subcellular localization in rat brain of angiotensin-related carboxypeptidase activity distinct from converting enzyme // Pathol. Immunopathol. Res. 1988. -7, N 3. - P. 200-207.

137. Chauvel E.N., Coric P., Llorenscortes C., Wilk S., Roques B.P., Fourniezaluski M.C. Investigation of the active site of aminopeptidase A using a series of new thiol-containing inhibitors // J. Med. Chem. 1994.- 37, N 9. P. 1339-1346.

138. Cherot P., Devin J., Fournie-Zaluski M.C., Roques B.P. Enkephalin-degrading dypeptidylaminopeptidase: characterization of the active site and selective inhibition // Mol. Pharmacol. 1986. - 30, N 4. - P. 338344.

139. Cherot P., Fournie-Zaluski M.C., Laval J. Purification and characterization of an enlcephalin-degrading dipeptidyl-aminopeptidase from porcine brain//Biochemistry. 1986.-25, N 25. - P. 8184-8191.

140. Chesselet M.F., Hook V.Y. Carboxypeptidase H-like immunoreactivity in the striatum of cats and monkeys // Regul. Pept. 1988. - 20, N 2. - P. 151-159.

141. Chu T.G., Orlowski M. Active-site directed N-carboxymethyl peptide inhibitors of a soluble metalloendopeptidase from rat brain // Biochemistry.- 1984.-23.-P. 3598-3603.

142. Chu T.G., Orlowski M. Soluble metalloendopeptidase from rat brain: action on enkephalin-containing peptides and other bioactive peptides // Endocrinology. 1985. - 116. - P. 1418-1425.

143. Churchill L., Bausback H.H., Gerritsen M.E., Ward P.E. Methabolism of opioid peptides by cerebral microvascular aminopeptidase M // Biochim. Biophys. Acta. 1987, N 1. - P. 3 5-41.

144. Clemens D.L., Okamura T., Inagami T. Subcellular localization of angiotensin-converting enzyme in cultured neuroblastoma cells // J. Neurochem. 1986. - 47, N 6. - P. 1837-1842.

145. Correa F.M.A., Plunkett L.M., Saavedra J.M. Quantitative distribution of angiotensin-converting (kininase II) in discrete areas of the rat brain by autoradiography with computerized microdensitometry // Brain Res. -1986. 375, N 2. - P. 259-266.

146. Croall D.E., DeMartino G.N. Purification and charasterization of calcium-dependent proteases from rat heart // J. Biol. Chem. 1983. - 258, N 9. -P. 5660-5665.

147. Cummins P.M., Oconnor B. Bovine brain pyroglutamyl aminopeptidase (type-1) purification and characterization of a neuropeptide-inactivating peptidase // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 1996. - 28, N 8. - P. 883-893.

148. Dalbey R.E.,. Heijne G. Signal peptidases in prokaryotes and eukaryotes: A new protease family // Trends. Biochem. Sci. 1992. - 17, N 11. - P. 474-478.

149. Dauch P., Barelli H., Vincent J.P., Checler F. Fluorimetric assay of the neurotensin-degrading metalloendopeptidase, endopeptidase 24.16 // Biochem. J. 1991. - 280, N 2. - P. 421-426.

150. Davidson H.W., Hutton J.C. The insulin-secretory-granule carboxypeptidase H: Purification and demonstration of involvement in proinsulin processing // Biochem. J. 1987. - 245, N 2. - P. 575-582.

151. Day R., Benjannet S., Matsuuchi L., Kelly R.B., Marcinkiewicz M., Chretien M., Seidah N.G. Maintained PCI and PC2 expression in the

152. AtT-20 variant cell line 6T3 lacking regulated secretion and POMC: Restored POMC expression and regulated secretion after cAMP treatment // DNA Cell. Biol. 1995.- 14, N2.-P. 175-188.

153. De Duve C. Lysosomes revisited // Eur. J. Biochem. 1983. - 137. - P. 391-397.

154. De Duve C., Pressman B.C., Gianetto R., Wattiaux R., Appelmans F. Tissue fraction studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat liver tissue//Biochem. J. 1955. - 60. N 4. - P. 604-617.

155. De Gandarias J.M., Irazusta J., Gil J., Fernandez D., Casis L.Brain soluble and membrane-bound Tyr-aminopeptidase activities during the stages of estrous and proestrous in the female rat // Brain. Res. 1993. - 620, N 1. -P. 146-148.

156. De Gandarias J.M., Gil J., Yaldivia A., Larrinaga G., Artola D., Casis L. Subcellular distribution of pyroglutamylpeptidase 1 activity in the developing rat cerebellum // Develop. Neurosci. 2000. - 22, N 4. - P. 264273.

157. De la Baume S., Yras C., Schwarty J.C. Selective participation of both enkephalinase and aminopeptidase activities in the metabolism of endogenous enkephalins//Life Sci. 1982,- 31, N 16-17.-P. 1753-1756.

158. Dean R.T., Barret A.J. Lysosomes // Essays Biochem. 1976. - 12. - P. 1-40.

159. Deddish P.A., Skidgel R.A., Kriho V.B., Li X.Y., Becker R.P., Erdos E.G. Carboxypeptidase M in Madin-Darby canine kidney cells. Evidence that carboxypeptidase M has a phosphatidylinositol glycan anchor // J. Biol. Chem. 1990.-265, N25.-P. 15083-15089.

160. DeMartino G.N., Croall D.E. Purification and charasterization of a calcium-dependent protease from rat liver // Biochemistry. — 1983. 22, N 26.-P. 6287-6291.

161. Demmer W., Brand K. A dipeptidyl carboxypeptidase in brain synaptic membranes active in the metabolism of enkephalin containing peptides // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. - 114, N 2. - P. 804-812.

162. Devi L. Tissue distribution of a dynorphin-processing endopeptidase // Endocrinology. 1993,- 132, N3,-P. 1139-1144.

163. Dochetry K., Hutton J.C. Carboxypeptidase activity in the insulin secretory granule//FEB S Lett. 1983,- 162, N 1. - P. 137-141.

164. Dochetry K., Steiner D.F. Post-translational proteolysis in polypeptide hormone biosynthesis // Annu. Rev. Physiol. -1982. 44. - P. 625-638.

165. Doumeng C., Maroux S. Aminotripeptidase, a cytozol enzyme from rabbit intestine mucosa//Biochem. J. 1979. - 177, N 3. - P. 801-808.

166. Duque-Magalhaes M.C., Regnier P. Study on localization of proteases of mitochondrial origin // Biochimie. 1982. - 64, N 10. - P. 907-913.

167. Edwards C.R., Padfield P.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: past, present and bright future // Lancet. 1985. - 8419. - P. 30-34.

168. Eliseeva Y.E., Sinanjan E.S., Kugaevskaja, E.V. The presence of angiotensin-converting enzyme activator in bovine tissues // Biochem. Mol. Biol. Int. 1994. - 32, N 1. - P. 173-180.

169. Ellis S., Fruton J.S. On the proteolytic enzymes of animal tissues. IX. Calf thymus tripeptidase//J. Biol. Chem. 1951. - 191, N 1. - P. 153-159.

170. Ellman G.J., Goorthey M. A new and rapid colorimctric determination of acetilcholynesterase activity // Biochem. Pharmacol. 1961. - 7, N 2. - P. 88-95.

171. Enzyme nomenclature. Recommendations 1978. Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry (NC-IUB). Suppl. 1: Corrections and Additions // Eur. J. Biochem. 1980. - 104, N 15. - P. 1-4.

172. Enzyme nomenclature. Recommendations 1978. Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry (NC-IUB). Suppl. 2: Corrections and Additions // Eur. J. Biochem. 1981. - 116, N 3. - P. 423435.

173. Enzyme nomenclature. Recommendations of the nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry on the nomenclature and Classification of Enzyme. New York: Academ. Press, 1978, 1979.

174. Erbeznik H., Hersh L.B. A novel mammalian high molecularweight ami-nopeptidase // Arch. Biochem. Biophys. 1997. - 344, N 1. - P. 228-234.

175. Erdos E.G., Skidgel R.A. Angiotensin-I-converting enzyme // Lab. Inuest.- 1987. 56, - N 4. - P. 345-348.

176. Erdos E.G., Skidgel R.A. Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormone // FASEB J. 1989. - 3, N 2. -P. 145-151.

177. Figueiredo E., Duquemagalhaes M.C. Identification, purification and partial characterization of a carboxypeptidase from the matrix of rat liver mitochondria a novel metalloenzyme // Biochem. J. - 1994. - 300, N 5. -P. 15-19.

178. French J.F., Flynn G.A., Giroux E.L., Mehdi S., Anderson B., Beach D.C., Koehl J.R., Dage R.C. Characterization of a dual inhibitor ofangiotensin I converting enzyme and neutral endopeptidase // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - 268, N l.- P. 180-186.

179. Fricker L.D. Neuropeptide biosynthesis: focus on carboxypeptidase processing enzyme // Trends Neurosci. 1985. - 8, N 5. - P. 210-214.

180. Fricker L.D. Peptide processing exopeptidases: amino- and carboxypeptidases involved with peptide biosynthesis // Peptide biosynthesis and processing (Fricker L.D. ed.), CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991. P. 199-230.

181. Fricker L.D., Berman Y.L., Leiter E.FL, Devi L.A. Carboxypeptidase E activity is deficient in mice with the fat mutation. Effect on peptide processing // J. Biol. Chem. 1996. - 271, N 48. - P. 30619-30624.

182. Fricker L.D., Plummer T.H., Snyder S.H. Enkephalin convertase: potent, selective and irreversible inhibitors // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1983. - 11, N 3.-P. 994-1000.

183. Fricker L.D., Rigual R.J., Diliberto E.J.Jr., Viveros O.H. Reflex splanchnic nerve stimulation increases levels of carboxypeptidase E mRNA and enzymatic activity in the rat adrenal medulla // J. Neurochem. 1990.-55, N2.-P. 461-467.

184. Fricker L.D., Snyder S.H. Enkephalin convertase: purification and charasterization of a specific enkephalin-synthesizing carboxypeptidase localized to adrenall chromaffin granules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1982.- 79. P. 3886-3890.

185. Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of enkephalin convertase, an enkephaline-synthesizing carboxypeptidase /7 J. Biol. Chem. 1983.-258, N 18.-P. 10950-10955.

186. Fulcher J.S., Chaplin M.F., Kenny A.J. Endopeptidase-24.1 1 purified from pig intestine is differently glycosilated from that in kidney /7 Biochem. J. 1983. - 215, N 2. - P. 317-323.

187. Gainer H., Russel J.T., Loh Y.P. The enzymology and intracellular organization of peptide precursor processing: The secretory vesicle hypothesis//Neuroendocrinology. 1985.-40.-P. 171-184.

188. Gainer H., Russell G., Loh P. An aminopeptidase activity in bovine pituitary secretory vesicles that cleaves the N-terminal arginine from (3-lipotropin 60-65 // FEBS Lett. 1984. - 175. - P. 135-139.

189. Gallagher S.P. Oconnor B. A Study of a highly specific pyroglutamyl aminopeptidase type-II from the membrane fraction of bovine brain // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998. - 30, N 1. - P. 115-133.

190. Gates R.E., King L.E. Proteolysis of the epidermal growth factor receptor by endogenous calcium-activated neuropeptide protease from rat liver // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983,- U3,N 1. - P.255-261.

191. Gibson C.A., Umbreit F., Bradley H.C. Studies of autolysis. VII. Autolysis of brain // J. Biol. Chem. 1954. 47. - P. 333-339.

192. Gillespie T.J., Konings P.N.M., Merrill B.J., Davis T.P. A specific enzyme assay for aminopeptidase M in rat brain // Life. Sci. 1992. - 51, N 26. - P. 2097-2106.

193. Gordon M.W., Deanin G.B. Protein synthesis by isolated rat brain mitochondria and synaptosomes // J. Biol. Chem. 1968. - 243. - P. 42224226.

194. Gorne R.C., Heins J., Oehrne P., Barth A. Dipeptidyl aminopeptidase IV (DP-IV) in organs o rats; some aspects of distribution of substance P (SP) // With. Z. Humboldt Univ. Berlin. 1982. - 31, N 5. - P.531-532.

195. Goudreau N., Guis C., Soleilhac J.M., Roques B.P. Dns-Gly-(P-N02)Phe-Beta-Ala, a specific fluorogenic substrate for neutral endopeptidase-24.11 //Anal. Biochem. 1994,-219, N l.-P. 87-95.

196. Graf M. , Kastin A,J. Delta-sleep-inducing peptide (DSDP)-like material exists in peripheral organs of rats in large dissociable forms // Proc. Soc. Biol. Mod. 1984. - 177, № 1. - P. 197-204.

197. Gregg D., Goedken E., Gaikin M., Wendell D., Gorski J. Decreased expression of carboxypeptidase E protein is correlated to estrogen-induction of rat pituitary tumors // Mol. Cell. Endocrinol. 1996. - 117, N2.-P. 219-225.

198. Grigoriants O., Devi L., Fricker L.D. Dopamine antagonist haloperidol increases carboxypeptidase E mRNA in rat neurointermediate pituitary but not in various other rat tissues // Mol. Brain Res. 1993. - 19. - P. 161-164.

199. Gros C., Giros B., Schwartz J.-L. Identification of aminopeptidase M as an enkephalin-inactivating enzyme in rat cerebral membranes // Biochemistry. 1985. - 24. - P. 2179-2185.

200. Gros C., Giros B., Schwartz J.-L. Purification of membrane-bound amonopeptidase from rat brain: identification of aminopeptidase M // Neropeptides. 1985. - 5. - P. 485-488.

201. Grupp L.A. Effects of angiotensin II and an angiotensin converting enzyme inhibitor on alcochol intake in P and NP rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. -41, N 1. - P. 105-108.

202. Guroff G. A neutral calcium activated proteinase from the soluble fraction of rat brain // J. Biol. Chem. 1964. - 522. - P. 149-155.

203. Haldar D. Protein synthesis in isolated brain mitochondria // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971. - 42. - P. 899-904.

204. Hales C.N. Proteolysis and the evolutionary origin of polypeptide hormones//FEBS Lett. 1978.-49, N 1,-P. 10-16.

205. Hamakubo T., Kannagi R., Murachi T., Matus A. Distribution of calpain I and II in rat brain//J. Neurosci.- 1986.-6. P. 3103-3111.

206. Harada M. High-performance liquid-chromatographic determination of peptidase activity toward proline-containing peptides // Analyt. Chim. Acta. 1997.-352, N 1-3.-P. 179-185.

207. Harbeck H., Mentlein R. Aminopeptidase P from rat brain. Purification and action on bioactive peptides // Eur. J. Biochem. 1991. - 198, N 2. -P. 451-458.

208. Hartel S., Gossrau R., Reutter W. Dipeptidyl peptidase (DPP) IV in rat organs //Histochemistry. 1988. - 89. - P. 151-161.

209. Hayashi M. Monkey brain arylamidase. Further characterization and studies on mode of hydrolysis of physiologically active peptides // J. Biochem. 1978.-84.-P. 1363-1372.

210. Hayashi M., Oshima K. Isolation and characterisation of aminotripepti-dase from monkey brain // J. Biochem. 1980. - 87, N 5. - P. 1403-1411.

211. Hayashi M., Oshima K. Purification and characterization of arylamidase from monkey brain // J. Biochem. 1977. - 81. - P. 63 1 -639.

212. Hazato T., Inagaki-Shimamura M., Katayama T., Yamamoto Y. Separation and characterization of a dipeptidyl aminopeptidase that degradesenkephalins from monkey brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1982,- 105, N2.-P. 470-475.

213. Hazato Т., Shimamura M., Ischimura A., Katayama T. Purification and characterization of two distinct dipeptidyl aminopeptidases in soluble fraction from monkey brain and their action on enkephalins // J. Biochem. 1984. -95, N 5.-P. 1265-1271.

214. Mealy D.P., Orlowski M. Immunocytochemical localization of endopepti-dase 24.15 in rat brain//Brain Res. 1992,-571, N 1. - P. 121-128.

215. Hendriks D., Sande M., Scharpe S. Colorimetric assay for carboxypepti-daseN in serum//Clin. Chim. Acta. 1986,- 157,N l.-P. 103-108.

216. Hendriks D., Scharpe S., van Sande M., Lommaert M.P. Characterisation of a carboxypeptidase in human serum distinct from carboxypeptidase N // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1989. - 27. - P. 277-285.

217. Hendriks D., Wang W., Scharpe S., Lommaert M.P., van Sande M. Purification and characterization of a new arginine carboxypeptidase in human serum // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - 23, N 1034 (1). - P. 86-92.

218. Hersh L. Characterization of membrane-bound aminopeptidases from rat brain identification of the enkephalin-degrading aminopeptidase // J. Neu-rochem. 1985.-44.-P. 1427-1435.

219. Hersh L. Solubilization and characterization of two rat brain membrane-bound aminopeptidases active on Met-enkephalin // Biochemistry. 1981. -20.- P. 2345-2350.

220. Hersh L.B., Kelvy J.F. An aminopeptidase from bovine brain which catalyses the hydrolyses of enkephalin // J. Neurochem. 1981. - 36, N 1. -P. 171-178.

221. Hesp J.R., Hooper N.M. Proteolytic fragmentation reveals the oligomeric and domain structure of porcine aminopeptidase A // Biochemistry. -1997. 36, N 10. - P. 3000-3007.

222. Heuer H., Schafer M.K.H., Bauer K. The thyrotropin-releasing hormone-degrading ectoenzyme the 3rd element of the thyrotropin-releasing hormone- signaling system // Thyroid. - 1998. - 8, N 10. - P. 915-920.

223. Hirao T., Hara K., Takahashi K. Degradation of neuropeptides by calcium-activated neutral protease // J. Biochem. 1983. - 94. - P. 20712074.

224. Hook V.Y. Carboxypeptidase B-like activity for the processing of enkephalin precursors in the membrane component of bovine adrenomedullary chromaffin granules // Neuropeptides. 1984. - 4, N 2. -P. 117-126.

225. Hook V.Y., Affolter H.U., Palkovits M. Carboxypeptidase H in the hypothalami neurohypophysial system: evidence for processing and activation of a prohormone processing enzyme during axonal transport // J. Neurosci. 1990. - 10, N 10. - P. 3219-3226.

226. Hook V.Y., Azaryan A.V., Hwang S.-R., Tezapsidis N. Proteases and the emerging role of protease inhibitors in prohormone processing // FASRB J. 1994. - 8. - P. 1269-1278.

227. Hook V.Y., Loh Y.P. Carboxypeptidase B-like convertasing enzyme activity in secretory granules of rat pituitary // Cell Biol. 1984. - 81. - P. 2776-2780.

228. Hook V.Y., Mezey E., Fricker L.D., Pruss R.M., Siegel R.E., Brownstein M.J. Immunochemical characterization of carboxypeptidase B-like peptide-hormone-processing enzymes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1982. 82. - P. 4745-4749.

229. Hook V.Y.H., Affolter IT.U. Identification of zymogen and mature forms of human carboxypeptidase H. A processing enzyme for the synthesis of peptide hormones // FEBS Lett. 1988. - 238, N 2. - P. 338-342.

230. Hook V.Y.H., LaGamma E.F. Product inhibit of carboxypeptidase H // J. Biol. Chem. 1987.-262, N26. -P. 12583-12588.

231. Hooper N.M. Angiotensin converting enzyme: implications from molecular biology for its physiological functions // Int. J. Biochem. -1991. 23, N 7/8. - P. 641-647.

232. Hooper N.M., Turner A.J. Characterization of angiotensin converting enzyme from pig brain // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1986. - 367. - P. 1114-1115.

233. Hooper N.M., Turner A.J. Charasterization of angiotensin-converting enzyme from pig brain // Biochem. Soc. Trans. 1986. - 14, N 6. - P. 1249-1250.

234. Hughes J., Woodruff G.N. Neuropeptides: function and clinical applications // Arzneim. Forsch. 1992. - 42, 2 Suppl. - P. 250-255.

235. Hui K.-S., Hui M., Lajtha A. Major rat brain membrane-associated and cytosolic enkephalin-degrading aminopeptidiases: comparison studies // J. Neurochem. Res. 1988. - 20. - P. 231-240.

236. Hui K.S., Lajtha A. Neuropeptidases // Handbook of Neurochemistry / Lajtha A. (ed.). New York, London: Plenum, 1983. V.4. - P. 1-19.

237. Hui K.-S., Lajtha A. Prolidase activity in the brain: comparison with other organs // J. Neurochem. 1978. - 30. - P. 321-327.

238. Flui K.S., Saito M., Hui M. A novel neuron specific aminopeptidase in rat brain synaptosomes its identification, purification, and characterization. - J. Biol. Chem. - 1998. - 273, N 47. - P. 31053-31060.

239. Hui K.-S., WangY.-J., Lajtha A. Purification and characterization of an enkephalin aminopeptidase from rat brain membrane // Biochemistry. -1983.-22.-P. 1062-1067.

240. Ikemoto F., Song G.-B., Tominaga M., Yamamoto K. Endogenous inhibitor of angiotensin converting enzyme in the rat heart // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. -159, N 3. - P. 1093-1099.

241. Inaolca Y., Tamaoki H. Purification and characterization of enkephalinase B from rat brain membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1987. - 925. -P. 27-35.

242. Ishida H., Scicli A.G., Carretero O.A. Contributions of various rat plasma peptidases to kinin hydrolysis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - 251, N 3.-P. 817-820.

243. Jackson M.C., Scollard D.M., Mack R.J., Lenney J.F. Localization of a novel pathway for the liberation of GABA in the human CNS // Brain. Res. Bull. 1994. - 33, N 4. - P. 379-385.

244. Jeng A.Y., Deng Y.L. Rapid inactivation of endothelin-1 by a carboxypeptidaselike enzyme purified from rat kidney // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - 22, N S8. - P. S69-S72.

245. Joseph-Bravo P., Fresan M., Cisneros M., Vargas M.A., Charli J.L. Pyro-glutamyl peptidase II activity is not in the processes of bulbospinal TRHergic neurons //Neurosci. Lett. 1994. - 178, N 2. - P. 243-246.

246. Jrnjevic R., Puil E., Werman R. GABA and glycine actions on spinal motoneurons /7 Can. J. Physiol. Pharmacol. 1977. - 55, N 3. - P. 658669.

247. Jung Y.K., Fricker L.D. Expression of the carboxypeptidase E gene -characterization of the initiator-binding proteins // Biochimie. 1994. -76, N3-4.-P. 336-345.

248. Jung Y.K., Kunczt C.J., Pearson R.K., Fricker L.D., Dixon J.E. Expression of the rat carboxypeptidase E gene in neuroendocrine and nonneuroendocrine cell lines // Mol. Endocrinol. 1992. - 6, N 12. - P. 2027-2037.

249. Kamakura K., Ishiura S., Imajoh S., Nagata N., Sugita H. Distribution of calcium-activated neutral protease inhibitor in the central nervous system of the rat//J. Neurosci. Res. 1992. - 31, N 3. - P. 543-548.

250. Kaneko T., Wood G., Crouch W.L., Desiderio D.M. Substance P inactivating enzymes in human cerebrospinal fluid // Peptides. 1994. - 15, N l.-P. 41-47.

251. Kanje M., Lazarewicz J., Ekstrom P., Edstrom A. Ca~ -activated protease activity in frog sciatic nerve: charasterization and effect on rapidly transported axonal proteins // Brain Res. 1985. - 327, N 1-2. - P. 29-36.

252. Kariya K., Ocamoto H., Kakimoto M., Tsuda Y. and Ocada Y. Inhibition of angiotensin converting enzyme of rat brain with the bradykinin and its fragments // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981. - 100. - P. 31-36.

253. Kase R., Sekine R., Katayama T., Takagi H., Hazato T. Hydrolysis of neokyotorphin (Thr-Ser-Lys-Tyr-Arg) and Met.enkephalin-Arg6 Phe7 by angiotensin-converting enzyme from monkey brain // Biochem. Pharmacol. - 1986. - 35, N 24. - P. 4499-4503.

254. Kato T., Nagatsu T, Fukasawa K., Harada M., Nagatsu J., Sakakibara S.

255. Successive cleavage of a N-terminal Arg'-Pro2 and Lys3-Pro4 from sub1 ^stance P but no release of Arg -Pro" from bradykinin by X-Pro-dipeptidyl-aminopeptidase // Biochem. Biophys. Acta. 1978. - 525. - P. 417-422.

256. Kay J. Intracellular protein degradation // Biochem. Soc. Trans. 1978. -6, N4.-P. 789-797.

257. Kelly A.J., Neidle E., Neidle A. An aminopeptidase from mouse brain cytosol which cleaves N-terminal acidic amino acid residues // J. Nerochem.- 1983. 40, N 6. - P. 1727-1734.

258. Kenny A.J. Regulatory peptide metabolism at cell surfaces: The key role of endopeptidase-24.11 //Biomed. Biochim. Acta. 1986. - 45, N 11-12. -P. 1503-1513.

259. Kest B., Orlowski M., Bodnar R.J. Endopeptidase-24.15 inhibition and opioid antinociception // Psychopharmacology. 1992. - 106, 3. - P. 408416.

260. Kies M., Schwimmer S. Observation on proteinase in brain // J. Biol. Chem. 1942.-V. 145.-P. 685-691.

261. Kioussi C., Crine P., Matsas R. Endopeptidase-24.11 is suppressed in myelin-forming but not in non-myelin-forming Schwann cells during development of the rat sciatic nerve // Neurosci. 1992. - 50, N 1. - P. 69-83.

262. Kishimoto A., Kazikawa N., Shiota M., Nishizulca Y. Proteolytic activation of calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase by calcium-dependent neutral protease // J. Biol. Chem. 1983. - 258, N 2. - P. 1156-1164.

263. Kitazono A., Ito K., Yoshimoto T. Prolyl aminopeptidase is not a sulfhy-dryl enzyme: identification of the active serine residue by site-directed mutagenesis // J. Biochem. Tokyo. 1994. - 116, N 5. - P. 943-5.d308

264. Kokubu T., Takada Y. Biochemistry of human converting enzyme // Clin. Exp. Hypertens. 1987. -A9.-P. 217-228.

265. Krieger D.T. Brain peptides: what, where, and why? // Science. 1983. -222, N4627.-P. 971-985.

266. Kunz J., Krause D., Kremer M., Dermietzel R. The 140-kDa protein of blood-brain barrier-associated pericytes is identical to aminopeptidase N // J. Neurochem. 1994. - 62, N 6. - P. 2375-2386.

267. Kunze N., Kleinkauf H., Baurer K. Characterization of two carnosine degrading enzyme from rat brain. Partial purification ahd characterization of a carnosinase and (3-alanyl-arginine hydrolase // Eur. J. Biochem. 1986. - 160, N3.-P. 605-613.

268. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assebly of the head of Bacteriophage T4 // Nature. 1970. - 227, N 5259. - P. 680-685.

269. Lajtha A. Protein metabolism of the nervous system // Int. Rew. Neurobiol. 1968. - Ch. 6. - P. 1 -98.

270. Lajtha A., Dunlop D., Paltak C., Toth J. Compartments of protein metabolism in the developing brain // Biochim. Biophys. Acta- 1979561, N 2,-P. 491-501.

271. Lantz I., Thornwall M., Kihlstrom J.E., Nyberg F. A comparison of human lung, brain, CSF and plasma angiotensin-converting enzyme with regard to neuropeptide metabolism // Biochem. Int. 1992. - 26, N 3. - P. 415-426.

272. Lanzillo J.J., Stevens J., Dasarathy Y., Yotsumoto H., Fanburg B. Angiotensin-converting enzyme from human tissues. Physicochemical, catalytic, and immunological properties // J. Biol. Chem. 1985. - 260, N 28.- P. 14938-14944.

273. Laslop A., Tschernitz C. Effects of nerve growth factor on the biosynthesis of chromogranin A and B, secretogranin II and carboxypeptidase H in rat PCI2 cells // Neurosci. -1992. 49, N 2. - P. 443-450.

274. Lee C.M., Snyder S. Dipeptidyl aminopeptidase III of rat brain. Selective affinity for enkephalin and angiotensin // J. Biol. Chem. 1982. - 257, N 20.-P. 12043-12050.

275. Lee P.V., Takahashi T.N. An improved colorimetric determination of amino acid with the use of ninhydrin // Analyt. Biochem 1966 - 14, N l.-P. 71-77.

276. Lees T., Lauffart B., McDermott J., Gibson A., Mantle D.Purifieation and characterization of tripeptidyl-aminopeptidase from human cerebral cortex // Trans. Biochem. Soc. 1990. - 18, N 4. - P. 667.

277. Lei Y.H., Xin X.N., Morgan D., Pintar J.E., Fricker L.D. Identification of mouse Cpx-1, a novel member of the metallocarboxypeptidase gene family with highest similarity to Cpx-2 // DNA Cell Biol. 1999. - 18, N 2.-P. 175-185.

278. Lipperheide C., Otto K. Improved purification and some properties of bovine lysosomal carboxypeptidase B // Biochim. Biophys. Acta. 1986. - 880,N2-3.-P. 171-178.

279. Lowry O.H., Rosebrought N.J., Farr A.L., Randall R.I. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - 193, N 1. - P. 265-275.

280. Lucius R., Sievers J., Mentlein R. Enkephalin metabolism by microglia aminopeptidase N (CD 13) // J. Neurochem. 1995. - 64, N 4. - P. 18411847.

281. Lynch D.R., Venable J.C., Snyder S.H. Enkephalin convertase in the heart: similar disposition to atrial natriuretic factor // Endocrinology.-122, N6,-P. 2683-2691.

282. Macpherson F., Balow R.M., Hoglund S., Tomlcinson B., Zettervist O. Structure of the exopeptidase tripeptidvl peptidase II from human erytro-cyte and rat liver // J. Ultrastruct. Mol. Struct. Res. 1986. - 94, N 3. - P. 277.

283. Mahler H.R., Jones L.R., Moore W.J. Mitochondrial contribution to protein synthesis in cerebral cortex // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1971.-42.-P. 384-389.

284. Malik M.N., Fenko M.D., Iqbal K., Wisniewski H.M. Purification and charasterization of two forms of Ca2+-activated neutral protease from calf brain // J. Biol. Chem. 1983. - 258, N 14. - P. 8955-8962.

285. Malik M.N., Fenko M.D., Wisniewski H.M. Purification and partial charasterization of two forms of Ca21 -activated neutral protease from calf brain synaptosomes and spinal cord // Neurochem. Res. 1984. - 9, N 2. - P. 233-240.

286. Manvell C., Baker C.M.Ann. Leucine aminopeptidase (neutral arylami-dase) in sheep sera: improved resolution with gradient gel electrophoresis // Comp. Biochem. Physiol. 1986. - B84, N 4. - P. 601-605.

287. Marks N., Berg M., Kastin A., Coy D. Evidence for conversion of N-Tyr-MIF-1 into MIF-1 by a specific brain aminopeptidase // Neurochem. Intern. 1984. - 6. - P. 347-353.

288. Marks N., D'Montle B., Bellman C., Lajtha A. Protein metabolism in cerebral mitochondria. I. Hydrolytic enzymes and amino acid incorporation into mitochondrial membranes // Brain Res. 1970. - 18. - P. 309324.

289. Marks N., Datta R., Lajtha A. Partial resolution of brain arylamidases and aminopeptidases // J. Biol. Chem. 1968. - 243. - P. 2882-2889.

290. Marks N., Galoyan A., Grynbaum A., Lajtha A. Protein and peptide hydrolases of the rat hypothalamus and pituitary // J. Neurochem. 1974. -22.-P. 735-739.

291. Marks N., Lajtha A. Brain aminopeptidase hydrolysing leucyl-glicyl-glicine and similar substrates // Meth. Enzymol. 1970. - 19, N 1. - P. 534-543.

292. Martin P., Massol J., Puech A.J. Captopril as an antidepressant? Effects on the learned helplessness paradigm in rats // Biol. Psyhiatry. 1990. -27, № 9. - P. 968-974.

293. Maruyama S., Kobayashi T., Ohmori T., Tanaka H., Maeda H. Amino-peptidase P, capable of hydrolyzing oligoproline, from bovine brain /7 Bi-osci. Biotechnol/ Biochem. 1994. - 58, N 11. - P. 2107-8.

294. Masuda S., Watanabe H., Morioka M., Fujita Y., Ageta T., Kodama H. Characteristics of partially purified prolidase and prolinase from the human prostate // Acta Med. Okayama. 1994. - 48, N 4. - 173-179.

295. Matsuzaki H., Ueno H., Hayashi R., Liao T.FI. Bovine spleen cathepsin A characterization and comparison with the protective protein // J. Biochem. - 1998. - 123, N 4. - P. 701-706.

296. McDermott J.R., Mantle D., Lauffart В., Kidd A.M. Purification and characterization of a neuropeptide-degrading aminopeptidase from human brain // J. Neurochem. 1985. - 45, N 3. - P. 752-759.

297. McGeer E., Singh E. Inhibition of angiotensin converting enzyme by substance P//Neurosci. Lett. 1979. - 14. - P. 104-108.

298. McGeer P. L., McGeer E. G. Amino acid neurotransmitters // Basic Neu-rochemistrv, 4th ed. / G. Siegel, B. Agranoff, R. W. Albers P. Molinoff (eds.).-New York: Raven Press, 1989. P. 311-332.

299. Medeiros M.D., Turner A.J. Processing and metabolism of peptide YY -pivotal roles of dipeptidylpeptidase IV, aminopeptidase P, and endopepti-dase 24.11 // Endocrinology. 1994. - 134, N 5. - P. 2088-2094.

300. Meek J.L., Yang H.Y.T, Costa E. Enkephalin catabolism in vitro and in vivo // Neuropharmacol. 1977. - 16. - P. 151-159.

301. Mehdi S., Angelastro M., Wiseman J., Bey P. Inhibition of the proteolysis of rat erythrocyte membrane proteins by a synthetic inhibitor of calpain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - 157. - P. 1117-1123.

302. Melloni E., Detullio R., Averna M., Tedesco I., Salamino F., Sparatore В., Pontremoli S. Properties of calpastatin forms in rat brain // FEBS Lett. -1998.-431, N l.-P. 55-58.

303. Melloni E., Michetti M., Salamino F., Pontremoli S. Molecular and functional properties of a calpain activator protein-specific for mu-isoforms // J. Biol. Chem. 1998. - 273, N 21. - P. 12827-12831.

304. Melloni E., Michetti M., Salamino F., Sparatore В., Pontremoli S. Mechanism of action of a new component of the Ca~ -dependent proteolytic system in rat-brain the calpain activator // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - 249, N 3. - P. 583-588.

305. Mentlein R., Dahms P. Endopeptidase-24.16 and endopeptidase-24.1 5 are responsible for the degradation of somatostatin, neurotensin, and otherneuropeptides by cultivated rat cortical astrocytes // J. Neurochem. -1994.-62, l.-P. 27-36.

306. Meunier J.-C. The opioid peptides and their receptors // Biochimie. -1986. 68. - P. 1153-1158.

307. Miller J.J., Changaris D.G., Levy R.S. Purification, subunit structure and inhibitor profile of cathepsin A // J. Chromatography. 1992. - 627, N 1-2.-P. 153-162.

308. Millican P.E., Kenny A.J., Turner A.J. Purification and properties of a neurotensin-degrading endopeptidase from pig brain // Biochem J. 1991. - 276, N 3.- 583-591.

309. Molineaux C.J., Yu B., Ayala J.M. Distribution of endopeptidase-24.15 in rat brain nuclei using a novel fluorogenic substrate: comparison with en-dopeptidase-24.11 // Neuropeptides. 1991. - 18, N 1. - P. 49-54.

310. Murachi T. The proteolytic system involving calpains // Biochem. Soc. Trans. 1984. - 13.-P. 1015-1018.

311. Myara I., Cosson C., Moatti N., Lemonnier A. Human kidney prolidase -purification, preincubation properties and immunological reactivity. Int. J. Biochem. - 1994. - 26, N 2. - P. 207-214.

312. Nagae A., Deddish P.A., Becker R.P., Anderson C.H., Abe M., Tan F., Skidgel R.A., Erdos E.G. Carboxypeptidase M in brain and peripheral nerves // J. Neurochem. 1992. - 59, N 6. - P. 2201-2212.

313. Nakamura M., Imahori K., Kawashima S. Tissue distribution of an endogenous inhibitor of calcium-activated neutral protease and age-related changes in its activity in brain // Comp. Biochem. Phisiol. 1988. - 898. -P. 381-384.

314. Nakamura M., Inomata M., Imajoh S., Suzuki K., Kawashima S. Fragmentation of an endogenous inhibitor upon compleh formation with highland low-Ca2+-requiring forms of calcium-activated neutral proteinases // Biochemistry. 1989. - 28. - P. 449-455.

315. Nakamura T., Tanaka T., Nagano T., Yoneda T., Takagi H., Sato M., Distribution of messenger-RNA encoding TAT-binding protein 1 (TBP-1), a component of 26S proteasome, in the rat brain // Mol. Brain Res. -1998. 53, N 1-2.-P. 321-327.

316. Neidle A., Yessaian N., Lajtha A. Degradation of prolylleucylglycinamide (MIF) by mouse brain//Neurochem. Res.- 1980.- 5.-P. 1011-1023.

317. Netopil B., Quinkler W., Scharpe W. Heart muscle contains a potent heat and acid stable inhibitor of angiotensin-converting enzyme // J. Mol. Cell. Cardiol. 1989. - 21, N 3, Suppl. - P. 20.

318. Neumar R.W., Degracia D.J., Konkoly L.L., Khoury J.I., White B.C., Krause G.S. Calpain mediates eukaryotic initiation factor 4G degradation during global brain ischemia // J. Cerebr. Blood Flow Metabol. 1998. -18, N 8. - P. 876-881.

319. Neurath H. Carboxypeptidase A and B // The Enzymes. New York, London: Acad. Press, 1960.-4.-P. 11-36.

320. Neurath FT. The versatility of proteolitic enzyme // J. Cell. Biol. 1986. -32, N l.-P. 35-49.

321. Nicholson A.N., Wright N.A., Zetlein M.B., Currie D., McDevitt D.G. Effects of the angiotensi-converting enzyme inhibitor, captopril on the electroencephalogram and on body sway // Brit. J. Clin. Pharmacol. -1989.-28, N2.-P. 229-230.

322. Nishimura K., Hazato T. Spinorphin, a new inhibitor of enkephalin-degrading enzymes derived from the bovine spinal cord // Masui. 1993. -42, N 10. - P. 1497-1503.

323. Nishimura K., Ueki M., Kaneto H., Hazato T. Study of a new endogenous inhibitor of enkephal in-degrading enzymes; pharmacological function and metabolism of spinorphin // Masui. 1993. - 42, N 1 1. - P. 1663-1670.

324. Nishiura I., Tanaka K., Murachi T. A high molecular weight inhibitor of Ca" -dependent neutral protease in rat brain // Experientia. 1979. - 35, N 8.-P. 1006-1007.

325. Norenberg U., Richter D. Processing of the oxytocin precursor: isolation of an exopeptidase from neurosecretory granules of bovine pituitaries // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - 156, N 2. - P. 898-904.

326. Norman J.A., Autry W.L., Barbaz B.S. Angiotensin-converting enzyme inhibitors potentiate the analgesic activity of Met.-enkephalin1. AiV'-Phe7by inhibiting its degradation in mouse brain // Mol. Pharmacol. 1985. -28, N6.-P. 521-526.

327. O'Cuinn G. Peptide methabolism in cytoplasm of brain cells // Biochem. Soc. Trans. 1998. - 6, N 3. - P. 279-292.

328. Ohkubo I., Li Y.H., Maeda T, Yamamoto Y., Yamane T., Du P.G., Nishi K. Dipeptidyl peptidase III from rat liver cytosol purification, molecular cloning and immunohistochemical localization // Biol. Chem. - 1999. -380,N 12.-P. 1421-1430.

329. Okamoto A., Lovett M., Payan D.G., Bunnett N.W. Interactions between neutral endopeptidase (EC3.4.24.11) and the substance P (Nkl) receptorexpressed in mammalian cells // Biochem. J. 1994. - 299, N 5. - P. 683693.

330. Orlowski M., Michaud C., Chu T.G. Soluble metalloendopeptidase from rat brain. Purification of the enzyme and determination of specificity with synthetic and natural peptides // Eur. J. Neurochem. 1983. - 135, N 1. — P. 81-88.

331. Orlowski M., Wills. E., Pearce S., Wilk S. Purification and properties of a prolyl endopeptidase from rabbit brain // J. Neurochem. 1979. - 33. - P. 461-469.

332. Palladin A., Polyakova N., Lishko V. Purification of a brain proteinase // J. Neurochem. 1963. - 10. - P. 187-197.

333. Papastoitsis G., Siman R., Scott R., Abraham C.R. Identification of a met-alloprotease from Alzheimers disease brain able to degrade the beta-amyloid precursor protein and generate amyloidogenic fragments // Biochemistry. 1994.-33, N 1. - P. 192-199.

334. Park H.I., Ni J., Gerkema F.E., Liu D., Belozerov V.E., Sang Q.X.A. Identification and characterization of human endometase (matrix metalloproteinase-26) from endometrial tumor // J. Biol. Chem. 2000 -275, N27.-P. 20540-20544.

335. Perloff M.D., Kream R.M., Beinfeld M.C. Reduced levels of substance P in the brains of Cpe(fat)/Cpe(fat) mice // Peptides. 1998. - 19, N 6. - P. 1115-1117.

336. Peters A., Palay S. L., Webster H.F. The fine structure of the nervous system // The cells and their processes. New York: Oxford University Press, 1991.

337. Piccinini M., Tazartes O., Mostert M., Musso A., Demarchi M., Rinaudo M.T. Structural and functional characterization of 20S and 26S protea-somes from bovine brain // Mol. Brain Res. 2000. - 76, N 1. - P. 1031 14.

338. Plummer T.H., Kimmel M.T. An improved spectrophotometric assay for human carboxypeptidase N // Anal. Biochem. 1980. - 108, N 2. - P. 348-353.

339. Plunkett L.M., Correa F.M.A., Saavedra J.M. Quantative autoradiographic determination of angiotensin-converting enzyme binding in rat pituitary and adrenal glands with 123J-351A, a specific inhibitor // Regul. Peptides. 1985.- 12, N4.-P. 263-272.

340. Pope A. Quantitative distribution of dipeptidase and acetylcholine esterase in architectonic layers of rat cerebral cortex // J. Neurophysiol. 1952. -15.-P. 115-129.

341. Pope A., Nixon R. Proteases of human brain // Neurochem. Res. 1984. -9, N3.-P. 291-323.

342. Power D.M., Bunnett N., Turner A.J., Dimaline R. Degradation of endogenous heptapeptide gastrin by endopeptidase 24.11 in the pig // Amer. J. Physiol. 1987. 253, N 1, Pt 1. - P. 633-639.

343. Protein turnover and lysosomes function / Segal H.L., Doyle D.J. (Eds.). -New York: Academic Press, 1978. P. 455-477.

344. Proteinases in Mammalian Cells and Tissues / Barrett A.J. (ed.). -Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press, 1977.

345. Pshezhetsky A.V., Potier M. Direct affinity purification and supramolecular organization of human lysosomal cathepsin A // Arch. Biochem. Biophys. 1994.-313, N l.-P. 64-70.

346. Ramirez M., Sanchez B., Arechaga G., Garcia S., Lardelli P., Venzon D., de Gandarias J.M. Diurnal rhythm in brain lysyl/arginyl aminopeptidase activity: A bilateral study // Neurosci. Res. Commun. 1992. - 10, N 3. -P. 141-147.

347. Ramirez M.J., Martinez J.M., Prieto I., Alba F., Ramirez M. Lateralization of aminopeptidase A activity in substantia nigra, striatum and frontal cortex of rats //Neuropeptides. 1999. - 33, N 2. - P. 155-158.

348. Reese T. S., Karnovsky M. J. Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase // J. Cell Biol. 1967. - 34. - P.207-217.

349. Reith M., Neidle A. The isolation of two dipeptide hydrolases from mouse brain cytosol // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1979. - 90. - P. 794800.

350. Relton J.M., Gee N.S., Matsas R., Turner A.J., Kenny A.J. Purification of endopeptidase-24.11 («enkephalinase») from pig brain by immunoadsorbent chromatography // Biochem. J. 1983. - 215. - P. 519523.

351. Rossier, J., Barres, E., Hutton, J.C., Ricknell, R.J. Radiometric assay for carboxypeptidase H (EC 3.4.17.10) and other carboxypeptidase B-like enzymes // Anal. Biochem. 1989. - 178, N 1. - P. 27-31.

352. Roy D., Chiesa R., Spector A. Lens calcium activated proteinase: degradation of vimentin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. - 1 16, N l.-P. 204-209.

353. Saad W.A., Camargo L.A., Renzi A., Junior L.A., Rodrigues A.J., Saad W.A. Alterations in the water intake caused by central inhibition of angiotensin-converting enzyme in the rat // Neurosci. Lett. 1992. - 134, N2.-P. 212-214.

354. Sachs L., Marks N. A highly specific aminotripeptidase of rat brain cyto-sol. Substrate specificity and effects of inhibitors // Biochim. Biophys. Acta. 1982. - 706, N 2. - P. 229-238.

355. Sagane K., Ohya Y., Hasegawa Y., Tanalca I. Metalloproteinase-like, disintegrin-like, cysteine-rich proteins Mdc2 and Mdc3 novel human cellular disintegrins highly expressed in the brain // Biochem. J. - 1998. -334, N8.-P. 93-98.

356. Sande M., Scharpe S.L., Neels H., Kasahara Y. Multiple forms of angiotensin-converting enzyme in human tissues and fluids // J. Clin. Chem. 1985. -23, N7. -P. 381-386.

357. Sanderink G.-J., Artur Y., Paille F., Siest G. Clinical significance of a new isoform of serum alanine aminjpeptidase relationship with liver disease and alcohol consumption // Clin. Chim. Acta. 1989. - 179, N 1. - P. 2331.

358. Sanderink G.J.C.M., Artur Y., Galteau M.M., Wellman-Bednawska M., Siest G. Multiple forms of serum aminopeptidases separated by microtwo-dimensional electrophoresis under non-denaturing conditions // Electrophoresis. 1986. - 7, N 10. - P. 471-475.

359. Satake A., Itoh K., Shimmoto M., Saido T.C., Sakuraba H., Suzuki Y. Distribution of lysosomal protective protein in human tissues // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - 30; N 205. - P. 38-43.

360. Scharpe S., Hendriks D., Inokuchi J.-I., Sande M. V. Tripeptidyl carboxypeptidase activity of angiotensin I-converting enzyme in human tissues and fluids // Biochem. Soc. Trans. 1986. - 14, N 6. - P. 10461047.

361. Schnabel R., Bernstein H.G., Luppa H., Lojda Z., Barth A.Aminopeptidases in the circumventricular organs of the mouse brain: A histochemical study // Neurosci. 1992. - 47, N 2. - P. 431-438.

362. Schnebli H.P., Phillipps M.A., Barclay R.K. Isolation and characterization of an enkephalin-degrading aminopeptidase from rat brain // Biochim. Biophys. Acta. 1979. - 569, N 1. - P. 89-98.

363. Schwarty J.C. Metabolism of enkephalins and the inactivation neuropeptide concept // Trends neurosci. 1983. - 6, N 2. - P. 45-48.

364. Sedo A., Malik R., Krepela E. Dipeptidyl peptidase-IV in C6 rat glioma cell line differentiation // Biol. Chem. 1998. - 379, N 1. - P. 39-44.

365. Seidah N.G., Chretien M. Proprotein and prohormone convertases of the subtilisin family recent developments and future perspectives // Trends Endocrinol. Met. - 1992.-3, N4.-P. 133-140.

366. Sellinger O.Z., Azcurra I.M., Johnson D.E., Ohlsson W.G., Lodin Z. Independence of protein synthesis and drug untake in nerve cell bodies and glial cells isolated by a new technique // Nature (London). 1971. - 230, N l.-P. 253-256.

367. Sentandreu M.A., Toldra F. Biochemical properties of dipeptidyl peptidase III purified from porcine skeletal muscle // J. Agr. Food. Chem. -1998. 46, N 10. - P. 3977-3984.

368. Shaw C. Neuropeptides and their evolution // Parasitology. 1996. - 113. -P. S35-S45.

369. Shields D.C., Banik N.L. Pathophysiological role of calpain in experimental demyelination // J. Neurosci. Res. 1999. - 55, N 5. - P. 533-541.

370. Shimamura M., Hazato T., Iwaguchi T. A new aminopeptidase in monkey cerebral membrane fraction: hydrolysis of enkephalin // Brain Res. -1988. 445. - P. 350-353.

371. Shimamura M., Hazato T., Katayama T. A membrane-bound aminopeptidase isolated from monkey brain and its action on enkephalin // Biochim. Biophys. Acta. 1983. - 756. - P. 223-229.

372. Shinji K., Kayoko S., Takashi K., Shuji H. Electroforetic separation of tripeptide aminopeptidase and its distribution in human tissues // Electro-phor. 83: Adv. Meth. Biochem. Clin. Appl.: Tokyo, 1984. P. 424-440.

373. Shrimpton C.N., Smith A.I. Soluble neutral metallopeptidases -physiological regulators of peptide action // J. Peptide Sci. 2000. - 6, N 6.- P. 251-263.

374. Sim M.K., Choo M.H., Qiu X.S. Degradation of angiotensin I to des-Aspl.angiotensin I by a novel aminopeptidase in the rat hypothalamus // Biochem. Pharmacol. 1994. - 48, N 5. - P. 1043-1046.

375. Siman R., Baudry M., Lynch G. Purification from synaptosomal plasma membranes of calpain I, a thiol protease activated by micromolar calcium concentrations//J. Neurochem. 1983.-41, N 4. - P. 950-956.

376. Siman R., Baudry M., Lynch G. Regulation of glutamate receptor binding by the cytoskeletal protein fodrin // Nature. 1985. - 313. - P. 226-228.

377. Simon E.J. Opioid receptors and endogenous opioid peptides // Med. Res. Rev. 1991.- 11, N4.- P. 357-374.

378. Skidgel R.A., Davis R.M., Tan F. Human carboxypeptidase M. Purification and characterization of a membrane-bound carboxypeptidase that cleaves peptide hormones // J. Biol. Chem. 1989. - 264, N 4. - P. 2236-2241.

379. Skidgel R.A., Davis R.M., Trdos E.G. Purification of human urinary carboxypeptidase (kininase) distinct from carboxypeptidases A, B, of N // Anal. Biochem. 1984. - 140, N 2. - P. 520-531.

380. Skidgel R.A., Erdos E.G. Cellular carboxypeptidases // Immunol. Rev. -1998,- 161,N2.-P. 129-141.

381. Skidgel R.A., Erdos E.G. The broad substrate specificity of human angiotensin I converting enzyme // Clin. Exp. Hypertens. 1987. - A9, N 2/3.-P. 243-259.

382. Skidgel R.A., Johnson A.R., Erdos E.G. Hydrolisys of opioid hexapeptides by carboxypeptidase N. Presence of carboxypeptidase in cell membranes // Biochem. Pharmacol. 1984. - 33, N 21. - P. 3471-3478.d

383. Smith A.I., Shrimpton C.N., Norman U.M., Clarke I.J., Wolfson A.J., Lew R.A. Neuropeptidases regulating gonadal function // Biochem. Soc. Trans. 2000. - 28, N 8. - P. 430-443.

384. Smith D.R., Pallen C.J., Murphy D., Lim L. Pituitary-specific transcriptional initiation sites of the rat carboxypeptidase-H gene and the influence of thyroid hormone status // Mol. Endocrinol. 1992. - 6, N 5. -P. 713-722.

385. Smith E. The glycylglycine dipeptidases of skeletal muscle and human uterus//J. Biol. Chem. 1978,- 173, N2.-P. 571-584.

386. Smyth D.G., Maruthainar K., Darby N.J., Fricker L.D. Catalysis of slow C terminal processing reactions by carboxypeptidase H // J. Neurochem. -1989. 53, N 2. - P. 489-493.

387. Smyth M., O'Cuinn G. Alanine aminopeptidase of guinea-pig brain: a broad specificity cytoplasmic enzyme capable of hydrolysing short and intermediate length peptides //Int. J. Biochem. 1994. - 26, N 10-1 1. - P. 1287-1297.

388. Smyth M., Ocuinn G. Dipeptidyl aminopeptidase III of guinea pig brain -specificity for short oligopeptide sequences // J. Neurochem. 1994. - 63, N 4. - P. 1439-1445.

389. Sobel R.E., Brecher A.S. Ox brain aminopeptidases: Further purification of three bovine enzymes // Can. J. Biochem. 1971. - 49, N 6. - P.676-685.

390. Sogawa K., Ichihara Y., Takahashi K. Comparision of some charasteristics of membrane-bound neutral proteinase activity in the microsomal fractions of rat kidney and small intestine // J. Biochem. -1981.-90, N 5.-P. 1243-1248.

391. Song L., Fricker L.D. Purification and characterization of carboxypeptidase D, a novel carboxypeptidase E-like enzyme, from bovine pituitary // J. Biol. Chem. 1995. - 270 (42), N 20. - P. 2500725013.

392. Song L., Fricker L.D. Tissue distribution and characterization of soluble and membrane-bound forms of metallocarboxypeptidase D // J. Biol. Chem. 1996.-271 (46), N 21.- P. 28884-28889.

393. Song L., Wilk E., Wilk S., Healy D.P. Localization of immunoreactive glutamyl aminopeptidase in rat brain. I. Association with cerebral mi-crovessels // Brain. Res. 1993. - 606, N 2. - P. 286-294.

394. Song L.X., Fricker L.D. Cloning and expression of human carboxypeptidase Z, a novel metallocarboxypeptidase // J. Biol. Chem. -1997.-272, N 16.-P. 10543-10550.

395. Sottocasa G.L., Kuylenstierna B., Erster L., Bergstrand A.J. An electron-transport system associated with the outer membrane of liver mitochondria. A biochemical and morphological study // J. Cell. Biol. 1967. - 32. -P. 415-438.

396. Stancampiano R., Melis M.R., Argiolas A. Proteolytic conversion of oxytocin by brain synaptic membranes: Role of aminopeptidases and en-dopeptidases//Peptides. 1991. - 12, N 5. - P. 1119-1125.

397. Steiner D.F. The biosynthesis of biologically active peptides: a perspective // Peptide Biosynthesis and Processing (Fricker L.D., ed.). -CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991.-P. 1-16.

398. Steiner D.F. The proprotein convertases // Curr. Opn. Chem. Biol. 1998. -2, N1.-P. 31-39.

399. Stengaard-Pedersen K. Opioid peptides and receptors. Localization, interactions and relationships to other molecules in the rodent brain, especially the hippocampal formation // Prog. Histochem. Cytochem. 1989. - 20, N 3.-P. 1-119.

400. Stern F., Marks N. Glycyl-glycine hydrolase from rat brain: distribution and role in cleavage of glycine-rich oligopeptides // Brain Res. Bull. -1979. -4. P. 49-55.

401. Sullivan J., Johnson A.R. Detection and analysis of neutral endopeptidase from tissues with substrate gel electrophoresis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. - 162, N 1. - P. 300-307.

402. Supattapone S., Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of a membrane-bound enkephal in-forming carboxypeptidase, «enkephalin convertase» // Neurochem. 1984. - 42, N 4.-P. 1017-1023.

403. Swanson M.A. Glucose-6-phosphatase from liver // Methods Enzymol. (Goliwich S.P. and Kaplan N.O., eds.). V. 2. - P. 541-543.

404. Swerts J.P., Perdrisot R., Malfroy B., Schwartz J.C. Is «enkephalinasse» identical with «angiotensin-converting enzymes»? // Eur. J. Pharmacol. -1979. 53, N 2. - P. 209-210.

405. Takeuchi K.H., Saito K.I., Nixon R.A. Immunoassay and activity of calcium-activated neutral proteinase (Mcanp) distribution in soluble and membrane-associated fractions in human and mouse brain // J. Neurochem. - 1992.-58, N4.- P. 1526-1532.

406. Tao Z., Sakurada C., Yokosawa H. Evidence for thiol-dependent metallo-endopeptidase involved in degradation of luteinizing hormone-releasing hormone in glioma cells // Neuropeptides. 1991. - 20, N 2. - P. 125131.

407. Tetsuji H., Kenji T. Purification and charasterization of a calcium-activated neutral protease from monkey brain and its action on neuropeptides//J. Biochem.- 1984. 96, N 3. - P. 775-784.

408. Tieku S., Hooper N.M. Inhibition of aminopeptidases N, A and W. A reevaluation of the actions of bestatin and inhibitors of angiotensin converting enzyme // Biochem. Pharmacol. 1992. - 44, N 9. - P. 17251730.

409. Torii S., Yamagishi T., Murakami K., Nakayama K. Localization of Kex2-like processing endoproteases, furin and PC4, within mouse testis by in situ hybridization // FEBS Lett. 1993. - 316, N 1. - P. 12-16.

410. Tsubata T., Ishizaki Y., Takahashi K. Degradation of neuropeptides by cytosolic and cytoskeleton-bound calcium activated neutral proteases from bovine spinal cord // Biomed. Res. 1987. - 8. - P. 281-283.

411. Tsuji S., Imahori K. Studies on the Ca -activated neutral proteinase of rabbit skeletal muscle. I. The charasterization of 80 K and the 30 K sub-units//J. Biochem. 1981. - 90, N 1. - P. 233-240.

412. Tsuji T., Shimohama S., Kimura J., Shimizu K., M-calpain (calcium-activated neutral proteinase) in alzheimers-disease brains // Neurosci. Lett. 1998. - 248, N 2. - P. 109-112.

413. Turner A.J. Neuropeptide processing enzymes // Trends Neurosci. 1984. - 7, N 7. - P. 258-260.

414. Turner A.J., Matsas R., Kenny A.J. Endopeptidase-24.11 and neuropeptide metabolism // Biochem. Soc. Trans. 1985. - 13, N 1. - P. 39-42.

415. Turzynski A., Mentlein R. Prolyl aminopeptidase from rat brain and kidney. Action on peptides and identification as leucyl aminopeptidase // Eur. J. Biochem. 1990. - 190, N 3. - P. 509-515.

416. Vanhoof G., De Block J., De Meester I., Scharpe S., De Potter W.P. Localization and characterization of aminopeptidase P in bovine adrenal medulla // Neurochem. Int. 1992. - 21, N 2. - P. 203-208.

417. Vargas M.A., Joseph-Bravo P., Charli J.L. Thyrotropin-releasing hormone downregulates pyroglutamyl peptidase II activity in adenohypophyseal cells // Neuroendocrinology. 1994. - 60, N 3. P. - 323-330.

418. Varlamov O., Fricker L.D. Intracellular trafficking of metallocarboxypeptidase D in Att-20 cells localization to the trans-Golgi network and recycling from the cell surface // J. Cell Sci. - 1998. - Ill, N4.-P. 877-885.

419. Vida T.A., Hersh L.B. Glycosylation variants of endopeptidase-24.1 1 («enkephalinase») // Neuropeptides. 1992. - 21, N 4. - P. 245-255.

420. Vieira M.A.R., Moreira M.F., Maack T., Guimaraes J.A. Conversion of T-kinin to bradykinin by the rat kidney // Biochem. Pharmacol. 1994. - 47, N9.-P. 1693-1699.

421. Vincent B., Vincent J.P., Checler F. Neurotensin and neuromedin N undergo distinct catabolic processes in murine astrocytes and primary cultured neurons //Eur. J. Biochem. 1994.-221, N 1. - P. 297-306.

422. Vitto A., Nixon R.A. Calcium-activated neutral proteinase of human brain: subunit structure and enzymatic properties of multiple molecular forms // J. Neurochem. 1986. - 47, N 4. - P. 1039-1051.

423. Waksman G., Hamel E., Delay-Goyet P., Roques B.P. Neuronal localization of the neutral endopeptidase «enkephalinase» in rat brain revealed by lesions and autoradiography // EMBO J. 1986. - 5, N 12. -P. 3163-3166.

424. Wassif W.S., Sherwood R.A., Amir A., Idowu B., Summers B., Leigh N., Peters T.J. Serum carnosinase activities in central nervous system disorders // Clin. Chim. Acta. 1994. - 225, N 1. - P. 57-64.

425. White J.D., Gall C.M., McKelvy J.F. Proenkephalin in processed in a projection specific manner in the rat central nervous system // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. Biol. Sci. 1986. - 83, N 18. - P. 7099-7103.

426. Whittaker V.P., Michaelson J.A., Kirckland J.R.A. The separation of synaptic vesicle from nerve ending particles // Biochem. J. 1964. - 90, N 1. -P. 293-303.

427. Wilk S. Neuropeptide-specific peptidases: does brain contain a specific TRH-degrading enzyme? // Life Sci. 1986. - 39. - P. 1487-1492.

428. Wilk S., Friedman T., Kline T. Pyroglutamil diazomethyl ketone: potent inhibitor of mammalian pyroglutamyl peptide hydrolase // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1985. - 130. - P. 662-668.

429. Wilk S., Orlowsky M. Evidence that pituitary cation-sensitive neutral en-dopeptidase is a multicatalytic protease complex // J. Neurochem. 1 983. - 40. - P. 842-849.

430. Wilk S., Wilk E., Magnusson R.P. Purification, characterization, and cloning of a cytosolic aspartyl aminopeptidase // J. Biol. Chem. 1998. -273, N26.-P. 15961-15970.

431. Xin X.N., Day R., Dong W.J., Lei Y.H., Fricker L.D. Cloning, sequence analysis, and distribution of rat metallocarboxypeptidase Z // DNA Cell Biol.- 1998.- 17, N4.-P. 311-319.

432. Xin X.N., Varlamov O., Day R., Dong W.J., Bridgett M.M., Leiter E.H., Fricker L.D. Cloning and sequence analysis of cDNA-encoding rat carboxypeptidase D // DNA Cell Biol. 1997. - 16, N 7. - P. 897-909.

433. Yamamoto Y., Hashimoto J., Shimamura M., Yamaguchi T., Hazato T. Characterization of tynorphin, a potent endogenous inhibitor of dipeptidyl peptidase III // Peptides. 2000. - 21, N 4. - P. 503-508.

434. Yanagisawa J., Tsuda ML, Ohkubo T., Hiyoshi M., Kamiguchi H., Tsu-kamoto H., Yamamura M., Kocha T., Aoyagi T. // A new type of major aminopeptidase in bovine brain /./ Biochem. Mol. Med. 1996. - 59, N 2. -P. 161-168.

435. Yang H.Y.T., Neff N.H. Distribution and properties of angiotensin converting enzyme in rat brain // J. Neurochem. 1972. - 19. - P. 24432450.

436. Yasothornsrikul S., Toneff T., Hwang S.R., Hook V.Y.H. Arginine and lysine aminopeptidase activities in chromaffin granules of bovine adrenal-medulla relevance to prohormone processing // J. Neurochem. - 1998. -70, N l.-P. 153-163.330

437. Yoshihara Y., Ueda H., lmajoh S., Takagi H., Satoh M. Calcium-activated neutral protease (CANP), a putative processing enzyme of the neuropeptide, kyotoiphin, in the brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988.- 155, N2.-P. 546-553.

438. Zamir N., Weber E., Palkovits M., Brownstein M. Differential processing of prodynorphin and proenkephalin in specific regions of the rat brain // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. Biol. Sci. 1984. - 81, N 21. - P. 6886-6889.

439. Zeller E. Peptidases of the nervous system // Helv. Physiol. Pharmacol. Acta. 1945. - 3. - P. C47-C48.

440. Zimmerman U.-J.P., Schlaepfer W.W. Multiple forms of Ca-activated protease from rat brain and muscle // J. Biol. Chem. 1984. - 259, N 5. -P. 3210-3218.

441. Zini S., Masdehors P., Lenkei Z., Fourniezaluski M.C., Roques B.P., Cor-vol P., Llorenscortes C. Aminopeptidase A distribution in rat brain nuclei and increased activity in spontaneously hypertensive rats // Neuroscie.- 1997.-78, N4.-P. 1 187-1193.

442. Zolner H. Handbook of enzyme inhibitors. New York, VCH Publishers, 1993,- 1065 p.